JP2010150289A - 分子分散されたドロスピレノンを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】分子分散形態でステロイド薬、例えばドロスピレノンを含む経口投与用液体医薬組成物の提供。
【解決手段】高い生物学的利用能、良好な化学安定性、及び迅速なin vitro溶解放出を有することが分かっており、そして高価な装置又はセイフティー・ガードを必要としない条件下で製造することによる。
【選択図】なし
【解決手段】高い生物学的利用能、良好な化学安定性、及び迅速なin vitro溶解放出を有することが分かっており、そして高価な装置又はセイフティー・ガードを必要としない条件下で製造することによる。
【選択図】なし
Description
本発明は医薬製剤科学に関し、特に脂溶性化合物、例えばステロイド分子の溶解度及び生物学的利用能を改善する方法に関し、特にドロスピレノンに関する。本発明の特定の製剤化技術は、ドロスピレノンを分子分散形態で提供する原理に関する。
製剤化されていないドロスピレノンは、その水への低い溶解度及び水への低い溶解速度のため、胃腸管でうまく吸収されない。さらに、ドロスピレノンは、胃液により提供される条件を含む酸性環境において化学的安定性が低い。実際、約1.0のpHを有する塩酸溶液に接触された場合、およそ50%のドロスピレノンは、30分以内に治療上不活性なアイソマーに分解されてしまう。そのため、腸溶性被膜が提案されうる。本来ステロイド分子であるドロスピレノンは、胃腸管(GI管)の上部、例えば胃粘膜及び/又は十二指腸の粘膜から吸収されるべきであり、これよりドロスピレノンがGI管の最初においてすでに完全に溶解すべきであるということが必要とされると考えられている。
ドロスピレノンを微紛化形態で提供した場合、in vitroでの溶解が高いことが発見された。例えば、少なくとも70%のドロスピレノンは、溶解試験の開始後30分で溶解される。しかしながら、微粉化技術は、特別な装置を必要とし、値段が高く、そして取り扱いが難しいことがある。
微紛化形態のドロスピレノンを含む製剤に代わる製剤が必要とされうる。
異なる製剤化技術が、液体、半固体、又は固体賦形剤と混合された活性成分を有する医薬組成物の調製によく知られている。しかしながら、かかる技術は単に、かなり細かい活性物質の粒子を均一に賦形剤で分散することを狙っており、分子レベルで活性化合物を賦形剤で分散することを意図しない。さらに、かかる製剤化技術は、組成物の製法であって、最初の重要なステップにおいて活性化合物を担体中に溶解し、これが次に最終組成物又は少なくともその一部を作り上げる製法を含まない。
WO0245693は、矯味が望まれる場合又は被膜の損傷が予期される場合の適用に適した活性物質の投与形態を記載する。投与形態は、パラフィン、脂肪性アルコール、トリグリセリド、部分的なグリセリド、及び脂肪エステルからなる群から選ばれるマトリックス中で均一に懸濁され、又は溶解される活性物質を含む。
米国特許第5,789,442号は、液体、半固体、固体有機、又は固体無機担体などの従来の賦形剤と混合された活性化合物の製剤に関する。
米国特許第5,569,652号は、活性化合物をビヒクルと希釈剤で処理することによる活性化合物の製剤化に関する。
米国特許第5,656,622号は、エストラジオールの新たな誘導体に関し、当該誘導体は、ドロスピレノンと組み合わせて、カプセル又は錠剤として提供されうる。
欧州特許第1 260 225号は、エストロゲンを含む組成物に関する。
WO2004/041289は、従来の液体-ベッド技術を用いることにより調製される医薬錠剤製剤中のドロスピレノンを記載する。
WO2004/0222065号は、テストステロン誘導体及び場合によりプロゲステロン(ドロスピレノンが言及される)を含む組成物に関し、ここで、当該薬剤は水懸濁液又は油懸濁液中に存在する。
米国特許第5,569,652号は、活性化合物をビヒクルと希釈剤で処理することによる活性化合物の製剤化に関する。
米国特許第5,656,622号は、エストラジオールの新たな誘導体に関し、当該誘導体は、ドロスピレノンと組み合わせて、カプセル又は錠剤として提供されうる。
欧州特許第1 260 225号は、エストロゲンを含む組成物に関する。
WO2004/041289は、従来の液体-ベッド技術を用いることにより調製される医薬錠剤製剤中のドロスピレノンを記載する。
WO2004/0222065号は、テストステロン誘導体及び場合によりプロゲステロン(ドロスピレノンが言及される)を含む組成物に関し、ここで、当該薬剤は水懸濁液又は油懸濁液中に存在する。
さらに別の技術により、活性化合物の水への迅速な溶解を達成することにより生物利用能を改善するために、微紛化形態の活性化合物を用いることが提案される。
WO 01/52857は、不活性担体上にスプレーされる前に、ドロスピレノンが、適切な溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル中に溶解される、ドロスピレノンを含む組成物を記載する。
WO 01/52857は、不活性担体上にスプレーされる前に、ドロスピレノンが、適切な溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル中に溶解される、ドロスピレノンを含む組成物を記載する。
従来の試みが経口投与されたドロスピレノンの生物学的利用能をいくらか改善したという事実にもかかわらず、これらの試みは、薬剤の吸収が行われる前に、ドロスピレノンを胃腸液中に溶解する最初のステップを除いてはいなかった。
発明の要約
少なくとも1のステロイド薬剤、例えばプロゲスチン(例えば、ドロスピレノン、プロゲステロン、エプレレノン、エトノゲストレル)及び/又はエストロゲン(エストラジオール及びそのエステル)を、分子分散形態で含む医薬組成物が提供される。つまり、当該組成物は、非粒子形態で組成物中に存在するステロイド薬剤、好ましくはドロスピレノンを含む。分子分散形態で存在することにより、薬剤が賦形剤の溶解状態で存在するということが意図される。分子分散形態中に存在することにより、薬剤が賦形剤中に溶解状態で存在することが意図される。投与ユニットが崩壊した場合、溶解が即座に起こるので、分子分散薬剤はかなり早く放出されよう。薬剤が分子分散された医薬組成物において、崩壊時間は、実際には薬剤放出についての速度決定ステップであり、このことは、本発明により生物学的利用能が有意に改善されうることを意味する。
少なくとも1のステロイド薬剤、例えばプロゲスチン(例えば、ドロスピレノン、プロゲステロン、エプレレノン、エトノゲストレル)及び/又はエストロゲン(エストラジオール及びそのエステル)を、分子分散形態で含む医薬組成物が提供される。つまり、当該組成物は、非粒子形態で組成物中に存在するステロイド薬剤、好ましくはドロスピレノンを含む。分子分散形態で存在することにより、薬剤が賦形剤の溶解状態で存在するということが意図される。分子分散形態中に存在することにより、薬剤が賦形剤中に溶解状態で存在することが意図される。投与ユニットが崩壊した場合、溶解が即座に起こるので、分子分散薬剤はかなり早く放出されよう。薬剤が分子分散された医薬組成物において、崩壊時間は、実際には薬剤放出についての速度決定ステップであり、このことは、本発明により生物学的利用能が有意に改善されうることを意味する。
好ましくは、組成物は、固体、半固体、又は液体の形態で提供され、全ての形態は次に経口投与に適用され、そして好ましくは胃液と接触され、そして次に胃腸管から吸収される。かかる組成物は、高い生物学的利用能、良好な化学的安定性、そして迅速なin vitroでの溶解放出性を有することが分かり、そして高価な装置又はセイフティー・ガードを必要としない条件下で産生されうる。
本発明は、医薬組成物だけではなく、当該組成物の製法及び使用法にも関する。
本発明の組成物は、以下のステップ:
a) ドロスピレノン及び1以上の担体を準備し;
b) 1以上の担体中にドロスピレノンを完全に溶解し;そして
c) 場合によりステップb)で得られた混合物を乾燥する
を含む方法により提供される。
本発明の組成物は、以下のステップ:
a) ドロスピレノン及び1以上の担体を準備し;
b) 1以上の担体中にドロスピレノンを完全に溶解し;そして
c) 場合によりステップb)で得られた混合物を乾燥する
を含む方法により提供される。
発明の詳細な記載
分子分散形態でドロスピレノンを含む医薬組成物は、製造方法、物理的、又は化学的安定性、in vitro溶解、ヒト大腸細胞へのin vitro浸透、及びin vivo生物学的利用能に関して、優れた能力を示す。
分子分散形態でドロスピレノンを含む医薬組成物は、製造方法、物理的、又は化学的安定性、in vitro溶解、ヒト大腸細胞へのin vitro浸透、及びin vivo生物学的利用能に関して、優れた能力を示す。
第一態様では、本発明は、医薬として許容された担体中に分子分散されたドロスピレノンを含む組成物を提供する。言い換えると、本発明は、医薬として許容される担体中に溶解された形態でドロスピレノンを含む組成物であって、固体、半固体、又は液体形態である組成物を包含する。当該組成物の一般的な特徴は、医薬として許容される担体中に分子レベルで溶解し、そしてドロスピレノンの慣用溶液になることなく、溶解されたドロスピレノンのように振舞うということである。典型的に、ドロスピレノンは、X線回折分析により、又は光学顕微鏡検査、電子顕微鏡検査、又は溶解などの他の適切な方法により検出することができない。薬剤はすでに溶解された形態で存在するので、つまり分子分散されているので、投与ユニットの崩壊が行われると、溶解が即座に行われよう。その結果、投与形態の一般的な特徴は、投与形態の崩壊時間と溶解時間とを対比した際に、崩壊と溶解が分析方法に付随する不確実性の範囲内で同時に起こるということである。
言い換えると、本発明は、医薬として許容される担体中に溶解された形態に基づいてドロスピレノンを含む組成物であって、固体、半固体、又は液体形態である組成物を含む。全ての組成物の一般的な特徴は、ドロスピレノンが医薬として許容される担体中に分子レベルで溶解し、そしてドロスピレノンの慣用溶液になることなく、溶解されたドロスピレノンと同様に振舞うということである。
有利なことに、本発明の組成物は、in vitroにおいてドロスピレノンの迅速な溶解を示す。迅速な溶解は、in vitro溶解試験の開始後30分の時点で、少なくとも70%のドロスピレノンが、特にin vitro溶解試験の開始後20分の時点で少なくとも80重量%のドロスピレノンが、さらに好ましくはin vitro溶解試験の開始後15分の時点で少なくとも85重量%のドロスピレノンが、組成物から溶解することとして定義される。当該試験は、37℃で900mlの水を溶解培地として使用し、そして50〜100rpm、例えば50又は75rpmで作動されるUSP XXVIII Paddle Apparatus 2を溶解試験装置として使用して行われた。
本明細書で記載されるように、高い生物学的利用能は、微紛化薬剤を使用することにより達成されうる。しかし、微紛化薬剤は生産中に凝集する傾向を有し、そして当該薬剤を取り扱う人員は、微紛化薬剤の粉塵に容易にさらされうるので、当該技術はいくらかの欠点を有する。これらの欠点は、本製造方法により避けることができ、製造ステップ数を少なくすること、製造における粉塵生成を減少すること、閉じ込めレベルを高くすること、環境及び職業安全性レベルを高めること、製造コストを低減すること、混合不均一性を改善すること、そして用量均一性を改善することをもたらす。
本発明の組成物は、好ましくは固体、半固体、又は液体の形態である。
本発明に記載される固体組成物は、固溶体と呼ばれうる。
本発明に記載される固体組成物は、固溶体と呼ばれうる。
本発明に記載される半固体及び液体組成物は、溶解形態のドロスピレノンを伴う溶液であって、ここでその溶媒が、当該組成物が半固体であるか又は液体組成物であるかを規定する粘度及び/又は融点を有する溶液を定義することを意味する。
「分子分散」又は「分子分散」という用語は、任意の固体、半固体、及び液体システムを記載するために使用される。ここで、構成要素A(例えばドロスピレノン)は別の構成要素B(例えば溶媒又はポリマー)内に分子レベルで分散し、その結果、X線回折分析により構成要素Aを結晶形態で検出できないか、又は任意の顕微鏡技術により構成要素Aを粒子形態として結晶形態として、又は非晶形態として検出できない。「分子分散」という用語は、ドロスピレノンが構成要素Bの性質に関わらず構成要素B内に溶解されると理解される。つまり、「分子分散」という用語は、「分子溶解」という用語と互換性を有する。
「固体分散」という用語は、ドロスピレノンが実質的に非粒子形態にあり、そしてポリマー・マトリックス中に分散されている状態を指す。当該状態は、「固溶体」とも呼ばれうる。或いは、ドロスピレノンは結晶形態であり、そして結晶がとても細かいので、結晶がX線回折分析により検出されないように、ポリマーマトリックス中に分散される。本明細書中に使用されるとき、「実質的に非粒子」という用語は、90%超のドロスピレノンが非粒子形態である状態を指す。
或いは、粒子物質、例えば結晶及び非晶粒子が存在しないことは、顕微鏡検査により調査されうる。本明細書中で使用されるとき、「実質的に非粒子」という用語は、90%超のドロスピレノンが、顕微鏡検査の手段により分析する際に非粒子として存在する状態を指す。
「固溶体」という用語は、構成要素が、他の構成要素内で分子レベルで分散している任意の固体系を記載するために使用される。
特定の形態において、固溶体は、固体のままで溶媒を吸着できる固体担体上に吸着された溶媒内に分子分散されたドロスピレノン(又は他の活性成分)を有することによって特徴付けられる。つまり、ドロスピレノンは、担体表面上に存在する溶媒中に完全に溶解される。かかる固溶体は、溶媒中にドロスピレノンを完全に溶解し、そして次に当該溶媒を吸着する固体担体に加えることにより固体へと溶媒を変化させることにより形成される。固溶体は、組成物、より特異的には溶媒内に分子分散されたドロスピレノンを含むように記載される。
「溶液」という用語は、構成要素が、他の構成要素内において分子レベルで分散される任意の半固体及び液体システムを記載するために使用される。
こうして、本発明の組成物は、非粒子形態であって、例えば、ドロスピレノンが微紛化粒子又はナノサイズ範囲の粒子の形態で組成物中に存在していない形態でドロスピレノンを含む。それゆえ、「分子分散」という用語は、ドロスピレノンのかなり細かい粒子、例えば微紛化粒子又はナノサイズの粒子が医薬として許容される成分又は担体と乾燥混合される組成物、又は最終的な組成物がそれでもドロスピレノンを粒子形態で含む組成物を実質的に除外する。
「超飽和溶液」という用語は、室温で決定した際に、飽和濃度より高い薬剤の濃度を含む溶液を記載するために使用される。つまり、ドロスピレノンの高い含量にもかかわらず、結晶薬剤が、X線粉末回折分析により検出できない。基本的に、超飽和溶液は、熱力学的に不安的であり、飽和溶液及び再結晶薬剤をもたらすことが予期される。
「安定化超飽和溶液」という用語は、再結晶化された薬剤がX線回折分析により検出できない超飽和溶液を記載するために使用されうる。例えば、安定化は、結晶阻害剤を加えることにより達成されうる。
「マイクロエマルジョン」という用語は、わずかに不透明な、乳白色の、透明な、又は実質的に透明なコロイド分散であって、その構成要素を水性培地と接触させた際に同時に又は実質的に同時に形成されたコロイド分散を記載するために使用される。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、そして約2μm未満の平均直径を有する液滴又は液体「ナノ」サイズの粒子を含む。典型的に、マイクロエマルジョン中に含められた脂溶性薬剤は、上記液滴又は液体「ナノ」サイズの粒子内に分散された形態で存在する。
「マイクロエマルジョン前駆濃縮物(microemulsion pre-concentrate)」という用語は、1:1〜1:10、例えば1:10の希釈率で、水性媒質、例えば水中で、又は経口投与後に胃液中でマイクロエマルジョンを同時に形成する組成物を指す。
本発明の一の実施態様では、組成物は液体形態である。こうして、当該組成物は医薬として許容される溶媒であって、室温で液体であり、及び/又は40℃以下の融点を有する液体を含む。かかる溶媒は、以下に示されるリストh)〜u)から選ばれうる。
別の実施態様では、医薬として許容される溶媒は、室温で半固体であり及び/又は40℃以下の融点を有する。かかる溶媒は、以下に示されるリストh)〜u)から選ばれうる。
一般的にいえば、本発明の液体又は半固体において使用するための溶媒であって、室温で液体又は半固体のいずれかである溶媒は、非限定的に、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレン・グリコール、transcutol(商標)(エチレンジグリコールモノエチルエーテル)、ポリオール、クエン酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド(例えば中鎖トリグリセリド(MCT)、例えばmiglyol(商標))、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロールエステル、例えば、Imwitor(商標)、脂肪性アルコール、脂肪性アルコール・エーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、精製水、及びそれらの混合物を含む。加えて、界面活性剤と共溶媒が使用されうる。
当業者により、上記溶媒の幾つかの融点が、例えば炭化水素鎖の長さ及び置換の程度に左右されることが認識されよう。その結果、当業者は、液体又は半固体組成物を産生するために適切な溶媒を容易に選ぶことができよう。
好ましくは、溶媒は、エタノール;プロピレン・グリコール;部分合成トリグリセリド;又は植物油からなる群から選ばれる。
ポリオールの典型的な例は、グリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、ペンタエリスリトール、マルチトール、ラクチトールである。
クエン酸エステルについての典型的な例は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチル-トリブチル、クエン酸ステアリン酸グリセリルである。
モノグリセリドについての典型的な例は、モノステアリン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノリノール酸グリセロールである。
ジグリセリドについての典型的な例は、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロールである。
植物油についての典型的な例は、オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油である。
脂肪についての典型的な例は、ラードである。
合成及び部分合成トリグリセリドの典型的な例は、中性油、softisan(登録商標)、witepsol(登録商標)、suppocire(登録商標)である。
脂肪酸グリセロール・エステルの典型的な例は、モノカプリル酸グリセロール、ラウリン酸グリセリル、カプリル/カプリン酸グリセリド(caprylic/capric glycerides)、ステアリン酸グリセリルである。
脂肪性アルコールについての典型的な例は、オクタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オレイル・アルコール、リノリル・アルコール、リシノールである。
脂肪性アルコール・エーテルについての典型的な例は、オレイルオレエート、セチルパルミテート、エチルオレエートである。
脂肪酸についての典型的な例は、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パリミチン酸、セチル酸、ステアリリック酸(stearylic acid)、オレイン酸、リノール酸である。
脂肪酸エステルについての典型的な例は、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ステアリン酸のエステルである。
ワックスについての典型的な例は、ろう、アルバ(alba)、蜜蝋である。
モノグリセリドについての典型的な例は、モノステアリン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノリノール酸グリセロールである。
ジグリセリドについての典型的な例は、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロールである。
植物油についての典型的な例は、オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油である。
脂肪についての典型的な例は、ラードである。
合成及び部分合成トリグリセリドの典型的な例は、中性油、softisan(登録商標)、witepsol(登録商標)、suppocire(登録商標)である。
脂肪酸グリセロール・エステルの典型的な例は、モノカプリル酸グリセロール、ラウリン酸グリセリル、カプリル/カプリン酸グリセリド(caprylic/capric glycerides)、ステアリン酸グリセリルである。
脂肪性アルコールについての典型的な例は、オクタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オレイル・アルコール、リノリル・アルコール、リシノールである。
脂肪性アルコール・エーテルについての典型的な例は、オレイルオレエート、セチルパルミテート、エチルオレエートである。
脂肪酸についての典型的な例は、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パリミチン酸、セチル酸、ステアリリック酸(stearylic acid)、オレイン酸、リノール酸である。
脂肪酸エステルについての典型的な例は、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ステアリン酸のエステルである。
ワックスについての典型的な例は、ろう、アルバ(alba)、蜜蝋である。
適切な界面活性剤は、非限定的に以下の:
a) レシチン
b) エチレン・オキシド及びプロピレン・オキシドのブロック共重合体、例えばPluronic(登録商標)及びPoloxamer(商標)グレード
c) グリセロール・エステル、及びポリオキシエチレン・グリセロール・エステル、及びそれらの混合物、例えば、Gelucire(商標)、Labrafil(商標)、及びLabrasol(商標)グレード
d) プロピレン・グリコール・エステル、例えばLauroglycol(商標)及びCapryol(商標)グレード
e) 脂肪酸スクロース・エステル、例えば、Sucroesters(商標)
f) ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物、例えばSpan(商標)、及びTween(登録商標)グレード
g) ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテル、及びポリオキシエチレン・モノ、ジ-、及びトリグリセリド・エステル、及びそれらの混合物、例えばCremophor(登録商標)グレード
を含む。
a) レシチン
b) エチレン・オキシド及びプロピレン・オキシドのブロック共重合体、例えばPluronic(登録商標)及びPoloxamer(商標)グレード
c) グリセロール・エステル、及びポリオキシエチレン・グリセロール・エステル、及びそれらの混合物、例えば、Gelucire(商標)、Labrafil(商標)、及びLabrasol(商標)グレード
d) プロピレン・グリコール・エステル、例えばLauroglycol(商標)及びCapryol(商標)グレード
e) 脂肪酸スクロース・エステル、例えば、Sucroesters(商標)
f) ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物、例えばSpan(商標)、及びTween(登録商標)グレード
g) ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテル、及びポリオキシエチレン・モノ、ジ-、及びトリグリセリド・エステル、及びそれらの混合物、例えばCremophor(登録商標)グレード
を含む。
本発明の現在の関心のある実施態様では、本発明の液体又は半固体組成物が以下の溶媒:
h) 中鎖トリグリセリド
i) ひまし油
j) Imwitor(登録商標)308(モノカプリル酸グリセロール)
k) Cremophor(登録商標)EL
l) Cremophor(登録商標) RH 40 (ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート)
m) ポリエチレングリコール 400
n) transcutol(商標)P (エチレンジグリコールモノエチルエーテル)
o) クエン酸トリエチル
p) 7重量%のグリセロールと93重量%のポリエチレングリコール400の混合物 q) 50重量%のImwitor(登録商標)308と50重量%のポリエチレングリコール400の混合物
r) 50重量%のひまし油と50重量%のクエン酸トリブチルの混合物
s) 50重量%のひまし油と50重量%のポリエチレングリコール400の混合物
t) 75重量%のImwitor(登録商標)742と25重量%のポリエチレングリコール400の混合物
u) 75重量%のImwitor(登録商標)742と15重量%のポリエチレングリコール400と、10重量%のエタノールの混合物、 又はh)〜u)の任意の溶媒の混合物 を含む。
h) 中鎖トリグリセリド
i) ひまし油
j) Imwitor(登録商標)308(モノカプリル酸グリセロール)
k) Cremophor(登録商標)EL
l) Cremophor(登録商標) RH 40 (ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート)
m) ポリエチレングリコール 400
n) transcutol(商標)P (エチレンジグリコールモノエチルエーテル)
o) クエン酸トリエチル
p) 7重量%のグリセロールと93重量%のポリエチレングリコール400の混合物 q) 50重量%のImwitor(登録商標)308と50重量%のポリエチレングリコール400の混合物
r) 50重量%のひまし油と50重量%のクエン酸トリブチルの混合物
s) 50重量%のひまし油と50重量%のポリエチレングリコール400の混合物
t) 75重量%のImwitor(登録商標)742と25重量%のポリエチレングリコール400の混合物
u) 75重量%のImwitor(登録商標)742と15重量%のポリエチレングリコール400と、10重量%のエタノールの混合物、 又はh)〜u)の任意の溶媒の混合物 を含む。
その結果、本発明のいくつかの実施態様では、少なくとも1の医薬として許容される担体は、中鎖トリグリセリド、ひまし油、モノカプリル酸グリセロール(Imwitor(登録商標)308)、カプリル/カプリン酸グリセリド(Imwitor(登録商標)742)、ポリオキシエチレン-35-グリセロール-トリリシノレート(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート(Cremophor(登録商標)RH40)、ポリエチレングリコール400、エチレンジグリコールモノエチルエーテル(transcutol(商標)P)、クエン酸トリエチル、並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる。特にグリセロール及びポリエチレングリコール400の混合物、モノカプリル酸グリセロール(Imwitor(登録商標)308)とポリエチレングリコール400の混合物、ひまし油とクエン酸トリブチルの混合物、ひまし油とポリエチレングリコール400の混合物、カプリル/カプリン酸グリセリド(Imwitor(登録商標)742)とポリエチレングリコール400の混合物、カプリル/カプリン酸グリセリド(Imwitor(登録商標)742)とポリエチレングリコール400とエタノールの混合物である。
2gのかかる液体又は半固体組成物中のドロスピレノンの量は、1mg〜30mgの範囲内であり、好ましくは8mgである。 これら全ての液体組成物は、例えばソフトゼラチンカプセル中に封入されうる。
本発明のさらなる実施態様では、組成物は、マイクロエマルジョン前駆濃縮物の形態である。かかる実施態様は、一般的に上記液体及び半固体溶媒を含むが、さらに少なくとも1の乳化剤を含みうる。
本発明の適した乳化剤は、ポリオキシエチレン-35-グリセロール-トリリシノレート(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート(Cremophor(登録商標)RH40)、ポリオキシエチレン-400-モノリシノレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセロール・エステル(Gelucire(商標)、Labrafil(商標)、Labrasol(商標))などに関する。乳化剤は、適切な共乳化剤及び/又は共溶媒、例えばエチレンジグリコールモノエチルエーテル(Transcutol(商標)P)、モノカプリル酸グリセロール(Imwitor(登録商標)308)、及びプロピレン・グリコール・エステル(Lauroglycol(商標)、Capryol(商標))と混合されてもよい。
本発明のさらに別の実施態様では、組成物は、固体の形態である。
その一の実施態様では、組成物は、医薬として許容される担体であって、室温で固体であり、及び/又は40℃を超える、例えば40〜80℃の範囲内の融点を有する担体を含む。適切な固体担体として、ポリエチレングリコール6000などの固体のポリエチレングリコール、植物油及び脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、グリセロール脂肪酸エステル、例えばImwitor(登録商標)の混合物、モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物、ポリオキシエチレン・グリセロール脂肪酸エステル、例えばGelucire(商標)、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、或いはそれらの混合物が記載されうる。
本発明の幾つかの実施態様では、分子分散は、少なくとも1の脂肪性アルコール及び少なくとも1の固体パラフィンを含む混合物から構成されるマトリックス中に実質的に均一に分散されるドロスピレノンを含む。他の実施態様では、マトリックスは、少なくとも1のトリグリセリド及び少なくとも1の固体パラフィン、又は少なくとも1の部分的グリセリド及び少なくとも1の固体パラフィン、或いは少なくとも1の脂肪酸エステル及び少なくとも1の固体パラフィンを含む。かかる製剤では、当該製剤は、好ましくはマイクロスフィアを含む。
本発明の個体組成物の別の形態では、医薬として許容される担体はポリマーである。ポリマーは好ましくは親水性ポリマーであり、当該ポリマーは、遊離の親水性基を含む親水性ポリマー、例えば遊離親水性官能基、例えば、カルボキシル基、エステル基、水酸基、アミノ基、アミド基、ハロゲン基、又はスルホ基などを側鎖に有するポリマーである。
水溶性である親水性ポリマーについての典型的な例は、非限定的に:ポリビニルピロリドン(Povidone(商標)、Kollidon(商標));ポリ酢酸ビニル;ポリビニル・アルコール;ポリビニル・アルコール・フタレート;ポリエチレングリコール(PEG);ポリエチレン・オキシド;ゼラチン;カルボマー;メタクリル酸共重合体;アンモニオ・メタクリル酸共重合体;セルロース、カルボキシメチルセルロース;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピル-セルロース(HPC);酢酸フタル酸セルロース;及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート;又はそれらの共重合体又は混合物を含む。
親水性ポリマーは、水に不溶性のポリマーであってもよく、非限定的にクロスポビドン、グリコール酸ナトリウム・スターチ;及びクロスカルメロースを含む。
好ましくは、ポリマーはポリビニルピロリドン(Povidone(商標)、Kollidone(商標))、及びポリエチレングリコール(PEG)を含む群から選ばれ、そしてポリビニルピロリドンが特に好ましい。水に不溶性のポリマーが使用されるとき、クロスポビドンが好ましい。
前述のポリマーは全て、当該技術分野に知られている。
ポリビニルピロリドンは、1-ビニル-2-ピロリドンのポリマーを表す。ポリビニルピロリドンは、約2,000〜約1,500,000の範囲の平均重量を有する、Povidone(商標)又はKollidone(商標)として市販されている。一般的に、使用されるポリビニルピロリドンは、約7000〜約54000の平均分子量を有し、約28000〜約54000が好ましい。
クロスポビドンは、N-ビニル-2-ピロリドンの水に不溶性の合成架橋ホモポリマーを表す。一般的に、クロスポビドンは、約20μm〜約250μm、そして好ましくは約50μm〜約250μmの粒子サイズを有する(例えば、BASFによるKollidon, polyvinyl pyrrolidone for the pharmaceutical industryを参照のこと)。
好ましくは、ドロスピレノン対ポリマーの比は、約1:1〜約1:100、より好ましくは約1:2〜約1:20、そして最も好ましくは約1:5〜約1:10である。
本発明の分子分散がドロスピレノン及びポリマーを有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解することにより調製されるとき、適切な有機溶媒は、非限定的に塩化メチレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物を含む。
溶媒は、慣用の方法:例えばフードの下で溶媒の蒸発;ダブルドラム乾燥機又はスプレー乾燥機又は超臨界液体抽出法の使用により取り除かれうる。
本組成物が、ドロスピレノン以外の薬剤分子に適用されうるし、そして薬剤分子の2以上のタイプの組合せに適用されうるということが理解されるべきである。こうして、本発明の組成物は、脂溶性で、25℃にて水に低い溶解度しか有さない任意の化合物を含みうる。一般的に、当該化合物は、25℃で水に1mg/ml未満、例えば0.5、0.1、0.05、0.01mg/ml未満の溶解度を有する。典型的には、当該化合物は一般的に、ステロイド分子及び/又はホルモン/抗ホルモンである。他の活性医薬成分の広い範囲、例えば、アルベンダゾール、アミノグルテチミド、アミノサリチル酸(3-、4-、又は5-アミノサリチル酸)、アミオダロン、アステミゾール、アザチオプリン、ベルカミド(beclamide)、ベノリレート(benorylate)、ベンペリドール(benperidol)、ベザフィブラート、ビオチン、ブロモクリプチン、ブロモクリプチン・メシレート、ブメタニド、ブスルファン、カベルゴリン、カルバマゼピン、セフィキシム、ケノデオキシコール酸、クロランブシル、クロロキン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルサリドン、シンナリジン、シノキサシン、クロバザム、クロファジミン、クロフィブラート、クロナゼパム、シクロペンチアジド、シクロスポリン、ダプソン、デメクロサイクリン、ジアゾキシド、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドロペリドール、エノキサシン、エポシロン、エチオナミド、エトレチナート、フェロジピン、フェンブフェン、フェキソフェナジン、フルマゼニル、葉酸、フロセミド、グリピジド、グリキンドン(gliquidone)、グリセオフルビン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、イブプロフェン、イロプロスト、インドメタシン、イソカルボキサジド、二硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケタゾラム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ランソプラゾール、リオチロニン・ナトリウム、リスリド、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、メベンダゾール、メダゼパム、メフェナム酸、メナジオン、メキタジン、メトトレキセート、ミソプロストール、モルヒネ、ニクロサミド、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、オメプラゾール、オキサゼパム、オキシテトラサイクリン、パントプラゾール、ペルフェナジン、フェニルブタゾン、ピモジド、ピンドロール、プロベネシド、プロブコール、ピランテル・エモネート、ピリメタミン、レチノール、リボフラビン、シンバスタチン、スチルボエストロール、スリンダク、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トコフェロール、トルブタミド、トレチノイン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリメトプリム、ゾピクロンは、本技術から利益を得ることがある。
上記されるように、本発明の化合物は、ステロイド分子であってもよく、又はそうでなければ以下に記載されるホルモンであってもよい。
・アンドロゲン、例えば、テストステロン及びそのエステル(エナント酸テストステロン、テストステロン・ウンデカノエート、テストステロン・シピオネート(cypionate)、テストステロン・プロピオネート)。
・エストロゲン/抗エストロゲン、例えばエストラジオール及びそのエステル(エストラジオールバレレート、エストラジオール・エナンテート、エストラジオール・シピオネート、エストラジオール・ウンデシレート)、エストリオール、エストロン、エストロゲン複合体、エキリン、エチニルエストラジオール、フェンストレル(fenestrel)、メストラノール、ニレストリオール(nylestriol)、キネストロール(quinestrol)、クロミフェン(clomifene)、エストロゲン受容体αアゴニスト、エストロゲン受容体αアンタゴニスト、エストロゲン受容体βアゴニスト、エストロゲン受容体βアンタゴニスト、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター。
・副腎皮質ステロイド、例えば、コルチゾン及び糖質コルチコイド、例えば二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン。
・プロゲスチン/抗アンドロゲン、例えば、シプロテロン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレール(norethynodrel)、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゴゲストン(medrogestone)、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、プロゲステロン受容体A特異的リガンド、プロゲステロン受容体B特異的リガンド、メソプロゲスチン(mesoprogestins)、抗プロゲスチン、アソプリスニル(asoprisnil)、アソプリスニル・エカマート(asoprisnil ecamate)。
・アルドステロン・アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート(canrenoate)、カンレノン、ジシレノン(dicirenone)、メキレノエート(mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オキシプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサソン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)。
・ビタミンDホルモン、例えば、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール、カルシトリオール。
・アンドロゲン、例えば、テストステロン及びそのエステル(エナント酸テストステロン、テストステロン・ウンデカノエート、テストステロン・シピオネート(cypionate)、テストステロン・プロピオネート)。
・エストロゲン/抗エストロゲン、例えばエストラジオール及びそのエステル(エストラジオールバレレート、エストラジオール・エナンテート、エストラジオール・シピオネート、エストラジオール・ウンデシレート)、エストリオール、エストロン、エストロゲン複合体、エキリン、エチニルエストラジオール、フェンストレル(fenestrel)、メストラノール、ニレストリオール(nylestriol)、キネストロール(quinestrol)、クロミフェン(clomifene)、エストロゲン受容体αアゴニスト、エストロゲン受容体αアンタゴニスト、エストロゲン受容体βアゴニスト、エストロゲン受容体βアンタゴニスト、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター。
・副腎皮質ステロイド、例えば、コルチゾン及び糖質コルチコイド、例えば二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン。
・プロゲスチン/抗アンドロゲン、例えば、シプロテロン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレール(norethynodrel)、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゴゲストン(medrogestone)、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、プロゲステロン受容体A特異的リガンド、プロゲステロン受容体B特異的リガンド、メソプロゲスチン(mesoprogestins)、抗プロゲスチン、アソプリスニル(asoprisnil)、アソプリスニル・エカマート(asoprisnil ecamate)。
・アルドステロン・アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート(canrenoate)、カンレノン、ジシレノン(dicirenone)、メキレノエート(mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オキシプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサソン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)。
・ビタミンDホルモン、例えば、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール、カルシトリオール。
本発明の組成物が、1以上の活性薬剤物質、例えば2以上の薬剤物質の組合せを含みうるということが理解されるべきである。例えば、本発明の組成物は、治療有効量のドロスピレノン及び治療有効量のエストロゲンを含みうる。
医薬製剤形態
分子分散を含む組成物は、場合によりさらに、1以上の活性成分及び/又は崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、人工甘味剤、充填剤、着色剤、及び1以上の香味剤を含む群から選ばれる賦形剤を含みうる。
分子分散を含む組成物は、場合によりさらに、1以上の活性成分及び/又は崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、人工甘味剤、充填剤、着色剤、及び1以上の香味剤を含む群から選ばれる賦形剤を含みうる。
分子分散を含む組成物は、固体投与形態で製造されうる。固体投与形態は、錠剤、フィルム被膜錠剤、顆粒、ペレット、ピル、カプセル、及び粉末を含み、例えば当該投与形態の任意の改変放出形態、例えば遅延放出コーティング、徐放コーティング、腸溶コーティング、即効型製剤、発泡投与形態、及び咀嚼形態を含む。カプセルは、例えばソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチン・カプセル、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(HPMC)カプセル、及びカラギーナンカプセルを含む。
幾つかの実施対応では、組成物は、頬側又は舌下投与用に適切に剤形されうる。例えば、分子分散ドロスピレノンを、香味基剤を含むロゼンジの形態、又はゼラチン、グリセリン、スクロース、又はアラビアゴムの不活性基剤中のトローチの形態で含む。ポリマーフィルム中のドロスピレノンの固溶体は、さらなる加工を施すことなく、頬側粘膜上に直接置かれうる。液体組成物は、頬側又は舌下スプレー適用に適していることもある。
全ての投与形態は、当該技術分野に周知の方法により製造されうる。 典型的に、ドロスピレノンの量は、分子分散組成物中で約1〜約50wt%、好ましくは約5〜50wt%の範囲であり、そして当該物質は、医薬投与形態、例えば錠剤、顆粒、ペレット、又は粉末中で約0.1〜約5.0wt%、好ましくは約1.0〜5.0wt%の範囲である。つまり、典型的に分子分散組成物は、医薬組成物投与形態中で約5〜100wt%、好ましくは約10〜約50wt%の範囲である。
賦形剤
上で記載されるように、本発明の組成物は、必要とされるポリマー、溶媒、界面活性剤、及び結晶阻害剤以外の多くのさらなる賦形剤を含む。
上で記載されるように、本発明の組成物は、必要とされるポリマー、溶媒、界面活性剤、及び結晶阻害剤以外の多くのさらなる賦形剤を含む。
適切な崩壊剤は、クロスカルメロース・ナトリウム(カルボキシメチルセルロース・ナトリウムの架橋ポリマー)、クロスポビドン、スターチNF;ポラクリリン・ナトリウム又はカリウム、及びグルコール酸ナトリウム・スターチからなる群から選ばれる。圧縮錠剤が30分、より好ましくは10分、もっと好ましくは5分以内に崩壊し、その結果、使用される崩壊剤が好ましくは、30分、より好ましくは10分、最も好ましくは5分以内に錠剤の崩壊をもたらすことが望ましいということが当業者により認められる。
適切な潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物油などを含む。好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。
適切な流動促進剤は、焼成シリカ、タルクなどを含む。
適切な増量剤は、ザイリトール(xylitol)、マンニトール、圧縮可能な糖、ラクトース、リン酸カルシウム、及び微結晶セルロースを含む。
適切な人工甘味料は、サッカリン、チクロ、及びアスパルテームを含む。
所望される場合、香味剤及び既知のFD&C着色料が組成物に加えられうる。
適切な増量剤は、ザイリトール(xylitol)、マンニトール、圧縮可能な糖、ラクトース、リン酸カルシウム、及び微結晶セルロースを含む。
適切な人工甘味料は、サッカリン、チクロ、及びアスパルテームを含む。
所望される場合、香味剤及び既知のFD&C着色料が組成物に加えられうる。
ドロスピレノンの分子分散の製造方法
1. 本発明の組成物は、以下のステップ:
a) ドロスピレノン及び1以上の担体を準備し;
b) 1以上の担体中にドロスピレノンを完全に溶解し;そして
c) 場合によりステップb)において得られた混合物を乾燥する
を含む方法により調製されうる。
1. 本発明の組成物は、以下のステップ:
a) ドロスピレノン及び1以上の担体を準備し;
b) 1以上の担体中にドロスピレノンを完全に溶解し;そして
c) 場合によりステップb)において得られた混合物を乾燥する
を含む方法により調製されうる。
上記方法において、ステップb)においてドロスピレノンを溶解するステップは、好ましくは、過熱、超音波処理、激しい混合、攪拌及び/又は溶融押出しから選ばれる手段により行われうる。
ステップbから得られる混合物の乾燥は、スプレー乾燥又は当該技術分野に知られている他の方法を含みうる。
当該方法が、上記医薬として許容される担体及び上記活性化合物を使用して行われうるということが理解されるべきである。
マイクロエマルジョン前駆濃縮物を調製する方法及び調製用の組成物が、実施例1〜6に記載される。一般的に、マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、液体/半固体溶媒中にドロスピレノンの完全な溶解を保証する条件下、例えば、50℃で行われる超音波浴の使用により、液体又は半固体溶媒、或いはそれらの混合物とドロスピレノンを混合することを含む。例えば、液体又は半固体溶媒については上記、特にh)〜u)に記載される溶媒を参照のこと。得られた前駆濃縮物は、1500mg〜100mgの濃縮物あたり1mgのドロスピレノン、好ましくは1000mg〜150mgの濃縮物あたり1mgのドロスピレノン、好ましくは1000mg〜150mg濃縮物あたり1mgのドロスピレノン、例えば750mg若しくは250mgの濃縮物あたり1mgのドロスピレノンを含みうる。
場合により、少なくとも1の上記乳化剤は、液体/半固体に加えられる。
水を前駆濃縮物に加えた際に、すぐ投与できる乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。典型的に、加えられる水の量は、1gの濃縮物あたり2ml〜100mlであり、例えば1gの濃縮物あたり4ml〜80ml、例えば1gの濃縮物あたり5ml〜70mlである。
得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも3日間の間沈殿又は結晶化が見られず、そして遠心(6000U、10分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさなかった。
分子分散ドロスピレノンを含む液体組成物を調製するための方法及び調製用の好ましい組成物は、実施例7に記載される。分子分散ドロスピレノンを含む液体組成物は、25℃〜40℃で攪拌することにより溶媒中である量のドロスピレノンを溶解することによって調製される。溶媒は室温で液体であり、そして上で記載されている。典型的に、ドロスピレノンは、2gの液体あたり、1mg〜30mg、好ましくは8mgの量でアプライされる。典型的には、適切な溶媒についての例は上で記載され、特に当該溶媒は、上記h)〜u)に記載される。
実施例1〜7に記載される組成物は、カプセル中に封入されうる。基本的に実施例1〜6に記載される組成物は、好ましくは充填後密閉されるハードゼラチン・カプセル中に封入され;そして実施例7に記載される組成物は、好ましくはソフトゼラチンカプセル中に封入される。
実施例8は、本発明の液体及び半固体組成物中の溶媒及び界面活性剤の選択が、ドロスピレノンの溶解速度及び浸透性を変化させず、ドロスピレノンは、調査された製剤の全てから迅速に吸収される。しかしながら、驚くべきことに、実施例2に記載の製剤は、ドロスピレノンの低い程度の溶解しか提供しないことが分かった。
実施例9〜13、及び24は、固溶体及び好ましい製剤を製造する方法を記載する。 基本的に、固溶体を製造する2つの方法が存在する。一の実施態様では(実施例12、13、及び24)活性剤は、乾燥粉末ポリマー又はポリマー混合物と混合され、そして場合によりスクロエステルなどの界面活性剤などの添加剤と混合される。この混合物は、10〜100rpmの範囲の回転速度で単軸押出機又は二軸押出機、又は同様の装置を使用して、連続して押し出される。実行温度が、例えば40〜150℃の範囲となるように、押出機の温度は、加熱及び冷却により制御されうる。この処理の間、混合物は全て、結果として生じた圧力及び温度のもとで液化し、そうしてポリマー中に活性成分を溶解させる。得られた再固化押出し物は、小片へと切断又は破壊され、粉末化され、そして更なる処理のため篩にかけられる。得られたin vitro溶解データーは、実施例25で見ることができる。
別の実施態様(実施例10及び11)では、固溶体は、活性物質及びポリマー、並びに場合により界面活性剤などの添加物を溶解形態で含む溶液から、スプレー乾燥を介して製造される。スプレー乾燥条件は、使用される装置に調節されなければならないということが当業者により知られている。スプレー乾燥産物は、さらに乾燥キャビネット中又は五酸化二リンなどの乾燥剤を使用する乾燥器(exsiccator)中での貯蔵を介してさらに乾燥される。
上で記載されるように、ポリマーは、遊離の親水性基を含む親水性ポリマー、例えば、側鎖に官能基、例えばカルボキシル基、エステル基、水酸基、アミノ基、アミド基、ハロゲン基、又はスルホ基などの遊離親水性官能基を有するポリマーである。水溶性である親水性ポリマーの典型的な例は、非限定的に、ポリビニルピロリドン(Povidone(商標)、Kollidon(商標));ポリ酢酸ビニル;ポリビニル・アルコール;ポリビニル・アルコール・フタレート;ポリエチレングリコール(PEG);ポリエチレン・オキシド;ゼラチン;カルボマー;メタクリル酸共重合体;アンモニオ・メタクリル酸共重合体;セルロース、カルボキシメチルセルロース;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピル−セルロース(HPC);酢酸フタル酸セルロース;及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート;或いはそれらの共重合体又は混合物を非限定的に含む。親水性ポリマーはまた、非限定的にクロスポビドン、グリコール酸ナトリウム・スターチ;及びクロスカルメロースを含む水に不溶性のポリマーであってもよい。好ましくは、ポリマーは、ポリビニルピロリドン(Povidone(商標)、Kollidone(商標))、及びポリエチレングリコール(PEG)を含み、そしてポリビニルピロリドンが特に好ましい。水に不溶性のポリマーが使用されるとき、クロスポビドンが好ましい。
実施例14〜17は、固溶体を錠剤などの経口投与形態中に取り込む方法を記載する。当業者は、同様の製剤が、ハードゼラチン・カプセル中に充填されうるということを容易に想像するであろう。好ましい製剤は、基本的に、薬剤の腸液への分配を促進するために、親水性ポリマーを含む。
薄いポリマーフィルムに固溶体を調製する方法が、実施例18に記載される。基本的に、上記活性物質及びポリマー、並びに場合により添加物の溶液又は懸濁液は、100〜1000μmの範囲のナイフを用いて、フィルム形成機上で薄いフィルムに形成される。えられたフィルムを乾燥機で乾燥し、そして規定のユニットへと切断する。この種の組成物は、経口で投与され(実施例20)、そして頬側及び舌下粘膜に投与されうる(実施例19)。後者の投与は、全ての患者の個々の必要性に容易に適応されうるという利点を提供する。得られたin vitro溶解データーは、実施例26で見ることができる。
頬側及び舌下投与の別の方法は、実施例21〜23において記載され、吸収部位に直接スプレーされる低〜中程度の粘度の溶液を提供する。
実施例1
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、18.9gのCremophor(登録商標)RH 40、2.1gのTranscutol(商標)P、及び9.0g中鎖トリグリセリドを50℃で混合することにより製造される。次に40mgドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して10分間50℃で混合する。750mgの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。100mlの水が加えられる場合、乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも3日間沈殿又は結晶化を示さない。遠心(6000U、10分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさない。 2000mlの水を加えた際も、同じことが観察された。
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、18.9gのCremophor(登録商標)RH 40、2.1gのTranscutol(商標)P、及び9.0g中鎖トリグリセリドを50℃で混合することにより製造される。次に40mgドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して10分間50℃で混合する。750mgの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。100mlの水が加えられる場合、乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも3日間沈殿又は結晶化を示さない。遠心(6000U、10分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさない。 2000mlの水を加えた際も、同じことが観察された。
実施例2
40mgの代わりに120mgのドロスピレノンを使用して実施例1に従って調製された製剤は、同じ性質を有したが、得られた250mgのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。
40mgの代わりに120mgのドロスピレノンを使用して実施例1に従って調製された製剤は、同じ性質を有したが、得られた250mgのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。
実施例3
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、18.9gのCremophor(登録商標)EL、2.1gのTranscutol(商標)P、及び9.0gの中鎖トリグリセリドを50℃で混合することにより調製される。次に40mgのドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して、15分間50℃で混合する。750mgの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。 100mlの水を加えた際に、かすかに不透明のマイクロエマルジョンが同時に形成する。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも3日間沈殿又は結晶化を示さなかった。遠心(6000U、10分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさなかった。 2000mlの水を加えた際も同じことが観察された。
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、18.9gのCremophor(登録商標)EL、2.1gのTranscutol(商標)P、及び9.0gの中鎖トリグリセリドを50℃で混合することにより調製される。次に40mgのドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して、15分間50℃で混合する。750mgの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。 100mlの水を加えた際に、かすかに不透明のマイクロエマルジョンが同時に形成する。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも3日間沈殿又は結晶化を示さなかった。遠心(6000U、10分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさなかった。 2000mlの水を加えた際も同じことが観察された。
実施例4
40mgの代わりに120mgのドロスピレノンを使用して、実施例3に従って調製された組成物は、同じ性質を有するが、得られた250mgのマイクエマルジョン前駆濃縮物は1mgのドロスピレノンを含む。
40mgの代わりに120mgのドロスピレノンを使用して、実施例3に従って調製された組成物は、同じ性質を有するが、得られた250mgのマイクエマルジョン前駆濃縮物は1mgのドロスピレノンを含む。
実施例5
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、18.9gのCremophor(登録商標)EL、2.1gのTranscutol(商標)P、及び9.0gのひまし油を50℃で混合することにより調製される。次に、40mgのドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して5分間50℃で混合する。750mgの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。 100mlの水を加えた際に、乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも3日間沈殿又は結晶化を示さない。遠心(6000U、10分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさない。 2000mlの水を加えた際も同じことが観察された。
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、18.9gのCremophor(登録商標)EL、2.1gのTranscutol(商標)P、及び9.0gのひまし油を50℃で混合することにより調製される。次に、40mgのドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して5分間50℃で混合する。750mgの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。 100mlの水を加えた際に、乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも3日間沈殿又は結晶化を示さない。遠心(6000U、10分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさない。 2000mlの水を加えた際も同じことが観察された。
実施例6
40mgの代わりに120mgのドロスピレノンを使用して、実施例15に従って調製された組成物は、同じ性質を有するが、得られた250mgのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。
40mgの代わりに120mgのドロスピレノンを使用して、実施例15に従って調製された組成物は、同じ性質を有するが、得られた250mgのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。
実施例7
分子分散ドロスピレノンを含む液体組成物は、1,992gの以下の:
h) 中鎖トリグリセリド
i) ひまし油
j) モノカプリル酸グリセロール(例えばImwitor(登録商標)308)
k) ポリオキシエチレン-35-グリセロール-トリリシノレート(例えば、Cremophor(登録商標)EL)
l) ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート(Cremophor(登録商標) RH 40)
m) ポリエチレングリコール 400
n) transcutol(商標)P
o) クエン酸トリエチル
p) 7%のグリセロールと93%のポリエチレングリコール400の混合物
q) 50%のモノカプリル酸グリセロール(Imwitor(登録商標)308)と50%のポリエチレングリコール400の混合物
r) 50%のひまし油と50%のクエン酸トリブチルの混合物
s) 50%のひまし油と50%のポリエチレングリコール400の混合物
t) 75%のカプリル/カプリン酸グリセリド(例えば、Imwitor(登録商標)742)と25%のポリエチレングリコール400の混合物
u) 75%のカプリル/カプリン酸グリセリド(例えば、Imwitor(登録商標)742)と15%のポリエチレングリコール400と10%エタノールの混合物、
のうちの1の液体の中に、25〜40℃で攪拌することにより、1mg〜30mgの範囲、好ましくは8mgの量のドロスピレノンを溶解することにより調製される。
分子分散ドロスピレノンを含む液体組成物は、1,992gの以下の:
h) 中鎖トリグリセリド
i) ひまし油
j) モノカプリル酸グリセロール(例えばImwitor(登録商標)308)
k) ポリオキシエチレン-35-グリセロール-トリリシノレート(例えば、Cremophor(登録商標)EL)
l) ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート(Cremophor(登録商標) RH 40)
m) ポリエチレングリコール 400
n) transcutol(商標)P
o) クエン酸トリエチル
p) 7%のグリセロールと93%のポリエチレングリコール400の混合物
q) 50%のモノカプリル酸グリセロール(Imwitor(登録商標)308)と50%のポリエチレングリコール400の混合物
r) 50%のひまし油と50%のクエン酸トリブチルの混合物
s) 50%のひまし油と50%のポリエチレングリコール400の混合物
t) 75%のカプリル/カプリン酸グリセリド(例えば、Imwitor(登録商標)742)と25%のポリエチレングリコール400の混合物
u) 75%のカプリル/カプリン酸グリセリド(例えば、Imwitor(登録商標)742)と15%のポリエチレングリコール400と10%エタノールの混合物、
のうちの1の液体の中に、25〜40℃で攪拌することにより、1mg〜30mgの範囲、好ましくは8mgの量のドロスピレノンを溶解することにより調製される。
8mgドロスピレノンを使用して行われる製法の場合、得られた250mgのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、1mgのドロスピレノンを含む。 これらの組成物並びにその混合物の全ては、例えばソフトゼラチンカプセル中に封入されうる。
実施例8
実施例2、4、6、及び7に記載される分子分散形態でドロスピレノンを含む組成物をin vitro溶解試験-in vitro浸透試験の組合せ試験で調査した。1mlの得られた液体を、120分間の間、Caco-2浸透試験で試験した。Caco-2試験の原理は、文献、例えばHaltner E, Schmitz S, Gindorf C. Invitro Permeabiitatsuntersuchungen als Ersatz fur tier- und Humanstudien-welche Voraussetzungen mussen erfullt sein? ALTEX 18(2001): 81-87; 及び Le Ferrec E, Chesne C, Artursson P, Brayden D, Fabre G, Gires P, Guillou F, Rousset M, Rubas W. Invitro models of the intestinal barrier: The report and recommendations of ECVAM workshop 46. ATLA Alternatives to Laboratory Animals. 29(2001): 649-668.に記載される。基本的に、ヒト結腸癌細胞の単層を通した化合物の浸透を計測した。さらに、腸代謝及びドロスピレノンをその活性異性体へと変化させる点での化学的安定性を調べた。in vitro溶解は、37℃において、900mlの水を溶解培地として使用し、そして50rpmで作動するUSPXXVIII Paddle Apparatus 2を溶解試験装置として使用して、測定した。
実施例2、4、6、及び7に記載される分子分散形態でドロスピレノンを含む組成物をin vitro溶解試験-in vitro浸透試験の組合せ試験で調査した。1mlの得られた液体を、120分間の間、Caco-2浸透試験で試験した。Caco-2試験の原理は、文献、例えばHaltner E, Schmitz S, Gindorf C. Invitro Permeabiitatsuntersuchungen als Ersatz fur tier- und Humanstudien-welche Voraussetzungen mussen erfullt sein? ALTEX 18(2001): 81-87; 及び Le Ferrec E, Chesne C, Artursson P, Brayden D, Fabre G, Gires P, Guillou F, Rousset M, Rubas W. Invitro models of the intestinal barrier: The report and recommendations of ECVAM workshop 46. ATLA Alternatives to Laboratory Animals. 29(2001): 649-668.に記載される。基本的に、ヒト結腸癌細胞の単層を通した化合物の浸透を計測した。さらに、腸代謝及びドロスピレノンをその活性異性体へと変化させる点での化学的安定性を調べた。in vitro溶解は、37℃において、900mlの水を溶解培地として使用し、そして50rpmで作動するUSPXXVIII Paddle Apparatus 2を溶解試験装置として使用して、測定した。
調べられた全ての組成物から得たヒト大腸細胞を通したドロスピレノンのみかけの浸透性は、200〜350nm/sの範囲であり、有意差がない高い浸透性を指し示す。しかしながら、差をドロスピレノンの異性化による分解の程度に関して検出した。ドロスピレノンの分解(つまり、不活性異性体への変化)は、開始時(組成物の調製後)に、-つまり溶解後、浸透試験の開始前に-、そして浸透試験の終結時に、つまり結腸細胞と120分接触後に計測した:
実施例9
1mg〜30mgの範囲の量のドロスピレノンを、1.05gのアルバろう(cera alba)及び2gの中鎖トリグリセリド、及び0.07gのレシチン中で溶解し、約100℃ですべての構成要素を溶融することによって、分子分散ドロスピレノンを含む半固体組成物を調製する。
1mg〜30mgの範囲の量のドロスピレノンを、1.05gのアルバろう(cera alba)及び2gの中鎖トリグリセリド、及び0.07gのレシチン中で溶解し、約100℃ですべての構成要素を溶融することによって、分子分散ドロスピレノンを含む半固体組成物を調製する。
実施例10
スプレー乾燥により調製されるドロスピレノン固溶体: 1gのドロスピレノン、8gのKollidon(商標)K30と1gのスクロエステルWE15を300mlの精製水中に攪拌により分散させる。分散を60℃で熱し、そして全ての賦形剤が溶解するまで連続攪拌する。得られた溶液をMini Spray Dryer Buchi 190を使用してスプレー乾燥する(内部温度120℃、外部温度80℃、流速4g/分)。スプレー乾燥産物を少なくとも24時間、五酸化二リンを乾燥剤として用いて乾燥器中で貯蔵する。
スプレー乾燥により調製されるドロスピレノン固溶体: 1gのドロスピレノン、8gのKollidon(商標)K30と1gのスクロエステルWE15を300mlの精製水中に攪拌により分散させる。分散を60℃で熱し、そして全ての賦形剤が溶解するまで連続攪拌する。得られた溶液をMini Spray Dryer Buchi 190を使用してスプレー乾燥する(内部温度120℃、外部温度80℃、流速4g/分)。スプレー乾燥産物を少なくとも24時間、五酸化二リンを乾燥剤として用いて乾燥器中で貯蔵する。
実施例11
スプレー乾燥により調製されるドロスピレノン固溶体; 1gのドロスピレノン、8gのビニル・ピロリドン-酢酸ビニル-共重合体(Kollidon(商標)VA64)及び1gのGelucire(商標)44/14を、攪拌により300mlの精製水中に分散する。当該分散を60℃に熱し、そして全ての賦形剤が溶解するまで連続して攪拌した。得られた溶液を、Mini Spray Dryer Buchi 190を使用してスプレー乾燥する(内部温度120℃、外部温度80℃、流速4g/min)。スプレー乾燥された生成物を、五酸化二リンを乾燥剤として使用して乾燥器内で少なくとも24時間貯蔵する。
スプレー乾燥により調製されるドロスピレノン固溶体; 1gのドロスピレノン、8gのビニル・ピロリドン-酢酸ビニル-共重合体(Kollidon(商標)VA64)及び1gのGelucire(商標)44/14を、攪拌により300mlの精製水中に分散する。当該分散を60℃に熱し、そして全ての賦形剤が溶解するまで連続して攪拌した。得られた溶液を、Mini Spray Dryer Buchi 190を使用してスプレー乾燥する(内部温度120℃、外部温度80℃、流速4g/min)。スプレー乾燥された生成物を、五酸化二リンを乾燥剤として使用して乾燥器内で少なくとも24時間貯蔵する。
実施例12
溶融押出しにより調製されるドロスピレノン固溶体 10%ドロスピレノン、50%ポリビニルピロリドン、及び50%モノオレイン酸サッカロースを混合する。60℃及び50rpmで単軸押出機を使用して、混合物を連続して押出す。
溶融押出しにより調製されるドロスピレノン固溶体 10%ドロスピレノン、50%ポリビニルピロリドン、及び50%モノオレイン酸サッカロースを混合する。60℃及び50rpmで単軸押出機を使用して、混合物を連続して押出す。
実施例13
溶融押出しにより調製されるドロスピレノン固溶体 30%ドロスピレノン、30%ポリエチレン・グリコール6000、及び40%モノオレイン酸サッカロースを混合する。60℃及び50rpmで単軸押出機を使用して、混合物を連続して押出す。
溶融押出しにより調製されるドロスピレノン固溶体 30%ドロスピレノン、30%ポリエチレン・グリコール6000、及び40%モノオレイン酸サッカロースを混合する。60℃及び50rpmで単軸押出機を使用して、混合物を連続して押出す。
実施例14
実施例10〜12に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、300gの各組成物を490gの微結晶セルロースと混合し、次に10gのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、80mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例10〜12に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、300gの各組成物を490gの微結晶セルロースと混合し、次に10gのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、80mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例15
実施例10〜12に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、300gの各組成物を490gのラクトースと混合し、次に10gのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、80mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例10〜12に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、300gの各組成物を490gのラクトースと混合し、次に10gのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、80mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例16
実施例10〜12に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、300gの各組成物を490gの微結晶セルロースと混合し、次に10gの焼成シリカを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、80mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例10〜12に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、300gの各組成物を490gの微結晶セルロースと混合し、次に10gの焼成シリカを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、80mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例17
実施例13に記載の100gの組成物を、395gの微結晶セルロースと混合し、次に5gのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び1分間混合する。得られた物質を直接錠剤化して50mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例13に記載の100gの組成物を、395gの微結晶セルロースと混合し、次に5gのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び1分間混合する。得られた物質を直接錠剤化して50mgの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ3mgのドロスピレノンを含む。
実施例18
1gのドロスピレノン及び1gポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体を、攪拌により94gエタノール中に溶解する。得られた溶液に、17gのヒドロキシプロピルセルロース及び17gのセルロースの粉末混合物を均一に加える。得られた懸濁液は、500μmナイフを用いて、適切なフィルム形成機上で薄いフィルムに形成される。乾燥後、約180μmの厚さを有する乾燥白色紙様フィルムが得られる。当該フィルムの1ユニット、つまり3cm2の切片は、1mgのドロスピレノンを含む。
1gのドロスピレノン及び1gポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体を、攪拌により94gエタノール中に溶解する。得られた溶液に、17gのヒドロキシプロピルセルロース及び17gのセルロースの粉末混合物を均一に加える。得られた懸濁液は、500μmナイフを用いて、適切なフィルム形成機上で薄いフィルムに形成される。乾燥後、約180μmの厚さを有する乾燥白色紙様フィルムが得られる。当該フィルムの1ユニット、つまり3cm2の切片は、1mgのドロスピレノンを含む。
実施例19
実施例18に記載の組成物は、頬側粘膜に直接投与される約1〜約15cm2の小片に切断され、頬側粘膜に0.33〜5mgのドロスピレノンを放出しうる。
実施例18に記載の組成物は、頬側粘膜に直接投与される約1〜約15cm2の小片に切断され、頬側粘膜に0.33〜5mgのドロスピレノンを放出しうる。
実施例20
実施例18に記載の組成物は、経口投与用のハードゼラチン・カプセル中に充填される小片に切断されうる。
実施例18に記載の組成物は、経口投与用のハードゼラチン・カプセル中に充填される小片に切断されうる。
実施例21
5gのドロスピレノン、1gの酢酸トコフェロール、及び5滴のペパーミント油をエタノールで1000mlにし、そして攪拌により溶解する。得られた溶液を10mlのガラス・ボトル中に充填し、そしてポンプ・スプレー・ノズルで蓋をする。1回の適用が、0.5mgドロスピレノンを含む0.1ml溶液を放出する。
5gのドロスピレノン、1gの酢酸トコフェロール、及び5滴のペパーミント油をエタノールで1000mlにし、そして攪拌により溶解する。得られた溶液を10mlのガラス・ボトル中に充填し、そしてポンプ・スプレー・ノズルで蓋をする。1回の適用が、0.5mgドロスピレノンを含む0.1ml溶液を放出する。
実施例22
5gのドロスピレノン、1gのパルミチン酸アスコルビル、50mg中鎖トリグリセリド、300gCremophor(登録商標)EL及び20gのグリセロールモノエステルを、エタノールで1000mlにし、そして攪拌により溶解する。得られた溶液を10mlガラス・ボトルに充填し、そしてポンプ・スプレー・ノズルで蓋をする。一回の適用が、0.5mgのドロスピレノンを含む0.1ml溶液を放出する。
5gのドロスピレノン、1gのパルミチン酸アスコルビル、50mg中鎖トリグリセリド、300gCremophor(登録商標)EL及び20gのグリセロールモノエステルを、エタノールで1000mlにし、そして攪拌により溶解する。得られた溶液を10mlガラス・ボトルに充填し、そしてポンプ・スプレー・ノズルで蓋をする。一回の適用が、0.5mgのドロスピレノンを含む0.1ml溶液を放出する。
実施例23
実施例21及び22に記載の溶液は、舌下又はスプレーとして個々に投与される。例えば6回のスプレーは、3mgのドロスピレノンを放出する。実施例22に記載の製剤は,頬側粘膜上に、延長された滞留時間を提供する。
実施例21及び22に記載の溶液は、舌下又はスプレーとして個々に投与される。例えば6回のスプレーは、3mgのドロスピレノンを放出する。実施例22に記載の製剤は,頬側粘膜上に、延長された滞留時間を提供する。
実施例24
溶融押出しにより調製されるドロスピレノンの固溶体: 10%ドロスピレノン、及び90%ポリエチレン・グリコール6000が混合される。60℃及び50rpmで単軸押出機を用いて、混合物を連続して押出す。
溶融押出しにより調製されるドロスピレノンの固溶体: 10%ドロスピレノン、及び90%ポリエチレン・グリコール6000が混合される。60℃及び50rpmで単軸押出機を用いて、混合物を連続して押出す。
実施例25
実施例24に記載される30mgの製剤を、900mlの水を37℃で溶解培地として使用し、そして50rpmで作動するUSP XXVIII Paddle apparatus 2を溶解試験装置として使用して、in vitro溶解試験において調べた。製剤内に含まれるドロスピレノンは、10分以内に完全に溶解した。
実施例24に記載される30mgの製剤を、900mlの水を37℃で溶解培地として使用し、そして50rpmで作動するUSP XXVIII Paddle apparatus 2を溶解試験装置として使用して、in vitro溶解試験において調べた。製剤内に含まれるドロスピレノンは、10分以内に完全に溶解した。
こうして、投与形態の崩壊時間のうちに溶解が生じることが分かる。その結果、溶解ステップがドロスピレノンの放出のための速度決定ステップではない。その結果、本実施例において、ドロスピレノンは、既に「溶解形態」、例えば分子分散状態ですでに存在していることが理解されよう。なぜなら、そうでなければ、この早い溶解は得られないからである。
実施例26
実施例18に記載の組成物は、9cm2の小片(3mgのドロスピレノンを含む)に切断され、900mlの水を37℃で溶解培地として、そして50rpmで作動されるUSPXXVIIIPaddle Apparatus2を溶解試験装置として使用するin vitro溶解試験に付した。以下の結果:10分後に95%、20分後に97.1%、及び30分後に97.2%のドロスピレノンが放出されるということが分かった。
実施例18に記載の組成物は、9cm2の小片(3mgのドロスピレノンを含む)に切断され、900mlの水を37℃で溶解培地として、そして50rpmで作動されるUSPXXVIIIPaddle Apparatus2を溶解試験装置として使用するin vitro溶解試験に付した。以下の結果:10分後に95%、20分後に97.1%、及び30分後に97.2%のドロスピレノンが放出されるということが分かった。
Claims (20)
- 少なくとも1の医薬として許容される担体中に分子分散されるドロスピレノンを含む組成物。
- 前記少なくとも1の医薬として許容される担体が、グリセロール、プロピレン・グリコール、エチレンジグリコールモノエチルエーテル、ポリオール、クエン酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロール・エステルの混合物、脂肪性アルコール、脂肪性アルコール・エーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、液体又は半固体の形態における請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1の乳化剤をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記少なくとも1の医薬として許容される担体が、中鎖トリグリセリド、ひまし油、モノカプリル酸グリセロール、カプリル/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン-35-グリセロール-トリリシノレート、ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール400、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1の医薬として許容される担体が、グリセロール、及びポリエチレングリコール400、モノカプリル酸グリセロールとポリエチレングリコール400の混合物、ひまし油とクエン酸トリブチルの混合物、ひまし油とポリエチレングリコール400との混合物、カプリル/カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール400との混合物、及びカプリル/カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール400とエタノールとの混合物からなる群から選ばれる、請求項4に記載の組成物。
- マイクロエマルジョン前駆濃縮物の形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1の医薬として許容される担体が室温で固体であり、及び/又は40〜80℃の範囲の融点を有し、そしてポリエチレングリコール6000植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロール・エステルの混合物、モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物、ポリオキシエチレン・グリセロール脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、固体形態の請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬として許容される担体が、ポリマー、好ましくは親水性ポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン;ポリ酢酸ビニル;ポリビニル・アルコール;ポリビニル・アルコール・フタレート;ポリエチレングリコール;ポリエチレン・オキシド;ゼラチン;カルボマー;メタクリル酸共重合体;アンモニオ・メタクリル酸共重合体;セルロース、カルボキシメチルセルロース;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース;酢酸フタル酸セルロース;及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート;クロスポビドン;グリコール酸ナトリウム・スターチ;クロスカルメロース;及びそれらの共重合体、並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物がさらにエストロゲンを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬として許容される担体中に分子分散されるドロスピレノンを提供する方法であって、以下のステップ: a) ドロスピレノン及び1以上の担体を準備し; b) ドロスピレノンを1以上の担体中に完全に溶解し;そして c) 場合によりステップb)で得られた混合物を乾燥する を含む、前記方法。
- ドロスピレノンを溶解させるステップが、加熱、超音波処理、激しい混合、攪拌、及び溶融押出しからなる群から選ばれる方法により行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記担体が、液体又は半固体の形態であり、少なくとも1の医薬として許容される担体が、グリセロール、プロピレン・グリコール、エチレンジグリコールモノエチルエーテル、ポリオール、クエン酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロール・エステルの混合物、脂肪性アルコール、脂肪性アルコール・エーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記担体が少なくとも1の乳化剤をさらに含む、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1の医薬として許容される担体が、中鎖トリグリセリド、ひまし油、モノカプリル酸グリセロール、カプリル/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン-35-グリセロール-トリリシノレート、ポリオキシエチレン-40-グリセロール-ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール400、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1の医薬として許容される担体が、グリセロール及びポリエチレングリコール400、モノカプリル酸グリセロールとポリエチレングリコール400の混合物、ひまし油とクエン酸トリブチルの混合物、ひまし油とポリエチレングリコール400の混合物、カプリル/カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール400の混合物、及びカプリル/カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール400とエタノールとの混合物からなる群から選ばれる、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)又は(c)から得られた混合物が、マイクロ-エマルジョン前駆濃縮物の形態である、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1の前記医薬として許容される担体が、室温で固体であり、及び/又は40〜80℃の範囲の融点を有し、そしてポリエチレングリコール6000植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセリロールエステルの混合物、モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物、脂肪酸ポリオキシエチレン・グリセロール・エステル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体が、ポリマー、好ましくは親水性ポリマーである、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン;ポリ酢酸ビニル;ポリビニル・アルコール;ポリビニル・アルコール・フタレート;ポリエチレングリコール;ポリエチレン・オキシド;ゼラチン;カルボマー;メタクリル酸共重合体;アンモニオ・メタクリル酸共重合体;セルロース、カルボキシメチルセルロース;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース;酢酸フタル酸セルロース;及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート;クロスポビドン;グリコール酸ナトリウム・スターチ;クロスカルメロース;及びそれらの共重合体、並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項19に記載の方法。
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