CN101346128B - 包含低水溶解度药物的配方及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物包含药物-载体体系，该体系具有溶解在包含至少一种磷脂类和药物可接受增溶剂的基本上非水载体中的低水溶解度小分子药物，如，N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)尿素(ABT-869)，和(+)-1-(5-叔丁基-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素(ABT-102)。该药物-载体体系在与水相混合是通常形成非胶凝，基本上非透明液体分散体。该组合物适用于通过合适的路径，如，口服方式向需要它的主体给药。

Description

包含低水溶解度药物的配方及其使用方法
该申请要求2006年9月28日递交的U.S.临时申请系列No.60/848,649，和2005年10月25日递交的U.S.临时申请系列No.60/729,834的优先权。
技术领域
本发明涉及包含水溶性差的药物，更尤其低水溶解度小分子药物的药物组合物。
背景技术
低水溶解度药物，例如根据美国药典(USP)24(2000)，p.10被划分为“实际不可溶”或“不可溶”，即，溶解度低于约1份/10,000份水(低于约100μg/ml)的那些非常难以配制用于口服传输。除了其它问题，这些药物在通过口服路径给药时的生物可利用率往往非常低。
已经提出各种方案解决溶解性特别差的药物的低口服生物可利用率问题。例如，U.S.专利No.5,645,856(Lacy等人)提出配制一种憎水药物，其中使用(a)油，(b)亲水表面活性剂和(c)在油的体内脂解时显著减少亲水表面活性剂的抑制性作用的亲油表面活性剂，这种脂解据说是促进药物生物可利用率的一个因素。在许多种类的亲水表面活性剂中，列举了磷脂类如卵磷脂。
US.专利No.6,267,985(Chert & Patel)尤其涉及一种药物组合物，包含(a)甘油三酯，(b)包含至少两种表面活性剂的载体，其中一种是亲水的，和(c)能够溶解在甘油三酯，载体或两者中的治疗剂。其中规定，甘油三酯和表面活性剂的存在量必须在该组合物与水溶液在规定的病况下混合时提供透明的水分散体。在单独地深入例举示例性成分时，提及“甘油基三辛酸酯/癸酸酯”作为甘油三酯，以及磷脂类，包括磷脂酰-胆碱作为表面活性剂。
U.S.专利No.6,451,339至Patel & Chen提及了甘油三酯存在于这些组合物中的缺点，和提出基本上没有甘油三酯，但同样提供透明水分散体的在其它方面类似的组合物提出。U.S，专利No.6,309,663(Patel & Chen)提出包含表面活性剂组合的药物组合物，据说能够增强亲水治疗剂的生物吸收。磷脂类如磷脂酰胆碱同样被列举在示例性表面活性剂之中。
U.S.专利No.6,464,987(Fanara等人)提出一种流体药物组合物，包含活性物质，3％至55％重量磷脂类，16％至72％重量溶剂，和4％至52％重量脂肪酸。包含Phosal 50PGTM(主要包含磷脂酰胆碱和丙二醇)，在某些情况下与Phosal 53MCTTM(主要包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酯)一起的组合物被具体地例举。这些组合物据说能够在水相的存在下瞬时胶凝和受控释放活性物质。
U.S.专利No.5,538,737(Leonard等人)提出了一种包含油包水乳液的胶囊，其中水溶性药物盐溶解在乳液的水相中和其中油相包含油和乳化剂。所提及的油包括中链甘油三酯；所提及的乳化剂包括磷脂类如磷脂酰胆碱。包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酯的Phosal 53 MCTTM根据其中的各种实施例而据说被使用。
磷脂类与中链甘油三酯一起也被提出为用于配制在水基体系中用于局部给药的药物的成分。参见例如U.S.专利申请出版物No.2004/0063794(Schwarz等人)。U.S.专利No.5,536,729(Waranis &Leonard)提出了一种口服配方，在包含磷脂类溶液的载体中包含浓度约0.1至约50mg/ml的纳巴霉素。其中陈述，优选的配方可使用Phosal 50PGTM作为磷脂类溶液而制成。所提及的一种可选磷脂类溶液是Phosal 53MCTTM。
U.S.专利No.5,559,121(Harrison等人)提出了一种口服配方，在包含N，N-二甲基乙酰胺和磷脂类溶液的载体中包含浓度约0.1至约100mg/ml的纳巴霉素。更优选的实施方案的例子显示为使用Phosal 50 PGTM而制备。所提及的一种可选磷脂类溶液是Phosal 53 MCTTM。
纳巴霉素是一种高分子量(914.2g/mol)化合物和本身的挑战在于，定性地和/或定量地区别于具有较低分子量的小分子药物。
特定说明性的低水溶解度小分子药物是化合物N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)尿素(ABT-869)，多靶向蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂。该化合物具有分子量375.4g/mol，公开于国际专利出版物No.WO 2004/113304(Abbott Laboratories)，如，其实施例5，其中该化合物被制备成三氟乙酸盐。其中陈述，主题化合物可以包括多层囊的脂质体传输体系的形式给药，和脂质体可由各种磷脂类，如磷脂酰胆碱形成。
低水溶解度小分子药物的另一说明性的例子是化合物(+)-1-(5-叔丁基-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素)(ABT-102)，一种一等TRPV1拮抗剂，预期用于治疗疼痛。ABT-102具有分子量348.44g/mol和公开于US专利No.7,015,233。
药物领域仍需要一种适用于口服给药的低水溶解度小分子药物如ABT-869和ABT-102的新型液体配方。更尤其和非限制性地，这种配方需要具有至少一个以下特点，优点或益处：可接受高浓度的药物(例如至少约50mg/ml)；和在口服给药时可接受的生物可利用率(例如至少约20％)。
本发明的综述
现提供一种包含具有溶解在基本上非水载体中的低水溶解度小分子药物的药物-载体体系的药物组合物，所述载体包含(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂。该药物-载体体系在与水相混合时形成非胶凝，基本上非透明液体分散体。
进一步提供了一种向主体传输低水溶解度小分子药物的方法，该方法包括，通过合适的给药路径供给一种包含药物-载体体系的组合物，该体系具有溶解在包含以下成分的基本上非水载体中的药物：(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂；其中药物-载体体系在与水相混合时形成非胶凝，基本上非透明液体分散体。
低水溶解度小分子药物可说明性地是具有结构式(I)的PTK抑制性化合物
或其治疗可接受盐，其中
A选自吲哚基，苯基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基；
X选自O，S和NR9；
R1和R2独立地选自氢，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基，芳基烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基链烯基，杂环基烷氧基，杂环基烷基，杂环基氧基烷基，羟基，羟基烷氧基，羟基-烷基，(NRaRb)烷氧基，(NRaRb)链烯基，(NRaRb)烷基，(NRaRb)炔基，(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3，R4和R5分别独立地选自氢，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基和LR6，提供至少两个R3，R4和R5不是LR6；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立地是0或1，和其中所画的每一基团以其左端连接到A上；
R6选自氢，芳基，环烷基，杂环基和1，3-苯并二氧戊基，其中1，3-苯并二氧戊基视需要被一个，两个或三个独立地选自链烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基，羧基，氰基，环烷基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，仲杂环基基团，杂环基烷基，羟基，羟基烷基，硝基，-NRcRd和(NRcRd)烷基的取代基取代；
R7和R8独立地选自氢和烷基；
R9选自氢，链烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，杂环基烷基，羟基烷基和(NRaRb)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢，链烯基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺酰基，卤代烷基磺酰基，环烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环基-磺酰基；和
Rc和Rd独立地选自氢，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，环烷基和杂环基。
具有结构式(I)的化合物的一个说明性例子是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)尿素(ABT-869)。
另一低水溶解度小分子药物可以是具有结构式(III)的TRPV1拮抗剂化合物
Figure S2006800490659D00051
或其药物可接受盐或前药，其中
---是不存在的或单键；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N，NR3，或CR3；
X4是键，N，或CR4；
X5是N或C；
前提是至少一个X1，X2，X3，和X4是N；
Z1是O，NH，或S；
Z2是键，NH，或O；
Ar1是二氢-1H-茚基，1H-茚基，四氢萘基，或二氢萘基，其中Ar1基团视需要被1，2，3，4，或5个独立地选自链烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代烷基硫代，卤素，羟基，羟基烷基，巯基，巯基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，-NRAS(O)2RB，-S(O)2ORA，-S(O)2RB，-NZAZB，(NZAZB)烷基，(NZAZB)羰基，(NZAZB)羰基烷基，或(NZAZB)磺酰基的取代基取代，其中ZA和ZB分别独立地是氢，烷基，烷基羰基，甲酰基，芳基，或芳基烷基；R1，R3，R5，R6，和R7分别独立地是氢，链烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，环烷基，环烷基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代烷基硫代，卤素，羟基，羟基烷基，巯基，巯基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，-NRAS(O)2RB，-S(O)2ORA，-S(O)2RB，-NZAZB，(NZAZB)烷基，(NZAZB)羰基，(NZAZB)羰基烷基或(NZAZB)磺酰基；
R2和R4分别独立地是氢，链烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，环烷基，环烷基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代烷基硫代，卤素，羟基，羟基烷基，巯基，巯基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，-NRAS(O)2RB，-S(O)2ORA，-S(O)2RB，-NZAZB，(NZAZB)烷基，(NZAZB)烷基羰基，(NZAZB)羰基，(NZAZB)羰基烷基，(NZAZB)磺酰基，(NZAZB)C(＝NH)-，(NZAZB)C(＝NCN)NH-，或(NZAZB)C(＝NH)NH-；
RA是氢或烷基；
RB是烷基，芳基，或芳基烷基；
R8a是氢或烷基；和
R8b是不存在，氢，烷氧基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基氧基，烷基磺酰基氧基，卤素，或羟基；前提是R8b是不存在的(如果X5是N)。
具有结构式(III)的化合物的一个例子是(+)-1-(5-叔丁基-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素)(ABT-102)。
进一步提供了一种包含药物-载体体系的药物组合物，该体系具有溶解在基本上非水载体中的具有结构式(I)的化合物，如，ABT-869，所述载体包含(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂。
进一步提供了一种药物组合物包含药物-载体体系具有溶解在基本上非水载体中的具有结构式(III)的化合物，如，ABT-102，所述载体包含(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂。
进一步提供了一种向主体传输具有结构式(I)的化合物，如，ABT-869的方法，该方法包括，通过合适的给药路径供给一种包含药物-载体体系的组合物，所述体系具有溶解在包含以下成分的基本上非水载体中的药物：(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂。
进一步提供了一种向主体传输具有结构式(III)的化合物，如，ABT-102的方法，该方法包括，通过合适的给药路径供给一种包含药物-载体体系的组合物，所述体系具有溶解在包含以下成分的基本上非水载体中的药物：(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂。
进一步提供了一种治疗PTK抑制剂所针对的主体的病况的方法，该方法包括，通过合适的给药路径向该主体供给一种包含液体药物-载体体系的组合物，该体系具有溶解在包含以下成分的基本上非水液体载体中的具有结构式(I)的化合物，如，ABT-869：(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂。
进一步提供了一种治疗TRPV1拮抗剂所涉及的主体的病况的方法，该方法包括通过合适的给药路径向该主体供给一种包含液体药物-载体体系的组合物，该体系具有溶解在包含以下成分的基本上非水液体载体中的具有结构式(III)的化合物，如，ABT-102：(a)至少一种磷脂类和(b)药物可接受增溶剂。
根据任何以上方法，优选的给药路径是口服路径。
详细描述
本文的“药物-载体体系”包括其中均匀分布有药物的载体。在本发明组合物中，药物溶解在载体中，和，在一些实施方案中，药物-载体体系基本上构成整个组合物。在其它实施方案中，药物-载体体系被包封在适用于口服给药的胶囊壳内；在这些实施方案中，组合物包含药物-载体体系和胶囊壳。
载体和药物-载体体系通常是液体，但在一些实施方案中，载体和/或药物-载体体系可以是固体或半固体。例如，药物-载体体系可包含药物在载体中的固体溶液，这可说明性地通过在高于载体的熔化或流动点的温度下将药物溶解在载体中，和将所得溶液冷却至低于熔化或流动点的温度以得到固体溶液而制备。另外或在此之上，载体可包含固体底物，其中或其上吸附有本文所述药物的溶液。
本发明组合物可通过任何合适的给药路径，包括但不限于不经肠道，口服，舌下，口腔，鼻内，肺，局部，透皮，皮内，眼镜，耳，直肠，阴道，胃内，滑膜内和关节内路径而用于向需要它的主体传输药物。在目前优选的实施方案的，组合物适用于口服给药。
本文的术语“口服给药”和“口服给药的”是指经口向主体给药，即，其中组合物被立即吞下的给药方式。“口服给药”在本文中区别于向口内组织如牙周组织的口内给药，如，舌下或口腔给药或局部给药，后者不涉及组合物的立即吞咽。
本文可用的药物是小分子化合物，即，分子量(在盐的情况下，排除抗衡离子)不大于约750g/mol，通常不大于约500g/mol的化合物。
另外，本文可用的药物是在水中具有低溶解度，例如具有溶解度低于约100μg/ml，在大多数情况下，低于约30μg/ml的化合物。本发明可尤其有利地用于水中基本上不溶，即，溶解度低于约10μg/ml的药物。可以认识到，许多药物的水溶解度是pH依赖性的；在这些药物的情况下，本文所讨论的溶解度是在生理相关的pH，例如pH约1至约8下的值。因此，在各种实施方案中，药物在pH范围约1至约8的至少一个点下具有低于约100μg/ml，例如低于约30μg/ml，或低于约10μg/ml的水溶解度。例如，ABT-869在pH 1下具有水溶解度仅约1.7μg/ml，和在pH 5下甚至更低约27ng/ml；ABT-102具有在pH 1.1下的水溶解度仅约102ng/ml，和在pH 6.8下约57.3ng/ml。
药物可寻找任何生物化学目标和具有任何治疗用途，除了该目标应该可通过药物的体系传输，例如口服传输而到达。合适的药物的非限定性说明性的例子包括ABT-869，ABT-102，乙酸己脲，阿普唑仑，苄噻嗪，卡波醌，塞来昔布，苯丁酸氮芥，西洛他唑，地塞米松，地高辛，雌二醇，依托度酸，依西美坦，非诺贝特，芬替康唑，非那雄胺，呋塞米，灰黄霉素，氟哌啶醇，氢氯噻嗪，氢可酮，吲哚美辛，异维A酸，兰索拉唑，拉坦前列素，来曲唑，利托那韦，氯雷他定，劳拉西泮，甲地孕酮乙酸酯，美雌醇，甲泼尼龙，莫苯唑酸，萘丁美酮，硝西泮，奥氮平，奥沙西泮，paricalcitol，黄体酮，乙胺嘧啶，罗非昔布，双水杨酯，辛伐他汀，螺内酯，磺胺苯酰胺，舒林酸，四氢大麻醇，沙利度胺，维A酸，伐地考昔，等，和这些药物的组合。
在一个实施方案中，药物是PTK抑制性化合物，例如以上具有结构式(I)的化合物。更尤其，该药物可以是具有结构式(II)的化合物
或其治疗可接受盐，其中
X选自O，S和NR9；
R1和R2独立地选自氢，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基链烯基，杂环基烷氧基，杂环基-烷基，杂环基氧基烷基，羟基，羟基-烷氧基，羟基烷基，(NRaRb)烷氧基，(NRaRb)链烯基，(NRaRb)烷基，(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3和R4独立地选自氢，烷氧基，烷基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基和羟基；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立地是0或1，和其中所画的每一基团以其左端连接到被R3和R4取代的环上；
R7和R8独立地选自氢和烷基；
R9选自氢，链烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，杂环基烷基，羟基烷基和(NRaRb)烷基；
R10和R11独立地选自氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基氧基，芳基烷基，羧基，氰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，硝基和-N-RcRd；
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，卤代烷基磺酰基和杂环基-磺酰基；和
Rc和Rd独立地选自氢，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基。
结构式(I)和(II)的化合物，和这些化合物的制备方法公开于以上引用的国际专利出版物No.WO 2004/113304，在此作为参考完全并入本发明。本文所用的取代基的术语与该出版物中的定义完全相同。
说明性地，药物可以是具有结构式(II)的化合物，其中X是NH；R1，R2，R3和R4分别为氢；和L是NHC(O)NH.这种化合物是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基尿素，视需要在N′-苯基环上具体被以上R10和R11取代。
这种化合物中的R10和R11可说明性地独立地选自氢，烷基和卤代。烷基(更尤其C1-3烷基，如，甲基或乙基)和/或卤代(如，氟，氯，溴或碘)取代说明性地在N′-苯基环的2-和/或5-位上，但其它取代分布也可使用。ABT-869是在N′-苯基环上具有2-氟和5-甲基取代的这种化合物的具体例子。在一个实施方案中，PTK抑制性化合物是多靶向的，即，至少两种激酶类型，例如VEGF(血管内皮生长因子)受体酪氨酸激酶和PDGF(血小板衍生的内皮生长因子)受体酪氨酸激酶的抑制剂。ABT-869说明性地抑制许多VEGF和PDGF受体酪氨酸激酶。据信，多靶向PTK抑制剂如ABT-869可通过多个机理而破坏赘生疾病中的肿瘤发展。
本文所提供的具有公开于以上引用国际专利出版物No.2004/113304的任何特定化合物作为药物的组合物特意被考虑为本发明的一个实施方案。
在另一实施方案中，药物是TRPV1拮抗剂，例如具有以上结构式(III)的化合物。更尤其，药物可以是具有结构式(IV)的化合物
结构式(III)和(IV)的化合物和这些化合物的制备方法公开于以上引用的US专利No.7,015,233，在此作为参考完全并入本发明。ABT-102抑制TRPV1受体和可用于治疗尿病症，如膀胱功能障碍和尿失禁，以及神经病疼痛，炎症疼痛，和偏头风。
低水溶解度小分子药物在组合物中的存在量使得当组合物根据合适的方法被供给需要它的主体时是治疗有效的。通常，可在合适的频率下，如，每天1至约4次，或在一些情况下不足一天一次给药的药物的单元剂量是约0.01至约1,000mg，取决于所涉及的药物。说明性地，例如当药物是ABT-869时，单元剂量可以是约1至约500mg，更通常约10至约300mg或约20至约200mg。其中组合物包含包封药物-载体体系的胶囊壳，单元剂量可在单个胶囊或不多的胶囊，最通常1至2个胶囊中被传输。
单元剂量越高，更需要选择载体使得相对高浓度的药物能够溶解其中。通常，药物在药物-载体体系中的浓度是至少约10mg/ml，如，约10至约500mg/ml，但较低和更高的浓度在特定情况下是可以接受或实现的。说明性地，例如当药物是ABT-869时，在各种实施方案中的药物浓度是至少约10mg/ml，如，约10至约400mg/ml，或至少约50mg/ml，如，约50至约300mg/ml，或至少约67mg/ml，如，约67至12约250mg/ml，或至少约100mg/ml，如，约100至约200mg/ml。
在本发明组合物中，药物“溶解”在载体中。这应该理解为基本上所有的药物在溶液中，即，没有显著部分的药物处于固体(如，结晶)形式，无论是否分散，例如悬浮液的形式。在实际情况这意味着该药物通常必须被配制成浓度低于其在载体中的溶解度极限。溶解度极限要理解为可以是温度依赖性的，因此对合适的浓度的选择应该考虑到该组合物可能在正常储存，传输和使用时所要暴露的温度范围。
载体是“基本上非水的”，即，没有水，或实际上存在足够少量的水，基本上对组合物的使用性能或性能没有损害。通常，载体包含零至低于约5％重量水。本文可用的某些成分要理解为可在其分子或超分子结构上或内结合少量水；这些键接水(如果存在)不影响本文规定的载体的“基本上非水”性质。
如上所述，载体包含两种基本组分：至少一种磷脂类，和用于所述至少一种磷脂类的药物可接受增溶剂。增溶剂，或增溶剂和磷脂类的组合还溶解该药物，但视需要存在于载体中的其它载体成分如表面活性剂可在某些情况下提供增强的药物溶解。
可以使用任何药物可接受磷脂类或磷脂类混合物。一般来说这些磷脂类是在水解时得到磷酸，脂肪酸，醇和含氮碱的磷酸酯。药物可接受磷脂类可包括但不限于磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中，组合物包含衍生自例如天然卵磷脂的磷脂酰胆碱。可使用任何卵磷脂源，包括动物源如蛋黄，但植物源一般是优选的。大豆特别富含卵磷脂，可提供用于本发明的磷脂酰胆碱。
说明性地，合适量的磷脂类是载体的约15％至约75％，例如约30％至约60％重量，但在特殊情况下可以使用或多或少的量。
可用作增溶剂的组分的成分并不特别限定和在某种情况下取决于特定的药物以及药物和磷脂类的所需浓度。在一个实施方案中，增溶剂包含一种或多种二醇和/或一种或多种甘油酯材料。
合适的二醇包括丙二醇和具有分子量约200至约1,000g/mol的聚乙二醇(PEGs)，如，具有平均分子量约400g/mol的PEG 400。这些二醇可提供相对高的药物溶解度；但在一些情况下，药物，尤其具有水解，溶剂解或氧化在稳定性倾向的药物可当溶解在包含这些二醇的载体中时具有一定程度的化学降解。这可表现为药物溶液随着时间的颜色变化。载体的二醇含量越高，化学不稳定的药物的降解倾向越高。因此，在一个实施方案中，一种或多种二醇的存在量是载体的至少约1％但低于约50％，例如低于约30％，低于约20％，低于约15％或低于约10％重量，以总二醇量计。在另一实施方案中，载体基本上不含二醇。
合适的甘油酯材料包括，但不限于，中至长链单-，二和甘油三酯。在此的术语“中链”是指各个具有超过约6和低于约12个碳原子的烃基链，包括例如C8至C10链。因此包含辛酰基和辛基链的甘油酯材料，如，辛酸/癸酸单-，二和甘油三酯，是本文“中链”甘油酯材料的例子。本文的术语“长链”是指各个具有至少约12，例如约12至约18个碳原子的烃基链，包括例如月桂基，肉豆寇基，鲸蜡基，硬脂基，油基，亚油基和亚麻仁链。甘油酯材料中的中至长链烃基基团可以是饱和，单-或多不饱和的。
在另一实施方案中，载体包含
Figure S2006800490659D00121
44/14。
Figure S2006800490659D00122
44/14是由20％单-，二，和三-甘油酯和72％PEG 1500的单-和二脂肪酸酯和8％游离PEG 1500组成的半固体赋形剂。它用作许多药物的乳化剂和溶剂和通过提高溶解度而用于增加生物可利用率。
在一个实施方案中，载体包含中链和/或长链甘油三酯材料作为增溶剂的主要组分。中链甘油三酯材料的合适例子是辛酸/癸酸甘油三酯产品如，例如，Abitec Corp.的Captex 355 EPTM和基本上与其相当的产品。长链甘油三酯的合适例子包括任何药物可接受植物油，例如油菜籽粉，椰子，谷物，亚麻子，红花，大豆和向日葵油，和这些油的混合物。
如果一种或多种甘油酯材料作为增溶剂的主要组分而存在，甘油酯的合适的总量是有效地溶解磷脂类，以及载体的其它组分，有效地保持药物溶解的量。例如，甘油酯材料如中链和/或长链甘油三酯的存在量可以是载体的约5％至约70％，例如约15％至约60％或约25％至约50％重量，以总甘油酯量计。可根据需要包括除二醇或甘油酯材料之外的其它的增溶剂。这些试剂中的某些，例如乙烯基吡咯烷酮二聚体(1，3-二-(吡咯烷酮-1-基)-丁烷，或VP二聚体)是常用字水溶性差化合物的溶剂的新合成赋形剂。这些试剂的其它例子，例如N-取代的酰胺溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，可，在特定情况下，有助于提高药物在载体中的溶解度的限度，这样能够增加药物加载量。但N-取代的酰胺包括DMF和DMA，可出现调节和/或毒性问题，这限制了可用于配方的这些溶剂的量。另外，本文可用的载体一般提供本文所涉及的小分子药物的合适溶解度而无需这些其它试剂。因此，在一个实施方案中，在基本上不包含N-取代的酰胺溶剂，例如低于约2mg/ml，或低于约1mg/ml的载体实现至少约67mg/ml这种溶剂的药物加载量。
即使提供足够量的二醇或甘油酯材料以溶解磷脂类，所得载体溶液和/或药物-载体体系可以是相当粘稠的和难以或不适宜使用。在这些情况下，可能需要在载体中包括有效量的减粘以提供可接受的低粘度。这种试剂的一个例子是乙醇，优选以基本上没有水，例如99％乙醇或无水乙醇的形式引入。但一般应该避免过高浓度的乙醇。例如，如果药物-载体体系要在明胶胶囊中给药，情况尤其如此，因为高乙醇浓度倾向导致胶囊的机械失败。一般来说，合适量的乙醇是载体的0％至约25％，例如约1％至约20％或约3％至约15％重量。
视需要，载体进一步包含药物可接受非磷脂类表面活性剂。本领域熟练技术人员能够选择用于本发明组合物的合适的表面活性剂。说明性地，表面活性剂如聚山梨酯80的含量可以是载体的0％至约5％，例如0％至约2％或0％至约1％重量。另外，表面活性剂如聚山梨酯20的含量可以是载体的0％至约25％，例如0％至约10％，例如0％至约5％，或0％至约2％重量。包含在本发明中的非磷脂类表面活性剂的另一例子是维生素E TPGS，d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯，这是天然来源的维生素E的水溶性衍生物。结构上，它包含亲油性和亲水性的双重性质，类似于表面活性剂。由于其对于亲油化合物的溶解能力和其表面活性剂类性能，建议在剂型中用作乳化剂，溶解剂和吸收增强剂。
其它成分可视需要存在于载体中，例如选自常规配方成分如抗氧化剂，防腐剂，着色剂，香味剂和其组合。如上所述，载体可视需要包含其中或其上吸附有药物溶液的固体或半固体底物。这些底物的例子包括颗粒稀释剂如乳糖，淀粉，二氧化硅，等，和聚合物如聚丙烯酸酯，高分子量PEGs，或纤维素衍生物，如，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。如果需要固体溶液，可包括高熔点成分如蜡。固体药物-载体体系可视需要被包封或，如果需要，以片剂形式传输。在一些实施方案中，药物-载体体系可被吸附到药物传输设备上，或浸渍到其中。
适宜地，包含合适的磷脂类+增溶剂组合的预混产品可用于本发明组合物。要强调的是，尽管包含这些产品的组合物被包括在本发明内，但无意于对这些组合物进行限制。预混的磷脂类+增溶剂产品可有利地用于提高制备本组合物的容易性。预混的磷脂类+增溶剂产品的说明性的例子是Phosal 50 PGTM，可得自American Lecithin Co.Oxford，CT，包含，以重量计，不低于50％磷脂酰胆碱，不超过6％溶血磷脂酰胆碱，约35％丙二醇，约3％向日葵油的单-和二甘油酯，约2％大豆脂肪酸，约2％乙醇，和约0.2％棕榈酸抗坏血酸基酯。
另一说明性的例子是Phosal 53 MCTTM，还可得自American LecithinCo.，包含，以重量计，不低于53％磷脂酰胆碱，不超过6％溶血磷脂酰胆碱，约29％的中链甘油三酯，3-6％(通常约5％)乙醇，约3％向日葵油的单-和二甘油酯，约2％油酸，和约0.2％棕榈酸抗坏血酸基酯。
另一说明性的例子是Phosal 50SA+TM，还可得自American LecithinCo.，包含红花油和其它成分的增溶体系中，包含，以重量计，不低于50％磷脂酰胆碱和不超过6％溶血磷脂酰胆碱。
这些预混产品中的每种的磷脂酰胆碱组分衍生自大豆卵磷脂。基本上相当产品可得自其它供应商。
预混产品如Phosal 50 PGTM，Phosal 53 MCTTM或Phosal 50 SA+TM可，在一些实施方案中，基本上构成用于低水溶解度药物的整个载体体系。在其它实施方案中，存在其它的成分，例如乙醇(除了可存在于预混产品中的那些)，非磷脂类表面活性剂如聚山梨酯80，聚乙二醇和/或其它成分。这些其它的成分，如果存在，通常仅被少量包括。说明性地，Phosal53MCTTM或与其基本上相当的预混产品在载体中的含量可以是载体的约50％至100％，例如约80％至100％重量。
在如上所述的本发明实施方案中，药物-载体体系可分散在水相中以形成非胶凝，基本上非透明液体分散体。该性能可容易由本领域熟练技术人员测试，例如将1份药物-载体体系在搅拌下在环境温度下加入约20份水中和评估所得分散体的胶凝行为和透明度。具有本文所指的相对量的成分的组合物一般被发现能够通过这种试验，即，以形成不胶凝和基本上非透明的液体分散体。本文对“非胶凝”行为的要求离开了本发明组合物的范围，该组合物除了本文所规定的组分，还包含胶凝促进有效量的胶凝促进剂。
本文对分散体在与水相混合时对“基本上非透明”的要求据信通过如上所述具有任何显著量的磷脂类组分的组合物而满足，但为了澄清起见，基本上非水的组合物本身要被强调一般是清澈和透明的。
就此要注意到，磷脂类往往在被放在含水环境中时形成双-和多层聚集体，这些聚集体一般足够大以散射所传输的光和这样提供非透明，如，浑浊的分散体。在Phosal 53 MCTTM的情况下，例如，含水环境中的分散体通常不仅形成多层聚集体而且形成粗水包油乳液。
多层聚集体的存在可通常通过在偏振光存在下的显微镜检查而确认，这些聚集体往往表现出双折射，例如产生特性的“Maltese十字”图案。
不愿局限于理论，本发明组合物的药物-载体体系在与水相混合时的行为表示该组合物在被给药至主体之后如何与胃肠流体相互作用。尽管凝胶的形成可用于药物的受控-释放局部传输，例如至口腔的牙周区域，如以上引用的U.S.专利No.6,464,987所提及，胶凝据信对有效胃肠吸收有害。为此，上述的本发明实施方案规定了一种包含药物-载体体系的组合物，该体系在与水相混合时不胶凝。同样不愿局限于理论，双-和多层聚集体在胃肠流体中的形成(表现为在药物-载体体系与水相混合时所形成的分散体的非透明度)据信在提供某些本发明组合物在被口服给药时的相对高生物可利用率方面是一个重要的因素。说明性地，如果药物是ABT-869，载体成分及其量被选择成提供在约25摄氏度下，至少约10mg/ml，例如至少约50mg/ml，至少约67mg/ml或至少约100mg/ml的药物在载体中的溶解度。作为另一例子，如果药物是ABT-102，载体成分及其量被选择成提供在约25摄氏度下，至少约10mg/ml，例如至少约50mg/ml，至少约100mg/ml，至少约150mg/ml，或至少约200mg/ml的药物在载体中的溶解度。
在某些实施方案中，载体成分及其量选择成通过与药物的标准溶液，如，在PEG 400中的溶液相比，在口服给药时提供增强的生物吸收。这些增强的生物吸收可表现为具有一个或多个较高Cmax，较短Tmax的药动学分布，或增加的生物可利用率(以AUC，例如AUC0-24或AUC0-∞度量)。说明性地，生物可利用率可例如使用参数F表示为百分数，其中将试验组合物的口服传输AUC计算为药物在合适溶剂中的静脉内(IV)传输的AUC百分数，考虑到口服和IV剂量之间的任何差异。
生物可利用率可通过药动学研究人或任何合适的模型物种而确定。为此，如下在实施例5中说明性地描述的狗模型一般是合适的。在各种说明性的实施方案中，如果药物是ABT-869，本发明组合物在狗模型中表现出至少约20％，例如至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％或至少约50％的口服生物可利用率。
在一个例子中，组合物包含ABT-869和载体，所述载体所含的成分及其量被选择成提供(a)在约25摄氏度下至少约50mg/ml的ABT-869溶解度；和(b)在狗模型中在将该组合物口服给药时的药动学分布表现出至少约25％的生物可利用率。
在另一例子中，组合物包含ABT-869和载体，所述载体所含的成分及其量被选择成提供(a)在约25摄氏度下至少约67mg/ml的ABT-869溶解度；和(b)在狗模型中在将该组合物口服给药时的药动学分布表现出至少约30％的生物可利用率。
在另一例子中，组合物包含ABT-869和载体，所述载体所含的成分及其量被选择成提供(a)在约25摄氏度下至少约100mg/ml的ABT-869溶解度；和(b)在狗模型中在将该组合物口服给药时的药动学分布表现出至少约50％的生物可利用率％。
在另一实施例，组合物包含ABT-102和载体，所述载体所含的成分及其量被选择成在狗模型中在将该组合物口服给药时提供至少30％的药动学分布。
本发明不限于本文所包括或描述的用于制备组合物的方法。可以使用任何合适的药学方法。说明性地，本发明组合物可通过将所述成分简单混合而制备，其中加料顺序不是重要的，以形成药物-载体体系。但要注意，如果磷脂类组分以其固体状态，例如大豆卵磷脂的形式使用，一般最好首先将磷脂类用增溶剂组分或其一部分溶解。然后，载体的其它成分，如果任何，和药物可通过在合适搅拌下简单的混合而加入。
如上所述，包含磷脂类和增溶剂的预混产品可用于简化组合物的制备。以下实施例3给出了一种采用这种产品的说明性的工艺，在该情况下是Phosal 53 MCTTM。视需要，药物-载体体系可作为预混物用于胶囊填充，如以下的实施例4所示。本文涉及胶囊时所用的术语“填充”是指将所需量的组合物放在胶囊壳中，和不应被理解为表示胶囊中的所有空间必需被该组合物所占据。
本文所包括的组合物包括，包括本文一般性或特异描述的组合物可用于向主体口服传输低水溶解度药物。因此，本发明用于向主体传输低水溶解度药物的方法包括，口服给药本文所述的组合物。该主体可以是人或非人(如，农场，动物园，工作或伴侣动物)但通常是需要该药物用于防止或治疗该药物所涉及的疾病，病症或病况的病人。
该组合物给药时的量可提供治疗有效的剂量的药物。治疗有效的剂量取决于特定的药物，主体(包括主体的物种和体重)，疾病，所要防止或治疗的病症或病况，和其它因子，和可因此在宽边际，例如约0.01至约1,000mg内变化。本文所提及的“治疗有效的”剂量不一定要求该药物是治疗有效的，如果仅给药单个这些剂量；通常治疗效力取决于根据涉及适当的频率和给药持续时间的方案重复给药的组合物。
如果组合物是“半固体胶囊”，这意味着，药物载体体系是半固体和被填充到胶囊中。这些半固体填充胶囊可通常借助水或其它可吸入液体而被完全吞下。“可吸入”要理解为可消耗的。
如果组合物是“半固体配方”，这意味着，药物载体体系是半固体和需要在给药或熔化之前被填充到胶囊中和在温度约37摄氏度下通过管饲而给药。“管饲”要理解为利用管被引入胃中。
如果组合物是未包封液体的形式，该组合物可被净吞下，但如果组合物首先被稀释在合适的可吸入液体中，给药一般是更适宜的和愉悦的。合适的液体稀释剂包括但不限于任何含水饮料如水，奶，果汁(如，苹果汁，葡萄汁，橙汁，等)，碳酸饮料，肠内营养配方，能量饮料，茶或咖啡。如果要使用液体稀释剂，该组合物应该使用足够的搅拌(如，通过振荡和/或搅拌)与稀释剂混合以使组合物充分分散在稀释剂中，和随后立即给药，这样组合物在吞下之前不从稀释剂中分离。可以采用任何适宜的稀释率，例如约1至约100，或约5至约50体积份组合物/体积份稀释剂。
如果组合物是胶囊形式，一个至少量胶囊可被完全吞下，通常借助水或其它可吸入液体帮助以吞咽过程。合适的胶囊壳材料包括，但不限于，明胶(硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊的形式)，淀粉，角叉菜胶和HPMC。如果药物-载体体系是液体，软弹性明胶胶囊一般是优选的。
如果低水溶解度小分子药物是以上具有结构式(I)或结构式(II)的化合物，说明性地ABT-869，优选但不必需的是，药物-载体体系能够在如上所定义的水相中分散时是基本上非胶凝和基本上非透明的。在本发明各种实施方案中，提供了一种用于治疗PTK抑制剂所针对的主体的病况的方法。这种方法包括通过合适的给药路径向该主体供给本文一般性或特意描述的组合物，具有作为低水溶解度药物的以上具有结构式(I)的化合物。该药物可以是，例如，以上具有结构式(II)的化合物，包括其中X是NH；R1，R2，R3和R4分别为氢；L是NHC(O)NH；和R10和R11独立地选自氢，烷基和卤代的那种。在一个实施方案中，药物是ABT-869。
优选的给药路径是口服。口服给药可以是净或稀释的药物-载体体系，尤其其中药物-载体体系是液体，或胶囊，例如上所述的液体填充的胶囊，
本方法所要治疗的病况可包括PTK抑制剂所涉及的任何疾病或病症，例如黄斑变性或包括瘤形成的任何病况。这些病况说明性地包括急性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，肝蜂窝癌，非Hodgkin′s淋巴瘤，卵巢癌，胸癌，前列腺癌和肾癌。
ABT-869的合适的剂量一般是约1至约500mg，更通常约10至约300mg或约20至约200mg，例如约50至约100mg，在约一周一次至约一天四次的频率下给药。在大多数情况下，合适的给药频率是约一天一次至约两次。
如果低水溶解度小分子药物是以上具有结构式(III)或结构式(IV)的化合物，说明性地ABT-102，优选但不必需的是，药物-载体体系在分散在如上定义的水相中时是基本上非胶凝和基本上非透明的。
在本发明各种实施方案中，提供了一种用于治疗TRPV1拮抗剂所涉及的主体的病况的方法在。这种方法包括，通过合适的给药路径向该主体供给本文一般性或特意描述的组合物，它具有作为低水溶解度药物的以上具有结构式(III)的化合物。该药物可以是，例如，以上具有结构式(IV)的化合物，如ABT-102。
优选的给药路径是口服。口服给药可以是净或稀释药物-载体体系，尤其其中药物-载体体系是液体，或胶囊，例如上所述的液体填充的胶囊。本方法所要治疗的病况可包括TRPV1拮抗剂所涉及的任何疾病或病症，例如尿病症或包括疼痛的任何病况。这些病况说明性地包括尿功能障碍，膀胱过度反应，尿失禁，神经病疼痛，与炎症态相关的疼痛，和偏头风。
实施例
以下实施例仅是说明性的，和不以任何方式限制本说明书。用于实施例的商标成分可被替换为来自其它供应商的相当成分。如果以下提出预混产品如Phosal 50 PGTM，Phosal 53 MCTTM或Phosal 50 SA+TM，其组分可，如果需要，被各个地而不是以预混产品的形式加入。以上给出了每一Phosal 50 PGTM，Phosal 53 MCTTM和Phosal 50 SA+TM的组合物。用于实施例的其它商标成分包括：
Abitec Corp.的Captex 355 EPTM：辛酸/癸酸甘油三酯
Uniqema的Tween 80TM：聚山梨酯80表面活性剂。
Gattefosse的GelucireTM 44/14：月桂酰基聚乙二醇甘油酯。
Gattefosse的LabrasolTM：辛酰基辛基聚氧基甘油酯
BASF的Cremophor ELTM：聚乙二醇35蓖麻油
Uniquema的Tween 20TM：聚山梨酯20表面活性剂。
以下实施例说明本发明的各方面和尤其说明，包含磷脂类和药物可接受增溶剂的液体载体可提供被配制溶解在这种载体中的低水溶解度药物如ABT-869，异维A酸或paricalcitol的可接受溶解度和/或生物可利用率。以上引用的所有参考文件在此作为参考完全并入本发明。本文的百分数是重量计的，除非另有规定。词“包含”要被例举为包含性的而非排除性的。
实施例1：筛选用于溶解ABT-86的载体
将约20mg ABT-869称重和加入0.3ml小瓶中。将试验载体(100μl)随后通过移液管加入小瓶。小瓶交替地涡旋三次约30秒和超声处理约1分钟以确保ABT-869的适当润湿和分散。将小瓶包装在铝箔中，放在LabquakeTM旋转器中和旋转最少24小时。在24小时之后，观察小瓶的内容物是否存在固体ABT-869。如果固体仍存在，加入载体直至所有的固体已溶解和所得溶液澄清。基于提供透明溶液的载体的体积和其中存在固体时的载体的体积，在下表1中记录近似溶解度作为一个范围。所有的溶解度值在室温下测定。
表1.ABT-869在不同的载体中的溶解度
  载体(％重量)   溶解度(S)(mg/ml)
  100％PEG 400   S＞200
  10％乙醇USP，无水90％PEG 400 S＞200
  10％乙醇USP，无水20％聚山梨酯8070％PEG 400 S＞200
  10％乙醇USP，无水30％Phosal 50PGTM60％PEG 400 S＞200
  10％乙醇USP，无水90％Phosal 50PGTM 50＜S＜67
  10％乙醇USP，无水90％Phosal 53MCTTM 67＜S＜100
  100％Captex 355EPTM   S＜50
该筛选研究的结果给出的初步指示是，包含Phosal 50PGTM或Phosal53MCTTM的载体可用于制备ABT-869在药物浓度至少约50mg/ml下的配方。
实施例2：ABT-869在包含Phosal 53MCT TM 的载体中的溶解度
ABT-869的溶解度在各种包含Phosal 53MCTTM的载体中测定。将约100-400mg ABT-869称重和加入4ml玻璃瓶，随后向其中加入2ml试验载体。小瓶随后被涡旋和超声处理10分钟。小瓶用铝箔包装，放在25摄氏度水浴中和搅拌2天。将小瓶的内容物随后过滤并将滤液用HPLC分析的移动相稀释25X。结果在表2中给出。
表2.ABT-869在各种载体中的溶解度
  载体(％重量)   溶解度(mg/g)
  100％Phosal 53MCTTM   95
  5％乙醇USP，无水95％Phosal 53MCTTM 115
  10％乙醇USP，无水90％Phosal 53MCTTM 97
  10％PEG 40090％Phosal 53MCTTM 139
  20％PEG 40080％Phosal 53MCTTM 166
  30％PEG 40070％Phosal 53MCTTM 185
  40％PEG 40060％Phosal 53MCTTM 199
  50％PEG 40050％Phosal 53MCTTM 221
  10％PEG 4005％乙醇USP，无水85％Phosal 53MCTTM ＞123
  载体(％重量)   溶解度(mg/g)
  10％PEG 4000.5％Tween 80TM4.5％乙醇USP，无水85％Phosal 53MCTTM ＞122
结果表明，将5％乙醇加入Phosal 53MCTTM(已包含约5％乙醇)增强ABT-869溶解度，相对仅Phosal 53MCTTM而言。用PEG 400替代乙醇可进一步提高溶解度，随着增加PEG 400在载体中的浓度而增加。
实施例3：说明性的液体药物组合物的制备
载体的制备。将Phosal 53MCTTM(18.02g)和乙醇USP，无水(2.01g)称重和加入30ml琥珀瓶中。将瓶用手搅动直至得到由10份乙醇和90份Phosal 53MCTTM组成的均匀载体混合物。
药物组合物的制备。将9.36g等分试样的如上制备的载体混合物称重和与搅拌棒一起加入20ml琥珀小瓶中。将ABT-869(0.64g)在搅拌下加入小瓶直至ABT-869完全溶解。包含6.4％重量ABT-869的所得溶液是澄清的和黄色的。如果需要，药物组合物可在氮覆盖层下制备以尽量减少药物在配制过程中因为不稳定而失效的任何可能性。
实施例4：说明性的包封药物组合物的制备
将在实施例3中制备的溶液作为预混物用于制备包封药物组合物。软弹性明胶胶囊各个填充以781mg(目标填充重量)预混物，提供50mgABT-869剂量/胶囊。胶囊使用注射器/针组合填充和随后热密封。
实施例5：药动学研究
ABT-869本发明组合物(配方#2)和对比组合物(配方#1)在药动学研究中针对绝食狗进行评估。配方#1是包含PEG 400的液体组合物，其中溶解有浓度20mg/ml的ABT-869。配方#2是软弹性明胶胶囊的形式，分别包含50mg ABT-869(在载体溶液中的6.4％重量ABT-869)，如上实施例3和4所述而制备。载体如下：
配方#1：100％PEG 400
配方#2：10％乙醇USP，无水
90％Phosal 53MCTTM
配方#1通过口服管饲向3只狗以0.5ml/kg BW(体重)的量给药，计算成提供10mg/kg BW的ABT-869剂量。配方#2在100mg(两个50mg胶囊)每只狗至6只狗的剂量下口服给药，该剂量平均相当于10.8mg/kg BW。配方都在绝食条件下给药。在加药之前(时间0)和在给药之后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，9，12，15和24小时时对血液血浆取样。每一血浆样品中的ABT-869浓度通过HPLC-MS而测定。由该数据计算的药动学(PK)参数在表3中给出。生物可利用率通过与在单独狗组中ABT-869在PEG 400溶液中的静脉内给药相比而确定为参数F。
表3.配方#1和#2的PK参数
  配方  ABT-869剂量(mg/kg BW)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr)   AUC0-∞(μg·hr/ml)   F(％)   n
  #1   10   0.78   2.7   1.5   4.40   18.9   3
  #2   10.8   1.69   1.4   1.5   8.13   37.7   6
如表3所示，本发明配方#2提供的ABT-869生物可利用率基本上高于简单的PEG 400溶液(配方#1)。
实施例6：药动学研究
本发明三种ABT-869组合物(配方#3，#4和#5)在药动学研究中针对绝食狗进行评估。都是软明胶胶囊的形式，分别包含75mg ABT-869(在载体溶液中的7.5％重量ABT-869)，基本上如上实施例3和4所述而制备。载体如下：
配方#3：10％PEG 400
        90％Phosal 53 MCTTM
配方#4：10％PEG 400
        0.5％Tween 80TM
        89.5％Phosal 53 MCTTM
配方#5：5％乙醇USP，无水
        95％Phosal 53 MCTTM
每一组合物在75mg/狗的ABT-869剂量下向3只狗口服给药。在加药之前(时间0)和在给药之后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，9和12小时时对血液血浆取样。测定每一血浆样品中的ABT-869浓度并如实施例5由该数据计算PK参数。PK参数在表4中给出。
表4.配方#3，#4和#5的PK参数
配方  ABT-869剂量(mg/狗)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr) AUC0-∞(μg·hr/ml) F(％) n
  #3   75   1.94   1.7   1.5   10.42   59.5   3
  #4   75   2.08   2.3   1.5   9.43   53.7   3
  #5   75   1.52   2.5   1.6   6.37   38.5   3
在载体中具有10％PEG 400以及Phosal 53MCTTM的组合物(配方#3和#4)表现出的ABT-869生物可利用率高于在以上实施例5的研究中具有10％乙醇的组合物(配方#2)。将乙醇减至5％(配方#5)与实施例5中的配方#2相比基本上影响生物可利用率。软明胶胶囊组合物中的减少乙醇可有利地尽量减少胶囊失败的危险。
实施例7：药动学研究
两种ABT-869本发明组合物(配方#6和#7)在药动学研究中针对绝食狗进行评估。两者都是软明胶胶囊的形式，分别包含100mg ABT-869(在载体溶液中的10％重量ABT-869)，基本上如上实施例3和4所述而制备。载体如下：
配方#6：20％PEG 400
        80％Phosal 50 PGTM
配方#7：10％PEG 400
        90％Phosal 53 MCTTM
每一组合物在100mg/狗的ABT-869剂量下向3只狗口服给药。在加药之前(时间0)和在给药之后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，9，12，15和24小时时对血液血浆取样。测定每一血浆样品中的ABT-869浓度和如实施例5由该数据计算PK参数。PK参数在表5中给出。
表5.配方#6和#7的PK参数
配方   ABT-869剂量(mg/狗) Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr)   AUC0-∞(μg·hr/ml) F(％) n
  #6   100   0.89   1.7   1.5   3.32   15.5   3
  #7   100   1.57   1.5   1.6   6.43   27.4   3
在该研究中，包含Phosal 50 PGTM的配方#6(在预混产品内具有丙二醇作为主要增溶剂)所表现出的生物可利用率低于包含Phosal 53 MCTTM的配方#7(在预混产品内具有中链甘油三酯作为主要增溶剂)。
实施例8：药动学研究
三种ABT-869本发明组合物(配方#8，#9和#10)在药动学研究中针对绝食狗进行评估。都是软明胶胶囊的形式，分别包含100mg ABT-869(在载体溶液中的7.5％重量ABT-869)，基本上如上实施例3和4所述而制备。载体如下：
配方#8：10％PEG 400
        90％Phosal 53 MCTTM
配方#9：10％PEG 400
        5％乙醇USP，无水
        85％Phosal 53 MCTTM
配方#10：10％PEG 400
         0.5％Tween 80TM
         4.5％乙醇USP，无水
         85％Phosal 53 MCTTM
每一组合物是给药口服至3只狗在ABT-869剂量100mg/狗。在加药之前(时间0)和在加药之后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，9和12小时时对血液血浆取样。测定每一血浆样品中的ABT-869浓度和如实施例5由该数据计算PK参数。PK参数在表6中给出。
表6.配方#8，#9和#10的PK参数
配方   ABT-869剂量(mg/狗)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr)   AUC0-∞(μg·hr/ml) F(％) n
  #8   100   2.31   1.3   1.7   10.93   46.2   3
  #9   100   1.67   1.5   1.6   7.28   30.9   3
  #10   100   2.90   1.7   1.8   15.62   67.7   3
将Tween 80TM加入载体(配方#10)似乎在该研究中与配方#9相比提高生物利用率。
实施例9：绝食和非绝食狗的药动学研究，以及包封和稀释的液体 剂型的给药比较
ABT-869本发明组合物(配方#11)在药动学研究中针对绝食和非绝食狗进行食品作用的评估。具有50mg/ml ABT-869加载量的组合物作为明胶胶囊而给药，提供2ml/狗的剂量体积，用于100mg/狗的ABT-869剂量(平均相当于9.8mg/kg BW)。配方基本上如上实施例3和4所述而制备。
在另一研究中，配方#11以液体形式测试，在相同的剂量下稀释在苹果汁或肠内营养配方(Abbott Laboratories的Ensure PlusTM)中。液体组合物通过口服管饲在苹果汁或营养配方中1∶20稀释给药。载体如下：
配方#11：10％乙醇USP，无水
         0.5％Tween 80TM
         89.5％Phosal 53 MCTTM
对于这两种研究，组合物在一组6只狗中使用二期交叉设计进行给药。在加药之前(时间0)和在给药之后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，9，12，15和24小时时对血液血浆取样。测定每一血液样品中的ABT-869浓度和如实施例5由该数据计算PK参数。PK参数在表7。
表7.食品和剂型对配方#11的PK参数的影响
配方   ABT-869剂量(mg/狗) Cmax(μg/ml) Tmax(hr) T1/2(hr) AUC0-∞(μg·hr/ml) F(％) n
  #11(胶囊，绝食)   100   3.28   2.1   1.5   14.60   61.5   6
  #11(胶囊，给食)   100   1.68   2.3   1.4   7.29   30.6   6
  #11(液体，在果汁中)   100   2.20   1.8   1.3   9.82   41.2   6
  #11(液体，在Ensure PlusTM中)   100   2.14   1.9   1.4   9.98   41.9   6
以胶囊形式向非绝食狗给药的配方#11的生物可利用率低于向绝食狗给药。配方#11在被预稀释在苹果汁或营养配方中给药时的生物可利用率介于以胶囊形式给药至绝食和非绝食狗的相同的配方之间。
实施例10：ABT-869配方#12
本发明的液体ABT-869本发明组合物(配方#12)基本上如上实施例3所述而制备。该组合物由以下成分组成：
ABT-869           5.18％
Phosal 53 MCTTM   89.60％
乙醇USP，无水     4.74％
聚山梨酯800       47％
配方#12估计在5摄氏度下避光储存时具有至少6个月的有效期。
实施例11：异维A酸组合物
异维A酸(一种具有分子量300.43g/mol和水溶解度约5μg/ml的化合物)被测试在Phosal 53 MCTTM中的溶解度和被发现具有在25摄氏度下的溶解度限度72-78mg/g。这明显大于异维A酸在包括乙醇(16.7mg/g)，辛酸/癸酸甘油三酯(5.1mg/g)，油酸(19.1mg/g)和大豆油(2.4mg/g)的典型溶剂体系中的溶解度。本发明异维A酸组合物通过向12ml样品小瓶中加入6.58g Phosal 53 MCTTM和0.42g异维A酸而制备。加入6个4mm玻璃珠粒并将小瓶盖上，用对膜和铝箔包装，和在环境温度下放在LabquakeTM旋转器(8rpm)上。如果药物完全溶解，所得药物-载体体系形成透明，黄色，粘稠液体。硬明胶胶囊通过将每一胶囊的底半部填充以666mg(相当于40mg异维A酸)药物-载体体系而制备。将胶囊壳的这两半部组装并用20％体积乙醇溶液密封。
实施例12：药动学研究
在绝食狗的药动学研究中，6只狗通过与具有药物颗粒尺寸300，180或75μm的30％蜡配方比较，以及通过与两批Roche的AccutaneTM软明胶胶囊比较而接受作为以上实施例11的配方的40mg异维A酸(一个胶囊)的口服给药。蜡配方可基本上如国际专利出版物No.WO00/25772(Hoffmann-La Roche AG，在此作为参考完全并入本发明)所述而制备。
在加药之前(时间0)和在加药之后0.25，0.5，1，1.5，2，4，6，9，12，15和24小时时对血液血浆取样。异维A酸和其代谢物4-氧代异维A酸的血浆浓度通过HPLC-MS而测定，并随后对配方效力进行标准化。计算PK参数和在表8和9(ND＝不测定)中给出。
表8.在狗口服给药40mg异维A酸之后的异维A酸的PK参数
Figure S2006800490659D00281
表9.在狗口服给药40mg异维A酸之后的4-氧代异维A酸的PK参数
Figure S2006800490659D00291
本发明实施例11的组合物相比任何测试的对比配方表现出较高Cmax和较高AUC0-∞，对于异维A酸和4-氧代异维A酸都如此。
实施例13：paricalcitol在各种载体中的溶解度
维生素D类似物药物paricalcitol(一种具有分子量416.63g/mol和在pH 7.4缓冲剂中的溶解度11.5ng/ml的化合物)是比较在各种载体中的溶解度的研究中的主体。
平衡溶解度双份地在旋转搅拌42小时之后使用过量药物测定。中值溶解度数据在表10中给出。
表10.paricalcitol在各种载体中的溶解度(2试验的平均值)
  载体   溶解度
  油酸   819
  中链单甘油酯(Capmul MCMTM)   5,057
  甘油基单油酸盐   1,067
  中链甘油三酯(Neobee M5TM)   165
  Neobee M5TM+0.5％乙醇   194
  蓖麻油   344
  丙二醇   5,791
  PEG 400   1,085
  10％羟基丙基-13-环糊精，在PEG中   734
  聚山梨酯80(Tween 80TM)   1,353
  柠檬酸三乙酯   453
  Phosal 53 MCTTM   1,459
  Phosal 50 SATM   752
说明性地，paricalcitol在Phosal 53 MCTTM中的溶解度相对高于大多数所测试的载体。
实施例14：ABT-102在各种载体中的溶解度
将准确称重量的约1g分别赋形剂称重到三个玻璃瓶中。半固体赋形剂在约50-60摄氏度的水浴中加热直至完全熔化，然后称重。将准确称重量的ABT-102约25mg，50mg和100mg称重到包含相同的赋形剂的三个小瓶中的每一个。将小瓶紧密地关闭并通过涡旋而混合约30秒并随后在温水浴中超声处理。在5-6小时之后视觉观察小瓶的溶解情况。溶解度在表11中记录，基于提供透明溶液的载体的体积和其中存在固体时的载体的体积。所有的溶解度值在室温下测定。
表11.ABT-102在不同的载体中的溶解度
Figure S2006800490659D00311
实施例15：药动学研究。针对狗的ABT-102，480mg口服剂量配方
配方#13
半固体配方        8％ABT-102；25％TPGS；32％Gelucire 44/14；16％Phosal
                  50PG；19％VPD
配方#14
半固体配方        6％ABT-102；32％TPGS；29％Gelucire 44/14；15％Phosal
                  50PG；18％VPD
配方#15
半固体配方        4％ABT-102；52.8％TPGS；28.8％Gelucire 44/14；14.4％
                  VPD
表12.配方#13，#14，和#15的PK参数
配方  ABT-102剂量(mg/狗)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr) AUC0-∞(μg·hr/ml) F(％) n
  #13   480   4.09   4.7   3.0   39.47   42.3   3
  #14   480   4.40   5.3   2.2   35.61   38.7   3
  #15   480   4.21   5.3   2.2   38.60   41.2   3
实施例16：药动学研究。针对狗的ABT-102，640，800或900mg口 服剂量配方
配方#16
半固体配方   4％ABT-102；52.8％TPGS；28.8％Gelucire 44/14；14.4％
             VPD
配方#17
半固体配方   5％ABT-102；44％TPGS；36％Gelucire 44/14；15％VPD
配方#18
半固体配方   8％ABT-102；25％TPGS；32％Gelucire 44/14；16％Phosal
             50PG；19％VPD
表13.配方#16，#17，和#18的PK参数
配方   ABT-102剂量(mg/狗)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr)   AUC0-∞(μg·hr/ml) F(％) n
  #16   640   4.55   3.7   2.5   47.22   38.0   3
  #17   800   4.99   3.7   2.7   40.84   26.6   3
  #18   900   5.68   5.0   2.6   70.55   38.9   2
实施例17：药动学研究。针对猴的ABT-102，30或100mg口服剂量 配方
给药程序：ABT-102配方以单剂量30或100mg向6只猴的各组给药。将半固体配方熔化和在温度约37摄氏度下通过鼻管饲而给药。血浆浓度通过HPLC-MS而测定。
配方#19和#20
脂类配方    5％ABT-102；32.3％TPGS；29.3％Gelucire 44/14；15.2％
            Phosal 53MCT；18.2％VPD
表14.配方#19和#20的PK参数
配方  ABT-102剂量(mg/狗)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr)   AUC0-∞(μg·hr/ml) n
  #19   30   1.03   15.0   7.7   21.0   3
  #20   100   1.24   8.0   4.3   22.56   3
实施例18：药动学研究。针对狗的ABT-102，50mg口服剂量的配方 -食品作用的评估。
给药程序：将配方就在加药之前放在胶囊中。将配方向组胺-预处理的(绝食)狗(在加药之前组胺30分钟)给药和在加药(非绝食)之前30分钟向狗供给食品。
配方#21
半固体配方   5％ABT-102；60％Phosal 53 MCT；10％PEG 400；25％
             Cremophor EL。
配方#22
半固体配方   6％ABT-102；59.4％Phosal 53 MCT；9.9％PEG 400；24.7
             ％Tween 20。
表15.配方#21和#22的PK参数
配方  ABT-102剂量(mg/狗)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr) AUC0-∞(μg·hr/ml) n
  #21   50   0.20   3.0   1.6   0.69   6
  #22   50   0.15   3.3   11.8   0.71   6
  #21*   50   0.55   4.2   2.7   3.60   6
  #22*   50   0.45   6.3   2.8   2.88   6
*在加药之前30分钟供给食品
结果显示，在向非绝食狗给药时暴露增加4-5倍。在向组胺预处理的(绝食)狗给药时，配方#21和#22的生物可利用率平均为8％。在非绝食狗时，配方#21和#22的生物可利用率增加至32％-42％。
实施例18：药动学研究。ABT-102的其它的配方，50mg狗口服剂量
每一配方向三只组胺预处理的(绝食)狗的组给药；在给药之后6小时时，将食品返给狗.就在加药之前，将50mg剂量放在胶囊中。
配方#23
半固体配方    6％ABT-102；61.1％Phosal 53 MCT；4.7％PEG 400；28.2
              ％Labrasol。
配方#24
半固体配方    6％ABT-102；51.7％Phosal 53 MCT；14，1％PEG 400；
              28.2％Labrasol。
配方#25
半固体配方    5％ABT-102；52％Phosal 53 MCT；15％PEG 400；28％
              Labrasol。
配方#26
半固体配方    6％ABT-102；56.5％Phosal 53 MCT；14.5％PEG 400；23
              ％Gelucire 44/14。
表16.配方#23，#25，#25和#26的PK参数
配方  ABT-102剂量(mg/狗)   Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   T1/2(hr)   AUC0-∞(μg·hr/ml) n
  #23   50   0.27   2.2   1.7   1.03   3
  #24   50   0.47   2.3   1.8   1.54   3
  #25   50   0.32   2.7   1.4   1.04   3
  #26   50   0.24   3.0   1.4   0.90   2
脂类基配方#23，#24，#25和#26得到10.3至16.7％的ABT-102生物可利用率值。最佳结果得自配方#24(6％加载量；较高PEG-400)，生物可利用率16.7％。剩余三种配方的生物可利用率都非常类似，配方#23，#25和#26的值分别为13.3％，12.5％和10.3％。
其它的实施例：
将准确称重量的ABT-102加入以前标记的20ml透明闪烁玻璃瓶中。
半固体赋形剂在其原始容器中在约60-70摄氏度的水浴中加热直至完全熔化，然后称重。将液体和熔化的半固体赋形剂使用一次性移液管各个称重到包含合适量的ABT-102的相应玻璃瓶中。小瓶在设定在60摄氏度的温水浴中超声处理直至药物完全溶解。为了制备体积大于20ml的溶液，使用磁力搅拌器混合被保持在温度约35-50摄氏度下的溶液直至药物完全溶解。
狗研究-单剂量配方筛选
给药程序(绝食态)
用于评估在单剂量100mg下向猎狗给药的生物可利用率的配方的细节在表2A中列出。每一配方在单剂量100mg下向一组三只非组氨酸预治疗狗在绝食条件下给药。血浆浓度通过HPLC-MS而测定。将该研究的结果与得自ABT-102在PEG-400中的约14mg/kg溶液的结果比较。
使用食品或Ensure的共给药
对所选的配方评估使用食品或Ensure Plus共给药对药动学的作用。Ensure Plus的给药作为一种可能的选项用于提供更持续的加料状态。一些配方使用20ml 7.5％维生素E TPGS水溶液共给药。在加药之前约30分钟向狗供给食品。Ensure Plus和维生素E TPGS溶液就在加药之前向狗给药。
加药给药的方法
脂类配方通过管饲或作为填充有配方的硬明胶胶囊而给药。如果溶液通过管饲而给药，在给药之后使用3ml PEG 400漂洗管饲管。EnsurePlus和维生素E TPGS通过管饲而给药。
表1A.ABT-102配方作为100mg单个狗给药而评估
Figure S2006800490659D00361
表1A(续)
Figure S2006800490659D00371
表1A(续)
Figure S2006800490659D00381
单个狗给药研究-用于总暴露给药程序的配方筛选
通过向猎狗给药较高剂量而筛选用于获得所需总暴露的配方的细节在表3A中列出。
表2A.评估在较高剂量下的总暴露的ABT-102配方
批次 配方组成   药物加载量％ BA％   AUC(mcg.hr/mL) SEM 剂量(mg) 给药
81283-4-1   4％ABT-102，52.8％维生素E TPGS，28.8％Gelucire44/14，14.4％VP二聚体 4 90.7 84.3 24.8 480   用25ml 10％维生素ETPGS水溶液预给药
81283-14-3   4％ABT-102；52.8％维生素E TPGS，28.8％Gelucire 44/14，14.4％VP二聚体 4 41.2 38.6 11.0 480 用30mlEnsurePlus预给药
81283-14-4   4％ABT-102；52.8％维生素E TPGS，28.8％Gelucire 44/14，14.4％VP二聚体 4 46.2 42.1 6.0 480 无预给药
81283-18-1   4％ABT-102，52.8％维生素E TPGS，28.8％Gelucire 44/14，14.4％VP二聚体 4 38.0 47.2 8.4 640 无预给药，在12hr之后喂食
81283-18-2   5％ABT-102，44％维生素ETPGS，36％Gelucire 44/14，15％VP二聚体 5 26.6 40.8 4.0 800 无预给药，在12hr之后喂食
81283-18-3   5％ABT-102，44％维生素ETPGS，36％Gelucire 44/14，15％VP二聚体 5 40.0 60.9 1.5 800 与在胶囊中的4ml 37.5％维生素E共给药，在12hr之后喂食
81283-22-1   5％ABT-102，44％维生素ETPGS，36％Gelucire 44/14，15％VP二聚体 5 53.0 87.3 19.2 900   在胶囊中的4ml37.5％维生素ETPGS，在12hr之后喂食
81283-14-2   6％ABT-102；32％维生素ETPGS，29％Gelucire 44/14，15％Phosal，18％VP二聚体 6 38.7 35.6 1.8 480 用25ml 10％维生素E TPGS水溶液预给药
81283-22-2   6％ABT-102；43％维生素ETPGS，36％Gelucire 44/14，15％VP二聚体 6 37.4 61.5 10.3 900   与在胶囊中的4ml37.5％维生素E共给药，在12hr之后喂食
表2A续：
绝食态：
配方以递增的剂量480mg，640mg，800mg，900mg和1000mg向至6只狗的各组在绝食条件下给药。脂类配方作为填充有该配方的硬明胶胶囊而给药。血浆浓度通过HPLC-MS而测定。
共给药
对所选配方评估与食品或Ensure Plus共给药对药动学的作用。Ensure Plus的给药作为可能的选择而用于提供持续的加料状态。一些配方与填充有4ml维生素E TPGS在PEG 400中的37.5％溶液的胶囊共给药。在给药前后在不同的时间向狗喂食。Ensure Plus和维生素E TPGS溶液就在给药之前向狗给药。维生素E TPGS溶液作为填充在硬明胶胶囊中的在PEG 400中的37.5％溶液向狗给药。Ensure Plus通过管饲而给药。单个狗给药研究-对剂量增大响应的评估
给药程序
在单个口服剂量狗给药之后评估剂量对ABT-102血浆浓度的影响，配方细节在表4中列出。F评估配方的剂量在单剂量狗口服给药之后对ABT-102血浆浓度的影响。进行三种单独的研究，分别包括100mg，300mg，600mg和900mg的剂量范围。这些研究中的两种使用8％ABT-102，35％维生素E TPGS，35％Gelucire 44/14，22％VP二聚体的配方。将胶囊向绝食态的狗给药，在一种研究中，在给药之后约6小时时向狗提供食物，和在其它研究，在胶囊中的4ml 37.5％维生素E TPGS被共给药和在给药之后6小时时向狗提供食物。第三研究评估具有稍低药物加载量(6，5％ABT-102，37.4％维生素E TPGS，37.4％Gelucire 44/14，18.7％VP二聚体)的配方。该配方包含最大量的通过三种明胶胶囊提供的赋形剂。在所有的研究中，900mg配方用载体稀释以得到100，300和600mg的较低剂量，这样保持赋形剂的量粗糙相当和胶囊数相同。血浆浓度通过HPLC-MS而测定。
表3A.评估狗的剂量响应的ABT-102配方
Figure S2006800490659D00421
狗研究-多剂量研究(给药程序)
猎狗的多剂量研究的配方的细节在表5中给出。四只狗一含药物的脂类配方或安慰剂配方的组(每组2只雄性，2只雌性)在每天一次10mg或60mg/kg的剂量(2周)下接受口服剂量。配方组合物被调节成向所有狗提供大致相当量的维生素E TPGS，Gelucire 44/14和VP二聚体。每只狗每天一次接受3个胶囊，2周，在绝食条件下给药。在给药之后约6小时时向狗喂食。在第0天，第5天和第15天对每只狗进行血浆取样。母药物和两种代谢物A-892856(羟基代谢物)和A-892667(羧酸代谢物)的血浆浓度通过HPLC/MS在两周加药间隔完成时测定。
表4A.评估狗的多剂量研究的ABT-102配方
Figure S2006800490659D00431
猴研究-单剂量和剂量响应
给药程序
筛选用于食蟹猴的单剂量和剂量响应研究的配方的细节在表6中给出。每一配方以单剂量100mg向一组三只猴给药。血浆浓度通过HPLC-MS测定。
给药方法
脂类配方通过管饲而给药。
猴研究-多剂量研究
给药程序
每一配方以单剂量100mg在绝食条件下向一组三只猴给药。血浆浓度通过HPLC-MS而测定。脂类配方通过鼻管饲而给药。半固体配方在温度50摄氏度±5摄氏度下加热直至材料在加药之前达到液态。配方随后保持在液态下直至在温度37摄氏度±5摄氏度下向动物给药。
鼠研究-单剂量和剂量响应研究
给药程序
每一配方在最大量3ml/kg下向一组三只鼠给药。鼠被允许随意进食(正常饮食)和水。在给药之后24小时对每只鼠进行血液取样。血浆浓度通过HPLC-MS而测定。
狗研究-单剂量配方筛选
所需目标是使用单剂量100mg在绝食狗中的生物可利用率约40％(变异性低于30％)。最好还得到至少5％的药物加载量以确保较高剂量所需的体积不超过可被给药的赋形剂限度。在预DDC配方筛选过程中，使用由90.25％脂类载体(油酸∶Cremophor EL∶PEG-400的组成为81∶9∶10重量比)，4.75％DMSO和1.4％ABT-102组成的脂类配方。尽管使用该配方实现生物可利用率41.3％，使用DMSO溶解API的这种需要对于毒性评估而言不是理想的。
基于预DDC脂类配方所得到的数据，开发出一系列油酸-基脂类配方，其中使用Cremophor RH40作为表面活性剂，和PEG-400或VP二聚体作为助溶剂，药物加载量是1.5％至5％。另外，还制备基于中链单-和二甘油酯，Capmul MCM的配方，包括药物加载量范围2-3％。这些配方在1∶100(w/v)比率下在0.1N HCl或水只分散时得到粗乳液。油酸-基和Capmul MCM-基配方对狗的评估结果在表2中给出。狗的生物可利用率作为药物加载量的函数也在图2中画出。Capmul-基配方在低药物加载量3％和2％下分别表现出生物可利用率11.6％至16.4。油酸-基配方提供的生物可利用率是3.4％(在高药物加载量5％下)至47.3％(在低药物加载量1.5％下)。对于这两种配方，生物可利用率表现出对在药物加载量的强烈依赖性，其中油酸-基配方在相同的药物加载量水平下提供的生物可利用率相对高于Capmul-基配方。因为ABT-102具有非常差的水溶解度和其在油酸和Capmul中的溶解度也受到限制，这些脂类体系保持药物处于溶解态的能力随着药物加载量的增加而下降。一旦悬浮在水这，药物往往沉淀出，这可能是在较高药物加载量水平下生物可利用率下降的原因。然后，使用会导致更细分散体系的Phosal 50PG制备脂类配方。首先，将在由57∶28.5∶9.5重量比的phosal 50PG∶PEG-400∶EtOH组成的脂类载体中包含5％ABT-102的配方对狗进行测试。该配方得到16.8％的狗生物可利用率。聚山梨酯80随后作为表面活性剂而被引入以进一步使得能够形成细分散体系。尽管分散在水介质中时形成更均匀分散乳液，没有发现配方因为加入表面活性剂(批次81284-146-EE1和81284-146-FF1)而具有明显的体内吸收差异。总体上，Phosal-基配方与油酸-基配方和CapmulMCM基-配方相比具有较高生物可利用率(对于5％药物加载量)。但在该药物加载量水平下所实现的生物可利用率明显低于所需目标。
许多labrasol-基细分散配方由PARD LU提供。这些配方得到的生物可利用率值是2％-23.3％(对于药物加载量4-6％)。生物可利用率作为药物加载量的函数遵循与phosal-基配方相同的趋势。这同样表明，体内吸收可与液滴的分散程度相关。一个有意义的观察结果是，如果批次81284-154-24中的transcutol CG/Capmul MCM/丙二醇被替换为批次81284-167-1中的VP二聚体和Vit.E TPGS，在类似药物加载量(～6％)下，狗生物可利用率由2％增加至11％。这种趋势上的差异表明，Vit.E TPGS作为表面活性剂可进一步增加体系的分散性。
根据该逻辑并受体外分散性试验的指导，使用表面活性剂如Cremophor RH40，Gelucire 44/14和维生素E TPGS，和溶剂如丙二醇和VP二聚体的组合而开发出许多自乳化药物传输体系-(SEDDS)基配方。在0.1N HCl溶液中分散时，使用这些体系得到的分散体是胶体半透明溶液。同样，这些配方以一种遵循上述细分散脂类体系所表现出的BA-药物加载量趋势的方式得到生物可利用率。
为了进一步增加生物可利用率和下降对药物加载量的依赖性，采取两种方案。首先，配方用Vit.E TPGS水溶液(25ml 7.5％溶液)预给药。第二，Gelucire 44/14以增加的水平被包括在配方中。预加药方案在观察到以下情况时被选择：将TPGS-基脂类配方分散在TPGS溶液中得到透明溶液，而当分散在水或0.1N HCl中时，得到半透明溶液。基于TPGS在动物物种(数目
Figure S2006800490659D00451
)中的高容忍性，给药在加药TPGS-基配方之前通过管饲给药的25ml 7.5％TPGS(1.875g)水溶液的预加药对于该研究来说是易行的。结果非常令人振奋。无需预加药就得到25.5％生物可利用率的相同4％配方(批次81396-051-1)现在得到生物可利用率39.4％(批次81284-174-2)。除了TPGS预加药，增加配方中的Gelucire 44/14还导致生物可利用率的显著提高(从批次81396-051-3的24.8％提高至批次81396-051-2的47.8％)。对于这些配方，预加药还消除了生物可利用率对药物加载量的依赖性。高Gelucire水平伴随TPGS溶液的预加药使得高达8％的药物加载量能够实现超过40％的生物可利用率(批次81283-14-1)。因此对于100mg的单剂量，使用NLT 5％的DL实现40％BA的所需目标。SEDDS体系在所有的脂类体系中表现最佳。使用TPGS溶液预加药进一步增加BA和使药物加载量作用最小化。
增加的剂量
所需目标是50-60μg·hr/ml的AUC暴露水平。理想地，这必需在3个胶囊内给药，最高4个是可接受的。赋形剂量保持在可接受安全限度被和避免用TPGS溶液预加药。
狗研究-筛选用于总暴露的配方
用于实验筛选的配方和剂量在表3中列出。剂量从100mg增加至1200mg，配方有些较小的变化。剂量被保持在3-4个胶囊中和药物加载量增加至最高8％。最高1200mg的赋形剂量满足安全要求。预加药被变化为用在PEG/PG中的TPGS溶液充的胶囊。较高剂量在没有预加药的情况下给药。AUC/剂量具有线性关系最高900mg和在高剂量(＞900mg)下观察到狗的呕吐；在高剂量下的TPGS预加药不进一步增加AUC。
狗研究-剂量增加/剂量响应研究
选择两种配方用于剂量响应研究。剂量响应是适当的。
狗研究-多剂量研究
选择用于狗多剂量研究的配方基于所得的暴露，赋形剂的安全性和所观察到的剂量响应。但在多剂量研究之后发现，血浆浓度随着多个加药而急剧下降，可能由于新陈代谢的诱导。分析研究结束时的样品，发现仍稳定。
猴研究-单剂量和剂量响应
针对可选物种，食蟹猴进行配方评估。因为配方必须通过鼻管饲而给药，配方被调节成在37摄氏度下更处于液态。为此，Phosal 50PG和Phosal 53MCT被包括在配方中。该配方在37摄氏度下是液体，尽管它在冷却至室温时慢慢变得半固体。
基于R4P3的筛选工作，研究两种类型的载体溶液：一种使用Phosal53MCT(American Lecithin Company，Oxford，CT)作为主溶剂和另一则使用油酸(Mednique 6322，Cognis公司，Florence，KY)作为主溶剂。在这两种情况下，PEG 400(Lutrol400NF或Pluracare E400或来自BASFcorp.，Mount Olive，NJ)用作药物溶解度增强剂。所用的乳化剂是聚山梨酯80(Crillet 4HP，Croda Inc.，Parsippany，NJ)和聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor EL，BASF corp.，Mount Olive，NJ)。所研究的抗氧化剂是：丁羟甲苯(Abbott code 04703Y，2J00)，柠檬酸(Sigma Aldrich Co.，Inc.Milwaukee，WI)，L-抗坏血酸(Sigma Aldrich Co.，Inc.Milwaukee，WI)，L-抗坏血酸6-棕榈酸酯(Sigma Aldrich Co.，Inc.Milwaukee，WI)和dl-α-维生素E(Sigma Aldrich Co.，Inc.Milwaukee，WI)。Phosal 53 MCT中的主要药物溶解剂是卵磷脂(磷脂酰胆碱)和中链甘油三酯油。Phosal53MCT的全部组成在表5中给出。
表5还列出了关于组分功能，以及其3种药典状态的信息。尽管Phosal53MCT不是一种被批准的赋形剂，所有的其组分用于许多药物，化妆品和营养场合。
药物溶解度确定
约100-400mg化合物被称重到4ml玻璃瓶中，向其中加入2ml共混物。小瓶随后被涡旋并超声处理10分钟。在将小瓶用铝箔包裹以保护API不被光诱导降解之后，将它们放在保持在25摄氏度下的水浴中并搅拌2天。一旦样品被过滤和稀释，将100μl溶质移液到25ml量瓶中用于HPLC分析。一旦记录准确重量，将样品溶解在甲醇中。准确重量稀释是25x(40μl样品/960μl移动相)。
用于配方研究的药物溶液的制备
载体溶液首先通过将各个赋形剂称重到琥珀瓶或小瓶中而制备。液体成分的混合物通过涡旋随后超声处理而匀化。将API随后加入第二琥珀瓶中的载体溶液。API溶解过程通过涡旋而辅助，随后超声处理20至30分钟直至得到透明液体。该溶液随后在使用之前在室温下储存过夜。
在某些情况下，在氮气氛下使用具有容纳盒的280升手套袋(AldrichAtmosBag，型号Z11282-8，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)制备溶液。一旦所有的必需设备被放在手套袋内，通过首先将空气吹出，并随后通过用氮气将袋充气而实现清洗。袋随后被再次压缩，用氮气再次充气并在整个制造过程中保持正压。氮纯度是99.995％。
狗的药动学研究
狗PK工作在绝食条件下进行。母药物的血浆浓度通过HPLC-MS而测定。API溶液以软凝胶胶囊口服或在苹果汁稀释之后通过管饲而向狗给药。所用的软凝胶胶囊是亲水，填充空气的，胶囊(L3DXHB，CardinalHealth，Inc.Dublin，OH)。明胶胶囊用注射器(计器20针)填充和用刮刀热密封。在苹果汁稀释研究的情况下，API溶液和苹果汁分开供给并在给药之前立即混合。用于稀释研究的苹果汁得自以标签“添加维生素C的100％苹果汁”购自Dominick′s的1.89瓶。
稳定性研究
进行两种单独的稳定性研究。第一研究用于确立一种Phosal 53 MCT配方(F11，具有2.5％w/w药物)和一种油酸基配方(F13，具有2.5％w/w药物)在1cc注射器中的稳定性和III型琥珀瓶在5摄氏度，25摄氏度/60％RH和40摄氏度/75％RH下保持至少一个月。所用的1cc注射器和琥珀瓶，以及用于其选择的原理在该章节的结尾处描述。用于第一稳定性研究的所有样品在空气中制备。药物批次#1251524-0用于制备进行第一稳定性研究的溶液。第二稳定性研究的目的是确立被加入油酸基配方中的抗氧化剂的有效性。所有的样品在氮覆盖层下制备。为了便于视觉观察颜色变化和相分离，容器是透明闪烁小瓶。在储存过程中，小瓶用铝箔覆盖以避光保护。储存条件是5摄氏度，25摄氏度/60％RH和40摄氏度/75％RH.研究总共10种配方。如同第一稳定性研究，药物加载量在所有情况下是2.5％w/w。药物批次#16-632-AL用于制备进行第二稳定性研究的溶液。
位于NC-R14的冷屋LC943137用于在5摄氏度下的储存。位于NC-R13-142的腔LC932330和LC932329分别用于在25摄氏度/60％RH和40摄氏度/75％RH下的储存。选择用于稳定性研究的瓶和注射器列举如下：
瓶和密闭装置：
·10cc III型琥珀，特殊部件#WO12442(Alcan Packing PPC Inc，Millville，NJ)
·20-400盖，具有Teflon面发泡PE衬里，Cat#239229(图#A＝W010638)
(Alcan Packing PPC Inc，Millville，NJ)
注射器和注射器盖：
·带盖的Baxa 1cc注射器，7101项(Baxa公司，Englewood，Co)
·HSW Norm-Ject 1cc注射器，A1项(Air-Tite Co.Inc.，VirginiaBeach，VA)，具有BUCC项透明盖
琥珀瓶是Abbott商品。因为较大瓶需要用于制造和运输，我们确信，10cc瓶的组成与来自相同供应商的较大III型琥珀瓶相同。注射器都特征在于由与大多数药物成分相容的高分子量聚烯烃制成的活塞和桶。在Baxa注射器中，桶和活塞之间的间隙用小硅环密封和使用医学级硅氧烷油涂层减少摩擦。相反，HSW注射器由于精度模塑工艺而无垫圈。它们也由于2种组件的平滑整饰而无润滑剂。弹性体和润滑剂在HSW设计中的不存在极大地减少产品污染的可能性。
效力分析
支持稳定性研究的效力分析通过PARD分析而进行。
药物溶解度和狗药动学
随着载体配方之间密度上的变化，发现在％重量基础上比在重量/单元体积基础上配方更加实用。一旦选择最终配方，测定载体的密度并记录为在容积基础上用于患者加药的mg/ml数。除了在F13的情况下，本文报道的所有的狗PK研究传送100mg的药物剂量。
Phosal 53MCT-基配方
5种所研究的配方的溶解度和狗PK数据汇总在表6B中狗PK结果汇总在表6B中。所有的药物溶解度值在室温下测定。
由预配方(R4P3)筛选的参考载体配方(在表6B中简称“基线”)具有9.7％w/w药物溶解度和狗生物可利用率37.4％。在配方尝试的早期，目的是实现100mg/ml的最大药物加载量，比最大药物加载量大至少50％的饱和溶解度，和，如果可能，提高R4P3原型的生物可利用率。
如果存在于基线配方中的10％w/w乙醇被替换为10％w/w PEG400(F11-4)，药物溶解度由9.7％w/w升至13.9％w/w，即，显著提高，但不足以满足15％w/w的饱和溶解度目标。从基线配方至F11-4的生物可利用率趋势也由向下。增加PEG 400的水平有可能增加药物溶解度，伴随附加的生物可利用率不利结果和增加的稳定性危险。相反，达成一致地降低最大药物加载量要求至7.5％w/w和增加狗生物可利用率，同时保持饱和溶解度超过最大药物加载量的150％。具有药物加载量7.5％的载体F11-4实现所有的以上目的。但F11-4太粘稠在室温下在临床设定条件下不容易拉伸到注射器中。为了解决该问题，引入具有5％w/w乙醇的载体F11-5。较低的Phosal 53MCT含量减少药物溶解度和生物可利用率。尽管12.2％w/w的所得药物溶解度高于最大药物加载量的150％，其它的工作集中于提高生物可利用率，同时保持药物溶解度目标。为此，载体F11-5通过引入0.5％聚山梨酯80而改性以提高乳化。所得溶液(F11-6)的性能在表6中给出。使用F11-6，药物溶解度得到保持，同时粘度被降至可接受水平用于临床使用。另外，生物可利用率相比较早的配方明显增加。
如果方案转移到LU，F11-6是重要的Phosal 53 MCT载体配方。如果PEG 400的杂质随后可能被发现造成API 59降解，开发无PEG的载体。这种无PEG的载体的一个例子是F11-7。尽管该载体中的API溶解度没有测定，其组成如此接近R4P3原型“基线”(仅加入0.5％聚山梨酯)，该值有可能在9至10％w/w范围内。结果，F11-7不能保持与F11-6一样高的药物加载量。汇总在表6中的狗PK数据表明，其狗生物可利用率高和非常接近F11-6。
通过R4EK对狗进行的Phosal 53 MCT的较早的毒性研究没有表现出剂量非线性的任何迹象。因此，在表6B中看见的药物加载量的变化不被认为影响狗生物可利用率。
在苹果汁中的稀释作用研究：
也研究了具有5％w/w药物加载量的载体“基线”，F11-6和F11-7在苹果汁中1∶20w/w稀释对狗生物可利用率的作用。在所有情况下的剂量是100mg，但药物加载量不同。所有的数据汇总在表7B中。具有5％药物加载量和稀释在苹果汁中的基线载体与使用软凝胶胶囊和在药物加载量6.5％w/w下给药在相同的组的狗所产生的历史数据相比。对具有5％药物的F11-6载体进行相同研究，除了对照物使用药物加载量7.5％w/w在软凝胶胶囊中得到。这两种配方的血浆分布在本文中给出。在少数狗的变异性内，稀释和未稀释F11-6之间，或稀释和未稀释基线配方之间没有明显的药动学差异。
类似稀释研究针对具有5％w/w药物的载体F11-7进行。软凝胶胶囊加药在另一组狗中进行，但药物加载量保持相同。血浆浓度在苹果汁中稀释之后稍微下降。稀释F11-7的变异性实际上低于胶囊给药所看到的。为了对比，基线和F11-6配方在相同的图中给出。最低的生物可利用率在基线时得到，其中生物可利用率通过加入聚山梨酯80或PEG/聚山梨酯80而增加。
还视觉观察通过在苹果汁稀释以上配方而得到的溶液的稳定性。乳液稳定性分级如下：F11-7＞＞F11-6＞基线。聚山梨酯80对乳液的长期稳定性有显著影响，尤其在F11-7的情况下。
油酸-基配方
6种所研究的配方的溶解度和狗PK数据汇总在表8B中。狗PK结果汇总在表8中。
油酸配方类似于Norvir和Kaletra所用的。这些配方被认为是Phosal53MCT-基的替代物。所有的载体配方包含20％w/w PEG 400和10％w/w聚乙二醇35蓖麻油以乳化油酸。一个重要的配方变量是抗氧化剂的种类。另一是5％w/w乙醇的存在或不存在。如果第一稳定性研究显示该配方容易氧化降解，引入抗氧化剂。载体配方F13-13中的5％乙醇被引入以减少或消除在冷冻条件下的相分离。对于研究的所有的配方，狗生物可利用率被发现相当高(表8B)。因此在该阶段用于配方选择的驱动元素是药物溶解度和物理稳定性。
除了载体配方F13-13(具有乙醇)，在室温下测定的药物溶解度是10.5至11.4％w/w，即，足以保持药物加载量7.5％w/w和50％溶解度界限。遗憾的是，加入5％乙醇将在室温下下的药物溶解度降至7.8％w/w。因为在5摄氏度下的相分离被认为不可接受，在载体F13-13中的药物溶解度还在5摄氏度下测定，其中该值被发现高于室温时的值(10.3％w/w)。该不寻常的反温度作用在每一温度下使用多个试验(n＝3)确认。在F13-13中的相对低药物溶解度还意味着，最大药物加载量必须被降至5％w/w，如果该配方被选用于FIM研究。
在苹果汁中稀释作用的研究：
配方F13-12和F13-13的狗生物可利用率也在苹果汁中1∶20w/w稀释之后进行研究。在两种情况下的药物加载量是7.5％w/w和剂量是100mg。
在与苹果汁混合之后容易地形成乳液。仅基于视觉观察，乳液似乎稳定至少30分钟。用于狗研究的稀释悬浮液通过管饲在混合之后立即给药。将使用苹果汁得到的狗PK结果与相同组的狗(被喂食填充有未稀释配方的软凝胶胶囊)所得的历史数据相比。结果汇总在表9中。
稳定性
效力
稳定性研究#1：F11vs.F13，使用在瓶和注射器中的2.5％w/w API
效力由在制造过程中使用的实际的药物物质量计算，针对批次1251524-0中的已知的杂质而校正。该研究的主要结果可汇总如下：
·Phosal 53MCT-基配方F11明显比油酸-基配方F13更稳定，与容器和储存条件无关
·在制造过程中的效力损失在F13的情况下明显，而在F11的情况下较小(瓶)或可忽略(注射器)
·在HSW注射器中的稳定性高于在Baxa注射器中
·在25摄氏度/60％RH下储存4周之后在HSW注射器中没有检测到明显的效力损失
·如果储存在注射器中，F13在25摄氏度/60％RH下储存4周之后的效力损失是8至13％
首先可能惊人的是，F11在瓶中的稳定性完全不如在最佳注射器中那样高。但该异常可解释为：由于制造缺陷，储存在湿度腔中的琥珀瓶上的盖变送，最可能在问题被发现和替换盖之前导致瓶中物质的传输进出。
稳定性研究#2：抗氧化剂对油酸基配方的稳定性的作用
用于第二稳定性研究的配方描述于表10。F13是没有加入抗氧化剂的对照物。制备溶液F13-3至F13-5以探究增加量的所加BHT的作用。制备溶液F13-6至F13-9以研究柠檬酸和BHT的结合作用，同时制备溶液F13-10至F13-11以研究抗坏血酸和BHT的结合作用。柠檬酸，酸和抗坏血酸都首先溶解在PEG 400中，即，在PEG 400与其它赋形剂混合之前。除了对照物在空气中制备，所有的其它溶液在氮覆盖层下制备。所有情况下的药物加载量是2.5％w/w。对本文所述以上10种配方的稳定性进行汇总。效力由在制造过程中使用的药物物质的实际的量计算，针对已知的杂质进行校正。主要结果可汇总如下：
·在所有情况下，在制造过程中的效力损失显著(6-8％)，但低于稳定性研究#1(10％)
·增加BHT水平不减少效力损失
·柠檬酸与BHT相结合不减少效力损失
·抗坏血酸与BHT相结合似乎减少制造过程中的效力损失1-2％
·没有检测到在5摄氏度下储存5周而导致的显著效力损失
·在25摄氏度/60％RH下储存4周之后的效力损失高达6％
·在40摄氏度/75％RH下储存2周之后的效力损失高达8％
每一配方在相关物质HPLC方面也类似，具有两个“氧化”峰。但要注意到，色谱基线具有来自赋形剂的显著干涉，也许遮盖了重要的信息。
物理外观
稳定性研究#2：
在各种条件下储存4周之后，另外检查用于稳定性研究#2的样品的颜色和相分离。结果汇总在表10.主要结果可汇总如下：
·在5摄氏度下储存4周之后，所有的配方的原始淡黄色得到保持。
·在25摄氏度/60％RH下储存4周之后，所有的样品由淡黄色变成粉色，明显例外的是两种包含抗坏血酸的样品。
·在40摄氏度/75％RH下储存4周之后，所有的样品由淡黄色变成粉色。但与在25摄氏度/60％RH相比，两种包含抗坏血酸的样品的颜色变化不太明显。
·在5摄氏度下储存4周之后，所有的样品经历沉降和表面膜形式的相分离。在所有情况下，该相分离在将样品暖至室温时是热可逆的。
其它配方的补充稳定性：
为了提高第二稳定性研究所观察到的结果，对在表11B中定义的3种其它的配方进行加速定性稳定性研究。F13-13具有5％乙醇以消除在冷冻储存条件下的相分离。F13-14和F13-15具有维生素E和棕榈酸抗坏血酸基酯作为抗氧化剂。在所有的3种情况下，药物加载量是7.5％w/w，因为这些溶液来自狗研究过多的，而非甲缩醛稳定性研究的一部分。溶液在5摄氏度下储存以及通过过夜暴露于50摄氏度而进行加速降解。表11B中给出的结果可汇总如下：
·在50摄氏度下储存过夜之后，所有的配方由淡黄色变成粉色，除了具有0.18％棕榈酸抗坏血酸基酯的F13-15。
·在5摄氏度下储存之后，2种没有乙醇的配方都经历相同的形式为沉降和表面膜的相分离。但在F13-13(与乙醇)的情况下，沉降化被消除和表面膜非常浅和热可逆。
讨论
Phosal和油酸-基配方都得到具有药物溶解度和狗PK(在苹果汁稀释之后)的载体。这通过将脂类与合适的水平的PEG 400和乳化剂相结合而实现。醇也被加入以减少粘度和减少在冷冻条件下的相分离。两种载体类型之间的主要差异在于稳定性。尽管F11在制造和在25摄氏度下储存4周过程中在HSW注射器中基本上没有效力损失，F13和衍生配方产生制造损失和在储存过程中的降解。抗氧化剂的加入没有成功地以任何显著的方式减少这些效力损失。抗坏血酸和棕榈酸抗坏血酸基酯没有明显减慢从淡黄色至粉色的变色过程，但伴随轻微的效力损失下降。
效力损失：
效力损失的机理在LC和LU之间项目转移时尚未明晰。关于该主题的更多信息，建议读者阅读源自LU小组的未来备忘录。
在冷冻条件下的浊度：
活性和安慰剂油酸-基配方在冷冻条件(5摄氏度)下储存都变得浑浊。该相分离是由于饱和脂肪酸杂质在油酸，如棕榈酸，肉豆蔻酸和硬脂酸中的存在。低于发生相分离时的温度在分析证明书中被称作“滴定值”。滴定值接近5摄氏度。在冷冻条件下的相分离呈现两种形式：(1)浊度，往往在不存在震动的情况下随着时间而沉到底部和(2)浮在表面上的薄固体膜。浊度已较早被报道。它容易被看见和容易地使用5％乙醇而消失。相反，表面上的薄膜难以看见且可持续，甚至使用5％乙醇。溶解机理：
如果该研究的所选配方在含水溶剂中稀释和用偏振光显微镜检查分析，观察到“Maltese十字”图案。这表明，憎水药物可能被束缚在多层状脂质体结构内。这些结构被假设延迟药物再结晶，可能通过脂质体结构和肠壁之间的被动传输而进行吸收。
表5B.Phosal 53 MCT：成分的组成和药典状态
Figure S2006800490659D00551
注：成分水平仅是近似的和表示为％w/w。所有成分来自非动物来源。
表6B.Phosal 53 MCT配方的药物溶解度和狗PK数据
Figure S2006800490659D00561
注：括弧中的标准误差
表7B.基线配方，F11-6和F11-7的药物溶解度和狗PK数据：
苹果汁稀释的作用
Figure S2006800490659D00562
表8B.油酸-基配方的药物溶解度和狗PK数据
Figure S2006800490659D00563
注：括弧中的标准误差。在5摄氏度下在F13-13中的API溶解度(％w/w)：10.3(0.1)，n＝3
表9B.F13-12和13-13的药物溶解度和狗PK数据：苹果汁稀释的作用
Figure S2006800490659D00571
注：在括弧中的标准误差。
表10B.第二稳定性研究：加入有抗氧化剂的油酸配方。
组成和视觉观察结果
                 F13     F13-3    F13-4    F13-5    F13-6   F13-7    F13-8    F13-9     F13-10    F13-11
  PEG400   20   20   20   20   20   20   20   20   20   20
  Cremophor EL   10   10   10   10   10   10   10   10   10   10
  油酸   70   69.98   69.95   69.85   69.93   69.9   69.88   69.85   69.93   69.9
  BHT   0.02   0.05   0.15   0.02   0.05   0.02   0.05   0.02   0.05
  柠檬酸   0.05   0.05   0.1   0.1
  抗坏血酸   0.05   0.05
  4w5℃之后的颜色   淡黄色   淡黄色   淡黄色   淡黄色   淡黄色   淡黄色   淡黄色   淡黄色   淡黄色   淡黄色
  4w25℃/60％RH之后的颜色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   淡黄色   淡黄色
  4w40℃/75％RH之后的颜色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   粉色   浅粉色   浅粉色
  4w5℃之后的相分离   S+F   S+F   S+F   S+F   S+F   S+F   S+F   S+F   S+F   S+F
注：S＝沉降，F＝表面膜
药物加载量＝2.5％w/w。所有溶液在氮覆盖层下制备。
表11B.其它的油酸配方的加速稳定性研究。视觉观察结果
                       F13-13      F13-14     F13-15
  PEG400   20   20   20
  Cremophor EL   10   10   10
  油酸   64.95   69.9   69.82
  BHT   0.05
  乙醇   5
  dL-α-生育酚   0.1
  棕榈酸抗坏血酸酯   0.18
  50℃过夜后的颜色   粉色   粉色   淡黄色
  50℃下的相分离   浅F   S+F   S+F
注：S＝沉降，F＝表面膜药物
加载量＝7.5％w/w。所有溶液在氮覆盖层下制备。
表12B.油酸-基配方中的主要赋形剂：
药典状态和最大每日剂量，假设每日药物剂量250mg
Figure S2006800490659D00581
(1)CEDER，PEG400，SGC
(2)CEDER，聚乙二醇35蓖麻油，SGC
(3)Kaletra：6SGCs/天

Claims (45)

1.一种包含药物-载体体系的药物组合物，该体系包含溶解在包含至少一种磷脂类和药物可接受增溶剂的基本上非水载体中的低水溶解度小分子药物，其中所述至少一种磷脂类选自磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰-乙醇胺和其混合物，其中增溶剂包含二醇和/或甘油酯材料；其中所述药物-载体体系在与水相混合时形成非胶凝，基本上非透明液体分散体，
其中所述药物是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲，即ABT-869，或其治疗可接受盐。
2.权利要求1的组合物，其中药物-载体体系是液体。
3.权利要求1的组合物，其中所述至少一种磷脂类包含衍生自大豆卵磷脂的磷脂酰胆碱。
4.权利要求1的组合物，其中增溶剂包含选自中链甘油单酯，中链甘油二酯，中链甘油三酯，长链甘油单酯，长链甘油二酯，长链甘油三酯和其混合物的甘油酯材料。
5.权利要求1的组合物，其中增溶剂包含一种或多种中链甘油三酯。
6.权利要求1的组合物，其中载体进一步包含乙醇。
7.权利要求1的组合物，其中载体进一步包含药物可接受表面活性剂。
8.权利要求1的组合物，进一步包含适用于口服给药的胶囊壳，其中药物-载体体系被包封。
9.权利要求8的组合物，其中胶囊壳是硬或软弹性明胶胶囊壳。
10.权利要求1的组合物，每一其单元剂量，包含1至500mg的药物。
11.权利要求1的组合物，每一其单元剂量，包含20至200mg的药物。
12.权利要求1的组合物，其中载体所包含的成分及其量被选择成提供(a)在25摄氏度下至少50mg/ml的药物溶解度；和(b)在该组合物在狗模型中口服给药时的药动学分布表现出至少25％的生物可利用率。
13.权利要求1的组合物，其中载体所包含的成分及其量被选择成提供(a)在25摄氏度下至少67mg/ml的药物溶解度；和(b)在该组合物在狗模型中口服给药时的药动学分布表现出至少30％的生物可利用率。
14.权利要求1的组合物，其中载体所包含的成分及其量被选择成提供(a)在25摄氏度下至少100mg/ml的药物溶解度；和(b)在该组合物在狗模型中口服给药时的药动学分布表现出至少50％的生物可利用率。
15.权利要求1的组合物，其中，在载体中，至少一种磷脂类包含衍生自大豆卵磷脂的磷脂酰胆碱和增溶剂包含一种或多种中链甘油三酯。
16.权利要求15的组合物，其中载体包含30％至60％磷脂酰胆碱，25％至50％中链甘油三酯，3％至15％乙醇，0％至20％二醇组分和0％至2％表面活性剂组分，以载体的重量计。
17.权利要求15的组合物，其中载体包含Phosal53MCTTM，其量是载体的50％至100％重量。
18.权利要求17的组合物，其中Phosal53MCTTM的存在量是载体的80％至100％重量。
19.权利要求1的组合物在制备用于向主体传输低水溶解度药物的药品中的用途，所述组合物包含该低水溶解度药物。
20.一种包含液体药物-载体体系的药物组合物，该体系包含溶解在包含至少一种磷脂类和药物可接受增溶剂的基本上非水液体载体中的药物，其中所述至少一种磷脂类选自磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰-乙醇胺和其混合物，其中增溶剂包含二醇和/或甘油酯材料；其中药物是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲，即ABT-869，或其治疗可接受盐。
21.权利要求20的组合物在制备用于治疗蛋白质酪氨酸激酶抑制剂所涉及的主体的病况的药品中的用途，其中所述病况是一种包括瘤形成的病况。
22.权利要求21的用途，其中所述药品通过口服向主体给药。
23.权利要求22的用途，其中组合物在给药之前被立即稀释在合适的液体稀释剂中。
24.权利要求22的用途，其中组合物被装入适用于口服给药的胶囊壳中。
25.权利要求21的用途，其中包括瘤形成的病况选自急性髓性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，肝细胞癌，非Hodgkin′s淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌和肾癌。
26.权利要求21的用途，其中组合物以提供剂量1mg至500mg药物的量给药。
27.权利要求21的用途，其中组合物以提供剂量20mg至200mg药物的量给药。
28.一种包含液体药物-载体体系的药物组合物，该体系包含溶解在包含至少一种磷脂类和药物可接受增溶剂的基本上非水液体载体中的药物，其中所述至少一种磷脂类选自磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰-乙醇胺和其混合物，其中增溶剂包含二醇和/或甘油酯材料；其中药物是N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲，即ABT-102，或其药物可接受盐。
29.权利要求28的组合物，每一其单元剂量，包含50至900mg的药物。
30.权利要求28的组合物，其中药物-载体体系是液体。
31.权利要求28的组合物，其中所述至少一种磷脂类包含衍生自大豆卵磷脂的磷脂酰胆碱。
32.权利要求28的组合物，其中增溶剂包含选自中链甘油单酯，中链甘油二酯，中链甘油三酯，长链甘油单酯，长链甘油二酯，长链甘油三酯和其混合物的甘油酯材料。
33.权利要求28的组合物，其中载体进一步包含药物可接受表面活性剂。
34.权利要求33的组合物，其中表面活性剂是非磷脂类表面活性剂。
35.权利要求34的组合物，其中表面活性剂是d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)。
36.权利要求28的组合物，进一步包含适用于口服给药的胶囊壳，其中药物-载体体系被包封。
37.权利要求36的组合物，其中胶囊壳是硬或软弹性明胶胶囊壳。
38.权利要求28的组合物在制备用于治疗TRPV1拮抗剂所涉及的主体的病况的药品中的用途，其中所述病况选自疼痛，炎性痛觉过敏，膀胱过度活动症，和尿失禁。
39.权利要求38的用途，其中所述药品通过口服向主体给药。
40.权利要求38的用途，其中组合物在给药之前被立即稀释在合适的液体稀释剂中。
41.权利要求38的用途，其中组合物被装入适用于口服给药的胶囊壳。
42.权利要求38的用途，其中所述病况是疼痛。
43.权利要求38的用途，其中所述病况选自神经性疼痛，异常性疼痛，与炎症或炎症疾病相关的疼痛，炎性痛觉过敏，膀胱过度活动症，和尿失禁。
44.权利要求38的用途，其中组合物以提供剂量1mg至900mg药物的量给药。
45.权利要求38的用途，其中组合物以提供剂量20mg至200mg药物的量给药。
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