CN101269012A

CN101269012A - 紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂

Info

Publication number: CN101269012A
Application number: CNA2008100846838A
Authority: CN
Inventors: 王小曾; 潘欣; 罗毅
Original assignee: MAITE SHANGHAI BIOLOG TECHNOLO
Current assignee: MAITE SHANGHAI BIOLOG TECHNOLO
Priority date: 2008-03-18
Filing date: 2008-03-18
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明提供了一种新的高生物利用度的紫杉醇及其衍生物的口服药物制剂，所述药物制剂在体内形成过饱和的药物状态溶液进一步提高紫杉醇及其衍生物口服制剂的生物利用度。所述制剂含有高含量的紫杉醇及其衍生物，且显示出足够的理化稳定性。所述制剂含有更少量的聚乙氧基蓖麻油。所述制剂是基于对包括紫杉醇及其衍生物、溶剂、表面活性剂以及纤维质聚合体的应用，此制剂为自乳化。此乳液或微乳液迅速并有效地吸收紫杉醇及及其衍生物使得紫杉醇及其衍生物生物利用度得到提高。在特定情况下，此制剂中还含有一种甘油二酯或甘油二酯与甘油一酯的混合物，所述制剂中紫杉醇含量可以达到约100mg/g，降低了患者对此合成物的摄入量。

Description

紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂

技术领域

本发明涉及适合经口给药的液体制剂，尤其是那些能够在水介质例如模拟胃液中自乳化的制剂和过饱和微乳化制剂。

背景技术

紫杉醇及其衍生物是一类在临床上被证明可用于有效治疗多种癌症的化疗媒介物质。但由于缺少有效的盐合成化学方法，不能通过pH值调整以提高其极低的水溶解度，紫杉醇制剂的形成已被证明很困难。所以，大多数已知的制剂方法都是基于用助溶剂，表面活性剂及赋形剂(如，环式糊精)的使用的静脉制剂。并且，紫杉醇类产品的口服生物利用度也被证明很低，以至市场上至今尚无紫杉醇类物质的口服制剂。

市场上可见的紫杉醇静脉制剂之一是Bri stol-Myers/Squibb公司以

的商标名称推向市场的。

产品其中包含6mg/ml紫杉醇，527mg/ml表面活性剂，(Cremophor EL，一种聚乙氧基蓖麻油)，及49.7％(v/v)酒精。此制剂用5％的葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液以5至20倍的比例稀释，然后以静脉注射的方式摄入患者体内。由于此Taxol制剂中药物成分含量低，患者需要大剂量摄入此制剂以获得足够产生疗效的有效成分(~135-170mg/m²)。同样意义不大的是，在Taxol制剂中，为了导入足够剂量的紫杉醇，需要摄入的Cremophor EL的量甚为可观(每mg紫杉醇相对需摄入88mg Cremophor EL)，并且，此介质即使在没有紫杉醇的状态下，已经发现对动物及人体产生严重致命的过敏反应。此外，同样可以发现，此紫杉醇的Cremophor/酒精制剂在被注射液稀释时产生沉淀，且在其被存放过长时间之后产生纤维性的沉淀物。更多关于含有高浓度Cremophor的紫杉醇药物组合物缺陷方面的信息，可参见Agharkar等人的美国专利号5,504,102。

为了减轻紫杉醇/Cremophor制剂的严重副作用，患者通常需要接受术前用药治疗及/或长达24小时的紫杉醇灌输。这些措施仍带有极大的缺陷。例如，长时间的注射对患者极其不便，并且对患者长达6至24小时注射期间的监视以及随即产生的住院或临床治疗增加了其所需治疗费用。同样，术前用药治疗增加了病人痛苦，开销及治疗时间。而且，这些措施一般也无法彻底去除治疗副作用。

美国专利号6,136,846及6,319,943披露了一种紫杉醇口服制剂，其中包含紫杉醇，溶剂，和一种可容纳药物的，易混合于水的微团构成增溶剂，其可由包含以下一般性结构的增溶剂中选择：R₁COOR₂，R1CONR₂，及R₁COR₂，其中R₁为一种疏水的C₃-C₅₀烷烃，烯烃，或炔，R2是一种亲水半族，而且此增溶剂pKa应该不低于6。美国专利号6,136,846及6,319,943中所介绍的此紫杉醇药物组合物浓度为5-20mg/g。

Rahman等人于美国专利号5,424,073中介绍了一种脂质封装的紫杉醇或抗变形的派生物，其中包含一种脂质体形成材料，心磷脂，紫杉醇及一种可容纳药物的载体。此脂质体形成材料为卵磷脂，胆固醇，及衍生物，并且因此形成的脂质体可能带有正，负或中性电荷。其中脂质体有助于对紫杉醇或其派生物的稳定性和溶解度方面的提高。

Reszka等人于美国专利号6,090,955中介绍了一种脂质封装的紫杉醇药物组合物，其紫杉醇浓度高及稳定性好，从而提高了治疗效果。此发明专利包含了紫杉醇特殊形式胶囊的开发，以及在多种肿瘤治疗当中对某些物质或其他物质的结合使用。其脂质体中包含一种油脂，一种两性分子材料，一种聚合体，以及一种液体载体。此脂质封装的紫杉醇的特性在于它是由高压均化或气溶胶合成制得的。

Straubinger等人于美国专利号5,415,869中介绍了一种用于癌症患者治疗的药物药物组合物质，其所治疗的癌症对象应是至少一个紫杉烷及一个或多个带负电荷的磷脂的混合，以及一个或多个两性离子(如中性的)磷脂构成的。此混合形态被认为是将紫杉烷困于一种脂质体中。此混合中所含之带负电荷的磷脂与两性离子磷脂的比例为1∶9至7∶3。其中紫杉醇含量呈现为1.5-8.0摩尔百分比紫杉烷。此药物组合物为一种大小为0.025至10微米的例子形式，且其中实际无紫杉烷晶体。其中一种带负电荷的磷脂是二卵磷脂，如心磷脂。

Boni等人于美国专利号5,683,715中介绍了一种脂质紫杉烷剂型，其脂质油脂为卵磷脂；这类剂型可用于对动物癌症的治疗。

Bissery等人于美国专利号5,908,835中介绍了一种抗肿瘤药物组合物，其中包含紫杉醇，taxotere或其派生物与一种anthacycline抗生素的结合，此结合拥有一种互相促进的药理学活性，其活性大于其单一成分的预期附加活性。

Grinstaff等人于美国专利号5,665,382及4,498,421中揭示并声明了一种药物性药物组合物，其活性物质封装在一种横截面直径不大于10μ的聚合物胶壳内。此胶壳由一种具有生物适应性材料构成，如蛋白质，油脂，多聚糖及多核酸，这些材料都含有交叉耦合以形成胶壳的巯基组。其药物质为除抗癌化合物以外的任何一种一般性已知组合。

Desai等人于美国专利号5,916,596及5,439,686揭示了由聚合物封装的药物乳状液构成的合成药物，其中包括蛋白质封装的紫杉醇。此聚合物为蛋白质，多聚糖，多肽或由二硫键交叉耦合形成的多核酸。此乳状液为任意一种有机溶剂。

因此，这里存在着对口服紫杉醇药物组合物的明显需求，其应易于制备，紫杉醇浓度高且表面活性度低，副作用少，更好的稳定性及口服生物利用度。

发明内容

本发明新颖的药物性药物组合物质其中包含：

紫杉醇或一种其衍生物；容纳药物的溶剂；一种可容纳药物的表面活性剂；及一种替代性的纤维质聚合体。

本发明药物组合物涉及一种自乳化液体制剂。术语“自乳化液体制剂”在这里指的是，在与足够的水性介质如水，注射液，模拟胃液，或真肠胃液混合后能够产生乳液或微乳液的浓缩液体药物组合物。术语“模拟胃液”这里指的是0.01M盐酸与0.15M氯化钠水溶液，其pH值约为2。本发明药物组合物的乳滴或微乳滴的大小一般小于500nm并且最好小于150nm。

本发明紫杉醇药物组合物中紫杉醇的含量一般可达到100mg/gm，更好是在10至80mg/gm，或更好为30至70mg/gm，并且最好是在40至65mg/gm。

适用于本发明创新的可容纳药物的溶剂包括聚乙二醇(PEG系列如PEG300,400,600等)，丙二醇，乙醇，丙三醇，乙酸甘油酯，四氢呋喃聚乙二醇醚，碳酸丙烯，二甲替乙酰胺，二甲基异山梨醇，N-甲基吡咯烷酮或以上之混合。适用于本发明创新的溶剂包括聚乙二醇(PEG系列)，丙二醇，乙醇或以上之混合。本发明药物组合物中溶剂的总含量一般为100至700mg/g并且最好是在250至400mg/g。

适用于本发明创新的可容纳药物的表面活性剂为无铁表面活性剂，其中包括聚氧40加氢蓖麻油(以Cremophor

商标于市场上出售)，聚氧35蓖麻油(以Cremophor

商标于市场上出售)，聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(pluronics)，及维生素E-TPGS1000(VE-TPGS1000)，聚氧乙烯烷基醚，Solutol HS-15，TagatTO，Peglicol 6-油酸盐，聚氧乙烯sterate，或饱和的聚乙二醇甘油酯醚，所有这些都可以在市场上得到。其中首选的表面活性剂包括聚氧40加氢蓖麻油(Cremophor)，聚氧35加氢蓖麻油(Cremophor

)，聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(pluronics)，及维生素E-TPGS1000。本发明药物组合物中表面活性剂的总含量一般为100至700mg/g并且最好是在300至500mg/g。

紫杉醇与表面活性剂如聚氧的蓖麻油在本发明药物组合物中的的重量比应该在1∶3至1∶20，且最好是在1∶5至1∶10。本发明药物组合物中聚氧的蓖麻油含量相对于紫杉醇含量，要比

中低得多。

“替代性的纤维质聚合体”这里指的是一种至少含有一部分可由甲氧基组和/或氢氧丙基组所替代的纤维质聚合体。我们发现，当此药物组合物暴露于水性介质，如模拟胃液(SGF)时，此种纤维质聚合体实质上抑制了紫杉醇或衍生物的沉淀和/或结晶。具有以上功能的替代性的纤维质聚合体，在这里有时也被称作一种“结晶抑制剂”。因此，本发明药物组合物中至少含有一种替代性的纤维质聚合体。并且，此替代性的纤维质聚合体最好具有水溶性。可适用于本发明创新的替代性的纤维质聚合体包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素，及聚维酮。其中首选的替代性的纤维质聚合体为HPMC，HPC，羟乙基纤维素，甲基纤维素，及聚维酮。其中最好的选用HPMC。

适用的具有相对亲水性的HPMC可以是商标名为Methocel^TM(Dow Chemical Co.)和Metolose^TM(Shin-Etsu Chemical Co.)的产品。

当其在水中的浓度为2％(w/w)时，本发明创新中的HPMC的粘度应为1至100,000cps。最好是低粘度的HPMC聚合体。当浓度为2％时，HPMC聚合体在水中粘度为3至500cps，视为最佳。

HPMC聚合体因纤维质主干上的羟基组被甲基组或氢氧丙基组所替代的程度不同而有所变化。氢氧丙基替代越多，HPMC表现出的亲水性越强。就HPMC聚合体而言，甲基替代应在15％至35％，更好为19％至30％，最好是19％至24％；氢氧丙基替代应在3％至15％，更好为4％至12％，最好是7％至12％。

适宜的HPMC包括HPMC2208及2910，当聚合体在水中浓度为2％时其正常的粘度为1至100,000cps。其中尤为合适的HPMC种类为2910，当HPMC在水中的浓度为2％(w/w)时，其甲基替代为28％至30％，氢氧丙基替代为7％至12％，且理论上粘度为2至4000cps。

此纤维质聚合体可以是悬浮或溶解于本发明液体制剂中，或者，此替代性的纤维质聚合体也可以作为用于封装本发明之液体制剂的胶囊壳成份之一出现。在某种情况下，其液体制剂中实际不含有HPMC或其它替代性的纤维质聚合体，而在其胶壳中含有HPMC。胶壳最好主要由HPMC组成。

此替代性的纤维质聚合体的含量应该足够可以使得药物的沉淀和/或结晶在药物组合物在被水性介质稀释后得到实质性的衰退或抑制。足够可以“实质性地抑制药物的沉淀和/或结晶”的含量在这里指的是足够可以阻止，减慢，抑制，或延缓药物在溶液中的沉淀，和/或阻止，或抑制或衰退，或延缓结晶状药物粒子在溶解的药物中形成。所需的替代性的纤维质聚合体种类的特定含量取决于所采用的特定的聚合体的种类及药物组合物中紫杉醇的浓度。从实际考虑，所需的用以抑制药物的结晶和/或沉淀的替代性的纤维质聚合体的含量可以根据以下描述之测试I来决定，同时其也可以用来决定，某特定的聚合体种类或某混合的聚合体在本发明之特定药物组合物中，是否可以作为一种有效的结晶抑制剂。测试：

A.将一定量的含聚合体成分的测试药物组合物，无论是未封装或封装的形式，置于一定量模拟胃液(SGF)中，以形成药物组合物与模拟胃液比例固定的混合物，其比例为每100ml SGF溶液中，药物组合物与模拟胃液为1∶2。

B.此混合物被保持在恒温37℃，并且使用II类搅拌桨以75rpm的速度搅拌4小时。

C.在一个或多个搅拌之后至少15分钟的时间点但在搅拌前4小时，取出一部分混合物并过滤，例如，通过采用未消毒Acrodisc^TM注射器过滤器及0.8μm Versapor^TM滤膜。

D.其滤出液由导管收集。

E.滤出液中的药物浓度由高性能液体色谱测定。

F.此测试本反复重复并与测试制剂相对比，此测试制剂除了缺少聚合体成分外与被测制剂基本类似。当此聚合体成分在被测制剂中表现为溶剂液体成分时，在测试制剂中其被聚乙二醇替代。当此聚合体成分在被测制剂中表现为胶壳成分时，其在测试制剂中被凝胶所替代。

G.若被测制剂的滤出液中的药物浓度高于测试制剂滤出液中的药物浓度，那么此被测制剂中的聚合体成分就被认为是实质上抑制了模拟胃液中药物的沉淀和/或结晶。

制剂中之结晶抑制剂如HPMC，其总含量一般为制剂重量的1％至20％，更好为1％至15％，最好为1％至10％。一般的，药物组合物中药物含量越高，所需的用于产生结晶抑制效果的纤维质聚合体就越多。一般的，纤维质聚合体与药物的重量比例一般为50∶1至0.1∶1，更好为10∶1至0.1∶1，最好为5∶1至0.5∶1。

HPMC作为结晶抑制剂在此的使用有利并有效地提高了紫杉醇生物利用度，且降低了表面活性剂的含量，其表面活性剂在大剂量口服时已知会导致有害副作用。

本发明的药物组合物中含有：

含量最多可达100mg/g的紫杉醇或某种衍生物；一种含量为100至700mg/g的药物可溶性溶剂；一种含量为100至700mg/g的药物可溶性表面活性剂；一种含量为10至300mg/g的替代性的纤维质聚合体。

在首选情况下，本发明药物组合物中含有：

含量最多可达100mg/g的紫杉醇或一种衍生物；某药物可溶性溶剂，可由以下所列中选择，包括聚乙二醇(PEG系列)，丙二醇，乙醇，或以上之混合；某药物可溶性表面活性剂，可由以下所列中选择，包括聚氧40加氢蓖麻油，聚氧35加氢蓖麻油，聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(pluronics)，及维生素E-TPGS1000；及某替代性的纤维质聚合体，可由以下所列中选择，包括HPMC，HPC，羟乙基纤维素，甲基纤维素，及聚维酮。

本发明药物药物组合物也可能含有甘油二酯或甘油二酯与甘油一酯混合物。适用于本发明之甘油二酯与甘油一酯中应含有由8至22碳链及0至3个双键构成的脂肪酸。适用于本甘油二酯与甘油一酯的脂肪酸包括辛酸，羊蜡酸，十二(烷)酸，肉蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，二十二碳六烯酸。其中首选的脂肪酸应含有16至18碳链及1至2个双键结构，如油酸及亚油酸。首选的甘油二酯为甘油二油酸酯，dilinoleate，或二者之混合物。其中最为首选的油二酯为甘油二油酸酯。首选的甘油一酯为甘油一油酸酯，monolinoleate，或二者之混合物。其中最为首选的油二酯为甘油一油酸酯。

本发明所有的甘油酯均为已知的可由传统方法制备的甘油酯。甘油二酯与甘油一酯的混合物可由单一的甘油二酯与甘油一酯按照适宜的相对比例混合而成，或通过甘油三酸酯水解，或通过甘油三酸酯或甘油二酯与甘油混合物的酯交换反应制得。

本药物组合物中所采用的甘油二酯或甘油二酯与甘油一酯混合物，其在药物组合物总重量中所占比例一般为10％至90％，更好是40％至70％，最好是50％至60％。当药物组合物采用的是甘油二酯与甘油一酯混合物时，甘油二酯与甘油一酯的重量比例(甘油二酯∶甘油一酯)最好是在9∶1至6∶4。

本发明药物组合物在作为口服使用时也可以含有一种P-醣蛋白抑制剂。通过使用P-醣蛋白抑制剂，将更有助于紫杉醇横向切断小肠粘膜细胞，并且使其更容易被系统循环所吸收。

因此，在一种首选的状态下，本发明药物组合物应包含：

紫杉醇或其衍生物；一种可容纳药物的溶剂；一种可容纳药物的表面活性剂；一种替代性的纤维质聚合体；及一种P-醣蛋白抑制剂。

在另一种首选的状态下，含有上述之P-醣蛋白抑制剂的药物组合物还含有一种甘油二酯或甘油二酯与甘油一酯混合物。

此对于本发明药物组合物有用的P-醣蛋白抑制剂在美国专利号5,968,972及6,028,054之中有所描述。可以用作P-醣蛋白抑制剂的化合物以及足以抑制P-醣蛋白所需的化合物用量，都可以通过美国专利号6,028,054种所述的方法及过程加以确定。美国专利号5,968,972及6,028,054的内容已被作为参考内容加以详细解释。首选的对于本发明药物组合物有用的P-醣蛋白抑制剂包括了藻酸盐，黄原胶，结冷胶，CRK-1605，环孢霉素A，异搏定，它莫西芬，奎纳定，valspodar，SDZ PSC 883，GF120918(GG918，GW0918)，酮康唑，补骨脂素，sucroster-15，R101933，OC144-093，红霉素，阿红霉素，RS-33295-198，MS-209，XR9576，吩噻嗪。结合于本发明紫杉醇药物组合物中的P-醣蛋白抑制剂含量为0.1至20mg/kg。药物组合物中所需的P-醣蛋白抑制剂的准确含量取决于其所使用的特定的P-醣蛋白抑制剂种类及接受治疗的患者体重等因素。

本发明药物组合物可由传统方法制备，例如，将紫杉醇溶解于溶剂中，加入表面活性剂，替代性的纤维质聚合体，及甘油二酯或甘油二酯与甘油一酯混合物。所得的溶液随即可被制成所需的剂型，如，生产工艺均已知的弹性凝胶胶囊及硬凝胶胶囊。在一种状态下，纤维质聚合体并非悬浮于填充溶液中，取而代之的是，此纤维质聚合体可能存在于胶壳中，类似于HPMC胶囊。

本发明药物组合物可以有任何一种已知文献中的导入系统制备。例如，此药物组合物可被灌入软或硬凝胶胶囊，或其它口服剂型。任何适宜的灌囊材料，如凝胶或HPMC，都可被采用。如上文所述，HPMC可以作为一种有利的胶壳材料，因为当药物组合物暴露于肠胃液中，它可以起到沉淀和/或结晶抑制剂的作用。替代性的纤维质聚合体成分如HPMC“存在于胶壳中”或作为某种“胶壳材料”在这里指此聚合体是(a)与其他任何胶壳材料分散或混合，(b)作为唯一的胶壳成分，(c)作为胶壳内外壁包衣形式出现。

当前之首选状态下，上文所述的替代性的纤维质聚合体，首选HPMC，在胶壳中的总含量为胶壳重量的5％至100％，更好为15％至最佳的100％。除了一种或多种此类纤维质聚合体外，此胶壳也可含有其他合适的已知有利成分如凝胶，淀粉，角叉胶，藻酸钠，可塑剂，氯化钾，着色剂等。

当抑制结晶作用的纤维质聚合体作为胶壳或胶壳成分出现时，其中所含的溶液或溶液/悬浮液可以有选择性地另外再含有一定量的同种聚合体或另一不同的替代性纤维质聚合体。

浓缩的溶液或溶液/悬浮液可以由任意已知的包括电镀处理，真空处理，或旋转硬模处理等方法灌囊。详见，例如Ansel等人(1995)的药物剂型及药物导入系统，第6ed.Williams&Wilkins，Baltimore，MD，第176-182页。在旋转硬模处理中，液体填充物，如凝胶，是从一个压力槽中流入两个连续的旋转硬模机上的带子上，并通过一个双旋转式硬模将其合拢。同时，定量的填充料也在硬模压制出囊带的同时被注入到带子之间。这些被冲囊的灌囊材料随即通过加压和加温被封口，随后胶囊从机器中被输出。

软胶囊可被制成包括球形，椭圆，长方形，及管状在内的各种形状。或者，通过使用两种不同颜色的带子，也可得到双色胶囊。

含HPMC的胶囊，都可如下列专利及发表文所述之方法，独立采用，进行制备，密封及/或包衣：美国专利号4,250,997，Bodenmann等人；美国专利号5,264,223，Yamamoto等人；美国专利号5,756,123，Yamamoto等人；世界专利号WO 96/05812；世界专利号WO 97/35537；世界专利号WO 00/18377；世界专利号WO 00/27367；世界专利号WO 00/28976；世界专利号WO 01/03676；欧洲专利号0211079；欧洲专利号0919228和欧洲专利号1029539。

众多含HPMC胶囊的说明性例子包括Bioprogress(XGel^TM)，Capsugel，及ShionogiQualicaps^TM胶囊。

另一种情况下，本发明药物组合物须要在被稀释后形成一种适于直接且吸收性的口服稀释液。在此情况下，本发明药物组合物需按其药效所需剂量加入至1ml至20ml惰性液体中。更好是加入至2ml至15ml惰性液体中，最好是加入至5ml至10ml惰性液体中。“惰性液体”在这里指的是药物可溶性的，首选是可口的液态载体。这种载体一般是水性的液体。其中包括水，果汁，碳酸饮料，等。

生物利用度测试：

加入HPMC的过饱和紫杉醇S-SEDDS配方具有比

IV配方高10倍的Cmax值和更高的生物利用度(约10％)，而

IV的生物利用度仅为1.9％，不加HPMC的SEDDS配方则只有1％的僧武利用度。在HPMC过饱和紫杉醇配方中加入5mg/kg的P-gp抑制剂和CsA能够把生物利用度提高到22％左右。数据如下：

实施例

实施例1为一种可用于制备本发明药物组合物的方法实例。实施例2-4具体地细化了专利新型药物组合物的特定形式。尽管实施例1-4都只是说明性的例证，我们仍然认为对于特定成分及其已知的含量，或药物组合物制备过程中的特定步骤，我们都可以对其做微小的变化和改变。如下文声明所叙述，我们认为，任何不会在本质上改变或重新组成最终药物组合物的变化，都应属于此专利精神及范畴之内。

实施例5和6中之药物组合物仅作为比较用途。除了不含替代性的纤维质聚合体(HPMC)以外，实施例5之药物组合物实质上类似于实施例2中之药物组合物。

除了不含替代性的纤维质聚合体(HPMC)以外，实施例6之药物组合物实质上类似于实施例3中之药物组合物。

药物组合物的制备过程：将药物装入小瓶，加入适量溶剂或混和溶剂(如PEG400与乙醇胺适当比例混合)。随即将小瓶封口。将小瓶置于50-60C水槽中，均匀摇晃至所有药物材料完全溶解。待小瓶冷却至室温，加入适量表面活性剂(如Cremophor EL)，随后加入脂肪酸甘油酯/甘油二酯。再将小瓶封口，并置于50-60℃水槽中。轻微晃动小瓶以得到一种清澈统一的溶液。此溶液可用来灌入HPMC胶囊并于室温下储存以备口服使用。或者，可在溶液中加入替代性的纤维质聚合体(如HPMC)，并予以充分搅拌(如搅动，摇晃)，以获得一种统一的聚合体悬浮剂。所得药物组合物可随即冲入软或硬凝胶胶囊，并于室温下储存以备口服使用。

实施例1：含有酯类溶剂和表面活性剂的配方。

实施例2：有酯类溶剂和表面活性剂的配方。

实施例3：含有酯类溶剂和表面活性剂的配方。

实施例4：含有酯类溶剂和表面活性剂的配方。

实施例5：含有酯类溶剂和表面活性剂的配方。

Claims

1. 一种经口释放的药物制剂，所述制剂包括：

a)紫杉醇及其衍生物；

b)一种药物可容性的表面活性剂；

c)一种药物可容性的溶剂；

d)一种替代性的纤维质聚合体

其特征在于紫杉醇及其衍生物采用完全溶解的形式，并在存有表面活性剂与纤维质聚合体的相对含量下使制剂在人体生物液中自乳化。

2. 根据权利要求1所述的制剂，所述制剂为高口服生物利用度的紫杉醇及其衍生物。

3. 根据权利要求2所述的制剂，所述制剂为自乳化制剂。

4. 根据权利要求3所述的制剂，所述制剂为过饱和溶液。

5. 根据权利要求4所述的制剂，所述制剂含有更少量的聚乙基氧基蓖麻油。

6. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于表面活性剂选自聚氧40加氢蓖麻油、聚氧35加氢蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、VE-TPGS1000、聚氧乙烯烷基醚、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸盐、聚氧乙烯sterate或饱和的聚乙二醇甘油酯醚。

7. 根据权利要求6所述制剂，其特征在于表面活性剂选自聚氧40加氢蓖麻油、聚氧35加氢蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物或VE-TPGS1000。

8. 根据权利要求7所述制剂，其特征在于表面活性剂为聚氧40加氢蓖麻油或聚氧35加氢蓖麻油。

9. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于紫杉醇和表面活性剂的重量比为1∶2至1∶20。

10. 根据权利要求9所述制剂，其特征在于紫杉醇和表面活性剂的重量比为1∶5至1∶10

11. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、丙三醇、乙酸甘油酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯、二甲替乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮或所述溶剂的任意混合物。

12. 根据权利要求11所述制剂，其特征在于溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇或所述溶剂的任意混合物。

13. 根据权利要求12所述制剂，其特征在于溶剂为乙醇和丙二醇的混合物。

14. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、麦芽糖糊精或聚维酮。

15. 根据权利要求14所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素。

16. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体和紫杉醇的重量比为50∶1至0.1∶1。

17. 根据权利要求16所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体和紫杉醇的重量比为10∶1至0.1∶1。

18. 根据权利要求17所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体和紫杉醇重量比为5∶1至0.5∶1。

19. 根据权利要求18所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体具有水溶性。

20. 根据权利要求15所述制剂，其特征在于羟丙基甲基纤维素中包含15％至35％的甲基替代及3％至15％的羟丙基替代。

21. 根据权利要求20所述制剂，其特征在于羟丙基甲基纤维素中包含19％至24％的甲基替代及7％至12％的羟丙基替代。

22. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂存在于水溶性胶囊中。

23. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体出现于胶壳中。

24. 根据权利要求23所述制剂，其特征在于替代性的纤维质聚合体在胶壳中所占比重为5％至100％。

25. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂还包含一种甘油二酯。

26. 根据权利要求25所述制剂，其特征在于甘油二酯包含由8至22碳链及0至3个双键构成的脂肪酸。

27. 根据权利要求26所述制剂，其特征在于甘油二酯包含由16至18碳链及1至2个双键构成的脂肪酸。

28. 根据权利要求28所述制剂，其特征在于甘油二酯选自甘油二油酸酯、dilinoleate或二者的混合物。

29. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂还可包含一种甘油一酯。

30. 根据权利要求29所述制剂，其特征在于甘油一酯包含由8至22碳链及0至3个双键构成的脂肪酸。

31. 根据权利要求30所述制剂，其特征在于甘油一酯包含由16至18碳链及1至2个双键构成的脂肪酸。

32. 根据权利要求31所述制剂，其特征在于甘油一酯选自甘油一油酸酯、monolinoleate或二者之混合物。

33. 根据权利要求32所述制剂，其特征在于所述制剂甘油二酯与甘油一酯的重量比为9∶1至6∶4。

34. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂紫杉醇含量为100mg/gm。

35. 根据权利要求34所述制剂，其特征在于所述制剂紫杉醇含量为10至80mg/gm。

36. 根据权利要求35所述制剂，其特征在于所述制剂紫杉醇含量为30至70mg/gm。

37. 根据权利要求36所述制剂，其特征在于所述制剂紫杉醇含量为40至65mg/gm。

38. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂表面活性剂含量为100至700mg/gm。

39. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂溶剂含量为100至700mg/gm。

40. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂还可包含一种P-醣蛋白抑制剂。

41. 根据权利要求40所述制剂，其特征在于P-醣蛋白抑制剂选自藻酸盐、黄原胶、结冷胶、CRK-1605、环孢霉素A、异搏定、它莫西芬、奎纳定、valspodar、SDZ PSC 883、GF120918(GG918，GW0918)、酮康唑、补骨脂素，sucroster-15、R101933、OC144-093、红霉素、阿红霉素、RS-33295-198、MS-209，XR9576或吩噻嗪。

42. 根据权利要求41所述制剂，其特征在于所述制剂P-醣蛋白抑制剂为环孢霉素A。

43. 根据权利要求42所述制剂，其特征在于所述制剂环孢霉素A含量为0.1至20mg/kg。

44. 根据权利要求5所述制剂，其特征在于所述制剂表面活性剂选自聚氧40加氢蓖麻油、聚氧35加氢蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、VE-TPGS1000、聚氧乙烯烷基醚、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸盐、聚氧乙烯sterate或饱和的聚乙二醇甘油酯醚；而替代性纤维质聚合体选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、麦芽糖糊精或聚维酮。

45. 根据权利要求44所述制剂，其特征在于所述制剂表面活性剂为聚氧40加氢蓖麻油及聚氧35加氢蓖麻油；而溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、或所述的任意混合物；并且其替代性的纤维质聚合体选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素。

46. 根据权利要求45所述制剂，其特征在于所述制剂表面活性剂为聚氧35加氢蓖麻油；而溶剂为聚乙二醇与乙醇混合物；并且其替代性的纤维质聚合体为羟丙基甲基纤维素。