CN102188373A

CN102188373A - 难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统及制备方法

Info

Publication number: CN102188373A
Application number: CN2010101244467A
Authority: CN
Inventors: 沙先谊; 吴娟; 方晓玲
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2010-03-12
Filing date: 2010-03-12
Publication date: 2011-09-21

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种难溶性抗癌药物的超饱和自微乳化给药系统，由不同质量百分比的难溶性抗肿瘤药物、乳化剂、助乳化剂、油相和结晶抑制剂制成，该给药系统可以装填于软胶囊或硬胶囊中。该超饱和自微乳化给药系统口服后可分散形成粒径在10-100nm的微乳，抑制药物结晶析出，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。该给药系统具有提高难溶性抗癌药物的水中溶解度；抑制小肠上皮细胞p-糖蛋白对药物的外排作用；提高药物的生物利用度；消除食物对药物吸收和生物利用度的影响等优点。

Description

难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统及制备方法

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，涉及给药系统，具体地说，本发明涉及一种难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统及其制备方法。

背景技术

9-硝基喜树碱(9-Nitrocamptothethin，9-NC)是一种新型的喜树碱半合成衍生物，又名鲁比替康。临床药理实验研究证明它比现已投入临床使用的其它喜树碱类药物毒性都低，独特的优点是口服有效。有研究报道，动物实验结果显示其对多种癌细胞具有强抑瘤活性，尤其对胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等有特效。有望成为治疗胰腺癌、卵巢癌及前列腺癌症的特定药物。目前，美国Supergen公司已经完成该药胰腺癌的三期临床，正在申请FDA的新药批准。美国癌症研究组织ECOG认为9-NC极有可能成为治疗晚期胰腺癌的一线用药。9-硝基喜树碱作为抗癌药物具有很大的临床价值。

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是从红豆杉属植物中分离提取的一种含有紫杉烷结构的新型抗癌药，具有微管稳定作用，能抑制细胞有丝分裂，使细胞增殖阻滞于G2/M期，进而诱导细胞凋亡，是一种高效的细胞毒类药物。自1992年FDA批准PTX用于卵巢癌的临床治疗以来，由于其独特的微管稳定作用已被广泛应用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌以及与艾滋病相关的Kaposi肉瘤的治疗。

9-硝基喜树碱和紫杉醇均属于生物利用度差的药物：9-硝基喜树碱在水和有机溶媒中的溶解度均极差，溶出速度很慢；紫杉醇在水中的溶解度极低，约为1μg/ml。因所述的药物分子结构复杂，研究显示，改变pH值、成盐法、助溶剂都不能很好地解决其溶解度问题。近期有研究表明，P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药相关蛋白(LPR)和有机阴离子转运载体(cMOAT)等种转运蛋白载体影响喜树碱类药物及紫杉醇吸收，因此，解决该药物口服生物利用度差的问题成为重要的药剂学领域的课题。

自微乳化药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的固体或液体剂型。该体系基本特征是口服后，在胃肠道的温和搅拌下自发形成粒径在10-100nm的微乳。自微乳化给药系统由于其自身的优势，目前已经成为药剂学一个新的研究热点。然而，随着国内外学者的进一步研究表明，普通的自微乳化给药系统虽然在一定程度上可以提高难溶性药物的口服生物利用度，但往往还不能满足一些脂溶性很强的药物的临床应用要求，究其原因一方面是由于自微乳化给药载体经胃肠道溶液稀释后，自发形成小于100nm的乳滴，在这个过程中难溶性药物可能会析出，形成药物结晶，限制了药物的跨膜吸收。另一方面，制剂中大量的表面活性剂形成的胶束溶液，不但不能抑制P-gp的外排作用(表面活性剂仅在低于临界胶团浓度时，才会起到抑制外排蛋白的作用)，反而会阻碍药物从胶束体系中释放，限制了药物的小肠吸收。

发明内容

本发明的目的在于克服现有制剂技术的不足，提供一种难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统及其制备方法。该种自微乳化给药系统口服后能在体内自发形成粒径在10～100nm的微乳，并抑制药物结晶的析出，提高9-硝基喜树碱、紫杉醇的水中的溶解度和吸收，提高药物的生物利用度，消除食物对药物吸收和生物利用度的影响，提高药物的临床疗效。

具体而言，本发明提供的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征在于，由难溶性抗肿瘤药物、乳化剂、助乳化剂、油相和结晶抑制剂制成，其中各组分的质量百分比组成为：难溶性抗肿瘤药物0.1％～6％、乳化剂30％～60％、助乳化剂5％～20％、油相10％～50％、结晶抑制剂0.1～2％。口服后能在体内自发形成粒径在10～100nm的微乳。

本发明中，所述的难溶性抗癌药物为9-硝基喜树碱或紫杉醇。

所述的乳化剂有：聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、维生素E-TPGS、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、椰子油C8\C10聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM10)，本发明中可选择其中一种，或两种及以上的混合物作为乳化剂，所占质量比为30～60％。

所述的助乳化剂是以下任意一种或多种：乙醇、聚乙二醇-400、1，3-丙二醇、二乙二醇单乙醚(Tanscutol P)，本发明中可选择其中一种，或两种及以上的混合物作为助乳化剂，所占的质量比为：5～20％。

所述的油相是以下的任意一种或多种：中链(C8～C10)脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT)油酸、油酸甘油酯(Peceol)、亚油酸甘油酯(Maisine)、椰子油C8/C10甘油酯(Captex355)大豆油、橄榄油、蓖麻油、辛酸癸酸三甘酯(MIGLYOL 812N)、LAUROGLYCOL FCC，本发明中可选择其中一种，或两种及以上的混合物作为油相，所占的质量比为：10～50％

所述的结晶抑制剂是以下的任意一种或多种：羟丙甲基纤维素(HPMC)、交联聚维酮(PVP)、β-环糊精、微晶纤维素(MCC)，本发明中可选择其中一种，或两种及以上的混合物作为结晶抑制剂，所占的质量比为：0.1～2％。

本发明的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统通过下述方法制备：将难溶性抗癌药物分散于所述的乳化剂、助乳化剂、油相、结晶抑制剂的一种或任意多种组分，30～70C温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，制得超饱和自微乳化给药系统，该给药系统可以装填于软胶囊或硬胶囊中。

本发明中，采用高分子材料，如HPMC，PVP等，可以抑制药物结晶的析出，形成一种超饱和的药物溶液，并大大降低微乳处方中的表面活性剂的含量，起到快速释药的目的。

本发明制得的自微乳化给药系统能极大地提高9-硝基喜树碱及紫杉醇的水溶性，使其增溶40000倍以上，口服后，在胃肠道蠕动下，形成有巨大比表面积的微小乳滴，大大提高药物的溶出；同时使药物易于通过胃肠道壁的水化层，增加穿透性，促进吸收和提高生物利用度；同时增加小肠的淋巴吸收而减少肝脏的首过代谢并减少食物对药物吸收的影响。

本发明的有益效果是：

1)难溶性抗癌药物的普通制剂的溶出度极低，不利于药物在体内的吸收，自微乳化给药系统中的油相可以有效的溶解脂溶性药物；

2)乳化剂除了本身能增溶药物之外，还能将油相乳化形成微小的乳滴，口服后高度分散的乳滴被消化，药物也以高度分散的状态被吸收，助乳化剂能促进自微乳给药系统接触到体液后自发形成微乳，故，将高亲脂性的药物制备成自微乳化给药系统能使药物口服后成高分散状态，提高药物的溶出和吸收；

3)自微乳化给药系统形成的乳滴粒径可达10-100纳米，远小于自乳化给药系统形成的乳滴粒径；

4)同时自微乳化给药系统中的油相及表面活性剂有助于药物进入肠系膜淋巴管，最终汇入血液，避免药物的首过效应；

5)组方中的结晶抑制剂能抑制药物结晶的析出，形成超饱和的药物溶液，大大降低微乳处方中的表面活性剂的含量，起到快速释药的目的；

6)该超饱和自微乳化给药系统装填于软胶囊或硬胶囊后方便给药；

7)该给药系统采用药学上可接受的常用辅料，工艺简便，易于工业化生产。

附图说明

图1是9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统粒径分布图。

图2是9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统透射电镜图。

图3是9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统及原料药溶出比较图。

图4是9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统及原料药混悬剂大鼠体内药时曲线图。

具体实施方式

实施例1制备超饱和自微乳化给药系统

处方组成：

称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀1h左右使其充分溶解，制成软胶囊，得到超饱和自微乳化给药系统软胶囊。共制成1000粒软胶囊。

9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统理化性质：

采用激光散射仪测定9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统用纯水稀释250倍后的粒径、zeta-电位，测定自微乳化时间(如图1所示)。

表1、9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统体外表征(n＝3)

透射电镜观察：

9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统用纯水稀释50倍后，轻摇混匀，点样于铜网，用1％磷钨酸负染，用滤纸吸干染液，采用透射电镜观察并照相(如图2所示)。

溶出度测定：

按《中国药典》(2005版)附录XC中的第三法规定进行，搅拌桨转速75rpm，水浴温度(37.0±0.5)℃，释放介质为0.1M HCl 250ml。投入9-硝基喜树碱超饱和自微乳化软胶囊一粒，分别于10，30，60，90，120min取样2ml，0.22μm微孔滤膜过滤，同时补充同温度的释放介质2ml，取续滤液20μl进行HPLC测定。结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累计释放百分比。结果表明9-硝基喜树碱自微乳化软胶囊在0.1M HCl中5分钟溶出百分比即大于90％，而9-硝基喜树碱原料粉末胶囊2小时溶出小于2％(如图3所示)。

大鼠体内药动学研究：

取SD雄性大鼠，给药前禁食12h，自由饮水。以6mg/kg的剂量分别灌胃给予9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统及原料药混悬液。于给药前及给药后8min，15min，20min，30min，45min，1h，1.5h，2h，3h，5h和8h眼眶取血约0.5ml，全血置于涂有肝素的干燥离心管中，离心10min(3000r/min)分离血浆，血浆经蛋白沉淀、溶剂萃取后测定药物浓度(如图4所示)。

与9-硝基喜树碱原料药混悬剂相比，本发明超饱和自微乳化给药系统的生物利用度有了显著增加，相对生物利用度达到330.1％，峰浓度、药时曲线下面积、平均滞留时间具有显著性差异(*P＜0.05)。

表2为9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统及原料药混悬剂大鼠体内主要药动学参数(n＝6)。

表2

实施例2

制备超饱和自微乳化给药系统：

处方组成：

将处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油EL、聚乙二醇-400、LAUROGLYCOL FCC、羟丙甲基纤维素混合，35℃温热搅拌使组分混匀，加入处方量的紫杉醇，搅拌使药物完全溶解，得到超饱和自微乳化给药系统，装填于软胶囊中，共制成1000粒软胶囊。

经测试，结果显示：(1)将药物制备成自微乳化给药系统后，以0.1M盐酸为溶出介质，紫杉醇超饱和自微乳化给药系统15分钟可溶出80％以上，而原料药胶囊几乎不溶出；(2)将药物制备成自微乳化给药系统后，在体液中分散后的粒径远小于自乳化给药系统，粒径小于100纳米；(3)由于粒径小，药物的分散程度高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度；(4)处方中加入高分子材料HPMC，起抑制药物结晶析出的作用，进一步增加药物溶解度，提高生物利用度。

实施例3制备自微乳化给药系统

处方组成

将9-硝基喜树碱分散于辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、二乙二醇单乙醚(Tanscutol)、辛酸癸酸三甘酯(MIGLYOL 812N)、β-环糊精的混合物中，30℃温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，得到超饱和自微乳化给药系统装填于软胶囊中。共制得软胶囊1000粒。

经测试，结果显示：(1)将药物制备成自微乳化给药系统后，以0.1M盐酸为溶出介质，9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统15分钟可溶出80％以上，而原料药胶囊几乎不溶出；(2)将药物制备成自微乳化给药系统后，在体液中分散后的粒径远小于自乳化给药系统，粒径小于100纳米；(3)由于粒径小，药物的分散程度高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度；(4)处方中加入β-环糊精，起抑制药物结晶析出的作用，进一步增加药物溶解度，提高生物利用度。

实施例4制备自微乳化给药系统

处方组成：

将9-硝基喜树碱分散于吐温80、1，3-丙二醇、橄榄油及辛酸癸酸三甘酯(MIGLYOL812N)、交联聚维酮的混合物中，30℃温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，得到超饱和自微乳化给药系统，装填于软胶囊中。共制成1000粒软胶囊。

经测试，结果显示：(1)将药物制备成自微乳化给药系统后，以0.1M盐酸为溶出介质，9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统15分钟可溶出80％以上，而原料药胶囊几乎不溶出；(2)将药物制备成自微乳化给药系统后，在体液中分散后的粒径远小于自乳化给药系统，粒径小于100纳米；(3)由于粒径小，药物的分散程度高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度；(4)处方中加入PVP，起抑制药物结晶析出的作用，进一步增加药物溶解度，提高生物利用度。

实施例5制备自微乳化给药系统

处方组成：

将处方量的紫杉醇分散于MAISINE 35-1、LAUROGLYCOL FCC、Cremophor EL、吐温80、1，3-丙二醇及HPMC的混合物中，30℃温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，得到超饱和自微乳化给药系统，装填于软胶囊中。共制成1000粒软胶囊。

经测试，结果显示：(1)将药物制备成自微乳化给药系统后，以0.1M盐酸为溶出介质，紫杉醇超饱和自微乳化给药系统15分钟可溶出80％以上，而原料药胶囊几乎不溶出；(2)将药物制备成自微乳化给药系统后，在体液中分散后的粒径远小于自乳化给药系统，粒径小于100纳米；(3)由于粒径小，药物的分散程度高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度；(4)处方中加入HPMC，起抑制药物结晶析出的作用，进一步增加药物溶解度，提高生物利用度。

实施例6制备自微乳化给药系统

处方组成：

将紫杉醇分散于油酸、Labrasol、Transcutol P及交联聚维酮的混合物中，30℃温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，得到超饱和自微乳化给药系统，装填于软胶囊中。共制成1000粒软胶囊。

经测试，结果显示：(1)将药物制备成自微乳化给药系统后，以0.1M盐酸为溶出介质，紫杉醇超饱和自微乳化给药系统15分钟可溶出80％以上，而原料药胶囊几乎不溶出；(2)将药物制备成自微乳化给药系统后，在体液中分散后的粒径远小于自乳化给药系统，粒径小于100纳米；(3)由于粒径小，药物的分散程度高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度；(4)处方中加入PVP，起抑制药物结晶析出的作用，进一步增加药物溶解度，提高生物利用度。

实施例7制备自微乳化给药系统

处方组成：

将9-硝基喜树碱分散于MCT、橄榄油、Cremophor EL、维他命E-TPGS、乙醇及MCC的混合物中，40℃温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，得到超饱和自微乳化给药系统，装填于软胶囊中。共制成1000粒软胶囊。

经测试，结果显示：(1)将药物制备成自微乳化给药系统后，以0.1M盐酸为溶出介质，9-硝基喜树碱超饱和自微乳化给药系统15分钟可溶出80％以上，而原料药胶囊几乎不溶出；(2)将药物制备成自微乳化给药系统后，在体液中分散后的粒径远小于自乳化给药系统，粒径小于100纳米；(3)由于粒径小，药物的分散程度高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度；(4)处方中加入MCC，起抑制药物结晶析出的作用，进一步增加药物溶解度，提高生物利用度。

实施例8制备自微乳化给药系统

处方组成：

将紫杉醇分散于MAISINE 35-1、MCT、Cremophor EL、维他命E-TPGS、乙醇、MCC的混合物中，40℃温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，得到超饱和自微乳化给药系统，装填于软胶囊中。共制成1000粒软胶囊。

经测试，结果显示：(1)将药物制备成自微乳化给药系统后，以0.1M盐酸为溶出介质，紫杉醇超饱和自微乳化给药系统15分钟可溶出80％以上，而原料药胶囊几乎不溶出；(2)将药物制备成自微乳化给药系统后，在体液中分散后的粒径远小于自乳化给药系统，粒径小于100纳米；(3)由于粒径小，药物的分散程度高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度；(4)处方中加入MCC，起抑制药物结晶析出的作用，进一步增加药物溶解度，提高生物利用度。

Claims

1.一种难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征在于，由难溶性抗肿瘤药物、乳化剂、助乳化剂、油相和结晶抑制剂制成，其中的质量百分比组成为：难溶性抗肿瘤药物0.1％～6％、乳化剂30％～60％、助乳化剂5％～20％、油相10％～50％、结晶抑制剂0.1～2％。

2.根据权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征是，所述的难溶性抗肿瘤药物为9-硝基喜树碱或紫杉醇。

3.根据权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征是，所述的乳化剂选自以下任意一种或多种：聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、维生素E-TPGS、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯或椰子油C8\C10聚乙二醇甘油酯。

4.根据权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征是，所述的助乳化剂选自以下任意一种或多种：乙醇、聚乙二醇-400、1，3-丙二醇或二乙二醇单乙醚。

5.根据权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征是，所述的油相选自以下任意一种或多种：中链(C8～C10)脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT)油酸、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油酯(Captex355)大豆油、橄榄油、蓖麻油、辛酸癸酸三甘酯(MIGLYOL 812N)或LAUROGLYCOL FCC。

6.根据权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征是，所述的结晶抑制剂选自以下任意一种或多种：羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、β-环糊精或微晶纤维素。

7.根据权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征是，所述的自微乳化给药系统其粒径为10～100nm。

8.根据权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征是，所述的给药系统装填于软胶囊或硬胶囊中。

9.权利要求1所述的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统的制备方法，其特征是，将难溶性抗肿瘤药物分散于乳化剂、助乳化剂、油相的一种或任意多种组分，温热使组分熔融混匀，使药物完全溶解，制得自微乳化给药系统。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征是，所述的温热温度是30～70℃。