CN109589305A - 多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents

多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多西他赛‑环孢素A共包载自乳化制剂，其中包含多西他赛、环孢素A、油相、乳化剂，且多西他赛与环孢素A的重量比为2:1。该多西他赛‑环孢素A共包载自乳化制剂作为自乳化给药系统，能够大幅提高多西他赛的口服生物利用度。

Description

多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂及其制备方法。
背景技术
多西他赛(Docetaxel)为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍。临床研究表明，对于蒽环类耐药乳腺癌，与紫杉醇相比，多西他赛有更高的有效率。多西他赛是目前为止蒽环类耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物；临床上主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌，对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。
但是，多西他赛属于脂溶性药物，几乎不溶于水，目前上市制剂为多西他赛注射液，该产品为2瓶装产品，其中一瓶为多西他赛的吐温溶液，另一瓶为13％乙醇水溶液，临床应用时先将乙醇水溶液注入多西他赛的吐温溶液中，充分摇晃，5分钟后观察澄明后才能应用于患者，临床应用非常不方便。且用药时多西他赛注射液一旦稀释就必须立即使用，并在规定时间内用完，否则放置数小时即有多西他赛析出，被在线滤器过滤导致药效降低。另外，由于市售注射液中都用到吐温80，而吐温80具有溶血性且黏度较大，临床试验中大多数患者产生明显的过敏反应，并且药物本身也具有一定的毒副作用，容易引起骨髓抑制，神经毒性反应，心脏毒性反应，关节或者肌肉疼痛，肝脏肾脏毒性反应等。所以，目前多西他赛注射液在使用之前需要注射地塞米松预处理，预防毒副反应发生。
虽然近年来开发新型多西他赛制剂一直是研究的热点，在研的多西他赛制剂有多西他赛脂质体、多西他赛乳、多西他赛纳米粒、多西他赛胶束、多西他赛环糊精包合物，但这些制剂的给药途径都是静脉给药，都需要住院治疗，而且都需要进行地塞米松预处理预防毒副反应的发生。这在一定程度上限制了多西他赛在临床上的广泛应用。
目前国内外尚未见多西他赛口服制剂上市。因此，提供一种更为安全、患者顺应性及耐受性更优的多西他赛口服制剂至关重要。
发明内容
为解决现有多西他赛制剂只有注射剂、不能满足多西他赛口服给药、患者顺应性差、给药前需要用激素预处理等不足，研究者们开展了大量的研究，旨在提高多西他赛的口服生物利用度，但效果甚微，目前报道的多西他赛的口服生物利用度均较低，满足不了口服需求。
鉴于上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂，该制剂可实现多西他赛口服给药，生物利用度高。
本发明的多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂，其特征在于，该共包载自乳化制剂包含多西他赛、环孢素A、油相以及乳化剂，且多西他赛与环孢素A的重量比为2:1。
一优选方案中，多西他赛的含量为1～6重量％，环孢素A的含量为0.5～3重量％。
上述本发明中，通过以特定比例将环孢素A与多西他赛组合使用，显著提高了多西他赛在口服制剂中的生物利用度，制剂安全有效、服用方便，患者可以在家自行口服。
另外，本发明中优选所述油相为中链甘油三酸酯，所述乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯，进而优选所述中链甘油三酸酯的含量为25～35重量％，所述聚氧乙烯35蓖麻油的含量为45～55重量％，所述辛酸癸酸单双甘油酯的含量为5～10重量％。
通过组合使用上述特定油相和乳化剂成分，多西他赛在口服制剂中的生物利用度进一步显著提高，而且，由于未使用吐温80，故而不需要进行地塞米松预处理，顺应性更好。
另外，在本发明一优选方案中，以多西他赛、环孢素A、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯和无水乙醇的总计为100重量％时，本发明的多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂含有多西他赛1～6重量％、环孢素A 0.5～3重量％、中链甘油三酸酯25～35重量％、聚氧乙烯35蓖麻油45～55重量％、辛酸癸酸单双甘油酯5～10重量％及余量的无水乙醇。
此外，本发明还提供一种上述共包载自乳化制剂的制备方法，其特征在于，称取多西他赛和环孢素A使其重量比为2：1，用无水乙醇使其完全溶解，之后向其中加入作为油相的中链甘油三酸酯、以及作为乳化剂的聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯，搅拌均匀，分装压盖密封即可。
与现有技术相比，本发明具有如下效果：
多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂作为自乳化给药系统，提高了口服多西他赛生物利用度。进而，通过组合使用特定基质成分，生物利用度进一步提高，而且还进一步降低了注射多西他赛的毒副反应，提高了药物对机体特定部位的靶向性，因此在提高药效降低不良反应方面具有很多优异的特性。
主要表现在以下几个方面：①释药机理：自微乳给药系统在胆酸的作用下，在体温和胃肠道的蠕动下，自发形成粒径<100nm的水包油型乳剂，药物存在于这些细小的乳剂中，快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激。药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面大大提高了水不溶性药物的溶出，提高药物的生物利用度，同时可以避免药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激。②无需住院治疗。③采用适用适量的表面活性剂、油脂、潜溶剂组成，为澄清均匀溶液，是热力学稳定体系，工艺相对简单；④无需激素预处理；⑤无辅料的毒副作用，提高耐受性。
具体实施方式
在研究中，发明人借鉴现有技术中所报道的技术制备了多西他赛的多种制剂形式，包括胶束、乳剂、自微乳制剂等，给予大鼠后进行口服生物利用度研究，结果口服生物利用度均在1％～7％左右，且制剂在放置过程中出现了多西他赛含量显著下降高达10％，还有药物析出等现象，难以达到药品质控标准要求，制剂口服生物利用度、物理及化学稳定性均不符合要求。
针对上述问题，发明人进行了大量研究，结果意外发现，当向多西他赛中加入特定比例的环孢素A(即，多西他赛与环孢素A的重量比为2:1)时多西他赛的口服生物利用度显著提高，具体而言，多西他赛的口服生物利用度由未加环孢素A时的1％提升到加入环孢素A后的20％。
发明人针对上述处方进一步地进行了大量试验，发现其中多西他赛的稳定性尚不理想。故而，发明人在此基础上又继续进行了研究，以期获得更优化的处方。结果发现，当多西他赛和环孢素A重量比为2:1，并进一步使用特定的基质成分时(具体而言：使用中链甘油三酸酯作为油相，使用聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯作为乳化剂)，不但多西他赛口服生物利用度进一步显著提高，由多西他赛-环孢素A简单复合的20％提升至50％；而且制剂物理稳定性良好，室温放置6个月制剂一直是澄清透明均一的油状溶液，未见药物析出；化学稳定性符合要求，对制剂进行了40℃条件下影响因素试验，结果含量和有关物质均未发生明显变化，符合药品质控标准要求。
作为本发明的具体处方，可以举出：多西他赛的含量为1～6重量％，环孢素A的含量为0.5～3重量％，中链甘油三酸酯的含量为25～35重量％，聚氧乙烯35蓖麻油的含量为45～55重量％，优选为47～52重量％；辛酸癸酸单双甘油酯的含量为5～10重量％。通过上述组成，可使多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂的物理稳定性更佳，该制剂的口服生物利用度更高。
对于本发明的多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂的制备方法，可以按照上述特定比例，基于本领域常规工艺制得。
例如，称取多西他赛和环孢素A使其重量比为2：1，用乙醇使其完全溶解，之后可以按照上述比例向其中加入中链甘油三酸酯作为油相，并且加入聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯作为乳化剂，搅拌均匀，分装压盖密封即可。
说明书中所用各成分的简称如下述表1所示。
表1
多西他赛 DTX
环孢素A CsA
中链甘油三酸酯 MCT
聚氧乙烯35蓖麻油 ELP
辛酸癸酸单双甘油酯 IMW 742
聚乙二醇15羟基硬脂酸酯 HS15
吐温80 Tween 80
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 TPGS
大豆油 LCT
试验例
一、多西他赛口服液与多西他赛-环孢素A自乳化口服液的制备
1、供试样品：按表2～3中处方1-6及上文所述的制备方法制备含有多西他赛和环孢素A的口服液。
表2多西他赛口服液的不同处方
处方组成 处方1 处方2
DTX 100mg 100mg
CsA - 50mg
Tween80 9.5g 9.5g
工艺：称取处方量的各组分于15ml西林瓶中，水浴超声使DTX完全溶解，体系呈均一透明溶液即得。
表3-1多西他赛-环孢素A自乳化口服液的不同处方
表3-2
工艺：称取处方量的各组分于15ml西林瓶中，水浴超声使DTX、CsA完全溶解，体系呈均一透明溶液即得。
二、多西他赛口服液与多西他赛-环孢素A自乳化口服液大鼠口服生物利用度的研究
1、动物信息
SPF级SD大鼠，雄性42只，体重200g-220g，斯贝福(北京)生物技术有限公司提供。给药前禁食10～14小时，给药后4小时后恢复饲料。
2、给药方案和血浆样品采集
灌胃给药：将42只大鼠随机分为7组(n＝6)，对应处方1-7的制剂，各组通过灌胃给药，DTX给药剂量为50mg/kg，在给药后不同时间点经颈静脉采全血0.2mL，置于1.5mL EDTA-2K抗凝离心管中，采血后从插管内补充0.2mL生理盐水并用50uL肝素钠溶液(50IU)封管以备下一个时间点的顺利采集。血样在4℃下6000g离心5分钟，分离出血浆，置于-75±15℃冰箱保存。
灌胃给药血样采血时间点为：给药前0分钟、给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
在实验过程中，所有大鼠均未见明显不良症状。
3、大鼠口服生物利用度实验结果
多西他赛口服液与多西他赛-环孢素A自乳化口服液大鼠口服生物利用度结果如表4所示。
表4
上述表4的实验数据表明，多西他赛口服液生物利用度极低，只有1％(参见处方1)。然而，当向其中加入特定比例的环孢素A之后，多西他赛口服生物利用度显著提高至20％(参见处方2)，将多西他赛和环孢素A制备成自乳化制剂，口服生物利用度达到19％～24％(参见处方2a～2c)；由此说明，以特定的多西他赛-环孢素A配比共同给药可显著提高多西他赛的口服生物利用度。
进而，在以特定比例使用多西他赛和环孢素A的基础上进一步使用特定的基质成分(即，中链甘油三酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯)时，多西他赛口服生物利用度再次显著提高，达到50％，显示出极高的口服生物利用度(参见处方5)。
三、不同油溶液对多西他赛-环孢素A自乳化口服液物理稳定性的影响
在处方5的基础上，将MCT分别替换为LCT、玉米油、花生油、橄榄油，分别得到处方8-11，油溶液不同的多西他赛-环孢素A自乳化口服液处方如表5所示。
表5
工艺：称取处方量的各组分于15ml西林瓶中，水浴超声使DTX、CsA完全溶解，体系呈均一透明溶液即得。
将处方5以及处方8-11对应的制剂于室温下放置，10天后观察，发现对应的制剂均出现分层现象，而处方5(油溶液为MCT)对应的制剂室温下放置6个月均未出现制剂分层的现象。由此表明，通过使油相为中链甘油三酸酯(MCT)，所得制剂的稳定性提高。
四、不同乳化剂对多西他赛-环孢素A自乳化口服液物理稳定性的影响
在处方5的基础上，代替ELP使用HS15、Tween80、TPGS作为乳化剂，得处方12-14，乳化剂不同的多西他赛-环孢素A自乳化口服液处方如表6所示。
表6
工艺：称取处方量的各组分于15ml西林瓶中，水浴超声使DTX、CsA完全溶解，体系呈均一透明溶液即得。
将处方12-14对应的制剂于室温下放置，10天后观察，发现对应的制剂均出现分层现象，而处方5(乳化剂为ELP)对应的制剂室温下放置6个月均未出现制剂分层的现象。由此表明，本发明通过使用特定的乳化剂，使所得制剂的稳定性提高。
五、多西他赛口服液和多西他赛-环孢素A自乳化口服液体外药效学评价
1、供试样品：按表2、表3中处方1-7及实例1所述制备方法制备不同制剂，多西他赛市售注射液(艾素)，处方5空白制剂，蒸馏水。
2、实验方法：
建立人胃癌MGC-803细胞的NPG小鼠皮下移植瘤模型，筛选42只合格的荷瘤NPG小鼠，随机分为7组，每组6只，并给予不同的药物。具体编号、分组及给药剂量见表7。
表7多西他赛口服液和多西他赛-环孢素A自乳化口服液体外药效学评价分组
组号 组别 对应处方 DTX浓度 CsA浓度 DTX剂量
A 空白辅料组 处方5空白对照 0 0 0
B 市售DTX注射液组 市售艾素 20mg/ml 0 20mg/kg
C DTX非自乳化口服液组 处方1 10mg/ml 0 50mg/kg
D DTX-CsA非自乳化口服液组 处方2 10mg/ml 2.5mg/ml 50mg/kg
E DTX自乳化口服液组 处方3 10mg/ml 0 50mg/kg
F DTX-CsA自乳化口服液组 处方5 10mg/ml 2.5mg/ml 50mg/kg
A-F组，每隔6天给药一次，共给药6次，B组为尾静脉注射给药，其余组为灌胃给药。给药天数为D1、D7、D14、D21、D28、D35，试验动物在D38天实施安乐死，安乐死后剥离肿瘤结节并进行称重，比较各组间肿瘤重量的差异以进一步计算肿瘤重量抑制率(IRTW)，以IRTW为评价指标，进行各组制剂药效评价。以IRTW≥60％为有效性参考指标，计算公式如下：
IRTW(％)＝(WA组-W给药组)/WA组×100％
3、实验结果
A-F组对应的重量抑瘤率结果如表8所示。
表8
含量下降百分比 B C D E F
IR<sub>TW</sub> 94％ 32％ 43％ 40％ 90％
上述实验数据表明，DTX-CsA以重量比为2:1的比例制备成自乳化制剂进行口服给药，其抗肿瘤效果与市售注射液相当；而DTX-CsA非自乳化制剂表现出的抗肿瘤效果远不如自乳化制剂的抑瘤率。
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
实施例1
处方：
DTX 1g
CsA 0.5g
MCT 31g
ELP 49g
IMW 742 7g
无水乙醇 11.5g
处方总量 100g
按照上述处方称取多西他赛、环孢素A，用无水乙醇使其完全溶解，之后向其中加入中链甘油三酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯，搅拌均匀，分装压盖密封即可。
采用上述试验例二中所述的方法，测定所得制剂的多西他赛口服生物利用度，其结果为52.5％。
实施例2～8
采用与实施例1相同的方法，分别按照表9的处方制备实施例2～8的制剂并测定多西他赛口服生物利用度，具体如表9所示。
表9

Claims (10)

1.一种多西他赛-环孢素A共包载自乳化制剂，其特征在于，该共包载自乳化制剂包含多西他赛、环孢素A、油相以及乳化剂，且多西他赛与环孢素A的重量比为2:1。
2.如权利要求1所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，多西他赛的含量为1～6重量％，环孢素A的含量为0.5～3重量％。
3.如权利要求1所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，所述油相为中链甘油三酸酯，所述乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯。
4.如权利要求1所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，所述中链甘油三酸酯的含量为25～35重量％，所述聚氧乙烯35蓖麻油的含量为45～55重量％，所述辛酸癸酸单双甘油酯的含量为5～10重量％。
5.如权利要求1所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，还含有无水乙醇。
6.如权利要求5所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，以多西他赛、环孢素A、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯和无水乙醇的总计为100重量％时，含有多西他赛1～6重量％、环孢素A 0.5～3重量％、中链甘油三酸酯25～35重量％、聚氧乙烯35蓖麻油45～55重量％、辛酸癸酸单双甘油酯5～10重量％及余量的无水乙醇。
7.如权利要求6所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，所述中链甘油三酸酯的含量为28～33重量％。
8.如权利要求6所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯35蓖麻油的含量为47～52重量％。
9.如权利要求6所述的共包载自乳化制剂，其特征在于，所述辛酸癸酸单双甘油酯的含量为6～9重量％。
10.权利要求1～9所述的共包载自乳化制剂的制备方法，其特征在于，称取多西他赛和环孢素A使其重量比为2:1，用无水乙醇使其完全溶解，之后向其中加入作为油相的中链甘油三酸酯、以及作为乳化剂聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯，搅拌均匀，分装压盖密封即可。
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