CN102258467B - 静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备，包含的主要组分有(1)青蒿素及其衍生物(2)作为乳剂油相，(3)作为乳剂表面活性剂的卵磷脂，(4)作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，(5)作为药物缓释剂的明胶、葡聚糖、白蛋白等，(6)油酸或油酸盐，(7)作为乳剂等渗剂的甘油、葡萄糖等，(8)作为抗氧化剂的维生素E，(9)作为控制金属离子的络合物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂的制备，特备涉及静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备。
背景技术：
疟疾是除艾滋病以外世界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区的一种传播性极强的疾病，每年造成约3.5～5亿人感染和至少100万人死亡，其中大多数为儿童，在非洲，疟疾已成为头号杀手，每30秒钟就有一位儿童死于疟疾。因此，科学家们进行了大量的研究，力争找寻有效的治疗药物，
青蒿素是我国学者在20世纪70年代初从青蒿中分离提纯出的一种有效的抗疟单体，它是含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物，具有快速、高效、无抗药性、低毒性的特点，被世界卫生组织称为″治疗疟疾的最大希望″，可视为我国药学工作者对人类社会的最大贡献。它的发现成为世界抗疟史上继奎宁之后又一个重要的里程碑。
青蒿素及其衍生物虽然具有很好的抗疟疗效，但是它们多数水溶性差，在临床用于口服时吸收率很低，在临床用于注射时则需要添加聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶载体，而这些助溶载体容易导致组织胺释放使患者产生严重的过敏反应与毒副作用。因此，如何解决青蒿素类药物的注射问题，提高这类药物的生物利用度，同时增强这类药物的抗疟性能，并且降低其耐药性，是目前治疗疟疾必须解决的问题。
脂肪乳(lipid emulsion or fat emulsion)是近年来发展较快的药物新剂型，具有很高的临床和经济价值。脂肪乳是以植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂，可供静脉注射，能完全被机体代谢和利用。脂肪乳的安全性能好，对静脉无刺激，是临床治疗中广泛使用的肠外营养剂。它不但可以为患者快速提供高能量，还与氨基酸、维生素、电解质等治疗性输液有很好的兼容性，可以同时配合使用。脂肪乳的粒径小且分布均匀，稳定性好，具有一定的靶向性，作为药物载体能解决油状药物和脂溶性药物的制剂难题，明显降低药物的毒副作用，减少药物的刺激性，提高药物的生物利用度，已经成为提高药物疗效的重要制剂研究方向。
脂肪乳除了具有生物相容性好、物理稳定性高、便于制备、安全性好、载药量高等特色，还能改善营养不良病人的淋巴细胞活性，有助于病人抵抗疾病和康复。另外，Deharo等研究报道大豆油脂肪乳具有抑制镰状疟原虫、恶性疟原虫生长的特性，他分别考察了市售的
和
脂肪乳对恶性疟原虫的半数抑制率(IC50)，分别为8.07±2.13和13.32±2.05mg/ml。
基于上述脂肪乳制剂的优点及其独特的抗疟性能，本专利将目前治疗疟疾的一线药物青蒿素及其衍生物包裹于脂肪乳油相中，制备青蒿素及其衍生物的脂肪乳制剂：一方面增加青蒿素及其衍生物的水溶性，解决青蒿素类药物用于注射时存在的问题；另一方面利用大豆油脂肪乳本身具有的抗疟性，在提高青蒿素及其衍生物的生物利用度的同时，提高此类药物治疗疟疾的效果，并激活机体自身的免疫功能，达到一系列有利于治疗的目的。
本专利制备静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳，除了起到上述的作用外，还将要解决青蒿素及其衍生物的耐药性问题。疟疾是人类生命的一大顽敌，青蒿素是我国的唯一一个被世界卫生组织认可的、并对疟疾有效的中药，是我国人民集体智慧的体现。因此，保护青蒿素类药物，延长青蒿素类药物的使用寿命，降低青蒿素类药物的耐药性也是我们必须解决的问题。
聚乙二醇其化学结构如下：
是水溶性、无生物活性、无毒、柔软的线性高分子。通过聚乙二醇修饰脂肪乳可以非常好的解决脂肪乳药物制剂易从体循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点，可以使脂肪乳药物制剂在血液中保留较长时间，增加了药物的被动靶向功能。由于聚乙二醇价廉易得、可以大规模生产、分子量易于控制、良好的物理化学性质，同时可以事先将其制备成聚乙二醇-的衍生物，制剂的工艺相对简单等优点，使得用他修饰的脂肪乳(亦可以称为隐型脂肪乳、长循环脂肪乳或长效脂肪乳药物制剂)具有新颖性、独特性和实用性。
目前，虽有青蒿素及其脂溶性衍生物的乳剂的制备方法(专利申请号：200410023737.1)的专利申请，但该专利申请的是微乳，且粒径偏大。专利申请号是200510100504.1的中国专利公开了一种青蒿素脂肪乳剂及其制备方法与应用。它虽然能利用脂肪乳的优点，提高了青蒿素的生物利用度，但不能达到缓释的效果。
本发明意外的发现，将青蒿素及其脂溶性衍生物的乳剂中加入聚乙二醇磷脂衍生物和药物缓释剂，可以使青蒿素及其衍生物脂肪乳剂达到缓释的效果，降低副作用，提高生物利用率，实现青蒿素及其衍生物脂肪乳剂在体内长循环的目的，从而减小青蒿素及其衍生物的用量，降低耐药性的发生率。
发明内容：
本发明提供一种青蒿素或其衍生物静脉注射用缓释脂肪乳剂，其特征在于，配方组成如下(1)青蒿素或其衍生物，其用量为0.1％-20％，(2)植物油，用量为5％-30％，(3)卵磷脂，用量为0.3％-3％，(4)聚乙二醇磷脂衍生物，用量为0.02％-8％，(5)缓释剂，用量为0％-10％，(6)稳定剂，用量为0-0.6％，(7)等渗剂，用量为0.5-5％，(8)维生素E，用量为0-1％，(9)鳌合剂，用量为0-1％。
其中所说的青蒿素或其衍生物，选自：青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚中的任一种或多种混合物；
其中所说的植物油选自：大豆油、茶油、麻油、中长链脂肪酸酯、橄榄油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、沙棘油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、蓖麻油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油中的任一种或多种混合物；
其中所说的卵磷脂选自：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂。
其中所说的聚乙二醇磷脂衍生物选自：聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、聚乙二醇-脂肪醇衍生物。
其中所说的缓释剂选自：明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素、聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸中的任一种或几种。
其中所说的稳定剂选自：油酸、油酸钾盐、油酸钠盐、吐温80、F68中的任一种或几种。
其中所说的等渗剂选自：甘油、葡萄糖、木糖醇中的任一种或几种。
其中所说的鳌合剂选自：EDTA或其它阳离子络合剂。
本发明优选的配方如下：
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。
八缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂的动物实验研究(以实施例1方法制备的缓释青蒿素脂肪乳制剂为例)
缓释青蒿素脂肪乳制剂的体外、体内缓释效果考察
动物及药品：昆明种小白鼠，体重20～25g，雌雄不拘。缓释青蒿素脂肪乳剂由本实验室制备。
实验方法：
(1)缓释青蒿素脂肪乳制剂的体外血清诱导渗漏实验：取小牛血清3.0ml，分别加入青蒿素脂肪乳及缓释青蒿素脂肪乳0.2ml，混匀，37℃恒温，于不同时间间隔取样10μl，稀释，用高效液相色谱法检测样品中青蒿素的含量。
(2)缓释青蒿素脂肪乳制剂的体内血清诱导渗漏实验：昆明种小鼠20只，随机分为2组，每组10只，分别于尾静脉注射5ml·kg-1的青蒿素脂肪乳制剂及缓释青蒿素脂肪乳制剂。计时，于不同时间间隔从尾静脉取血10μl，稀释，离心，取上清液测定青蒿素的含量。
实验结果：
(1)青蒿素脂肪乳的血清诱导渗漏对比：
由公式1求出各时间青蒿素脂肪乳及缓释青蒿素脂肪乳中的青蒿素渗漏百分率(release％)
公式1
式中，F0，F1，F∞分别为体外试验中t＝0和t时刻及脂肪乳完全破裂后，10ul样品中青蒿素的含量值。下图1表示各种脂肪乳的渗透百分率随时间的变化。从图中可以看出，由于PEG-DSPE的掺入，使青蒿素的渗透显著减慢。
(2)青蒿素脂肪乳的体内血循环清除对比：
由公式2可以计算各脂肪乳中青蒿素在t时间血循环中的残留量(％injected dose)，并绘制残留量与时间曲线(图2)。
式中F0′，Ft′分别为体内试验中t＝0及t时刻10ul样品中的青蒿素含量值。通过图2中各组样品的结果比较，可以看出由于PEG-DSPE的掺入，使青蒿素的体内血循环清除显著减慢。制备的缓释青蒿素脂肪乳剂对比青蒿素脂肪乳具有显著的缓释效果。
对本发明缓释青蒿素脂肪乳剂进行安全性试验
血管刺激性实验：
试验方法：每日给家兔静脉注射3.0ml/kg供试品(按临床用药量折算)，连续三次后，解剖动物血管作病理切片观察，无组织变性或坏死等显著刺激反应。溶血性实验：按新药研究安全性试验指导原则的方法进行，无溶血现象出现。
全身过敏性实验：
按《中华人民共和国药典》的方法规定进行试验，试验结果：在首次注射后第14天及21天，经缓释青蒿素脂肪乳激发后30min内动物未出现竖毛、喷嚏、干呕、咳嗽、呼吸困难、啰音、抽搐、虚脱等现象，表明缓释青蒿素脂肪乳复方脂肪乳豚鼠全身过敏性试验结果为阴性，本品无致敏性。
热原检查：
试验方法：参照中国药典2005版附录XIII A热原检查法进行试验，结果表明缓释青蒿素脂肪乳对家兔血管和肌肉均无刺激性，对豚鼠试验无过敏性，对大鼠无被动皮肤过敏性，无溶血性与家兔热原检查复合药典规定的标准。表明注射用缓释青蒿素脂肪乳符合安全性指标的要求。
缓释青蒿素脂肪乳的稳定性试验
取新鲜制备的脂肪乳，置于离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处储存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
本发明优选的配方是经过筛选获得的，筛选得到的配方如下：
附图说明：
图1体外缓释青蒿素脂肪乳(B)与青蒿素脂肪乳(A)的血清诱导渗漏对比图
图2体内缓释青蒿素脂肪乳(B)与青蒿素脂肪乳(A)的血循环清除对比图
具体实施方式：
本发明对静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的制剂配方中各种辅料的用量范围进行了验证。下面结合实施例对本发明作详细说明，但不仅限于下列实例。
不同的青蒿素及其衍生物药物溶解在大豆油或其他油中制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳剂(选用大豆油为例)
实例1青蒿素脂肪乳缓释药物制剂
处方：
取大豆油100g，加入10g卵磷脂、0.4g油酸钠、4g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、1g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素，10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例2二氢青蒿素脂肪乳缓释药物制剂
处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、2g葡聚糖，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入60mg二氢青蒿素，10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例3青蒿琥酯脂肪乳缓释药物制剂处方：
取大豆油80.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、0.5g白蛋白，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入150g青蒿琥酯，10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
不同配比含量的聚乙二醇衍生物制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
实例4最低聚乙二醇-磷脂含量的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂(由于缓释脂肪乳药物制剂的药理药效变化是由聚乙二醇-磷脂的引入而产生的，当聚乙二醇-磷脂的含量太低时，这种缓释效果将会消失，所以限度以下的配方没有进行考察。仅以青蒿素作为实施例)
处方：
取大豆油100.0g，加入12.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、0.2g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、1g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素，10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例5最高聚乙二醇-磷脂含量的缓释青蒿素脂肪乳制剂处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、8.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、1g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
不同体积液状油含量制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
实例6最低含量动植物油、液态油状药物或作为药物溶剂的油溶液制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂(仅以大豆油作为实施例)
处方：
取大豆油50.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、1g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入50mg青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例7最高含量动植物油、液态油状药物或作为药物溶剂的油溶液制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂(仅以大豆油作为实施例)
处方：
取大豆油300.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、2g葡聚糖，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg二氢青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
不同配比磷脂制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
实例8最低配比含量磷脂制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方：
取大豆油100.0g，加入3.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、0.5g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入60mg青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例9最高配比磷脂含量制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方：
取大豆油100.0g，加入20.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、1g白蛋白，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg二氢青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
不同配比缓释剂含量制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂(仅以青蒿素作为实施例)
实例10不加入缓释剂制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例11加入不同缓释剂制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、6.0g油酸钠、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、1g葡聚糖，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
不同配比油酸或油酸钠含量制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
实例12不加入油酸钠制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、2g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例13最高配比油酸钠含量制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、6.0g油酸钠、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、1g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素、10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
不同配比维生素E含量制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂
实例14不加入维生素E制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、2g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解混匀，再加入100mg青蒿素。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例15最高配比维生素E含量制备的缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳制剂处方：
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)、2g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素、20ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
Claims (1)
1.一种青蒿素静脉注射用缓释脂肪乳剂，由以下成分加工制成：
取100g大豆油，加入10g卵磷脂、0.4g油酸钠、4g聚乙二醇-磷脂、1g甲壳素，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入100mg青蒿素，10ml维生素E，溶解混匀，另取注射用水800ml，加入甘油22g，在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml，高压均质机均质5-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在100nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封，115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
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