CN101632635A - 一种抗肿瘤乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤乳剂及其制备方法，本发明的抗肿瘤乳剂，包括如下重量百分数的组分：抗肿瘤药物0.001％－5％，维生素E0.1％－25％，注射用油0％－29.9％，乳化剂0.05％－10％，稳定剂0.09％－1％，余量为水。本发明将维生素E和常规的注射用油共同作为油相，充分发挥维生素E对一些难溶性药物溶解能力强，把在油中溶解性差的抗肿瘤药物分散在维生素E中，再分散到水相中，形成一种抗肿瘤药物乳剂。该抗肿瘤药物乳剂降低了药物毒性、刺激小、制剂稳定性好、不良反应少，具有靶向性、减轻了对血管的刺激，保证了临床用药安全，提高病人用药的顺应性。

Description

一种抗肿瘤乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法，确切地说涉及以维生素E为部分油相组成的抗肿瘤乳剂及其制备方法。

背景技术

卫生部统计资料表明，目前我国每年肿瘤患者新发总数约212.7万人左右，同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者。总数估计在480万人左右。所以，开发多种可供患者选择的抗肿瘤药物成为重中之重。但是，由于多数抗肿瘤药物因其水溶性差，目前的一些制剂采用了聚氧乙烯蓖麻油，吐温-80等表面活性剂增加溶解度，制剂容易产生严重的不良反应。同时一些抗肿瘤药溶液对血管也有较大刺激性，在治疗过程造成血管静脉炎，影响进一步的治疗给药，因此如何在提高药物疗效同时，降低药物刺激性及毒性，从而提高患者生存质量，逐渐成为目前抗肿瘤研究新的方向与重点。

乳剂作为一种药物载体，可以将难溶抗肿瘤药物先溶解于油相中，再通过表面活性剂的作用分散到水相中，从而增加药物的溶解性。可有效地增强肿瘤细胞对所载药物的摄取，同时降低非特异性毒副作用。在制备乳剂时，溶解难溶性药物的油相通常是富含长链脂肪酸三甘油酯(LCT)，如大豆油，芝麻油，棉籽油，红花油，橄榄油等植物油以及中链脂肪酸三甘油酯(MCT)。但是并非所有的难溶性药物都能在这些油相中有较好的溶解度。有不少难溶性抗癌药物，比如紫杉醇，在油脂中的溶解度不高，难以达到有效的治疗浓度。另一方面，使用大量三酸甘油酯的油相进入人体，可能会破坏体内的油脂代谢平衡，从而产生心血管系统疾病。

本发明所用的维生素E是脂溶性的，有抗溶血、抑制血小板聚集，防止血栓形成，并有抗氧化、抗老化、防止动脉硬化及神经病变、防止肝损害、抗炎及预防肿瘤等功效。维生素E帮助维持体内的油脂代谢平衡，抵御常规油相对心血管系统的危害，并且无毒，无刺激性。维生素E(生育酚醋酸酯)注射液(油针)已被2005中国药典收载。维生素E乳剂具有很好的人体耐受性，国外临床试验表明以2300mg/m²连续九天对病人给药，未见不良反应(L.Helson.A PhaseI study of vitamin E and neuroblastoma.In：Prasad(ed.)，Vitamins，Nutrition and Cancer，Karger，Basel，1984，pp.274-281.)。可见人体对维生素E的耐受性较高，大量摄入维生素E也不会对人造成不良反应。

维生素E包括天然或合成的生育酚(tocopherols)和生育三烯酚(Tocotrienols)，生育酚酯类如生育酚醋酸酯(tocopherol acetate)，生育酚琥珀酸酯(tocopherol succinate)生育酚酒石酸酯(tocopherol tartarate)，生育酚烟酸酯(tocopherol nicotinate)的一种或几种混合物。

维生素E对于在水和中长链油脂中溶解度都不高的抗癌药物，具有不错的溶解度。可以作为制备乳剂的新型油相。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种能提高抗肿瘤药物溶解性、毒性小、不良反应少的抗肿瘤乳剂。

本发明的另一目的在于提供上述抗肿瘤药物乳剂的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的抗肿瘤乳剂，包括如下重量百分数的组分：

抗肿瘤药物        0.001％-5％

维生素E           0.1％-25％

注射用油          0％-29.9％

乳化剂            0.05％-10％

稳定剂            0.09％-1％

余量为水。

在上述抗肿瘤乳剂中，优选由如下重量百分数的组分组成：

抗肿瘤药物        0.001％-5％

维生素E           0.1％-20％

注射用油          0％-29.9％

乳化剂            0.05％-5％

稳定剂            0.09％-1％

等渗调节剂        0.1％-15％

pH调节剂          0.01％-5％

抗氧化剂          0.01％-1％

其余为注射用水。

在上述抗肿瘤乳剂中，其中所述抗肿瘤药物为紫杉烷类药物、鬼臼毒素、鬼臼毒素的衍生物、喜树碱、喜树碱衍生物、喜树碱或喜树碱衍生物与酸形成的盐、长春花类生物碱或长春花类生物碱带酸根的盐。

在上述抗肿瘤乳剂中，所述紫杉烷类药物优选紫杉醇、多烯紫杉醇或其衍生物)所述鬼臼毒素的衍生物优选为依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸酯(etoposide posphate)或替尼泊苷(teniposide)；

所述喜树碱的衍生物优选为10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱或鲁比替康；

所述长春花类生物碱优选为长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或长春氟宁；

所述酸优选为盐酸、硫酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、醋酸或马来酸。

在上述抗肿瘤乳剂中，维生素E为天然或合成的生育酚(tocopherols)、生育三烯酚(Tocotrienols)或生育酚酯类中的一种或几种混合物。所述生育酚酯类包括如生育酚醋酸酯(tocopherol acetate)、生育酚琥珀酸酯(tocopherolsuccinate)、生育酚酒石酸酯(tocopherol tartarate)或生育酚烟酸酯(tocopherolnicotinate)。

在上述抗肿瘤乳剂中，所述注射用油为C6～C24的脂肪酸甘油酯中的一种或几种以任意比形成的混合物。优选大豆油、花生油、茶油、芝麻油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼油，苏子油，莪术油、鸦胆子油、薏苡仁油、灵芝孢子油等长链油(LCT)，以及中链油(MCT)等的一种或几种的组合。

在上述抗肿瘤乳剂中，所述乳化剂优选为磷脂、吐温80、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种混合物。所述磷脂优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂或合成磷脂。

在上述抗肿瘤乳剂中，所述等渗调节剂优选为为甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、右旋糖酐或葡萄糖中的一种或几种的混合物。

在上述抗肿瘤乳剂中，所述pH调节剂优选为盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸和酒石酸中的一种或几种混合物。

在上述抗肿瘤乳剂中，所述稳定剂为油酸，油酸钠，胆酸，去氧胆酸、EDTA一种或其混合物；所述抗氧化剂为维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、棓丙酯、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚中的一种或几种混合物。

上述抗肿瘤乳剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：在惰性气体保护下，将维生素E和注射用油混合，加热，在搅拌下加入乳化剂和抗肿瘤药物，搅拌均匀作为油相；

步骤二：将等渗调节剂加入注射用水中，混匀后过滤作为水相；

步骤三：在高速搅拌下，将油相与水相混合并搅拌制成初乳，调节pH3.0-9.0，混匀后经高压均质机匀化；

步骤四：过滤、灌装、通氮、熔封，灭菌，冷却后即得抗肿瘤乳剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明将维生素E和常规的注射用油共同作为油相，充分发挥维生素E对一些难溶性药物溶解能力强，把在油中溶解性差的抗肿瘤药物分散在维生素E中，再分散到水相中，形成一种抗肿瘤药物乳剂。该抗肿瘤药物乳剂降低了药物毒性、刺激小、制剂稳定性好、不良反应少，具有靶向性、减轻了对血管的刺激，保证了临床用药安全，提高病人用药的顺应性。

附图说明

图1为实施例1长春瑞滨乳剂和注射剂的药时曲线。

具体实施方式

实施例1长春瑞滨抗肿瘤乳剂的制备

配方如表1：

表1

组分	％(w/w)
		长春瑞滨	0.14
蛋黄卵磷脂	1
		注射用中链油(C6-C12)	7
注射用大豆油	2
		天然生育酚	1
右旋糖酐	15
		油酸钠	0.05
注射用水添加至	100

按照下面步骤制备乳剂：

(1)称量注射用中链油、注射用大豆油、天然生育酚，蛋黄卵磷脂，在惰性气体保护下混合，加热、搅拌均匀作为油相，在搅拌下加入抗肿瘤药物，；

(2)将右旋糖酐，油酸钠加入注射用水中溶解，过滤作为水相；

(3)将油相加入水相中，高速搅拌机(IKA Ulturax)混合并搅拌制成初乳，调节pH＝5，混匀后经高压均质机(microfludizer M110L)匀化4遍，获得平均粒径250nm以下的乳剂；

(4)将该乳剂通过0.45um过滤器过滤、灌装、通氮、熔封，灭菌，冷却后即得长春瑞滨抗肿瘤乳剂。

实施例2长春瑞滨抗肿瘤冻干乳剂的制备

取实施例1的乳剂25g乳剂装入50ml的无菌瓶中，使用柜式冷冻干燥器，进行冷冻干燥获得冻干乳剂。该乳剂外观为类白色，均匀，多孔的饼状物，每瓶冻干乳剂加入15ml水水化约1-5分钟，可以无的白色，均已且半透明至不透明的乳剂。光学显微镜下400×放大倍率。未观测到晶体，油滴或不溶物。

实施例3多烯紫杉醇抗肿瘤乳剂的制备：

配方如表2：

表2

组分	％(w/w)
		多烯紫杉醇	0.2
蛋黄卵磷脂	1
		注射用中链甘油三酯(C6-C12)	4
注射用花生油	3
		生育酚琥珀酸酯	1
注射用甘油	1
		注射用水添加至	100

(1)称量多烯紫杉醇，注射用中链油、大豆油、生育酚琥珀酸酯，蛋黄卵磷脂，在惰性气体保护下混合，加热、搅拌均匀，形成油相；

(2)将甘油加入注射用水中，混匀后过滤作为水相；

(3)50℃下，将油相加入水相中，高速搅拌机(IKA Ulturax)混合并搅拌制成初乳，调节pH＝7.5，混匀后经高压均质机(microfludizer M110L)匀化3-6遍，获得平均粒径250nm以下的乳剂；

(4)将该乳剂通过0.45um过滤器过滤、灌装、通氮、熔封，灭菌，冷却后即得抗肿瘤乳剂。

实施例4：10-羟基喜树碱注射脂肪乳

配方如表3：

表3

组分

％(w/w)

10-羟基喜树碱(HCPT)	0.01
		大豆卵磷脂	2
注射用中链油(C6-C12)	7
		注射用大豆油	2
生育酚	1
		注射用甘油	2.5
油酸	0.2
		泊洛沙姆188(pluronic F68)	2
注射用水添加至	100

工艺：将HCPT、注射用中链油，大豆油、大豆卵磷脂、油酸溶于乙醇中，60℃加热至HCPT完全溶解，除去乙醇，作为油相。将甘油、Pluronic F68溶于水中作为水相。两相分别预热至60℃，将油相缓加至水相，高速搅拌机搅拌制成初乳，调节pH至6.0，在高压匀化6次后，0.45um过滤器过滤，灌装、通氮、熔封。高压灭菌器于115℃灭菌30min。，冰浴迅速降温。

实施例5依托泊苷乳剂的制备

配方如表4：

表4

组分	％(w/w)
		依托泊苷(etoposide)	0.1
大豆卵磷脂	2
		注射用中链油(C6-C12)	5
注射用结构脂肪酸甘油三酯	4
		生育酚	1
注射用甘油	2.5
		吐温80	0.1
注射用水添加至	100ml

将注射用中链油，结构脂肪酸甘油三酯、大豆卵磷脂、合成生育酚、依托泊苷混合，60℃加热搅拌至药物和磷脂完全溶解，作为油相。甘油，Tween 80加入水中溶解，过滤，形成水相。将水相加入油相，高速搅拌(15000rpm)5min，调pH值为7.5，注射用水加至100ml，高压均质机均质6次，0.45um过滤器过滤，灌装、通氮、熔封。高压灭菌器于115℃灭菌30min，冰浴迅速降温。

实施例6长春瑞滨乳剂溶血性实验

取试管8支，每支试管分别加入2％(体积)红细胞混悬液2.5ml，1-3号作为实施例1的长春瑞滨乳剂供试液试管，4-6号作为酒石酸长春瑞滨注射液供试液试管，分别加入0.5，0.3，0.1ml供试液样品。另两支分别作为阴性(不溶血)和阳性(完全溶血)对照试管。各样品混匀后，置37℃恒温箱，每隔15民观察一次，1h后，每隔1h观察一次，连续观察3h。长春瑞滨乳剂没有溶血作用，但注射剂有轻微的溶血作用，见表5。可见乳剂可以显著降低长春瑞滨的刺激性。

表5、长春瑞滨乳剂和注射剂溶血作用对比

实施例7长春瑞滨乳剂药动学

取家兔12只，随机分为两组，分别于耳缘静脉按照5mg/kg剂量注射长春瑞滨的注射液和长春瑞滨乳剂(实施例1)，分别于给药后0.17，0.33，0.5，1，2，4，6，12，24h取血2.0ml，测定血药浓度。得到药时曲线见图1，可见总体上长春瑞滨乳剂和注射液的血药浓度相近，后期乳剂的血药浓度稍高，表明乳剂的生物利用度较高。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤乳剂，其特征在于包括如下重量百分数的组分：

抗肿瘤药物  0.001％-5％

维生素E     0.1％-25％

注射用油    0％-29.9％

乳化剂      0.05％-10％

稳定剂      0.09％-1％

余量为注射用水。

2.如权利要求1所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于包括如下重量百分数的组分：

抗肿瘤药物  0.001％-5％

维生素E     0.1％-20％

注射用油    0％-29.9％

乳化剂      0.05％-5％

稳定剂      0.09％-1％

等渗调节剂  0.1％-15％

pH调节剂    0.01％-5％

抗氧化剂    0.01％-1％

其余为注射用水。

3.根据权利要求1所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于其中所述抗肿瘤药物为紫杉烷类抗肿瘤药物、鬼臼毒素、鬼臼毒素的衍生物、喜树碱、喜树碱衍生物、喜树碱或喜树碱衍生物与酸形成的盐、长春花类生物碱或长春花类生物碱带酸根的盐。

4.根据权利要求3所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于所述紫杉烷类抗肿瘤药物为紫杉醇、多烯紫杉醇或其衍生物；

鬼臼毒素的衍生物为依托泊苷、依托泊苷磷酸酯或替尼泊苷；

所述喜树碱的衍生物为10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、拓扑替康、伊立替康或鲁比替康；

所述长春花类生物碱为长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或长春氟宁；

所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、醋酸或马来酸。

5.根据权利要求1所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于维生素E为天然或合成的生育酚、生育三烯酚或生育酚酯类。

6.根据权利要求1所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于所述注射用油为C6～C24的脂肪酸甘油酯。

7.根据权利要求1所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于所述乳化剂为磷脂、吐温80、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种混合物。

8.根据权利要求1所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于所述等渗调节剂为甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、右旋糖酐或葡萄糖中的一种或几种的混合物；

所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐、碳酸盐、醋酸钠、醋酸、柠檬酸和酒石酸中的一种或几种混合物；

所述抗氧化剂为维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、棓丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、叔丁基对苯二酚中的一种或几种混合物。

9.根据权利要求1所述的抗肿瘤乳剂，其特征在于所述稳定剂为油酸、油酸钠、胆酸、去氧胆酸、EDTA中的一种或几种混合物。

10.权利要求1所述抗肿瘤乳剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：在惰性气体保护下，将维生素E和注射用油混合，加热，在搅拌下加入乳化剂和抗肿瘤药物，搅拌均匀作为油相；

步骤二：将等渗调节剂加入注射用水中，混匀后过滤作为水相；

步骤三：在高速搅拌下，将油相与水相混合并搅拌制成初乳，调节pH3.0-9.0，混匀后经高压均质机匀化；

步骤四：过滤、灌装、通氮、熔封，灭菌，冷却后即得抗肿瘤乳剂。

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