CN102159187B - 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法 - Google Patents

长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

长春花生物碱纳米乳注射液及其制备方法。所述注射液为包含长春花生物碱或其盐、注射用油、表面活性剂和注射用水的水包油型乳剂注射液，其中乳剂中乳滴的平均粒径小于100nm，乳剂的pH为7-9。所述制备方法包括分别制备油相和水相，在高速搅拌下将油相与水相混匀，然后向其中加入活性成分，调节pH为7-9，加水定容，然后将其匀化至平均粒径小于100nm；或者，在将油相与水相混匀后，将其高压匀化至平均粒径低于100nm，向其中加入活性成分，调节pH为7-9，搅拌，加水定容。

Description

长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳米乳剂注射液及其制备方法，具体地说涉及长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法。
背景技术
长春瑞滨是半合成长春碱类药物，作为第三代长春碱的代表药物，其抗肿瘤活性强，疗效确切，而且神经毒性比长春花碱等其它长春花生物碱小。在临床上应用广泛且联合用药方案众多，对非小细胞肺癌和乳腺癌较为有效，给药方便，且品种成熟，市场销售强劲。
国内目前上市产品为酒石酸长春瑞滨注射液(
Figure GPA00001281546400021
Figure GPA00001281546400022
)和软胶囊，尚无其他剂型的产品上市。
由于目前上市普通注射液是呈酸性的高渗溶液，在使用时血管刺激性较为严重，对静脉刺激性较大，易发生静脉炎。具体可表现为皮肤色素沉着、血管疼痛或变硬等症状。研究表明，约有1/3的患者会发生以上不良反应，而其中5％的患者反应严重。因此在临床使用时需要快速静滴，30分钟内滴完，化疗前后用地塞米松各静脉推注1次，并用大量生理盐水冲洗血管。因而临床应用时存在诸多不便。
国内现有多篇关于长春瑞滨乳剂的专利申请。中国专利申请CN1859898A公开了长春花生物碱类化合物的亚微米级的O/W型乳液，其制备出的乳液粒径均在115nm以上。并且该专利指出长春花生物碱乳剂的pH值为酸性(例如pH3-5)且采用高浓度的稳定剂(稳定剂与药物的电荷比为1∶1到10∶1，一般用量为乳剂的1.5-7.5％)，才能使乳液稳定并将长春花生物碱在油相中分配存在。虽然该专利申请试图通过将酒石酸长春瑞滨包封在O/W型脂质乳滴粒子的内相，避免药物和血管内皮细胞的直接接触，来降低或避免其血管刺激性。但是由于该制剂的酸性较强，在使用时仍存在一定的血管刺激性，但如果提高其pH至偏碱性来降低血管刺激性，又无法使乳液稳定存在。
由于长春花生物碱类化合物本身的水溶性较好，制备O/W型乳液时，使其最大化包封于油滴中是该类制剂十分关键的指标。中国专利申请CN1771954A、CN1679576A和CN1634058A也都公开了长春花生物碱的乳液，这些乳液中都未对粒径进行特殊控制，粒径均是亚微乳的粒径范围(即平均粒径均在100nm以上)，因此制备出的乳液粒径都较大。在这些文献中，为了使药物进入油相中，均用到了油相增溶剂、助溶剂或类似作用的高浓度稳定剂，组方复杂，辅料用量大。例如，或采用10-羟基-2-癸烯酸或/和脱水山梨醇脂肪酸酯类做为油相增溶剂，增加长春瑞滨在油相中的脂溶性；或采用乙醇、1，2-丙二醇等做为助溶剂，将静脉输液用量的长春花生物碱加溶到乳剂的油相中。这些制剂中采用了大量复杂的辅料，但在包封率方面仍不能得到满意的结果，且大量辅料的使用也带来了安全性隐患。同时，经过研究发现上述方法制备出的乳剂在放置过程中并不稳定，药物很容易由油相转移至水相，导致保存过程中包封率下降。
此外，长春花生物碱类注射脂肪乳在使用时，需要使乳液的粒径达到微米级或更小，因此在制备长春花生物碱类化合物的乳剂时，往往是先制备成一般的含药乳液，再对乳液进行高强度的匀制，在匀化的过程中会产生较高的压力和温度，这对药物的稳定性产生了不利的影响。
针对这些问题，如何提供一种包封率高、放置过程中药物不易从油相中泄漏、人体耐受性好的长春花生物碱乳剂是十分重要的。
发明内容
本发明的目的是克服原有长春花生物碱注射液的临床刺激性、降低毒性，提供一种包封率高、安全、稳定的长春花生物碱纳米乳剂注射液；本发明的另一目的是针对现有技术不足，提供一种新的方法制备乳剂，解决原有乳剂制备过程中活性成分在油相溶解慢或难溶解等问题。
本发明提供的注射液是含有长春花生物碱或其盐、注射用油、表面活性剂和水的稳定的水包油型乳剂注射液，经研究发现，在pH值7-9的条件下，当乳滴的平均粒径控制在100nm以下时，可提高药物的包封率，药物在放置过程中不易从油相中泄漏，更适合人体使用，并且该制剂能够在更温和的条件下进行制备。
本发明提供了一种长春花生物碱纳米乳剂注射液，其特征在于所述的注射液是含有长春花生物碱或其盐、注射用油、表面活性剂和注射用水的水包油型乳剂注射液，其中乳剂中乳滴的平均粒径小于100nm，乳剂pH值为7-9。
本发明所述的长春花生物碱是提取或合成、半合成的长春花生物碱，所述的盐是长春花生物碱与药学上可用的酸反应得到的盐。长春花生物碱类包括但不局限于长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、异长春碱；长春花生物碱盐类包括但不局限于酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐；优选长春瑞滨或长春瑞滨的酒石酸盐。
长春花生物碱的用量范围占所述纳米乳剂注射液的0.05-5％(w/v)，更优选为0.05-1.0％(w/v)。
本发明所述的注射用油选自矿物油、植物油、动物油或合成油的一种或几种。所述的植物油选自大豆油、红花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鸦胆子油、棕榈油、中链脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或其混合物；所述的动物油选自鱼油、鲸蜡油或其混合物。优选为大豆油、中链脂肪酸甘油三酯或其混合物。
注射用油的用量范围占所述纳米乳剂注射液的2-30％(w/v)，更优选为5-20％(w/v)。
本发明所述的表面活性剂选自磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物；磷脂选自卵磷脂、豆磷脂或其混合物，优选蛋黄卵磷脂；所述的非离子表面活性剂选自聚氧乙烯类和聚乙二醇类非离子表面活性剂，聚氧乙烯类优选为聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温20、吐温40、吐温60、吐温-80、吐温85、泊洛沙姆188或其混合物；聚乙二醇类非离子表面活性剂优选聚乙二醇硬脂酸酯15、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯或其混合物；所述非离子表面活性剂更优选为泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯15。优选复合使用磷脂和非离子表面活性剂，能够有效降低乳剂的粒径并提高乳剂的物理稳定性。优选的复合表面活性剂为：卵磷脂和泊洛沙姆188，卵磷脂和聚乙二醇硬脂酸酯15，更优选为蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188，或者蛋黄卵磷脂和聚乙二醇硬脂酸酯15。
表面活性剂用量范围占所述纳米乳剂注射液的1-20％(w/v)，更优选为2-10％(w/v)。
进一步，本发明提供一种更优选的长春花生物碱纳米乳剂注射液，其含有：
占所述纳米乳剂注射液0.05-1.0w/v％的长春瑞滨或其酒石酸盐；
占所述纳米乳剂注射液5-20w/v％的大豆油或中链脂肪酸甘油三酯或其混合物；
占所述纳米乳剂注射液2-10w/v％的复合表面活性剂，该复合表面活性剂为卵磷脂和泊洛沙姆188，或者卵磷脂和聚乙二醇硬脂酸酯15，更优选为蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188，或者蛋黄卵磷脂和聚乙二醇硬脂酸酯15。
本发明所述的纳米乳剂注射液还可含有金属螯合剂。所述的金属螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或其混合物；优选乙二胺四乙酸二钠盐。金属螯合剂用量范围占所述纳米乳剂注射液的0-0.5％(w/v)。
本发明提供的注射液还可含有抗氧剂，所述的抗氧剂包括水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂，水溶性抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠、L-半胱氨酸或其混合物，优选亚硫酸钠；油溶性抗氧剂为维生素E。抗氧剂用量范围占所述纳米乳剂注射液的0-1％(w/v)。
加入金属螯合剂和抗氧化剂，可以提高乳剂的化学稳定性。
本发明提供的注射液还可含有渗透压调节剂。所述的渗透压调节剂是甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠或其混合物；优选甘油。渗透压调节剂用量范围占所述纳米乳剂注射液的0-5％(w/v)。
本发明提供的注射液还可含有助表面活性剂，既有表面活性作用，又能调节体系中乳滴的电荷，增加乳滴间的斥力，提高制剂稳定性。所述的助表面活性剂是油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠或其混合物；优选油酸钠。助表面活性剂用量范围占所述纳米乳剂注射液的0-1.5％(w/v)。
所述乳剂中可以含有低浓度的增加长春花生物碱在油相中脂溶性的物质，但优选是不含增加长春花生物碱在油相中脂溶性的物质。
本发明还提供了制备上述长春花生物碱纳米乳剂注射液的方法。
第(一)种方法：
该方法包括以下步骤：
分别制备油相和水相；将油相与水相混合均匀，制成初乳；向初乳中加入长春花生物碱或其盐；调节pH为7-9，继续加入水定容至全量，经高压均质机匀化至乳滴平均粒径在100nm以下。
比如：在惰性气体保护下，将注射用油和处方中其他任选添加的油溶性辅料搅拌均匀成油相；将表面活性剂和处方中其他任选添加的水溶性辅料加入适量的注射用水中，搅拌均匀成水相；
在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，制成初乳；
向初乳中加入长春花生物碱或其盐；
调节pH为7-9，继续加入水定容至全量，经高压均质机匀化至乳滴平均粒径在100nm以下。
第(二)种方法：
由于本发明乳液的平均粒径控制在100nm以下和pH为7-9，药物在此条件下易于进入油相，通过简单的搅拌等方式就可使药物进入油相，因此除第(一)种方法外，可选用更温和的制备方法来制备该产品，该方法包括以下步骤：
分别制备油相和水相；将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成平均粒径在100nm以下的空白乳；向空白乳中加入长春花生物碱或其盐；调节pH值为7-9，充分搅拌，继续加入水定容至全量。
比如：在惰性气体保护下，将注射用油和处方中其他任选添加的油溶性辅料搅拌均匀成油相；将表面活性剂和处方中其他任选添加的水溶性辅料加入适量的注射用水中，搅拌均匀成水相；
在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成平均粒径在100nm以下的空白乳；
向空白乳中加入长春花生物碱或其盐；
调节pH值为7-9，继续加入水定容至全量，搅拌。
上述两种制备方法中，表面活性剂除可以分散在水相中外，也可溶解或分散于油相中，如将蛋黄卵磷脂溶解于油相中。
由于第(二)种方法是在药物加入前就将空白纳米乳的平均粒径控制在100nm以下，可能因为空白纳米乳平均粒径小，乳滴高度分散，药物加入该体系后，在油水两相间有较大的溶解性能差异，高度分散的乳滴又具有足够大的表面积，使长春花生物碱能够迅速扩散到油水界面膜处，并进入油相。本方法不是对含药乳液进行高强度匀制来获得含药纳米乳，而是在纳米空白乳的基础上添加药物，因此避免了高强度匀化过程对药物稳定性产生的不利影响。
因此，优选使用第(二)种方式进行制备。
与现有技术相比，本发明通过控制乳液的平均粒径和pH条件，达到：
1.减小产品刺激性
纳米乳外观呈透明或略带乳光的半透明状，黏度低，注射给药时更能减少静脉刺激性，乳液的pH更适合人体接受。
2.降低毒性
恶心呕吐是化疗药物最常见的不良反应，甚至有的病人无法进食。长春瑞滨作为抗肿瘤药亦存在此不良反应。本发明产品由于具有和脂肪乳相近的处方组分，因而能为机体提供必需的能量，维持正常细胞结构，提高患者临床耐受性。
本品粒径小于100nm，与普通乳剂相比更能降低毒性。
3.工艺简单、包封率高
本发明产品可优选采用高压均质法制备出空白纳米乳，由于粒径小于100nm，乳滴高度分散，药物加入该体系后，在油水两相间有较大的溶解性能差异，高度分散的乳滴又具有足够大的表面积使长春瑞滨能够迅速扩散到界面膜处，并进入油相，从而提高产品包封率。本发明通过简单的搅拌等方式就可使药物进入油相，避免了高强度匀化过程对药物稳定性产生的不利影响。
4.制剂稳定性高
纳米乳粒径均匀，一般在10～100nm，体系稳定，可以长期放置且离心不分层，因而与普通乳剂相比，制剂稳定性更高，药物不易泄漏。
5.制剂处方简单
本发明的制剂中药物可很容易的进入油相，使用简单的辅料就可达到目的，因此本发明的乳剂中可以不含或含较低量的油相增溶剂、助溶剂，或起类似作用的将长春花生物碱保持在油相中的稳定剂，从而简化了制剂处方。
本发明的长春瑞滨纳米乳注射剂与现有技术中其他技术相比，通过简单的处方及制备工艺使长春瑞滨扩散到油水界面膜中，提高了长春瑞滨在产品中的浓度，降低了用药刺激性。另外，药物以纳米小球的形式输送到体内，可以改变药物在体内的分布，达到高度靶向性，并能在一定程度上控制药物的释放速度，从而增加药物的溶解度和吸收速率，提高药效和降低毒性。
附图说明
图1是本发明长春花生物碱纳米乳剂注射液的粒径分布图
图2是本发明长春花生物碱纳米乳剂注射液的形态图
图3是本发明长春花生物碱纳米乳剂注射液的刺激性实验结果
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
药物含量和有关物质测定的色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2％癸烷磺酸钠甲醇溶液-50mMNaH2PO4缓冲溶液(磷酸调pH4.20)61∶39为流动相，检测波长267nm；流速：1.0mL/min；柱温40℃。
包封率测定方法：取本品适量，加水稀释，用超滤器超滤，弃去初滤液，取续滤液为供试品溶液。分别吸取供试品溶液、对照品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算制剂水相中药物含量，记为W；另按含量测定方法计算本品的药物总含量，记为W0。按下式计算样品的包封率。
Figure GPA00001281546400081
实施例1
Figure GPA00001281546400091
在惰性气体保护下，将注射用大豆油75g、中链油75g和维生素E0.5g搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂50g、亚硫酸钠0.5g、油酸钠1g、甘油25g、EDTA-2Na 0.1g和聚乙二醇硬脂酸酯1540g加入700ml注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成空白乳，取样检测，至平均粒径在100nm以下，加入酒石酸长春瑞滨2g、调节pH值8.0，加水定容至1000ml，充分搅拌；灌装、充氮气、熔封。
实施例2
处方组成同实施例1，不同之处在于制备工艺中调节pH值到7.0。
实施例3
处方组成同实施例1，不同之处在于制备工艺中调节pH值到6.5。
实施例4
处方组成同实施例1，不同之处在于制备工艺中调节pH值到4.5。
实施例5
处方组成同实施例1，不同之处在于制备工艺中调节pH值到9.0。
实施例6
处方组成同实施例1，制备工艺：在惰性气体保护下，将注射用大豆油75g、中链油75g和维生素E 0.5g搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂50g、亚硫酸钠0.5g、油酸钠1g、甘油25g、EDTA-2Na 0.1g和聚乙二醇硬脂酸酯1540g加入700ml注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入酒石酸长春瑞滨2g、调节pH值8.0，加水定容至1000ml，充分搅拌，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
按照包封率的测定方法测定上述实施例1-6的包封率，见表1。
表1实施例1-6产品的包封率
  包封率(％)
  实施例1   98.7
  实施例2   87.3
  实施例3   74.9
  实施例4   23.5
  实施例5   99.1
  实施例6   98.9
由上述实施例1-5可知：乳剂的pH值对药物包封率有显著影响。酸性pH值下，药物的包封率较低，pH值为4.5时，甚至不到50％，随pH值升高，乳剂包封率明显增大，中性至偏碱性的pH值下，包封率达到80％以上。
由实施例1和6可知：向制备好的空白纳米乳剂中加入药物后采用搅拌方法获得的产品，与实施例6采用常规的高压均质方法制备的产品相比，包封率无显著差别。
实施例7
处方组成同实施例1，不同之处在于制备工艺为：在惰性气体保护下，将注射用大豆油75g、中链油75g和维生素E 0.5g搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂50g、亚硫酸钠0.5g、油酸钠1g、甘油25g、EDTA-2Na 0.1g和聚乙二醇硬脂酸酯1540g加入700ml注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成空白乳，取样检测，至平均粒径在200nm以下，加入酒石酸长春瑞滨2g、调节pH值8.0，加水定容至1000ml，充分搅拌；灌装、充氮气、熔封。
测定实施例1、7的粒径和包封率，进行结果比较，见表2。
表2实施例1和7产品的粒径和包封率
  空白乳粒径(nm)   产品粒径(nm)   包封率(％)
  实施例1   52   51   98.7
  实施例7   144   146   94.5
比较结果可知：在处方组成相同的情况下，空白乳的粒径在100nm以下时，载药后产品的包封率有所提高。
实施例8
Figure GPA00001281546400111
在惰性气体保护下，将注射用大豆油50g、中链油50g和维生素E0.5g搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂30g、泊洛沙姆188 30g、亚硫酸钠2g、油酸钠1.5g和甘油25g加入700ml注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成空白乳，取样检测，至平均粒径在100nm以下；加入酒石酸长春瑞滨2g、调节pH值8.0，加水定容至1000ml，充分搅拌，灌装、充氮气、熔封。
实施例9
Figure GPA00001281546400121
在惰性气体保护下，将注射用大豆油50g和中链油50g搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂80g、油酸钠0.5g和甘油25g加入700ml注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入酒石酸长春瑞滨2g、调节pH值8.0，加水定容至1000ml，充分搅拌，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
实施例10
Figure GPA00001281546400122
在惰性气体保护下，将注射用中链油100g和维生素E 0.5g搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂20g、聚乙二醇硬脂酸酯15 20g、EDTA-2Na0.2g、油酸钠1.5g和甘油25g加入700ml注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入酒石酸长春瑞滨2g、调节pH值8.0，加水定容至1000ml，充分搅拌，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
按照含量和有关物质的色谱条件测定实施例1、8～10，见表3和4。
表3 0月测定结果
  粒径(nm)   含量(％)   有关物质(％)
  实施例1   51   98.7   0.32
  实施例8   94   97.6   0.45
  实施例9   89   99.2   0.58
  实施例10   87   98.9   0.51
表4加速1个月测定结果(25℃)
  粒径(nm)   含量(％)   有关物质(％)
  实施例1   52   98.6   0.63
  实施例8   102   97.4   0.79
  实施例9   113   93.8   6.27
  实施例10   98   96.3   1.64
由上述4个实例的结果比较可知：在加速1个月后，不同处方的粒径、含量和有关物质会有不同的变化，其中实施例1、8、10的稳定性较好。分析原因，复合表面活性剂能提高产品的物理稳定性，加速条件下放置，粒径变化不大；使用抗氧剂及金属螯合剂能在一定程度上提高产品的化学稳定性。
实施例11
Figure GPA00001281546400131
在惰性气体保护下，将注射用大豆油50g、蛋黄卵磷脂50g搅拌均匀成油相，另将葡萄糖50g和油酸钠1g加入600ml注射用水中，搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成空白乳，取样检测，至平均粒径在100nm以下；加入酒石酸长春瑞滨0.5g、调节pH值7.5，加水定容至1000ml，充分搅拌，灌装、充氮气、熔封。
实施例12
Figure GPA00001281546400141
在惰性气体保护下，将注射用大豆油100g搅拌均匀成油相，另将大豆磷脂100g、甘油22.5g、油酸钠3g和EDTA-2Na 0.5g加入600ml注射用水中，搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，制成初乳，向初乳中加入酒石酸长春瑞滨5g、调节pH值8.5，加水定容至1000ml，经高压均质机匀化至平均粒径在100nm以下，灌装、充氮气、熔封。
实施例13
Figure GPA00001281546400142
在惰性气体保护下，将注射用大豆油100g、蛋黄卵磷脂30g搅拌均匀成油相，另将聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯30g、甘油25g、油酸钠3g、EDTA-2Na 0.1g和抗坏血酸2g加入800ml注射用水中，搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成空白乳，取样检测，至平均粒径在100nm以下；加入酒石酸长春瑞滨10g，调节pH值9.0，加水定容至1000ml，充分搅拌，灌装、充氮气、熔封。
实施例14
Figure GPA00001281546400151
在惰性气体保护下，将注射用中链油100g和维生素E 0.5g搅拌均匀成油相，预热至70℃，另将吐温-805g、亚硫酸钠2g、甘油22.5g、油酸钠1g和蛋黄卵磷脂40g加入650ml注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至70℃，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入长春瑞滨2g、调节pH值7.0，加水定容至1000ml，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
实施例15
Figure GPA00001281546400152
Figure GPA00001281546400161
在惰性气体保护下，将注射用中链油50g、维生素E 0.5g搅拌均匀成油相，另将蛋黄卵磷脂40g、聚氧乙烯蓖麻油30g、甘油22.5g、油酸钠3g、EDTA-2Na 0.1g和抗坏血酸1g加入600ml注射用水中，搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入长春瑞滨5g、调节pH值7.5，加水定容至1000ml，充分搅拌，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
实施例16
Figure GPA00001281546400162
在惰性气体保护下，将注射用大豆油100g、中链油50g、维生素E0.5g搅拌均匀成油相，预热至80℃；另将蛋黄卵磷脂120g、甘油22.5g、油酸钠1.5g和泊洛沙姆188 60g加入650ml注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至80℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入酒石酸长春瑞滨50g、调节pH值9.0，加水定容至1000ml，充分搅拌，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
实施例17
在惰性气体保护下，将注射用中链油200g、维生素E 0.5g搅拌均匀成油相，预热至60℃；另将大豆磷脂100g、甘油25g、油酸钠2g和聚乙二醇硬脂酸酯15 50g加入700ml注射用水中，搅拌均匀成水相，预热至60℃；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入硫酸长春新碱20g、调节pH值8.5，加水定容至1000ml，充分搅拌，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
实施例18
Figure GPA00001281546400172
在惰性气体保护下，将注射用芝麻油150g、维生素E 0.5g搅拌均匀成油相，另将大豆卵磷脂100g、油酸钠1g、甘油22.5g、无水亚硫酸钠1g、泊洛沙姆188 20g加入600ml注射用水中，搅拌均匀成水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成初乳，加入硫酸长春地辛5g、调节pH值9.0，加水定容至1000ml，充分搅拌，二次高压均质机乳化，取样检测，至平均粒径在100nm以下；灌装、充氮气、熔封。
以实施例1的产品为例，考察根据本发明制得的成品的理化特征：
【形态学考察】吸取样品适量，稀释后，用磷钨酸染色，透射电镜下观察本品。形态图见图2。经透射电镜观察，酒石酸长春瑞滨纳米乳剂形态均为球形或近球形。
【配伍稳定性】为满足临床用药需求，本品常用氯化钠注射液(0.9％)和葡萄糖注射液(5％)进行稀释。分别用上述稀释介质稀释5倍、10倍，分别于0、1、2、4、6h取样测定粒径。实验发现：本品经0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液稀释后6h内粒径无明显变化。
【刺激性实验】取健康家兔3只。将家兔固定于兔箱中，75％酒精消毒，缓慢耳缘静脉注射，左侧耳朵注射纳米乳剂注射液，右侧耳朵注射0.9％氯化钠注射液作为阴性对照，连续注射3次，隔日1次，均以蠕动泵恒速推注。给药后观察制剂对家兔血管的刺激，并观察注射部位有无瘀血、水肿和组织坏死等现象。最后一次给药后24小时后处死家兔，取注射部位组织10％甲醛固定，常规石蜡包埋、切片，苏木素伊红染色，显微镜观察。长春瑞滨纳米乳连续三次注射后，组织病理学检查均未见明显异常，说明该制剂静脉注射对血管无明显刺激性，结果见图3。
【溶血性实验】取家兔一只，自心脏采血约20ml置于三角烧瓶中，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血液移入刻度离心管内，加入生理盐水约5ml，混匀后2500转/分离心5分钟，去除上清液，再加生理盐水混匀离心，如此反复洗涤多次，至上清液无色透明，将所得红细胞按其容积，用生理盐水稀释成2％的红细胞悬液(2％RBC)。取试管7支，按下表5的顺序加入下列各种溶液，轻轻摇匀，37℃水浴保温4小时，判断并记录结果。
表5实施例1产品的溶血性实验及其结果
Figure GPA00001281546400191
注：“-”表示无溶血；“+”表示全溶血。
结论：长春瑞滨纳米乳注射液对家兔红细胞无明显溶血和凝集作用。

Claims (22)

1.一种长春花生物碱纳米乳剂注射液，所述的注射液是含有长春花生物碱或其盐、注射用油、表面活性剂和注射用水的水包油型乳剂注射液，其特征在于所述的乳剂中乳滴的平均粒径小于100nm，乳剂pH值为7-9；
所述的表面活性剂选自磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物，所述的磷脂选自卵磷脂、豆磷脂或其混合物，所述的非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯类和聚乙二醇类非离子表面活性剂；
所述的长春花生物碱占所述纳米乳剂注射液的0.05-5w/v％；
所述的注射用油占所述纳米乳剂注射液的2-30w/v％；
所述的表面活性剂占所述纳米乳剂注射液的1-20w/v％。
2.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述乳剂中不含增加长春花生物碱在油相中脂溶性的物质。
3.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的长春花生物碱是提取或合成、半合成的长春花生物碱，所述的盐是长春花生物碱与药学上可用的酸反应得到的盐。
4.根据权利要求3所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的长春花生物碱选自长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛或异长春碱；所述的盐选自酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
5.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的长春花生物碱为长春瑞滨。
6.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的盐为酒石酸盐。
7.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的注射用油选自矿物油、植物油、动物油或合成油中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的植物油选自大豆油、红花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鸦胆子油、棕榈油、中链脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或其混合物；所述的动物油选自鱼油、鲸蜡油或其混合物。
9.根据权利要求8所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的植物油选自大豆油、中链脂肪酸甘油三酯或其混合物。
10.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂。
11.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的聚氧乙烯类非离子表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188或其混合物；所述的聚乙二醇类非离子表面活性剂选自聚乙二醇硬脂酸酯15、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯或其混合物。
12.根据权利要求11所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的聚氧乙烯类非离子表面活性剂为泊洛沙姆188。
13.根据权利要求11所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的聚乙二醇类非离子表面活性剂为聚乙二醇硬脂酸酯15。
14.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于该纳米乳剂注射液中：
所述的长春花生物碱占所述纳米乳剂注射液的0.05-1.0w/v％；
所述的注射用油占所述纳米乳剂注射液的5-20w/v％；
所述的表面活性剂占所述纳米乳剂注射液的为2-10w/v％。
15.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于该纳米乳剂注射液中含有：
占所述纳米乳剂注射液0.05-1.0w/v％的长春花生物碱或其盐，所述长春花生物碱或其盐为长春瑞滨或其酒石酸盐；
占所述纳米乳剂注射液5-20w/v％的注射用油，所述注射用油为大豆油或中链脂肪酸甘油三酯或其混合物；
占所述纳米乳剂注射液2-10w/v％的表面活性剂，所述的表面活性剂为卵磷脂和泊洛沙姆188，或者卵磷脂和聚乙二醇硬脂酸酯15。
16.根据权利要求15所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的表面活性剂为蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188，或者蛋黄卵磷脂和聚乙二醇硬脂酸酯15。
17.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的注射液进一步含有金属螯合剂，所述的金属螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或其混合物；所述的金属螯合剂占所述纳米乳剂注射液的0-0.5w/v％。
18.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的注射液进一步含有抗氧剂，所述的抗氧剂选自水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂，其中水溶性抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠、L-半胱氨酸或其混合物；油溶性抗氧剂选自维生素E；其中所述的抗氧剂占所述纳米乳剂注射液的0-1w/v％。
19.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的注射液进一步含有渗透压调节剂，所述的渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠或其混合物；其中所述的渗透压调节剂占所述纳米乳剂注射液的0-5w/v％。
20.根据权利要求1所述的纳米乳剂注射液，其特征在于所述的注射液进一步含有助表面活性剂，所述的助表面活性剂选自油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠或其混合物；其中所述的助表面活性剂占所述纳米乳剂注射液的0-1.5w/v％。
21.一种制备权利要求1所述的长春花生物碱纳米乳剂注射液的方法，该方法包括以下步骤：
分别制备油相和水相；
在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，制成初乳；
向初乳中加入长春花生物碱或其盐；
调节pH值为7-9，继续加入水定容至全量，经高压均质机匀化至乳滴平均粒径在100nm以下。
22.一种制备权利要求1所述的长春花生物碱纳米乳剂注射液的方法，该方法包括以下步骤：
分别制备油相和水相；
在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成平均粒径在100nm以下的空白乳；
向空白乳中加入长春花生物碱或其盐；
调节pH值为7-9，充分搅拌，继续加入水定容至全量。
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