CN102247320B - 一种依托泊苷长循环乳剂及其制备方法 - Google Patents
一种依托泊苷长循环乳剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种可用于注射的依托泊苷长循环乳剂及其制备方法。该依托泊苷长循环乳剂由依托泊苷、液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类等组成，具有包封率高、稳定性好、毒性低的特点。本发明制备的依托泊苷长循环乳剂提高了依托泊苷的溶解度和稳定性，降低了其血管刺激性，延长了药物在血液中的循环时间，改善体内分布，从而提高了药物的疗效。本发明的依托泊苷长循环乳剂的制备方法，解决了水溶性脂溶性都比较差的药物的载药问题，存放期间稳定，无药物析出。该制备工艺简单、成本低廉，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种依托泊苷长循环乳剂及其制备方法，更具体的说，本发明涉及一种用聚乙二醇(PEG)修饰的、可避免体内的网状内皮系统吞噬并可稳定贮存的依托泊苷长循环乳剂及其制备方法。
技术背景
依托泊苷(Etoposide)，又名鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16，为鬼臼毒素的糖代谢产物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶II，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复，发挥抗肿瘤效果。不同的浓度下，依托泊苷对细胞分裂的作用不同，高浓度(≥10μg/mL)依托泊苷使进入有丝分裂期的细胞溶解，而低浓度(0.3～10μg/mL)时则抑制细胞进入有丝分裂的前期。依托泊苷主要用于治疗肺癌、淋巴癌、急性白血病、睾丸癌，尤其是对早期扩散、预后恶劣的小细胞肺癌效果良好，是治疗小细胞肺癌和睾丸癌的最强活性单体。由于依托泊苷为细胞毒性药物，这使得该药物的毒副作用也很大，其主要毒性为骨髓抑制，使嗜中性白细胞严重减少，血中浓度较高时还可能产生神经毒性。此外还会产生胃肠道反应。该药物的疗效及毒性与药物浓度及作用时间有较强的相关性。
依托泊苷于1971年开始临床试用，1983年获美国FDA批准。由于具有明确的药效和较低的副作用，WHO推荐将其作为一个常用的抗肿瘤药物。目前，临床上使用的有两种剂型：注射液和口服软胶囊。由于依托泊苷在水中溶解度极小，溶解速度慢，酸性条件下不稳定，通常采用乙醇、聚乙二醇400等助溶剂制成注射剂，血管刺激性较大，且聚乙二醇易透过人红细胞膜使红细胞变性和溶血，易引起血压下降或支气管痉挛，甚至可致死亡；该注射液静脉给药时，只能用生理盐水稀释后尽可能及时使用，用药前、用药中应观察药物是否透明，如果混浊沉淀，则不能使用。静注时药液不能外漏，以免引起局部坏死。同时由于本品易引起低血压，注射速度尽可能要慢，至少30分钟。
为了弥补这一缺点，Bristol Myers Squibb公司对其进行修饰，研制了磷酸依托泊苷，大大增强了药物的溶解性能。磷酸依托泊苷为依托泊苷前体药物，该药进入体内后立即水解为依托泊苷，疗效、安全性与依托泊苷注射剂相当。但是，磷酸依托泊苷采用冻干技术制成粉针，不仅价格昂贵而且需要低温保存。
为使依托泊苷更好的发挥临床疗效，提高其抗肿瘤活性和稳定性，降低其刺激性和毒副作用，就需要利用制剂学新手段、新方法，改进制剂技术，开发新剂型。唐星等人(中国专利文献，申请号200610169149.8)公开了一种依托泊苷脂微球注射液及其制备方法，将依托泊苷包裹于油相和界面膜中，提高了依托泊苷的稳定性，降低了血管刺激性。李亚军等人(中国专利文献，申请号200810038114.x)公开了一种依托泊苷固体脂质纳米粒及其制备方法，采用脂质材料、乳化剂将依托泊苷包封制得粒径小、包封率高、稳定性好、毒性低的依托泊苷脂质纳米粒，降低了血管刺激性，延长了药物在血液中的循环时间，有望提高药物的疗效。但以长循环乳剂为载体解决上述问题，未见相关报道。
长循环乳剂(long-circulating emulsion)是指对静脉注射用脂肪乳剂表面进行适当的结构修饰，以避免单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocytsystem，MPS)的吞噬，延长体循环时间的乳剂。乳滴表面被柔顺而亲水的聚乙二醇(PEG)链覆盖可增强亲水性，减少血浆蛋白与其相互作用的几率，降低被MPS吞噬的可能性。有文献报道，以3种不同链长PEG-PE(PEG-PE1000/2000/5000)作为乳化剂所得脂肪乳的体内分布，发现PEG链分子质量为2000时，所得乳剂的体循环时间最长，而在加入含有PEG的化合物后，乳剂表面的疏水性和空间位阻增加，是延长其体循环时间的原因之一。
静脉乳剂是简单的胶体型药物输送载体，包裹油滴的磷脂单分子层分散在连续的水相中，具备很多脂质体的性质，静脉乳剂是脂溶性药物的良好载体，可以大量生产，容易灭菌，在室温可保存1～2年。依托泊苷具有如下特点：药物疗效与作用时间成正比，其水溶性和脂溶性都很差，且在水溶液中快速降解。针对依托泊苷的上述特点，尝试设计成长循环亚微乳剂，目的在于提高其溶解度、降低药物的刺激性和毒副作用，同时延长药物的血液循环时间，改善体内分布，以增加肿瘤组织对它的摄取，提高疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种性质稳定且可产业化的依托泊苷长循环乳剂，该乳剂将依托泊苷包裹于油相和界面膜中，增加了药物的水溶性，阻止药物析出，可有效降低血管刺激性，同时，该乳剂的乳滴表面被柔顺而亲水的聚乙二醇(PEG)链覆盖，可增强亲水性，减少血浆蛋白与其相互作用的几率，降低被MPS吞噬的可能性，延长药物在血液中循环时间，改善体内分布，达到对肿瘤组织的被动靶向，提高生物利用度及治疗指数。
本发明的另一个目的是在于提供的依托泊苷长循环亚微乳脂质载体，可以克服水溶性和脂溶性都较差的药物的载药困难问题，包封率高、制剂可稳定贮存。
本发明的又一个目的是提供一种制备依托泊苷长循环亚微乳剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种依托泊苷长循环亚微乳剂，其基本上由治疗有效剂量的依托泊苷、液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类和注射用水组成。
具体而言，在上述技术方案中，本发明提供的依托泊苷长循环亚微乳剂含有以下成分：
依托泊苷 0.01～1wt％
液态油 5～40wt％
乳化剂 1～5wt％
PEG修饰的酯类 0.01～5wt％
附加剂 0.5～20wt％
注射用水 余量
优选的是，本发明的依托泊苷长循环亚微乳剂含有以下成分：
依托泊苷 0.01～0.5wt％
液态油 10～30wt％
乳化剂 1～3wt％
PEG修饰的酯类 0.01～1wt％
附加剂 0.5～10wt％
注射用水 余量
所述液态油选自天然植物油，如大豆油、花生油、红花油、橄榄油；链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，简称MCT)；维生素E、维生素A等维生素脂类；及其任意组合。优选的是，该液态油为大豆油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯或维生素E。
所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂。所述脂溶性乳化剂选自磷脂类，如卵磷脂、大豆磷脂，及其任意组合；胆固醇；聚山梨酯类，如Tween60、Tween80，及任意组合。所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，如Poloxamer系列、Pluronic系列；聚氧乙烯脂肪酸酯类；聚氧乙烯脂肪醇醚类；及其任意组合。优选的是，该乳化剂为卵磷脂、豆磷脂、Pluronic F68、Tween80。
所述PEG修饰的酯类为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)，聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)，聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯(PEG-PLGA)，聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)，聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)。优选聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)。
本发明提供的依托泊苷长循环亚微乳剂进一步包括0.5～20wt％的附加剂，优选包括0.5～10wt％的附加剂。所述附加剂可起到增加制剂稳定性、调节渗透压、抗氧化等作用，选自渗透压调节剂，如甘油、丙二醇、甘露醇等；界面膜稳定剂，如油酸、油酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠等；抗氧化剂如维生素C、维生素E等；及其任意组合物。优选的是，该附加剂为甘油、甘露醇、油酸、油酸钠、维生素C、维生素E及其任意组合。
本发明提供的依托泊苷长循环亚微乳剂，具有以下优点：
1、与依托泊苷注射液相比，本发明中的依托泊苷长循环亚微乳剂，不再采用乙醇、聚乙二醇400等为溶剂，降低了血管刺激性和潜在毒性；依托泊苷水溶液很不稳定，室温即迅速降解，临床应用时，加到生理盐水注射液中立即使用。乳剂可直接静脉给药，也可用注射用水或生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释或分散后静脉给药，避免了注射剂因稀释产生药物沉淀或发生药物降解等问题，临床上更安全有效。
2、与常规的依托泊苷乳剂、脂质体相比，本发明的制剂通过PEG对亚微乳剂的微球表面进行修饰，有助于避免体内肝脾网状内皮系统的吞噬，延长药物在体内的循环时间，改善体内分布，降低毒性，提高药物的治疗指数。采用总体液平衡反向透析法测定药物的体外释放，结果显示以PEG修饰后的亚微乳剂表现出明显的缓释特征。使用大鼠进行药动学评价和组织分布试验研究，结果显示以PEG修饰后的亚微乳剂与注射液相比，血液循环时间明显延长；药物在肺组织的浓度明显增加，分布时间延长，药物在其他组织的分布无明显变化。
3、依托泊苷在水和油中的溶解度均较小，25℃条件下，其在水、pH3.0的磷酸缓冲液、pH5.0的磷酸缓冲液、pH6.8的磷酸缓冲液中的平衡溶解度分别为148.3μg·ml-1、104.2μg·ml-1、112.5μg·ml-1、144.6μg·ml-1，在大豆油和油酸中的平衡溶解度为361μg·ml-1和493μg·ml-1。pH在1.0～9.0内依托泊苷的油水分配系数在6.5左右，pH值影响很小，与亲水性相比，依托泊苷表现出相对好一些亲脂性。载药亚微乳剂更适合亲脂性药物的制备，将药物溶于油相中，制备水包油型乳剂。本发明通过系统详实的研究，解决了水溶性脂溶性都比较差的药物的载药问题，存放期间稳定，无药物析出。
4、本发明的制剂，乳滴粒径平均约在200nm，分布较窄，其多分散性小于0.2，且药物包封率高，有助于提高注射安全性。
本发明提供了上述依托泊苷长循环亚微乳剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将依托泊苷、脂溶性乳化剂、PEG修饰的脂类、脂溶性抗氧剂加入到液态油中，超声并加热(40℃～80℃)，使上述固体成分溶解分散，构成油相。
(2)将水溶性乳化剂、水溶性界面膜稳定剂、水溶性抗氧剂、渗透压调节剂加入到注射用水中，超声并加热(40℃～80℃)，使上述固体成分溶解分散，构成水相。
(3)在40℃～80℃的温度下，在搅拌或/和高剪切条件下将所述油相和水相混合，以制备初乳，调pH，补足注射用水。
(4)对所述的初乳进行高压均质处理或高压微射流均质处理，灌装，通氮气，熔封或密封，高温旋转热压灭菌，得到终乳。
附图说明
图1为依托泊苷长循环亚微乳剂的粒径分布图
图2为依托泊苷长循环亚微乳剂的体外释放的释放百分率-时间曲线。
图3为大鼠分别静脉注射5mg/kg的依托泊苷长循环亚微乳剂与依托泊苷注射液血药浓度-时间曲线比较
图4为大鼠分别静脉注射5mg/kg的依托泊苷长循环亚微乳剂与依托泊苷注射液血药浓度-时间半对数曲线比较
图5为大鼠分别静脉注射依托泊苷长循环乳剂和注射剂5mg/kg后各时间点在各组织中分布比较
具体实施方式：
实施例1
取卵磷脂1.0g、PEG-DSPE0.02g、油酸0.05g、依托泊苷0.01g加入到10g大豆油中，超声水浴加热(40℃)溶解，得油相。取甘油2.25g加入70ml注射用水中溶解作为水相，在50℃水浴中，将油相加入水相，边加边搅拌，15000rpm剪切20min，得到初乳，调pH约4.5～5，补足注射用水至100ml，在微射流仪，压力80MPa乳匀5遍，灌装，通氮气，熔封，121℃旋转热压灭菌10分钟，得到终乳。
平均粒径＝193.7nm，PI＝0.092，包封率＝95.8％
实施例2
取豆磷脂1.2g、PEG-DSPE0.1g、油酸0.10g、依托泊苷0.05g加入到20g大豆油中，超声水浴加热(50℃)溶解，得油相。取甘油2.25g加入70ml注射用水中溶解作为水相，在60℃水浴中，将油相加入水相，边加边搅拌，15000rpm剪切20min，得到初乳，调pH约4.5～5，补足注射用水至100ml，在微射流仪，压力80MPa乳匀5遍，灌装，通氮气，熔封，121℃旋转热压灭菌10分钟，得到终乳。
平均粒径＝196.9nm，PI＝0.052，包封率＝96.7％
实施例3
取大豆油和MCT，按1∶1制备混合液态油20g，取大豆磷脂1.4g、PEG-DSPE0.4g、油酸0.05g、依托泊苷0.1g加入到上述混合油相中，超声水浴加热(50℃)溶解，得油相。取甘油2.25g加入70ml注射用水中溶解作为水相，在70℃水浴中，将油相加入水相，边加边搅拌，15000rpm剪切20min，得到初乳，调pH约4.5～5，补足注射用水至100ml，在微射流仪，压力80MPa乳匀5遍，灌装，通氮气，熔封，121℃旋转热压灭菌10分钟，得到终乳。
平均粒径＝191.7nm，PI＝0.082，包封率＝97.8％
实施例4
取大豆油和MCT，按1∶1制备混合液态油20g，取大豆磷脂1.8g、PEG-DSPE0.3g、去氧胆酸0.08g、依托泊苷0.1g加入到上述混合油相中，超声水浴加热(60℃)溶解，得油相。取甘油2.25g、Poloxamer1880.5g加入70ml注射用水中溶解作为水相，在70℃水浴中，将油相加入水相，边加边搅拌，15000rpm剪切20min，得到初乳，调pH约4.5～5，补足注射用水至100ml，在微射流仪，压力80MPa乳匀5遍，灌装，通氮气，熔封，121℃旋转热压灭菌10分钟，得到终乳。
平均粒径＝205.4nm，PI＝0.078，包封率＝91.6％
实施例5
取大豆油和MCT，按1∶1制备混合液态油20g，取大豆磷脂2.2g、PEG-DSPE0.3g、维生素E1g，依托泊苷0.2g加入到上述混合油相中，超声水浴加热(70℃)溶解，得油相。取甘油2.25g、Tween800.5g加入70ml注射用水中溶解作为水相，在70℃水浴中，将油相加入水相，边加边搅拌，15000rpm剪切20min，得到初乳，调pH约4.5～5，补足注射用水至100ml，在微射流仪，压力80MPa乳匀5遍，灌装，通氮气，熔封，121℃旋转热压灭菌10分钟，得到终乳。
平均粒径＝213.4nm，PI＝0.092，包封率＝92.3％
实施例6
取大豆油和MCT，按1∶1制备混合液态油30g，取大豆磷脂1.5g、PEG-DSPE0.3g、依托泊苷0.1g加入到上述混合油相中，超声水浴加热(70℃)溶解，得油相。取甘油2.25g、油酸钠0.5g加入70ml注射用水中溶解作为水相，在80℃水浴中，将油相加入水相，边加边搅拌，15000rpm剪切20min，得到初乳，调pH约4.5～5，补足注射用水至100ml，采用高压均质机，压力1300bar均质5遍，灌装，通氮气，熔封，121℃旋转热压灭菌10分钟，得到终乳。
平均粒径＝195.9nm，PI＝0.137，包封率＝89.3％
实施例7
取大豆油和MCT，按1∶1制备混合液态油30g，取卵磷脂2.5g、PEG-DSPE0.5g、胆固醇0.05g、依托泊苷0.3g加入到上述混合油相中，超声水浴加热(70℃)溶解，得油相。取甘油2.25g、油酸钠0.5g、维生素C 0.1g加入70ml注射用水中溶解作为水相，在80℃水浴中，将油相加入水相，边加边搅拌，15000rpm剪切20min，得到初乳，调pH约4.5～5，补足注射用水至100ml，采用高压均质机，压力1300bar均质5遍，灌装，通氮气，熔封，121℃旋转热压灭菌10分钟，得到终乳。
平均粒径＝197.3nm，PI＝0.103，包封率＝92.5％
实施例8：总体液平衡反向透析法测定释放度
采用与血浆pH接近的pH7.4的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/L的NaOH溶液79ml，用水稀释至200ml，即得)为释放介质。照中国药典溶出度测定法(2005版二部附录XC第二法)，取500ml释放介质置溶出杯中，转速100r·min-1，温度37℃，将7个大小形状相同，内含2ml释放介质的透析袋完全浸入释放介质中，平衡2h。精密吸取载药乳剂适量加至释放介质中。分别于预定取样时间各取出一个透析袋，倒出袋内溶液，用HPLC法测定袋内介质中的药物浓度。待7个透析袋都取出后，取溶出杯中溶液，同法测定杯中介质中的药物浓度，作为药物从微乳中完全释放后介质中的药物总浓度。计算累计释药百分率，实施例3和实施例6的体外释放的释放百分率-时间曲线见图2。
实施例9：大鼠药代动力学试验
大鼠静脉给药5mg/kg依托泊苷普通注射剂和实施例3中的依托泊苷长循环乳剂组中，每个组6只成年Wistar大鼠，雌雄各半。于静注给药后0.033、0.167、0.333、0.667、l、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5h眼眶后静脉丛取血0.3ml，样品经处理后进行LC-UV分析测定全血药物浓度，试验数据见表1和图3、图4。
表1大鼠分别静脉注射5mg/kg的普通注射剂、PEG化长循环乳剂后
全血药物浓度数据比较(n＝6)
将表1中的全血浓度-时间数据用DAS 2.0药代动力学计算程序计算，比较不同房室拟合结果，参考AIC、AE、R2、SBC和Fit times等衡量拟合优度参数，发现依托泊苷在大鼠体内的动力学过程符合二室模型。AUC用统计矩法计算，Cmax和Tmax按实测值计算，获得的药代动力学参数见表2。
表2大鼠分别静脉注射5mg/kg的普通注射剂、PEG化长循环乳剂后
药代动力学参数平均值比较(n＝6)
*a1＜0.01；a2＜0.01；
上述结果显示，依托泊苷PEG化长循环乳剂与普通注射剂相比T1/2有所延长、AUC增大，Cmax基本不变。
实施例10：大鼠组织分布试验
依托泊苷PEG化长循环乳剂(实施例3)的组织分布试验中，Wistar大鼠18只，每组6只，雌雄各半。静脉注射依托泊苷注射乳剂5mg/kg，分别于给药后10min、1和3h处死动物，立即称取脑、心、肺、肝、肾、脾、胃、小肠、肌肉、脂肪、卵巢、子宫、睾丸、骨髓等组织，用双蒸水按重量体积比为1∶3的比例做成组织匀浆，以不给药的相应组织匀浆作为空白对照。按照组织校正曲线制备方法进行依托泊苷的含量测定。试验结果表明，大鼠静脉给药后10min，依托泊苷在各组织脏器中迅速广泛分布，在所选取的各组织样本中均能检测到依托泊苷的存在，心、肺、肝、肾、肠中的浓度明显高于其他组织。给药1h后大部分组织中药物含量均有明显下降，而肺中药物含量明显增加，远远大于其他组织药物浓度，3h时大部分组织的浓度下降至定量下限附近。
依托泊苷注射剂组织分布试验，按“依托泊苷PEG化长循环乳剂组织分布试验”进行操作。结果表明，大鼠静脉给药后10min，依托泊苷在各组织脏器中迅速广泛分布，在所选取的各组织样本中均能检测到依托泊苷的存在，心、肺、肝、肾、肠中的浓度明显高于其他组织。给药1h后大部分组织中药物含量均有明显下降，3h时大部分组织的浓度下降至定量下限附近。
大鼠分别静脉注射依托泊苷PEG化长循环乳剂和注射剂5mg/kg后各时间点在各组织中分布比较见表3及图5。
表3.大鼠分别静脉注射依托泊苷PEG化长循环乳剂和注射剂5mg/kg后各时间点
在各组织中分布比较(n＝6)
比较大鼠尾静脉注射依托泊苷PEG化长循环乳剂、注射剂后，依托泊苷在不同时间点在各组织的分布情况，显示大鼠静脉注射两种制剂后，依托泊苷除在肺组织的分布情况有较大差异外，其他组织的分布情况相似。
Claims (7)
1.一种依托泊苷长循环乳剂，其含有以下成分：
其中所述液态油选自天然植物油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、维生素E、维生素A及其任意组合；所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂，所述脂溶性乳化剂选自磷脂、胆固醇、聚山梨酯及其任意组合，所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚及其任意组合；所述PEG修饰的酯类为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，聚乙二醇-聚己内酯，聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯，聚乙二醇-聚乳酸，聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯；所述的附加剂选自渗透压调节剂、界面膜稳定剂、抗氧化剂及其任意组合物。
2.根据权利要求1所述的依托泊苷长循环乳剂，其含有以下成分：
其中,所述液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类、附加剂定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1～2任一项所述的依托泊苷长循环乳剂，其中所述液态油选自大豆油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯或维生素E。
4.根据权利要求1～2任一项所述的依托泊苷长循环乳剂，其中所述乳化剂为卵磷脂、豆磷脂、Tween80脂溶性乳化剂和Pluronic F68水溶性乳化剂。
5.根据权利要求1～2任一项所述的依托泊苷长循环乳剂，其中所述PEG修饰的酯类为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
6.根据权利要求1～2任一项所述的依托泊苷长循环乳剂，其中所述的附加剂为甘油、甘露醇、油酸、油酸钠、维生素C中的一种及其任意组合。
7.根据权利要求1～6任一项所述的依托泊苷长循环乳剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将依托泊苷、脂溶性乳化剂、PEG修饰的酯类、脂溶性抗氧剂加入到液态油中，超声并加热40℃～80℃，使上述固体成分溶解分散，构成油相；
（2）将水溶性乳化剂、水溶性界面膜稳定剂、水溶性抗氧剂、渗透压调节剂加入到注射用水中，超声并加热40℃～80℃，使上述固体成分溶解分散，构成水相；
（3）在40℃～80℃的温度下，在搅拌或/和高剪切条件下将所述油相和水相混合，以制备初乳，调pH，补足注射用水；
（4）对所述的初乳进行高压均质处理或高压微射流均质处理，灌装，通氮气，熔封或密封，高温旋转热压灭菌，得到终乳。
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