JP6587622B2 - 肝臓のプリサチュレーション及びその後の造影剤の投与 - Google Patents

Description

本発明は、診断的検出に使用するための水性製剤であって、水性製剤がフッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物の投与前に投与される水性製剤並びに投与方法に関する。本発明は更に、ＭＲイメージング法を使用した炎症性の病理的状態の診断的検出のための上記水性製剤の使用に関する。更に、本発明は、診断的検出に使用するために適したキット並びに診断キットに関する。

炎症性疾患は、世界中の罹患率及び死亡率の圧倒的に重大な原因である。主に病原体によって誘発される急性炎症性疾患のために効果的な診断法及び治療法はあるが、多くの場合、慢性炎症性疾患の診断は困難であり、その治療は対症療法的措置に限定される。例えば心エコー法、コンピューター断層撮影法及び核磁気共鳴分光法などの非侵襲的イメージング法は、詳細な解剖学的情報を提供するので、臓器の機能を評価するための有益な手段である。しかし上記に言及した方法はいずれも、現在まで、高度の空間分解能で炎症過程を明確に検出することを可能にしていない。

欧州特許第０６７０１５９（Ａ１）号明細書は、アルカン鎖又は水素原子と結合する高度にフッ素化されたアルキル基を有する化合物を含む油の水性エマルジョンについて開示している。

国際公開第９７／３３５６３号は、関節障害の診断及び治療のためのフッ化炭素の使用について開示している。液体、ゲル又はエマルジョンであるフッ化炭素は、例えば変形性関節症の治療において効果的である関節の潤滑化及び緩衝化を提供する。更に、フッ化炭素は、高解像度の関節画像を提供するために使用されてもよい。

米国特許出願公開第２００９／０２８００５５（Ａ１）号明細書は、イメージング法を使用する診断目的でのパーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロオクタン、パーフルオロデカリン又はパーフルオロ−１５−クラウン−５−エーテルなどのフッ化炭素の使用について開示している。

国際公開第２００８／１５３９２８（Ａ２）号は、ＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴスキャンにおいて、ＦＧＤの数時間前に脂肪栄養分を経口投与することにより褐色脂肪組織及び心筋によるグルコースアナログである放射性医薬品ＦＤＧの取り込みを低下させる方法及び組成物について記載している。ＦＧＤは、水溶液の形態で存在する。

独国特許出願公開第１０２００７０１５５９８号明細書は、イメージング法において、例えばパーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロデカリン、パーフルオロ−１５−クラウン−５−エーテルなどのフッ素化合物を使用することによってフッ素化合物が媒体に付着することについて開示している。

今までに使用された診断用薬の大多数、例えばＭＲＩ法による可視化において使用されるガドリニウム錯体は、重篤な副作用を誘発して臓器、特に肝臓の重度の損傷を引き起こす可能性がある。当業者には、画像診断法のために投与されたガドリニウム錯体が肝臓腫瘍の発生を引き起こす症例は公知である。

先行技術において記載された他の診断用薬には、放射標識されているためにルーチン診断用薬には適していないという欠点がある。更に、そのような診断用薬の取扱い及び調製は、相当に高価であるだけではなく、上記診断用薬を使用する場合に厳密な制約や制限を順守しなければならないためにかなり厄介である。更に、上述の欠点の他に、それらの使用はＰＥＴ装置を有する特殊な病院に限定され、放射性マーカーを使用する一部の診断用薬もまたＰＥＴ／ＣＴスキャンに適用された場合に不良なコントラストを示す。これは特に、健常組織に比較して病理学的に代謝活性のレートが増加したことを特徴とする組織中に蓄積するように設計されている、例えば¹⁸Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）などの糖アナログについて当てはまる。しかし、例えば褐色脂肪組織や心筋などの特定のタイプの細胞は、既に健常状態において高い活性を示す。結果として、生体に糖質源であると認識されるＦＤＧは、主として活性の増加した領域内に蓄積し、結果として健常組織と炎症組織とを区別することができなくなる。自然蓄積を回避するためには、患者の脂質代謝へ直接的に影響を及ぼすことが必要である。これは、放射性標識された糖の投与前に脂肪栄養分を経腸投与することによって実施できる。２つの異なる代謝経路、すなわち栄養分のための脂肪代謝及び診断用薬のための糖代謝が扱われるという事実に起因して、患者に過度の負担をかけることに加えて、調製物、投与及び用量を注意深く調整及び制御しなければならず、診断手順を非常に複雑かつ高額にする。

磁気共鳴イメージング法による診断的検出に使用するために多数のフッ素化造影剤が利用可能であり、それらに対してこのような重篤な副作用を誘発することは公知ではないが、先行技術において公知であるこれらの造影剤にもいくつかの欠点があり、それらの欠点の１つは炎症組織の満足できるイメージングを達成するためには相当に高用量の造影剤又は造影増強剤を投与しなければならないことである。

欧州特許第０６７０１５９号明細書 国際公開第９７／３３５６３号 米国特許出願公開第２００９／０２８００５５号明細書 国際公開第２００８／１５３９２８（Ａ２）号 独国特許出願公開第１０２００７０１５５９８号明細書

本発明の１つの目的は、ほんの低用量でしか投与しなくても、診断的検出、例えば磁気共鳴イメージング法（ＭＲＩ）による診断的検出において高コントラスト画像を生み出す診断用薬を提供することである。

本発明のまた別の目的は、現在使用されている診断用薬よりも誘発される副作用が少ない診断用薬の提供である。

本発明の第１実施形態は、診断的検出に使用するための食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）であって、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物の投与前に、水性製剤（Ｆ）が好ましくはヒト又は動物の体内に別個に非経口投与される。

理論に束縛されることなく、本出願において記載した造影剤は、主として、例えば単球及びマクロファージなどの免疫系と関連する細胞によって貪食されると考えられる。しかし驚くべきことに、造影剤は、免疫系の一部でもあるクッパー細胞による貪食のために肝臓及び脾臓内にも蓄積することが見いだされた。しかしクッパー細胞による血流からの造影剤の除去は、炎症組織内にほんの少量の造影剤しか蓄積しなくなるので、画像診断法における不良なコントラストを招く。驚くべきことに、造影剤の投与前に水中油型エマルジョンを投与することによって肝臓及び脾臓を飽和させることにより、除去を最小限に抑えられることが見いだされた。これによって、炎症組織内により多くの造影剤を蓄積させるため残留させて、コントラスト及び画像診断法の質を向上させる。

更に、先行技術において記載された造影剤及び製剤、例えばＦＤＧ又は他のフッ素化グルコース誘導体とは対照的に、本発明におけるフッ素化造影剤は、一般的に生体によって代謝されないので、可能性のある有害な分解生成物が回避される。

好ましくは、本発明における水性製剤（Ｆ）は、例えばエマルジョン又は懸濁液の形態である液体製剤を意味する。水性製剤（Ｆ）は、２０℃で液体である。水性製剤（Ｆ）は、医薬上許容される。更に好ましくは、水性製剤（Ｆ）は、好ましくは哺乳動物、特にヒトに静脈内投与される。

好ましくは、本発明における水性製剤（Ｆ）の食作用性成分は、マクロファージが飲み込むことのできる成分に関する。水性製剤（Ｆ）は、通常は造影剤、特にＭＲ技術によって検出できる造影剤、特にフッ素化造影剤を本質的に含まない。本発明の意味の範囲内で「造影剤を本質的に含まない」とは、造影剤の総量が、水性製剤（Ｆ）の総重量に対して５重量％未満、好ましくは１．０重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満もしくは０．０１重量％未満又は０．００１重量％未満、特に好ましくは０重量％であることを意味する。

本発明のまた別の態様では、フッ素化造影剤対非フッ素化造影剤、特に水性製剤（Ｆ）中に存在する可能性がある非フッ素化造影剤の重量比は、０．１より大きく、より好ましくは１より大きく、より好ましくは５より大きく、更に好ましくは１０より大きく、更に好ましくは１００より大きく、又は１，０００より大きく、特に１０，０００より大きい、又は１，０００，０００より大きい。

当業者には、炎症過程、特に心臓血管系の可視化が相当に困難であることは周知である。炎症過程の診断的検出のために使用される造影剤又は造影剤組成物の大多数は、高濃度のマクロファージによって識別される炎症領域内に蓄積するように設計される。肝臓の解毒器官としての機能に関連して、肝臓内ではマクロファージの濃度が自然に増加することに起因して、投与された造影剤の大部分は肝臓内に蓄積する。肝臓は心臓血管系に極めて近接しているために、心臓又は心臓内の炎症過程の可視化及び検出は、信号干渉及び低コントラスト等のために不明瞭になることが多い。

驚くべきことに、造影剤又は造影剤組成物の投与前の肝臓のサチュレーションが心臓血管系の炎症過程の画像のコントラストを増強することが見いだされた。

このため、最初に投与される水性製剤（Ｆ）は、食作用性成分含有水性製剤である。食作用性成分は、その後に投与されるフッ素化造影剤が肝臓内において有意に少量しか検出されないように肝臓を飽和させる。本発明における水性製剤（Ｆ）の食作用性成分は、肝臓のマクロファージによって貪食される成分である。食作用性化合物は、非経口投与される。好ましくは、食作用性化合物は、医薬上注射可能である。

食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、通常は分散系、好ましくはコロイド系、特にエマルジョン又は懸濁液である。

好ましくは、本発明における食作用性成分は、非フッ素化造影剤、例えば硫酸バリウムもしくは酸化鉄及び他の成分、例えばデキストラン粒子、ポリマー粒子又はラテックス粒子から選択されてよい。特に好ましい実施形態では、本発明における食作用性成分は、特にクッパー細胞が貪食することができる。更に、食作用性成分は、油、特に植物油もしくは魚油を含む、又は植物油もしくは魚油からなる液滴から選択することもできる。

好ましい実施形態では、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、水性エマルジョン（Ａ）、好ましくは水中油型エマルジョン（Ａ）である。

このため、本発明の好ましい実施形態は、診断的検出に使用するための食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）であり、水性製剤（Ｆ）は第１ステップにおいて投与される水中油型エマルジョン（Ａ）であり、それに続くステップではフッ素化造影剤もしくはフッ素化造影剤を含む組成物が投与される。

以下では水性エマルジョン（Ａ）についてより詳細に記載する。

Ｉ）エマルジョン（Ａ）
エマルジョン（Ａ）の油は肝臓によって取り込まれ、肝臓内のマクロファージをブロックすると推定される。そこで、肝臓及び脾臓中には少ない造影剤しか蓄積できない。このため、血流中の造影剤の濃度が増加し、炎症過程及び／又は炎症組織に由来するマクロファージがより多くの造影剤を使用可能になり、そのため、診断的検出のコントラストが増強される。

本発明におけるエマルジョン（Ａ）に使用される油は、生体適合性があり、投与される患者の健康状態に及ぼす危険性が低くなければならない。特に好ましい実施形態では、油は医薬上許容される。

従って、本発明の１つの実施形態は、水性エマルジョン（Ａ）がトリグリセリドを含むことが好ましい。本発明のまた別の態様では、エマルジョン（Ａ）は、植物油及び／又は魚油を含む。

「植物油」は、植物種子もしくはナッツに由来する油を意味する。植物油は、典型的には３種の脂肪酸（油の由来に依存して、様々な数及び場所で不飽和結合を備える、通常は長さが１４〜２２個の炭素）がグリセロールの３個のヒドロキシル基とエステル結合を形成する場合に形成される「長鎖トリグリセリド」（ＬＣＴｓ）である。典型的な実施形態では、エマルジョン（Ａ）における安全性及び安定性を保証するために高精製グレード（いわゆる「超精製」）の植物油を使用することができる。好ましい実施形態では、植物油の制御された水素化によって生成される水素化植物油が使用されてよい。

エマルジョン（Ａ）中に存在する油は、好ましくはその有益な薬物動態特性について並びにそれが呈示する可能性がある健康にとってのリスクを注意深く考察して選択される。このため本発明の１つの実施形態は、水性エマルジョン（Ａ）がアーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリヂサ油、カノーラ油、ヒマシ油、ココナツ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ヤシ油、パーム核油、菜種油、紅花油、大豆油、ヒマワリ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）及び魚油からなる群から選択される１種以上の油を含むこと好ましい。

「中鎖トリグリセリド」（ＭＣＴｓ）は、天然由来又は合成のいずれかであってよい１種のトリグリセリド油である。ＭＣＴｓは、長さが６〜１４個の炭素、好ましくは６〜１２個の炭素、特に８〜１０個の炭素の脂肪酸（ＦＡ）から形成される。ＭＣＴは、８−炭素飽和ＦＡ（８：０）であるカプリル酸（例えば、ＭＣＴの約５０重量％〜約８０重量％の量にある）を含有することができる。ＭＣＴは、１０−炭素飽和ＦＡ（１０：０）であるカプリン酸（例えば、ＭＣＴの約２０重量％〜約５０重量％の量にある）を含有することができる。例えば、中鎖トリグリセリドはカプリル酸のトリグリセリドを含むことができ、カプリン酸を中鎖トリグリセリドの少なくとも９０重量％の量で含有することができる。この開示において使用することのできるＭＣＴの性状は、例えば、「Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ，Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ」と題するＥＰ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ０８６８（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄａ ｓａｔｕｒａｔｅ ｍｅｄｉａ）（欧州特許第２００８０８６８号明細書）の要件を満たす。

その生体適合性とは別に、水性エマルジョン（Ａ）は、できる限り患者に優しい投与を可能にする特性を有する形態でなければならない。水性エマルジョン（Ａ）は、肝臓への油の迅速な輸送及びその中での高速の取り込みを可能にする薬物動態特性もまた示さなければならない。最善の結果は、水性エマルジョン（Ａ）中に存在する油の量が水の量を超えない場合に達成されている。本発明の１つの実施形態は、水性エマルジョン（Ａ）が水性エマルジョン（Ａ）の総重量に対して、５〜４０重量％、好ましくは８〜３０重量％の範囲内の量で油を含むことが好ましい。

患者は既に重篤な健康問題に悩まされているので、診断プロセスが呈示する負担を最小限に抑えることが重要である。このため、飽和剤、すなわち食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）の取り込みはできる限り高速であるのが好ましい。製剤（Ｆ）がその目標に迅速に、及び分解せずに到達するためには、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）が血流を介して輸送されるのが有益である。

このため、本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）の１つの実施形態は、水性製剤（Ｆ）が静脈内投与されることが好ましい。

ＩＩ）フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物
非侵襲的技術による特に心臓血管系の炎症過程の検出及び位置確認は、好結果が得られる治療的処置及び罹患患者の治癒にとって最も重要である。患者へ投与される造影剤は、炎症組織の詳細な画像を提供するのに役立つ。造影剤がフッ素化されている場合において、最良の結果を得られることが見いだされている。フッ素化造影剤は、例えば磁気共鳴イメージング法（ＭＲＩ）において使用される場合に、強化されたバイオアベイラビリティ及び標的特異性を有する。フッ素化造影剤は、細胞が特異的に標識されるような方法で単球／マクロファージによって取り込まれる。

好ましくは、フッ素化造影剤は、ヒトの生体又は動物の身体によっては代謝されない。

本発明のまた別の態様によると、フッ素化造影剤はフッ素化グルコース誘導体ではなく、特にＦＤＧではない。

好ましくは、フッ素化造影剤は、可能なかぎり最良の画像が得られるように選択される。同時に、フッ素化造影剤並びにフッ素化造影剤を含む組成物は生体適合性がなければならず、健康状態へもたらされるリスクができる限り低くなければならない。本発明の好ましい実施形態では、造影剤は、部分フッ素化炭素化合物、過フッ素化炭素化合物、直鎖状、環式もしくは多環式フッ素化アルカン、ビス（パーフルオロアルキル）アルカン、パーフルオロエーテル、パーフルオロアミン、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化化合物である。

また別の好ましい実施形態は、本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）のフッ素化造影剤が
ａ）式Ｉのセミフッ素化化合物
ＣＦ₃−（ＣＦ₂）_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＨ₃ （Ｉ）
（式中、ｘは１〜８の範囲内の整数であり、ｙは２〜１０の範囲内の整数である）
ｂ）パーフルオロオクチルブロミド、
ｃ）パーフルオロデシルブロミド、
ｄ）パーフルオロオクタン、
ｅ）パーフルオロデカン、及び
ｆ）パーフルオロデカリン
からなる群から選択される。

本発明の意味の範囲内でセミフッ素化化合物とはセミフッ素化アルカンである。セミフッ素化アルカンは、フッ化炭素及び炭化水素部分を含む。一般的に、セミフッ素化アルカンは、次の術語：ＦＸＨＹに従うが、このときＸはフッ素原子で置換される炭素原子の数を表し、Ｙは水素原子で置換される炭素原子の数を表す。例えば、パーフルオロヘキシルオクタンは、式：Ｆ６Ｈ８によって表される。

Ｆ６Ｈ８は、次の式で示される：

好ましくは、フッ素化造影剤は造影剤組成物に含まれる。この方法により、診断的画像のコントラスト並びにフッ素化造影剤の生体適合性及び生物動力学に関して最善の結果を達成するために必要な特性を改善及び更に増強すること、及びそれに追加して、患者による組成物の高度の耐性を同時に保証しながら造影剤によるマクロファージの満足できる標識化を保証することが可能である。患者による耐性、体内への造影剤の輸送及び組成物の生体適合性に関して、以下ではエマルジョン（Ｂ）と呼ぶ水性エマルジョンは、最も好適であると思われる。

本発明の好ましい実施形態では、フッ素化造影剤を含む組成物は、エマルジョン又は分散液である。

更に、フッ素化造影剤を含む組成物は、フッ素化造影剤が水相内に溶解していない、又は完全には溶解していない水性液体組成物であるのが好ましい。２０℃の水１Ｌ中のフッ素化造影剤の溶解度は、好ましくは１０ｇ未満、より好ましくは２ｇ未満、特に０．５ｇ未満、より特に０．０１ｇ未満、例えば０．００１ｇ未満である。

このため、本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、フッ素化造影剤を含む組成物が
ａ）フッ素化造影剤、好ましくは液体フッ素化造影剤、特に式Ｉのセミフッ素化化合物
ＣＦ₃−（ＣＦ₂）_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＨ₃ （Ｉ）
（式中、ｘは１〜８の範囲内の整数であり、ｙは２〜１０の範囲内の整数である）
ｂ）２０℃でセミフッ素化化合物と混和性である中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、及び
ｃ）乳化剤
を含む水性エマルジョン（Ｂ）であることが好ましい。

本発明の水性エマルジョン（Ｂ）に適しているセミフッ素化化合物は、式（Ｉ）に示される。
ＣＦ₃−（ＣＦ₂）_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＨ₃ （Ｉ）
（式中、ｘは１〜８の範囲内の整数であり、ｙは２〜１０の範囲内の整数である）

１つの実施形態では、式Ｉ中のｘは２〜６、好ましくは３〜６、より好ましくは４〜６の範囲に及び、特にｘは５である。

また別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のｙは２〜９、好ましくは３〜８、より好ましくは５〜８、更に好ましくは６〜８の範囲に及び、特にｙは７である。

イメージング及びエマルジョン（Ｂ）の安定性に関する良好な結果は、式（Ｉ）（式中、ｙはｘより大きい）のセミフッ素化化合物を用いると達成することができる。

本発明におけるフッ素化造影剤として使用する特に好ましいセミフッ素化炭素化合物は、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）及び／又はパーフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）である。

エマルジョン（Ｂ）は、更に好ましくは中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）とともにセミフッ素化化合物を含む。

好ましい実施形態では、トリグリセリド、好ましくはＭＣＴは、２０℃でセミフッ素化化合物と混和性である。

本発明の意味の範囲内でトリグリセリドは、２０℃の温度で混合する工程及びその後に２０℃で２４時間にわたり保管した後にトリグリセリド及びセミフッ素化化合物が別個の連続相を形成しなければ、セミフッ素化化合物と混和性である。

好ましい実施形態では、トリグリセリド、特にＭＣＴは、あらゆる比率でセミフッ素化化合物と混和性である。特に、セミフッ素化化合物及びトリグリセリド、特にＭＣＴは、セミフッ素化化合物対ＭＣＴの重量比が１：２０〜１：０．７、好ましくは１：１５〜１：０．８、より好ましくは１：１０〜１：０．９、更に好ましくは１：４〜１：１、特に１：２〜１：１で混和性である。

本発明の好ましい実施形態では、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、以下に規定するカルボン酸でエステル化されるグリセロールである。
２重量％以下の量のカプロン酸；
約５０〜約８０重量％の範囲内の量のカプリル酸；
約２０〜約５０重量％の範囲内の量のカプリン酸；
３重量％以下の量のラウリン酸；
１重量％以下の量のミリスチン酸
重量％（ｗｔ％）は、脂肪酸の総重量に基づく。

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、セミフッ素化化合物のための優秀な溶媒である。本発明の好ましい実施形態では、１種以上のＭＣＴｓを使用できる。ＭＣＴは、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（ＳＡＳＯＬ社、ドイツ）又はＣＲＯＤＡＭＯＬ ＧＴＣＣ−ＰＮ（Ｃｒｏｄａ社、ニュージャージー州）として市販されている。

本発明の特に好ましい実施形態によると、セミフッ素化化合物を含む水性エマルジョン（Ｂ）は、更に７、９及び１１個の炭素原子を有する脂肪酸の群から選択される脂肪酸を少なくとも５０重量％含む脂肪酸でエステル化されるグリセロールからなるＭＣＴも含む。好ましいのはトリヘプタノインであってもよい。

ＩＩＩ）乳化剤
最適な投与、高い標的特異性及び高速取り込みのためには、本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は均質でなければならず、２つ以上の連続相を有する２相系であってはならないことが重要である。同様の考慮は、組成物がエマルジョンの形態にある場合のフッ素化造影剤を含む組成物に当てはまる。

このため、本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）の１つの実施形態は、水性製剤（Ｆ）が好ましくはリン脂質から選択される乳化剤を更に含む水性エマルジョン（Ａ）の形態にあることが好ましい。

好ましくは、フッ素化造影剤を含む組成物は、組成物がエマルジョンの形態でなければならない場合には乳化剤も含む。

食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）中、好ましくは水性エマルジョン（Ａ）中に存在する乳化剤、並びに造影剤組成物中に含まれる乳化剤は、同一化合物又は異なる化合物であってもよい。

以下では好適な乳化剤について詳細に記載する。

好ましくは、乳化剤はリン脂質から選択される。好ましくは、乳化剤は、１種のリン脂質又は複数のリン脂質の混合物である。

１つの態様では、乳化剤は、レシチン、好ましくは天然型レシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチン、ヒマワリ油レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシド、フィトスフィンゴシン及びそれらの組み合わせを含んでもよい。水素化レシチン、すなわちレシチンの制御水素化の生成物も乳化剤中に追加して使用してもよい。

本発明において有用な例示的なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。組成物のリン脂質成分は、単一リン脂質又は数種のリン脂質の混合物のいずれかであってもよい。使用されるリン脂質は天然型又は合成であってもよいが、医薬品用途のために許容されなければならない。

さらに乳化剤中に存在しうる好適なリン脂質の非網羅的なリストを下記に示す：
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸ナトリウム塩（ＤＭＰＡ，Ｎａ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸ナトリウム塩（ＤＰＰＡ，Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸ナトリウム塩（ＤＳＰＡ，Ｎａ）を含むホスファチジン酸；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）を含むホスホコリン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＬＰＥ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を含むホスホエタノールアミン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム塩（ＤＬＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム塩（ＤＭＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロールアンモニウム塩（ＤＭＰ−ｓｎ−１−Ｇ，ＮＨ４）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム塩（ＤＰＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム塩（ＤＳＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロールナトリウム塩（ＤＳＰ−ｓｎ−１Ｇ，Ｎａ）を含むホスホグリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリンナトリウム塩（ＤＰＰＳ，Ｎａ）を含むホスホセリン；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム塩（ＰＯＰＧ，Ｎａ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールアンモニウム塩（ＰＯＰＧ，ＮＨ４）を含む混合鎖リン脂質；１−パルミトイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｐ−ｌｙｓｏ−ＰＣ）、１−ステアロイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｓ−ｌｙｓｏ−ＰＣ）を含むリゾリン脂質；Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＰＰＥナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＳＰＥナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＰＰＥナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール７５０）−ＭＰＥＧ−７５０−ＤＳＰＥナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥナトリウム塩を含むペグ化リン脂質。

好ましい実施形態では、乳化剤は、６０〜８０重量／重量％、例えば６７重量／重量％のホスファチジルコリン；１０〜２０重量／重量％、例えば１５重量／重量％のホスファチジルエタノールアミン；３重量／重量％以下、例えば２重量／重量％のスフィンゴミエリン；及び３重量／重量％以下、例えば１重量／重量％のリゾホスファチジルコリンを含む卵レシチンを含む。

「卵レシチンＰＬ９０」（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ社）は、そのようなリン脂質含量を有する卵レシチンの１つの例である。

特に、良好な結果は、
約８０〜約８５重量％のホスファチジルコリン；
約７．０〜約９．５重量％のホスファチジルエタノールアミン；
３重量％未満のリゾホスファチジルコリン；
０．５重量％未満のリゾホスファチジルエタノールアミン；及び
約２〜約３重量％のスフィンゴミエリン
を含むレシチンを含む乳化剤を用いて達成することができる。

好ましい実施形態では、水性エマルジョン（Ａ）は、エマルジョン（Ａ）の総重量に対して０．５重量％〜５．０重量％の範囲内の量で乳化剤を含む。最善の結果は、エマルジョン（Ａ）の総重量に対して乳化剤が０．５重量％〜約２重量％、好ましくは１．０重量％〜約１．５重量％の範囲内の量で存在する場合に達成される。

フッ素化造影剤を含む組成物がエマルジョンの形態で存在して乳化剤を含有する場合には、乳化剤がリン脂質と糖脂質の混合物を含むのが好ましい。

糖脂質は、糖を HYPERLINK "http://en.wikipedia.org/wiki/Lipids" \o "Lipids" 結合した脂質である。糖脂質は、１種以上の単糖又はオリゴ糖が脂質に結合している細胞膜のリンを含まない膜脂質である。脂質は、エステル結合によってグリセロールに、又はアミド結合によってスフィンゴシンに結合している脂肪酸である。

好ましい実施形態では、フッ素化造影剤を含む組成物は、好ましくはグリセロ糖脂質、例えばモノガラクトシルジグリセリドもしくはグリコスフィンゴ脂質又はセレブロシドから選択される糖脂質をさらに含む。

好ましい実施形態では、糖脂質の量は、糖脂質及びリン脂質の合計の総重量に対して５〜３０重量％、好ましくは１０〜２８重量％である。リン脂質及び糖脂質の混合物は、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）からＬｉｐｏｉｄ Ｓ ７５として市販されている。

特に好ましい実施形態では、乳化剤は：
約６８〜約７３重量％のホスファチジルコリン；
約７〜約１０重量％のホスファチジルエタノールアミン；
３重量％未満のリゾホスファチジルコリン；及び
約１４〜約２５重量％の糖脂質
を含み、全重量は糖脂質及びリン脂質の合計の総重量に基づく。

エマルジョン（Ｂ）は、エマルジョン（Ｂ）の総重量に対して好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１．０〜４．０重量％の乳化剤を含む。

好ましい実施形態では、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物は、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）の投与に続いて投与される。好ましくは、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物は、投与法をできる限り単純に及び患者に優しく維持する方法で投与される。このため、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物が非経口投与される実施形態が好ましい。

本発明における食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、通常、いずれの形態の造影剤も含まない。好ましくは、仮に存在する場合の製剤（Ｆ）中に存在する造影剤の量対造影剤を含む組成物中に存在する造影剤の量の重量比は、１：４未満、好ましくは１：１０未満、より好ましくは１：１００未満もしくは１：５００未満又は１：１，０００未満である。

好ましい実施形態において食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、本質的に造影剤を含まない。この意味の範囲内で「本質的に含まない」は、製剤（Ｆ）が、製剤（Ｆ）の総重量に対して５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満、特に０．００１重量％未満又は０重量％の造影剤しか含まないことを意味している。

また本発明の別の実施形態は、診断的検出に使用するためのフッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物であり、このとき食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は上記フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む上記組成物の投与前に別個に投与される。

ＩＶ）画像診断法において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）及びフッ素化造影剤
非侵襲的診断技術は、非侵襲的診断技術が患者への負担が少ないこと、及び患者が何らかの副作用に悩まされても迅速に回復することで区別される高速で効率的な形態の診断を提供するので、身体の炎症過程の検出及び診断的処置のために最も重要である。

このため本発明の好ましい実施形態では、本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、イメージング法による炎症過程の診断的検出に使用される。

好ましくは、非侵襲的イメージング法は、磁気共鳴（ＭＲ）イメージング法である。

上述したように、炎症過程、特に心臓血管系の炎症過程を診断的検出するのに適した画像の生成は、造影剤の大半が肝臓及び脾臓内に蓄積するので相当に困難であることが多い。このため、炎症組織内のマクロファージを標識するために利用できる造影剤の量は有意に減少する。さらに、肝臓及び物理的に肝臓から心臓に近い場所では造影剤が高濃度であるために、心臓血管系から撮像された画像はコントラストが不良であることが多く、このため画像の分析及び診断をより面倒にする。

驚くべきことに、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物を投与する前の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）、特に水中油型エマルジョン（Ａ）の投与は、生成された画像のコントラストを増強するので、このため診断方法の品質だけではなく最適な治療の開発もまた有意に向上させる。

このため、本発明のさらに別の実施形態は、イメージング法による炎症過程の診断的検出に使用する本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）であるが、このとき製剤（Ｆ）は：
ｉ）５〜４０重量％のトリグリセリドから選択される油、
ｉｉ）０．５〜５重量％の乳化剤、好ましくはリン脂質、
ｉｉｉ）任意選択的に０．１〜５重量％の等張化剤、及び
ｉｖ）５５〜９３重量％の水
を含む水中油型エマルジョン（Ａ）であり、重量％は水中油型エマルジョン（Ａ）の総重量に基づき、水中油型エマルジョン（Ａ）は第１工程で投与され、それに続く工程では、好ましくはフッ素化造影剤を含む組成物が
ｉ）１〜２０重量％の式Ｉ：
ＣＦ₃−（ＣＦ₂）_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＨ₃ （Ｉ）
（式中、ｘは１〜８の範囲内の整数であり、ｙは２〜１０の範囲内の整数である）のセミフッ素化化合物、
ｉｉ）１〜２０重量％のセミフッ素化化合物と混和性であるトリグリセリド、好ましくは中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、及び
ｉｉｉ）０．１〜５重量％の乳化剤
を含む水性エマルジョン（Ｂ）の形態で投与されるが、重量％はエマルジョン（Ｂ）の総重量に基づく。

本発明の好ましい実施形態では、水性エマルジョン（Ｂ）は更に、エマルジョン（Ｂ）の総重量に対して７０〜９８重量％、好ましくは７０〜９０重量％の範囲内の量で水を含む。

Ｖ）追加の成分
本発明の好ましい実施形態では、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）、好ましくは、水中油型エマルジョン（Ａ）は、特に製剤（Ｆ）が水中油型エマルジョン（Ａ）である場合、例えば薬物動態及び生体適合性を調整するために更に追加の成分を含んでもよい。特に組成物がエマルジョン（Ｂ）の形態にある場合は、同じことがフッ素化造影剤を含む組成物に当てはまる。

表現「エマルジョン」は、他に特に規定されなければ、エマルジョン（Ａ）及びエマルジョン（Ｂ）の両方を意味すると理解すべきである。

追加の成分並びにそれらの量は、各エマルジョンに従って相違してもよい。

一部の実施形態では、水性エマルジョンは、任意選択的にコサーファクタントを含んでもよい。典型的なコサーファクタントには、コレステロール、オレイン酸、オレイン酸塩、Ｔｗｅｅｎ ８０（ＰＥＧ−ソルビタンモノオレエート）、ＨＣＯ−６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｈ１５（ポリオキシエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート）、ＰＥＧ−４００（ポリエチレングリコール）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＢＡＳＦ社）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ポリオキシエチレン−３５−リシノレエート）又は胆汁酸の塩、例えばデオキシコール酸が含まれるがそれらに限定されない。他の実施形態では、コサーファクタントは、Ｃ_12-22脂肪酸、それらの塩及び／又はそれらの混合物、例えばＣ_16-20脂肪酸、それらの塩及び／又はそれらの混合物、例えばＣ₁₈脂肪酸、それらの塩及び／又はそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、脂肪酸はモノ不飽和である。

一部の実施形態では、コサーファクタントは、エマルジョン中に０．００５％以上、０．０１％以上又は０．０２％以上の量（重量％）の量で存在してもよい。これらの実施形態のいずれかによると、コサーファクタントは、各エマルジョンの総重量に対して、４重量％以下、１重量％以下、又は０．０４％重量％以下の量（重量％以下）で存在してもよい。

特定の実施形態では、コサーファクタントは、長鎖脂肪酸、例えばパルミチン酸、オレイン酸もしくはステアリン酸又はそれらのアルカリ塩からなる群から選択される。オレイン酸塩及び／又はオレイン酸、特にオレイン酸ナトリウムは、特に適したコサーファクタントである。

コサーファクタントがオレイン酸塩及び／又はオレイン酸であるいくつかの実施形態では、コサーファクタントは、０．００５重量％以上、０．０１重量％以上、又は０．０２重量％以上の量（重量％）で存在してもよい。これらの実施形態のいずれかによると、コサーファクタントは、０．５重量％以下、０．２重量％以下、０．１重量％以下、又は０．０５％重量％以下の量（重量％）で存在してもよい。特定の実施形態では、コサーファクタントは、オレイン酸ナトリウムであり、０．０３重量％（０．３ｇ／Ｌ）の量で存在する。本明細書に記載したエマルジョンは、非経口注入、例えば静脈内注入に適していてもよい。特定の実施形態では、このためいくつかのコサーファクタントの濃度は、例えば刺激、チトクロムＰ４５０阻害などの副作用を防止するために最小限に維持される。特定の実施形態では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリ（エチレングリコール）−１３−ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール））は、０．７重量％未満又は０．５重量％未満の量で存在する。他の特定の実施形態では、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ（マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート）は、１．２重量％未満又は１重量％未満の量で存在する。

呈示した量（重量％）は、各成分がその中に存在する各エマルジョンの総重量に基づくことを理解されたい。

使用するコサーファクタントは、各エマルジョンに依存して、相互に異なってもよい。

本発明によるエマルジョンは、更に等張化剤を含んでもよい。そのような組成物は、２００〜１，０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２２０〜８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、特に２５０〜６００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内のオスモル濃度を有してもよい。

本発明の特定の実施形態によると、エマルジョンは等張性及び等浸透圧性であってもよい。エマルジョンは、２２０〜６００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は２３０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有してもよい。

好適な等張化剤には、塩化カリウムもしくは塩化ナトリウム、トレハロース、スクロース、ソルビトール、グリセロール、グルコース、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、アミノ酸及びそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度は、更に浸透圧を増加させる物質、例えばグリセロール、デキストロース、ラクトース、ソルビトール又はスクロースを用いて達成される。

１つの実施形態では、等張化剤は、生理学的に容認されるポリオール、例えばグリセロール、ソルビトール又はキシリトールである。特定の実施形態では、等張化剤は、グリセロールである。

等張化剤は、各エマルジョンの総重量に基づいて、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％、より好ましくは１〜５重量％の範囲内の量で存在してもよい。

等張化剤は、一般に有害な生物学的作用を有していないが等浸透圧性及び／又は等張性組成物を提供するために十分である量で使用される。グリセロールが浸透物質である場合、グリセロールは２〜５％（重量％）、例えば２．３％〜２．７％を含む２．１％〜２．９％（重量％）の範囲内で存在してもよい。特定の実施形態では、本発明におけるエマルジョンは、２．５％のグリセロール（２５ｇ／Ｌ）を含む。また別の実施形態では、等張化剤は、各エマルジョンの総重量に基づいて、２．５重量％以上の量で存在する。

一部の実施形態では、本発明におけるエマルジョンは、ｐＨ６．０〜ｐＨ１０．０、例えばｐＨ７．５〜８．５を含むｐＨ６．５〜ｐＨ９．０の範囲内のｐＨを有する。ｐＨは、例えば脂肪酸への負の電荷を中和する適切な塩基の使用、適切なバッファーの使用、又はそれらの組み合わせにより、当分野において公知の方法によって調整されてもよい。多種多様な塩基及びバッファーが本発明のエマルジョンとともに使用するのに適している。当業者であれば、エマルジョンへのバッファーの添加が、エマルジョンの最終ｐＨだけではなくイオン強度にも影響を及ぼすことを理解するであろう。高イオン強度バッファーは、エマルジョンのゼータ電位に不都合な影響を及ぼす可能性があり、そのため望ましくない。

好ましい実施形態では、水性エマルジョン（Ａ）及び水性エマルジョン（Ｂ）は、同一又は異なるｐＨ値を有してもよい。

好ましい実施形態では、エマルジョンのｐＨ値を調整するために、水酸化ナトリウム及び塩酸が各々使用される。

本発明のエマルジョン、すなわち水性エマルジョン（Ａ）及び水性エマルジョン（Ｂ）を酸化過程に対して更に安定化させるためには、酸化防止剤が存在してもよい。好ましい実施形態では、エマルジョンは、酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを更に含む。

本発明におけるエマルジョンは、１種以上の医薬上許容される添加物、例えば酸性化剤、アルカリ化剤、結合剤、キレート剤、錯化剤もしくは可溶化剤、殺菌剤、保存料（抗菌剤及び酸化防止剤を含む）、懸濁化剤、安定剤、湿潤剤、粘度調整剤、溶媒、凍結保護剤、希釈剤、潤滑剤及びその他の生体適合性物質及び治療薬を任意選択的に含んでもよい。いくつかの実施形態では、そのような添加物は、エマルジョンを更に安定化させる、又は本発明のエマルジョンを生体適合性にさせることに役立つ。

本発明の好ましい実施形態によると、水性エマルジョン（Ａ）及び水性エマルジョン（Ｂ）中に存在する添加物は、各エマルジョン中に存在する構造並びに量は相違してよい。

良好な診断結果はナノ範囲内にある油滴サイズを有するエマルジョンを用いて達成できることが見いだされた。本発明の好ましい態様によると、連続相、すなわち油相の粒子は、２５℃で光子相関分光法（ＰＣＳ）を通して測定された場合に、１〜５００ｎｍの範囲内、より好ましくは５０〜４５０ｎｍの範囲内及び更に好ましくは１００〜４００ｎｍの範囲内の平均粒径を有する。

ＶＩ）画像診断法
フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物を投与する前の、本発明における食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）、好ましくは水中油型エマルジョン（Ａ）の投与は、肝臓の飽和をもたらすことが見いだされた。これは、血流中に存在するより多くの造影剤が炎症組織中に存在するマクロファージに結合するので、周囲の器官、特に心臓血管系の画像のコントラストを増強させる。更に、血流中においてより多量の造影剤が利用可能であるために、炎症領域の満足できる画像を達成するために必要な時間が有意に短縮されるだけではなく、更に例えば心筋梗塞後の炎症過程の広がりもまた、極めて詳細に決定できる。

好ましくは、本発明において使用する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、特にイメージング法がフッ素化造影剤、好ましくはセミフッ素化化合物の¹⁹Ｆ同位体の核磁気共鳴を測定する工程に基づく場合に、イメージング法による診断的検出のためのコントラスト増強剤として使用する。

画像に対応する測定値の評価と、その変換は、例えば、下記から明らかなように、当業者には公知である：
Ｈａａｃｋｅ ＭＥ，Ｂｒｏｗｎ ＷＲ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＭＲ，Ｖｅｎｋａｓｅｔａｎ Ｒ：Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ−Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；
Ｙｕ ＪＸ，Ｋｏｄｉｂａｇｋａｒ ＶＤ，Ｃｕｉ Ｗ，Ｍａｓｏｎ ＲＰ．１９Ｆ：ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｆｏｒ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｕｓｉｎｇ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１２：８１９−４８，２００５；
Ｗｅｒｎｉｃｋ ＭＮ，Ａａｒｓｖｏｌｄ ＪＮ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：Ｔｈｅ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ ＰＥＴ ａｎｄ ＳＰＥＣＴ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２００４．

食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）及び／又は本発明のフッ素化化合物又は本発明のフッ素化化合物を含む組成物は、炎症過程を検出するために特に好適である。このため、本発明の好ましい実施形態によると、水性製剤（Ｆ）及び／又は本発明のフッ素化化合物又はフッ素化化合物を含む組成物は、梗塞の周辺での炎症反応、例えば心筋梗塞、脳梗塞；器官の炎症、例えば心筋炎、脳炎、髄膜炎；多発性硬化症；消化管の炎症、例えばクローン病；血管の炎症、例えば動脈硬化症、特に不安定プラーク；膿瘍及び更に関節炎の検出からなる群から選択される炎症過程のイメージング法による診断的検出のためであり、イメージング法は¹⁹Ｆ同位体の核磁気共鳴を測定する工程に基づく。

本発明のまた別の好ましい実施形態では、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）及び／又は本発明のフッ素化化合物又はフッ素化化合物を含む組成物は、心筋、動脈及び静脈を含む心臓血管系；例えば脳梗塞もしくは腫瘍などの神経学において見いだされる血管構造の炎症性及び変性過程をもたらす心筋梗塞、心筋炎、動脈硬化症及び血栓症のような疾患過程において発生する炎症反応；例えば血栓症、炎症、サルコイドーシスなどの呼吸器病；腫瘍、例えばクローン病などの炎症性腸疾患などの胃腸病；及び例えば高安動脈炎などの血管の自己免疫疾患などのリウマチ病の非侵襲的イメージング法に基づく診断的検出のためである。

本発明のまた別の実施形態は、第１工程で食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）及びそれに続く工程でフッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物が投与される患者の非侵襲的イメージングを獲得するための手順を含む方法に関する。

好ましくは、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）の投与とフッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物の投与との間の時間差は、飽和剤、例えば水中油型エマルジョン（Ａ）中の油の濃度が、肝臓内のマクロファージの大多数が遮断されて肝臓が飽和するようなレベルに達する方法で選択される。当業者には明白であるように、時間差は、肝臓内の輸送及び取り込みの方法を意味する食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）の生物動力学的特性に左右される。このため時間差は、飽和剤がその目標に到達できなければならないので、過度に短くてはならない。他方、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物が投与される時間枠は、フッ素化造影剤が炎症組織中に蓄積する前に肝臓による飽和剤の分解を防止できるように長過ぎてはならない。

本発明における方法の１つの実施形態は、第１工程とそれに続く工程との時間差は、少なくとも１５秒間、好ましくは少なくとも３０秒間、特に１分間〜１０時間、例えば５分間〜１時間の範囲に及ぶことが好ましい。通常は、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）を用いた第１投与と、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物を用いた第２投与との間の時間は、肝臓のマクロファージを飽和させるために十分でなければならず、特に少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも４０％もしくは少なくとも約６０％、特に少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％の肝臓のマクロファージが飽和しなければならない。特に、肝臓の飽和は、周囲の器官、特に心臓血管系の明瞭で明白な画像を達成できるようでなければならない。

本発明では数種の可視化方法、例えば磁気共鳴法（ＭＲＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、光学イメージング法、超音波、陽電子発光断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は光コヒーレンス断層撮影法（ＯＣＴ）などが使用されてもよい。好ましくは、可視化方法は非侵襲的である。

好ましい実施形態では、非侵襲的イメージング法は、磁気共鳴（ＭＲ）イメージング法である。

本発明における方法のさらに別の好ましい実施形態では、イメージング法は¹⁹Ｆ同位体又は¹⁹Ｆ同位体及び¹Ｈ同位体の核磁気共鳴を測定する工程に基づく。

フッ素化造影剤中の¹⁹Ｆ及び／又は¹⁸Ｆ同位体の存在は、先行技術において公知のデバイスを使用すること、つまり¹⁹Ｆ同位体を用いた核磁気共鳴分光法及び／又は¹⁸Ｆ同位体の陽電子発光分光法の使用することの利点を可能にする。更に、より短い時間でより効率的な診断装置をもたらす生画像、すなわち造影剤を使用していない画像は、例えば¹Ｈ同位体の核磁気共鳴を測定することによって、フッ素化造影剤が投与された後でさえ、フッ素化造影剤の干渉を受けずに、炎症組織から撮影することができる。

本発明における食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）を使用することによって、下記の病理的状態を特別に検出することができる。
１）リンパ節及びそれらの病理的拡大の可視化
ａ）リンパ節に直接的な影響を及ぼす癌：ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；
ｂ）例えば乳癌からの腫瘍転移；
ｃ）ウイルス性及び細菌性感染症、例えば梅毒、結核；
２）以下の境界帯における炎症反応
ａ）梗塞、例えば心筋梗塞、脳梗塞；
ｂ）腫瘍；
３）器官の炎症：心筋炎、脳炎、髄膜炎（脳膜及び脊髄膜）；
４）多発性硬化症；
５）消化管の炎症、例えば、クローン病；
６）血管の炎症、例えば、動脈硬化症、特にいわゆる「不安定プラーク」；
７）膿瘍の検出；
８）関節炎の検出。

ＶＩＩ）キット
炎症状態に苦しんでいる患者の診断的措置は、既に衰弱している患者に与える負担をできる限り小さく抑える穏やかな方法でなければならない。非侵襲的検出技術を使用すること及びマイナスの副作用をなるべく引き起こさない造影剤及び造影剤組成物を提供することとは別に、患者に優しい治療における別の態様は、診断手技のために必要とされる時間である。診断は、心理的及び生理的の負担の両方を最小限に抑えるためにできる限り高速で達成されなければならない。好ましくは、成分の面倒な混合は、一方では時間を節約するため、及び他方では成分の誤った取扱いによって誘発される可能性がある患者及びスタッフ両方への危険性を回避するために、回避しなければならない。

従って、本発明のさらなる目的は：
ａ）上記に規定した食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）を含む１つの容器、及び
ｂ）上記に規定したフッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物を含む１つの容器
を含むキットである。

容器の材料は、好ましくは不活性であり、内容物と反応しない。更に好ましいのは、内容物の分解を生じさせる可能性がある、例えば熱及び／又は光への曝露から容器の内容物をさらに防護する材料である。好ましくは、材料は、ガラス及び有機ポリマー並びにそれらの混合物からなる群から選択される。好ましい有機ポリマーは、ポリエチレン及び／又はポリプロピレンである。

好ましくは、容器は、例えば細菌による内容物の汚染を回避するために密封することができる。

キットの好ましい実施形態では、容器は、内容物の意図しない混合を防止するような方法で配置される。

好ましい実施形態では、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、上述した水性水中油型エマルジョン（Ａ）である。

更に好ましいのは、水性製剤（Ｆ）が水中油型エマルジョン（Ａ）であり、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物がエマルジョン（Ｂ）である１つの実施形態である。

このため、好ましい実施形態では、キットは：
ａ）水性エマルジョン（Ａ）を含む１つの容器、及び
ｂ）水性エマルジョン（Ｂ）を含む１つの容器を含む。

好ましくは、キットは、例えばガラス又は有機ポリマーの層によって分離された２つの区画に分割された１つの容器からなる。好ましくは、１つの容器は、食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）を含み、もう一つの容器はフッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物を含む。

また別の好ましい実施形態では、キットは、別個である２つの容器からなるか、又は、内容物の要件に合わせて調整されている容器の別個の保管を可能にできるように容器は破壊せずに分離することができる。

好ましい実施形態は、炎症過程の診断的検出に使用する本発明におけるキットである。

本発明のさらなる目的は、
ａ）食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）を含む１つの容器、及び
ｂ）フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物を含む１つの容器を含む診断キットである。

好ましい実施形態では、本発明における診断キットに含まれる食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）は、本発明において記載したように、水中油型エマルジョン（Ａ）である。フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物は、好ましくは、本発明において記載したようなエマルジョン（Ｂ）である。好ましくは、本発明における診断キットは、炎症過程の診断的可視化において使用される。

以下では、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。

試験動物のラットをＤｏｍｉｔｏｒ（登録商標）及びＤｏｒｍｉｃｕｍ（登録商標）Ｖの混合物（５ｇ／５ｍＬ）を用いて麻酔をかけた。Ｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標）は、α−２アドレナリン作動薬のクラスに属しており、Ｐｆｉｚｅｒ社から入手できる。Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（登録商標）Ｖ（５ｇ／５ｍＬ）は、ベンゾジアゼピンのクラスに属し、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａ社から入手できる。ラットに麻酔をかけた後、長期留置静脈カテーテルをラットの尾静脈に配置した。２ｍＬの水性エマルジョン（Ａ）を、静脈カテーテルを介して投与した。水性エマルジョン（Ａ）の内容物は表１に示した。６分後、１．５ｍＬの水性エマルジョン（Ｂ）を造影剤として注射し、その組成物は表２に示した。次に試験動物を、ＭＲＩ法を使用して画像撮影した。

表１：水中油型エマルジョン（Ａ）
¹ ＝ＬＣＴ＝長鎖トリグリセリド
² ＝Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ ８０、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）

表２：フッ素化造影剤を含有する水性エマルジョン（Ｂ）
³ リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）（１４〜２５重量％の糖脂質を含む大豆リン脂質）

表１及び表２で使用されたＭＣＴは表３に示した脂肪酸組成物を有しており、重量％は脂肪酸の総重量に基づく。

表３：好適なＭＣＴ組成物

本発明におけるエマルジョンをＭＲＩによってｉｎ ｖｉｖｏで可視化して標的組織中で検出できるかどうかをチェックするために、薬物動態学検査を最初に実施した。

図１は、ラット胸部内での磁気共鳴イメージング信号の再構成を示している。水性エマルジョン（Ｂ）（表２に記載されている）が投与された後にデータを取得した。心臓（標的組織）の血液プール中のエマルジョンの蓄積を示した。解剖学的Ｔ２ ＴＳＥの典型的な３Ｄ再構成及びカラー３Ｄ¹⁹Ｆシーケンスが単一データセット内でマージされている（画像Ａ）。画像Ｂは、肝臓が後処置によって切除されている同一データセットを示している。下の段では、マージされた３Ｄデータセット（画像Ｃ）及び心臓の拡大図（画像Ｄ）の異なる視野を示している。

このように、本発明において記載した造影剤は、心筋内をｉｎ ｖｉｖｏで可視化できる。更に、ＭＲＩでの梗塞の描写を試験した。結果は以下の図２に示した。

図２は：（画像Ａ）表２によるフッ素化造影剤を含む水性エマルジョン（Ｂ）の投与の２４時間後の同一配置における、カラー¹⁹Ｆ画像（¹Ｈ／¹⁹Ｆ）と重ね合わされているＴ２強調ＭＲＩ画像（１．５テスラ、Ｐｈｉｌｉｐｓ社）中のｉｎ ｖｉｖｏにおけるラット胸部の心筋領域内の横断面を示している。（画像Ｂ）心筋梗塞の領域並びに手術によって誘発された心膜と肋骨との間の癒着部位の領域におけるフッ素化造影剤の濃縮を示している、¹Ｈ／¹⁹Ｆ画像の詳細図としての心筋層。（画像Ｃ）梗塞領域の側の心膜（グレーの輪郭）の強く顕著な炎症を示している、ラット心臓のｉｎ ｓｉｔｕ記録。

このように、フッ素化造影剤が梗塞領域では濃縮されることを示すことができた。

図３は、本発明による水性エマルジョン（Ａ）並びに比較例の投与法を例示している。表１に記載された２ｍＬの水性エマルジョン（Ａ）を時点ｔ₀に試験動物１に投与した。同一時点（ｔ₀）に２ｍＬの塩化ナトリウム溶液を試験動物２に投与し、比較例として使用した。６分後（ｔ₁）に両方の試験動物に表２に記載した１．５ｍＬの水性エマルジョン（Ｂ）を摂取させた。２０分後（ｔ₂）に両方の試験動物をＭＲイメージング法にかけた。

図４は、カラー¹⁹Ｆ画像と重ね合わされている解剖学的Ｔ２強調ＭＲ画像の典型的な３Ｄ再構成図を示しており、肝臓は濃い白色である。画像（Ａ）及び画像（Ｂ）の比較によって明らかなように、試験動物１の肝臓内の造影剤の蓄積は有意に減少している（画像（Ａ））。そこで、エマルジョン（Ｂ）の薬物動態は事前の水性エマルジョン（Ａ）の投与によって、試験動物の肝臓及び脾臓内に蓄積する造影剤が少なくなる方法で修正できることを証明することができた。

図５は、上記の投与手順に従って処置された２匹の試験動物のｉｎ ｓｉｔｕ蛍光画像を示している。両方の動物は、追加して蛍光染料を含有している表２に記載した２ｍＬのエマルジョン（Ｂ）を摂取した。動物１もまた造影剤の投与前に水性エマルジョン（Ａ）を摂取したが、試験動物２は塩化ナトリウム注射液しか摂取しなかった。明らかに見て取れるように、動物１における蛍光信号の強度（画像Ａ）は、動物２に比較して有意に減少した（画像Ｂ）。そこで、本発明において記載した肝臓のプリサチュレーションは、肝臓内のフッ素化造影剤の蓄積を有意に妨害し、そこで炎症組織を可視化するために関連のあるマクロファージのためにより多くの造影剤が利用可能になることが証明されている。２匹の動物の肝臓内の造影剤の異なる量をより明確に例示するために、両方の肝臓を切除し、ｅｘ ｖｉｖｏで画像描出した。疑似色でコード化した蛍光強度を図６に示した。

図６の左側に示した肝臓は、肝食細胞が水性エマルジョン（Ａ）の投与によって事前飽和させられた試験動物１から切除した。見て取れるように、水性エマルジョン（Ａ）が注射されなかった試験動物２から切除した右側の肝臓と比較して，蛍光信号の強度は相当に低い。蛍光信号のより高い強度によって明らかなように、造影剤の濃度ははるかに高い。

更に、エマルジョンを意味する、本発明において記載したフッ素化造影剤を含む組成物の安定性を試験した。試験したエマルジョンは、比較例と同様に表４に示した。呈示した量は、エマルジョンの総重量に基づいて重量％で示した。

表４：
¹⁾パーフルオロヘキシルオクタン、Ｎｏｖａｌｉｑ社（ドイツ）
²⁾中鎖トリグリセリド（５０〜８０重量％のＣ₈−脂肪酸及び２０〜５０重量％のＣ₁₀−脂肪酸）
³⁾ 卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）

安定性試験の結果を表５に示す。平均粒径（ＺＡｖｅｒａｇｅ）及び多分散度（Ｐ．Ｉ．）は光子相関分光法（ＰＣＳ）によって決定した。

表５：表４の実施例１〜３によるエマルジョンの保管安定性データ

図７は、表５に反映した保管安定試験のデータ並びに提示した比較例に関するデータを示している。

図７Ａは、実施例１〜３によるエマルジョンの粒子成長並びに表４に示した比較例を示している。粒子成長の測定は、エマルジョンの製造直後に開始した。

図７Ａは更に、２８日間以内の油滴の平均粒径が、実施例１については約１１％、実施例２については約１５％、実施例３については約１７％及び比較例については約２３％増加させることを示している。セミフッ素化化合物の濃度が高いほど、粒子成長の増加が高くなる。

図７Ｂは、セミフッ素化化合物Ｆ６Ｈ８の濃度に対する粒子成長増加の依存性を示している。

表５Ａは、図７、７Ａ及び７Ｂに示したデータを反映している。保管試験は、２０℃で実施されている。

高濃度のセミフッ素化化合物（ＭＲ測定値における良好なコントラストを達成するために必要である）及び保管安定性エマルジョンの最適なバランスは、油滴（ＭＣＴ及びセミフッ素化化合物）の密度が水相の密度とほぼ同一である場合に達成できることが見いだされた。油相の密度を水相の密度に適応させることによって、液滴の凝集現象並びにエマルジョンを不安定化させる沈降現象を減少させることができる。

図７Ｃは、ＭＣＴ及びＦ６Ｈ８の種々の混合物の密度測定の結果を示している。

約３８．５重量％のＦ６Ｈ８及び約６１．５重量％のＭＣＴ（油相の総重量に基づく重量）では、油混合物の密度は水相の密度に対応する。

実施例１Ａ〜８Ａ、９Ａ及び１０〜１２
パーフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）は、磁気共鳴分光法のための公知の造影剤である。ＰＦＯＢはＭＣＴに溶解できないことが見いだされている。このため、ＰＦＯＢがＰＦＯＢ中に溶解できるパーフルオロデシルブロミド（ＰＦＤＢ）によって安定化されるエマルジョンが調製された。

表６及び表７は、実施例１Ａ〜８Ａ、９Ａ及び１０〜１２の水中油型エマルジョン組成物を示しており、表８は２０℃での各保管安定性データを示している。表４及び５に記載した量は、エマルジョンの総重量に基づく重量％（ｗｔ％）である。

表６：実施例１Ａ〜４Ａ
¹⁾ パーフルオロオクチルブロミド、ＡＢＣＲ社（ドイツ）
²⁾ パーフルオロデシルブロミド、ＡＢＣＲ社（ドイツ）
³⁾ 卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）

表７：実施例５Ａ〜８Ａ
¹⁾ パーフルオロオクチルブロミド
²⁾ パーフルオロデシルブロミド
³⁾ リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）

表８：実施例９Ａ及び１０〜１２
¹⁾ パーフルオロオクチルブロミド、ＡＢＣＲ社（ドイツ）
²⁾ パーフルオロデシルブロミド、ＡＢＣＲ社（ドイツ）
³⁾ 大豆リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）

表９：実施例１Ａ〜１２Ａによるエマルジョンの保管安定性データ

図８は、表９に反映されているように、保管安定性試験についてのデータを示している。図８の左側部分には実施例１Ａ〜４Ａによるエマルジョンについてのデータ、右側部分には実施例５Ａ〜８Ａによるエマルジョンについてのデータが描出されている。

様々な乳化剤を用いた試験
驚くべきことに、本発明のエマルジョンは、乳化剤の選択によって更に安定化されることが見いだされた。

乳化剤Ｌｉｐｉｄ Ｓ ＰＣ−３はあまり好適ではないと考えられるので（図８）、本発明のエマルジョンに対してそれ以上試験していない。

表１０は、実施例４及び５による本発明のエマルジョンを示している。

表１０：実施例４及び５による水中油型エマルジョン
¹⁾ パーフルオロヘキシルオクタン、Ｎｏｖａｌｉｑ社（ドイツ）
²⁾ 中鎖トリグリセリド（５０〜８０重量％のＣ₈−脂肪酸；２０〜５０重量％のＣ₁₀−脂肪酸）
³⁾ 卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）
⁴⁾ リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ社（ドイツ）（１４〜２５重量％の糖脂質を含む大豆リン脂質）

実施例４及び５によるエマルジョンは、滅菌条件がエマルジョンの安定性に影響を及ぼすかどうかについて更に分析する。エマルジョンは、回転型オートクレーブ内で滅菌されており、非滅菌エマルジョンと比較される（滅菌条件：１２１℃で１５分間にわたり２ｂａｒでの加熱）。

表１１は、滅菌していない、及び滅菌後の実施例４及び５によるエマルジョンの安定性データを示している。

表１１：滅菌条件及び非滅菌条件下での本発明の実施例４及び５についての保管安定性データ

図９は、表１１に反映されているように、保管安定性試験についてのデータを示している。図９の左側部分には実施例４によるエマルジョンについてのデータ、右側部分には実施例５によるエマルジョンについてのデータが描出されている。

図９及び表１１は、実施例５によるエマルジョンが実施例４のエマルジョンより安定性であることを示している。実施例５によるエマルジョンは、エマルジョンが回転型オートクレーブ内で滅菌された後には更により安定性である。

更に実施例４及び５のエマルジョンは、４０℃で１６８日間保管されている。

図９Ａは、実施例４によるエマルジョンの３つのサンプルの試験結果を示している。

図１０は、実施例５によるエマルジョンの３つのサンプルの試験結果を示している。驚くべきことに、実施例５のエマルジョンは４０℃の保管温度でさえ物理的安定性を有意に変化させなかったことが見いだされた（図１０）。

Claims (12)

1. 検出に使用するための食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）であって、
   前記水性製剤（Ｆ）は、フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物の投与前に、被検体の体内に別個に静脈内投与され、
   前記水性製剤（Ｆ）は水性エマルジョン（Ａ）であり、前記水性エマルジョン（Ａ）は、第１工程において投与され、それに続く工程ではフッ素化造影剤もしくはフッ素化造影剤を含む組成物が投与され、
   前記水性エマルジョン（Ａ）は、前記水性エマルジョン（Ａ）の総重量に対して５〜４０重量％の範囲内の量で油を含み、
   前記フッ素化造影剤は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロデシルブロミド、パーフルオロオクタン、パーフルオロデカン、およびパーフルオロデカリンからなる群から選択される食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
2. 前記水性エマルジョン（Ａ）は、アーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリヂサ油、カノーラ油、ヒマシ油、ココナツ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ヤシ油、パーム核油、菜種油、紅花油、大豆油、ヒマワリ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド及び魚油からなる群から選択される１種以上の油を含む、請求項１に記載の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
3. 前記水性エマルジョン（Ａ）は、水性エマルジョン（Ａ）の総重量に対して８〜３０重量％の範囲内の量で油を含む、請求項１または２に記載の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
4. フッ素化造影剤を含む前記組成物は
   ａ）式Ｉのセミフッ素化化合物
   ＣＦ₃−（ＣＦ₂）_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＨ₃ （Ｉ）
   （式中、ｘは１〜８の範囲内の整数であり、ｙは２〜１０の範囲内の整数である）
   ｂ）２０℃でセミフッ素化化合物と混和性である中鎖トリグリセリド、及び
   ｃ）乳化剤を含む水性エマルジョン（Ｂ）
   である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
5. イメージング法に使用するための請求項１乃至４の何れか１項に記載の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
6. 前記水性製剤（Ｆ）は
   ｉ）５〜４０重量％のトリグリセリドから選択される油、
   ｉｉ）０．５〜５重量％の乳化剤、
   ｉｉｉ）任意選択的に０．１〜５重量％の等張化剤、及び
   ｉｖ）５５〜９３重量％の水
   を含む水中油型エマルジョン（Ａ）であり、前記重量％は前記水中油型エマルジョン（Ａ）の総重量に基づき、前記水中油型エマルジョン（Ａ）は第１工程で投与され、それに続く工程では、フッ素化造影剤を含む組成物が
   ｉ）１〜２０重量％の式Ｉ：
   ＣＦ₃−（ＣＦ₂）_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＨ₃ （Ｉ）
   （式中、ｘは１〜８の範囲内の整数であり、ｙは２〜１０の範囲内の整数である）のセミフッ素化化合物、
   ｉｉ）１〜２０重量％の２０℃でセミフッ素化化合物と混和性であるトリグリセリド、及び
   ｉｉｉ）０．１〜５重量％の乳化剤
   を含む水性エマルジョン（Ｂ）の形態で投与され、前記重量％は前記水性エマルジョン（Ｂ）の総重量に基づく、イメージング法に使用するための請求項１乃至５の何れか１項に記載の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
7. 前記イメージング法は¹⁹Ｆ同位体の核磁気共鳴を測定する工程に基づく、請求項５または６に記載の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
8. 非侵襲的イメージング法に使用するための請求項１乃至７の何れか１項に記載の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）。
9. 第１工程で食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）が静脈内投与され、それに続く工程でフッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物が投与された被検体の非侵襲的にイメージを獲得する工程を含むイメージング方法であって、
   前記水性製剤（Ｆ）は水性エマルジョン（Ａ）であり、前記水性エマルジョン（Ａ）は前記水性エマルジョン（Ａ）の総重量に対して５〜４０重量％の範囲内の量で油を含み、
   前記フッ素化造影剤は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロデシルブロミド、パーフルオロオクタン、パーフルオロデカン、およびパーフルオロデカリンからなる群から選択される。
10. 前記第１工程と前記それに続く工程との時間差は、少なくとも１５秒間である、請求項９に記載のイメージング方法。
11. 前記非侵襲的にイメージを獲得する工程は、磁気共鳴（ＭＲ）イメージング法である、請求項９又は１０に記載のイメージング方法。
12. ａ）静脈内注入用の食作用性成分含有水性製剤（Ｆ）を含む１つの容器、及び
    ｂ）フッ素化造影剤又はフッ素化造影剤を含む組成物を含む１つの容器
    を含み、
    前記水性製剤（Ｆ）は水性エマルジョン（Ａ）であり、前記水性エマルジョン（Ａ）は前記水性エマルジョン（Ａ）の総重量に対して５〜４０重量％の範囲内の量で油を含み、
    前記フッ素化造影剤は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロデシルブロミド、パーフルオロオクタン、パーフルオロデカン、およびパーフルオロデカリンからなる群から選択されるキット。