FI98047C - Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio - Google Patents
Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio Download PDFInfo
- Publication number
- FI98047C FI98047C FI882738A FI882738A FI98047C FI 98047 C FI98047 C FI 98047C FI 882738 A FI882738 A FI 882738A FI 882738 A FI882738 A FI 882738A FI 98047 C FI98047 C FI 98047C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- emulsion
- oil
- iodinated
- emulsion according
- fat
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 31
- 239000011630 iodine Substances 0.000 title description 31
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 title description 31
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 12
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 7
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 5
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 claims 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 229940011957 ethiodized oil Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 7-diethoxyphosphinothioyloxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMYMILZKSEQKJ-UHFFFAOYSA-N 9,12-diiodooctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(I)CCC(I)CCCCCCCC(O)=O ITMYMILZKSEQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014075 nitrogen utilization Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940119224 salmon oil Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
98047 Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio - Jodhal-tig emulsion för användning som röntgenkontrastmedel Tämä keksintö koskee röntgenvarjoaineena käytettävää emulsiota, joka sisältää yhden tai useamman jodatun lipidin, joka on emulgointiaineen avulla emulgoitu vesifaasiin.
Röntgensäteiden käytössä käytetään varjoaineina lukuisia jodia sisältäviä yhdisteitä. Eräs niistä on jodattu rasva. Jo-dattu rasva on jo kauan osoittautunut olevan suurimerkityk-sellinen röntgensäteitä käytettäessä, esim. imusuonia, hengitysteitä ja muita ruumiin ontelolta tutkittaessa. Jodattua rasvaa ei kuitenkaan voida sellaisenaan käyttää suonensisäisesti, koska se silloin lisäisi rasvasulkeumia keuhkoissa ja muissa elimissä. Tästä johtuen on lukuisissa yhteyksissä tutkittu mahdollisuuksia muodostaa yhdisteitä, jotka sisältävät jodattua rasvaa sellaisessa muodossa, jota voitaisiin käyttää suonensisäisesti. Ainoa suonensisäiseen käyttöön harkittavissa oleva valmistusmuoto on rasvaemulsio. Tällaisia jodattua rasvaa sisältäviä emulsioita on myös valmistettu. Näillä jodia sisältävillä rasvaemulsioilla on havaittu olevan tiettyjä etuja. Niille on mm. luonteenomaista pieni osmoottinen paine. Toisaalta taas ei röntgensäteiden läpäisemättömyys ole ollut riittävä, jotta niitä voitaisiin käyttää verisuonten tavallisissa röntgentutkimuksissa.
Jodia sisältävät rasvaemulsiot ovat herättäneet erityistä mielenkiintoa johtuen siitä, että retikuloendoteelisen järjestelmän solut (RES-solut) imevät niitä. Tämän havainnon tekivät niinkin varhain kuin 1930 W.S. Keith ja D.R. Briggs (Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 27: 538, 1930). Täten maksa ja perna, joissa on lukuisasti RES-soluja, voidaan tehdä röntgensäteille läpinäkymättömiksi. Kuitenkin vasta viime vuosina on käynyt mahdolliseksi käyttää tämänlaatuisia jodia sisältäviä emulsioita, kun röntgensädetutkimuksille on tietokonetomografian avulla kehitetty herkempiä menetelmiä. Samassa yhteydessä on esimerkiksi maksan röntgensäteillä suoritettavalle tutkimukselle avautunut tarkempia mahdollisuuksia kuin ennen. Maksan tällä tavoin suoritettu tutkimus voisi myös tar- 2 98047 koittaa, että tässä elimessä olevat kasvaimet, metastaasit, rakkulat jne. voitaisiin havaita helpommin kuin aikaisemmin. Eräs tämän selityksistä on, että RES-soluja, joiden on havaittu imevän itseensä emulsiota, ei ole kasvaimissa. Täten, koska kasvaimet eivät ota itseensä varjoaineita, ne voidaan havaita "onteloina" tietokonetomografialla saadussa kuvassa.
Tässä osoitettujen röntgensäteillä suoritettavien taudinmääritysten suurten mahdollisuuksien ollessa näköpiirissä on vuosien kuluessa tutkittu voimaperäisesti eri menetelmiä valmistaa jodia sisältäviä rasvaemulsioita suonensisäiseen käyttöön .
Seuraavaksi suoritetaan yhteenveto aiemmista julkaisuista sekä patenteista ja patenttihakemuksista, jotka koskevat jodia sisältäviä rasvaemulsioita maksan ja pernan röntgensädetutki-muksia varten.
1. Roth, Stephan, "Röntgenkontrastmittel auf der Basis einer Emulsion von jodierten Ölen". Patenttiselitys DE 26 02 907<1976-01-27).
Keksintö liittyy emulsioon (öljy vedessä), joka sisältää jo-dattua triglyseridiä, ja jolle on luonteenomaista, että se sisältää 50-69 % jodattua triglyseridiä ja emulgaattorina 2-10 % polyokeietyleenisorbitaanin rasvahappoesteriä. Tuloksena olevaa emulsiota voitiin sterilisoida vain gammaeäteiden avulla. Emulsio on tarkoitettu käytettäväksi imusuonentuleh-dus- ja maksa-pernatulehdustutkimuksisea.
2. Grimas, George ja työtoverit. "Formulation and Evaluation of ethiodinated oil Emulsion for intravenous Hepatography". Journal of Pharmaceutical Sciences 68: 52-56, 1979.
98047 3
Kirjoittajat valmistivat jodatusta öljystä erilaisia emulsioita ja tutkivat niiden vaikutuksia kaneihin ja apinoihin. Tässä yhteydessä tutkittiin mahdollisuus valmistaa steriilejä emulsioita. Lämpösterilisointia autoklaavikäsittelyllä ei ollut mahdollista suorittaa. Tämän vuoksi kehitettiin menetelmä, joka käsitti "etyyli jodatun öljyn" ja käytetyn emulsion vesiliuoksen steriilin suodattamisen erikseen, jonka jälkeen suoritettiin homogenisointi aseptisesti. Tutkitut emulgaatto-rit olivat polysorbaatti 80, sorbitaanimono-oleaatti ja fos-fatidyylikoliini. Kirjoittajien mukaan emulsion hiukkaskoon, joka olisi sopiva maksan varjoaineena, tulisi olla halkaisijaltaan 2-3 /um. Jos keksimääräinen hiukkaskoko oli pienempi kuin 0,75 /um, ei emulsiota pidetty käyttökelpoisena varjoaineeksi .
3. Vermess, Michael et ai. "Development and experimental eva luation of a contrast medium for computed tomographic examination of the liver and spleen". J. Comput. Assist. Tomogr. 3:25-31, 1979.
Kirjoittajat kuvaavat lukuisia jodia sisältäviä rasvaemul-sioita, joilla on vaihteleva koostumus. Parhaimpana pidettiin EOE-13:ksi kutsuttua emulsiota, ja se sisälsi 53 tilavuusprosenttia Ethiodol'ia, 10 % alkoholia, 0,45 % soijalesitiiniä ja pH 7:ään säädettyä fosfaattipuskuria. Noin 55 %:lla läsnäolevasta öljystä oli hiukkasen halkaisija 1-3 /um. Nämä kirjoittajat kannattivat käsitystä, että hiukkasen koon tulisi olla alueella 2-4 /Um, jotta käytetylle emulsiolle saataisiin riittävä imeytyminen maksaan.
4. Vermess, Michael et ai. "Ethiodized oil Emulsion for intravenous Hepatography". US-patentti 4 404 182. 1983-0913.
4 98047 Tämä patentti liittyy jodattujen raevaemulsioiden valmistukseen, joissa emulgaattorina on lesitiini. Patentin mukaisesti olisi emulsio valmistettava siten, että 30-35 %:lla rasva-hiukkasista olisi halkaisija 2-3 ^um. Emulsio steriloidaan suodattamalla, koska se ei kestä kuumennussterilointia (au-toklaavikäsittelyä). Emulsio on tarkoitettu käytettäväksi eläimiin, etupäässä kaneihin ja apinoihin.
5. Schumacher, K.A. et ai. Europ., J. Radioi. 5: 167-174, 1985, selostavat kokeita lukuisilla, erilaisilla jodattua rasvaa sisältävillä emulsioilla. Emulsiot valmistettiin käyttäen erilaisia emulgaattoreita, kuten polyoksietyleeni-4-sor-bitaanimonolauraa^tia, hydrofiilistä, lipofiilistä Balance's (HLB) 12,1 (Tween 21, Atlas Chemie), polgoksietyleeni-20-sorbitaanimono-oleaattia, HLB 15,3 (Tween 80, Serva), gly-sero^ipolyetyleeniglykoli-risiinioleaattia, HLB 14,5 (Cremo-phor EL), disetyylifoefaattia DP (Sigma), ka^inmunalesitiiniä (Fluka GmbH), okeipolygelatiinia (^elinfundol 5,5 %, Biotest GmbH) ja dekstraani 60:a (Macrodex 4,5 % RL Knoll).
Lipomikronit valmistettiin erilaisiin jodatun rasvan ja mainitun emulgaattorin pieniin pisarakokoihin. Tuloksena olevat emulsiot (lipomikronit) tuhoutuivat lämpösteriloinnissa. Tästä syystä ne pidettiin steriileinä "P.S.N. antibiotics mixture":n lisäyksellä. Useat valmistetuista emulsioista aiheuttivat suonensieäisinä ruiskeina rotille ja koirille veren paineen kohoamista. Kokeet osoittivat, että erilaiset lipomikronit imeytyivät makeaan ja pernaan vaihtelevin määrin, riippuen mm. rasvahiukkasten koosta.
6. Reining, James et ai. (Radiology 162: 43-47, 1987) ovat käyttäneet makean nähtäväksi tekemisessä tietokonetomografian avulla EOE-13 -emulsiota. He toteavat, että käytetyn emulsion hiukkaskoko oli 1-4 ^um. Emulsio EOE-13 valmistettiin unikon-siemenöljyn rasvahapon jodatusta esteristä. Maksan tutki- 98047 5 muksessa sitä käytettiin tunnin aikana 0,25 ml/kg. Kirjoittajat totevat, että EOE-13 oli epästabiili emulsio, ja sitä oli vaikeaa valmistaa suuria määriä. Tämän lisäksi EOE-13 aiheutti sivuvaikutuksia (kuumetta ja kylmänpuuskia), mikä johti siihen, että potilas oli esikäsiteltävä steroideilla.
7. Farbenfabriken Bayer, GB-patentti 676 738 kuvaa emulsion, jossa on jodattuja öljyjä tai rasvahappoeetereitä ja keinotekoisia ei-ioniaktiivisia emulgaattoreita. Sivuvaikutuksien välttämiseksi on tuotteeseen lisätty tiosulfaattia. Koostu- o mukset on ennen ruiskutusta lämmitettävä 37 C:een, koska ne huoneenlämmössä ovat puolikiinteitä. Tuotteen etabiilisuudes-ta lämpöeteriloinnissa ei mainita mitään.
8. Astra, GB-patentti 721 264.
Tämä patentti liittyy röntgensädevarjoainevalmisteisiin, jotka on liuotettu tai dispergoitu veteen, johon on lisätty vis-koosisuutta kohottavaa ainetta siten, että valmisteen "dynaaminen viskositeetti" sen tiheyteen nähden, so. "kineettinen viskositeetti" on samaa luokkaa kuin veren, minkä tulisi antaa sille samanlaiset virtausarvot kuin verellä on. Steri-lointimenetelmistä ei ole mainittu mitään. Esimerkkikokoelmaan sisältyy erilaisia jodattuja aineosia ja saostajia, esimerkissä 6 on esimerkiksi käytetty di-jodisteariinihapon + poly-vinyylipyrrolidiinin etyy1iesteriä, ja emulgaattorina polyok-sietyleenisorbi taanimono-oleaattia.
9. Merck, DE-patentti 501 876 ja vastaava FR-patentti 681 095.
Nämä kaksi patenttia kuvaavat alkoholin (jossa on jopa 8 hiiliatomia) estereiden käyttöä yhdessä korkeampien rasvahappojen ’ kanssa. Niiden pienemmästä viekoosisuudesta johtuen voidaan nämä esterit jakaa paremmin kuin aiemmin käytetyt jodatut rasvat, jotka ovat hyvin viskoosisia.
6 98047 10. Leo, US-patentti 3 356 575 ja vastaava GB-patentti 1 070 517.
Nämä patentit liittyvät autosterii1iin röntgenvarjoaineeseen, joka sisältää jodattua kasviöljyä tai kasviöljyn jo-dattua esteriä, joka on glyserolin ja lesitiinin kanssa vedettömässä muodossa. Valmiste on tiiviste, joka on ennen ruiskutusta laimennettava steriilillä vedellä. Tekstistä käy ilmi, että on valittu tiiviste, koska käyttövalmiissa emulsiossa tapahtuu varastoitaessa hiukkasten yhteenkokoontumista ja rasvan hydrolyysiä, joka muodostaa vapaita rasvahappoja ja jodia. Tämä tarkoittaa sitä, että emulsio on käytettävä heti sen valmistamisen jälkeen. Toinen syy tiivisteen valintaan on, että käyttövalmiin emulsion lämpösterilointia ei ole havaittu mahdolliseksi emulsion hajoamatta. Esimerkistä 8 käy ilmi, että laimennettu emulsio sisältää 18 % glyserolia ja 18 X öljyä. Glyserolisisältö on 8 kertaa korkeampi kuin veren kanssa isotonisen glyseroliliuoksen.
11. Guerbet, FR-patentti 1 005 875.
Tämä patentti liittyy unikonsiemenöljyn rasvahapon jodattui-hin etyy1iestereihin (Lipiodol Ultra Fluid). Sen pienemmästä viskoosisuudesta johtuen voidaan se poistaa helpommin esim. selkäydinkanavasta kuin tähän asti käytetty jodattu unikon-siemenöljy. Sekoittamalla sitä jodaamattoman öljyn kanssa voidaan saada tiheydeltään sopivaa öljyä. Tämä patentti ei kuitenkaan liity emulsioihin.
Edellä mainituilla jodattua rasvaa sisältävillä emulsioilla on monta varjopuolta. Siksi ei ole ollut mahdollista: 1) valmistaa hiukkaskooltaan alle 0,5 ^umin emulsioita, jota vaaditaan stabiililta emulsiolta, 2) valmistaa emulsioita, jotka ovat stabiileja autoklaavissa tapahtuneen lämpösteriloinnin jälkeen, EU i ·<> I:! 98047 7 3) saavuttaa tyydyttävää stabiilisuutta pitkäaikaisvarastoin-nissa, 4) säilyttää määrättyjä rajoja,^joka mm. johtuu keinotekoisten emulgaattorien, kuten Tween :in ja Span :in jne. käytöstä.
Thomas, S.F. ja työtoverit ovat julkaisussa <Hepatolieng-raphy: Past, Present and Future, Radiology 57: 669-684, 1951) selostaneet röntgenvarjoaineelta vaadittavia ominaisuuksia maksan ja pernan näkyväksi tekemiseksi. Kirjoittajien mukaan pitäisi tällaisen aineen 1. omata pieni tai olematon akuutti tai krooninen toksisuus, 2. olla ei-radioaktiivinen, 3. sisältää aineosa, jonka atomiluku on riittävän korkea antamaan riittävän läpäisemättömyyden röntgensäteitä vastaan kun sitä käytetään kohtuullisia määriä, 4. olla vaikeuksitta annettavissa suonensisäisesti, 5. omata suuri taipumus valikoivaan imeytymiseen maksaan ja pernaan, ja 6. olla nopeasti ja turvallisesti ruumiista erittyvää.
Kirjoittajat päättävät edellä mainittujen toivottavien ominaisuuksien luettelon seuraavaan lauseeseen: "Vaikuttaa epä todennäköiseltä, että löydettäisiin kaikki nämä vaatimukset täyttävä yksittäinen aine".
Tällä keksinnöllä on kuitenkin käynyt mahdolliseksi poistaa osoitetut haittapuolet ja valmistaa edellä mainittuja vaatimuksia vastaava jodia sisältävä rasvaemulsio.
Aikaisemmin julkaistuista patenteista ja patenttihakemuksista on näin ilmennyt, ettei ole ollut mahdollista valmistaa kliinisesti käyttökelpoista suonensisäisesti käytettävää jodia sisältävää rasvaemulsiota. Millään aiemmin valmistetuista emulsioista ei ole vaadittuja ominaisuuksia, nimittäin sta- 98047 8 biilisuutta lämpösterilisoinnissa, stabiilisuutta pitkäai-kaisvarastoinnissa, alle 0,5 μαίιη hiukkaskokoa ja vaadittua siedettävyyttä suonensisäisessä käytössä. Nyt on kuitenkin pitkien tutkimusten jälkeen löydetty menetelmä, jonka avulla on mahdollista valmistaa vaaditut ominaisuudet omaava jodia sisältävä emulsio. Keksintö perustuu tosiasiaan, että orgaanisesti sidottua jodia sisältävä rasvaemulsio voidaan valmistaa sopivien lisäaineiden avulla ja käyttämällä emul-gaattorina munankeltuaisen fosfolipidejä, jolloin mainittu emulsio osoittaa hyvää stabiilisuutta sekä autoklaavikäsit-telyssä että pitkäaikaisvarastoinnissa, kuin myös hyvää siedettävyyttä suonensisäisesti käytettäessä. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla emulsiolla on myös se ominaisuus, että se imeytyy mm. maksaan ja pernaan. Täten sitä voidaan käyttää röntgensädetutkimuksissa, kuten tieto-konetomografisissä tutkimuksissa maksassa, pernassa ja muissa elimissä olevien kasvaimien jne. määrityksessä. Varsin yllättävästi on myös havaittu, että tämän keksinnön mukaiset emulsiot säilyvät verenkierrossa niin kauan, että on aikaa suorittaa halutut verisuonten ja sydämen tietokoneto-mografiset tutkimukset.
Kun jodia sisältävä rasva emulgoidaan emulgaattorilla, kuten munankeltuaisfosfolipidillä, saadaan emulsio, joka ei kestä autoklaavikäsittelyä. Tässä lämpökäsittelyssä emulsio rikkoutuu ja tulee käyttökelvottomaksi. Kun tämän keksinnön mukaisesti emulsion valmistuksessa sen sijaan käytetään öljyä, joka koostuu 10-30 tilavuusprosenttisesti jodatun rasvan (triglyseridin tai muun rasvahapon esterin) ja 70-90 tilavuusprosenttisesti soijaöljyn tai muun farmakologisesti hyväksyttävän öljyn seoksesta sekä emulgaattorina olevasta munankeltuaisfosfolipidistä, saadaan emulsio, jonka hiuk-kaskoko on pienempi kuin 0,5 μια, ja jolla on autoklaavikä-sittelyn jälkeen hyvä kestävyys ja hyvä siedettävyys suo- 9 98047 nensisäisesti käytettynä. Jodaamattoman öljyn lisäyksellä on kuitenkin se vaikutus, että emulsion röntgensäteiden läpäisemättömyys alenee. Tämän lisäksi röntgensäteillä suoritettaviin taudinmääritystutkimuksiin tulee tarpeettoman suuria määriä rasvaa. On kuitenkin tilanteita, jolloin tällaisten pienen röntgensäteiden läpäisemättömyyden ja hyvän siedettävyyden omaavien rasvaemulsioiden käyttö voi olla merkityksellistä.
Kokeissa on aivan yllättäen havaittu, että jodattujen ras-vahappoestereiden stabiileja emulsioita voidaan saada aikaan ilman mainittua soijaöljyn tai muun öljyn lisäystä, jos emulsio sen sijaan stabiilisuutta lisäävänä aineena sisältää määrättyjä aminohappoja. Täten käy mahdolliseksi tuottaa jodatun rasvahappoesterin emulsio, jolla on erittäin hyvä stabiilisuus autoklaavikäsittelyssä ja varastoinnissa. Näillä emulsioilla on myös suurempi röntgensäteiden läpäisemättömyys kuin emulsioilla, joihin on sekoitettu jodaamatonta öljyä (triglyseridiä).
Täten tämä keksintö koskee röntgenvarjoaineena käytettävää emulsiota, joka sisältää yhden tai useamman jodatun lipidin, joka on emulgointiaineen avulla emulgoitu vesifaasiin, joka emulgointiaine käsittää munankeltuaisen fosfolipidit, jolle emulsiolle on tunnusomaista, että se lisäksi stabiilisuutta lisäävänä aineena sisältää yhden tai useamman seu-raavista aminohapoista: fenyylialaniini, alaniini, isoleu-siini, leusiini, glysiini, seriini ja tauriini sekä sisältää edelleen mahdollisesti myös yhden tai useamman farmakologisesti hyväksyttävän öljyn tai rasvan. Emulsion hiukkas-, ten koko on ensisijaisesti pienempi kuin 0,5 μχα.
98047 10
Vapaiden happojen asemesta voidaan käyttää niiden suoloja, esimerkiksi alkalimetallien kanssa.
Stabiilisuutta lisäävät yhdisteet on tavallisesti sisällytetty emulsioon 0,1-5 painoprosentin pitoisuuksina lopullisen emulsion painosta laskettuna.
Farmakologisesti hyväksyttävän soijaöljyn asemesta voidaan käyttää kasvi- tai eläinalkuperää olevaa rasvaa tai öljyä, jota voidaan haitatta sisällyttää sisäisesti, erityisesti suonensisäisesti, annettaviin yhdisteisiin. Tämän vuoksi voidaan soijapapuöljyn ohella käyttää esimerkiksi safloröl-jyä, puuvillansiemenöljyä, maapähkinäöljyä tai kalaöljyä. Voidaan myös käyttää muita öljyjä ja rasvoja, kuten ammattiinsa perehtyneet hyvin tietävät. Öljyä tai rasvaa voidaan emulsioon sisällyttää jopa 50 tilavuusprosentin määrä koko emulsiosta. Farmakologisesti hyväksyttävien öljyjen tai rasvojen asemesta tai yhdessä niiden kanssa voidaan siihen sisällyttää vastaavanlaisen koostumuksen omaavia trigly-seridejä, jotka on valmistettu kokonaan tai osittain keinotekoisesti .
Jodia sisältävä lipidi voi koostua mistä tahansa jodatusta lipidistä, jotka entuudestaan tunnetaan käytöstä röntgenvarjoaineina. Tällaiset lipidit ovat tavallisesti jodattuja rasvahappoja, jotka ovat glyserolin tai alkyyliesterin muodossa. Kuten tunnettujen tapojen kuvauksissa on osoitettu, tuntevat ammattimiehet useita niistä ennestään. Keksinnön mukaisesti käytetään mieluiten jodattuja triglyseridejä tai rasvahappoja, joita jodauksen jälkeen voidaan käyttää valinnaisesti estereiden, kuten metyyli-, etyyli- tai glyse-ridiestereiden muodossa. Nämä triglyseridit tai rasvahapot voivat olla johdettuja unikonsiemenöljystä, soijapapuöljys-tä, safloröljystä, auringonkukkaöljystä, menhadenöljystä, ,, 98047 11 lohiöljystä, silliöljystä tai muista kasvi- tai eläinöl-jyistä. Puhtaan rasvahapon estereitä voidaan myös käyttää. Esimerkkeinä tällaisista ovat trijodistearaattihapon etyyli- tai metyyliesterit. Muiden jodattavien rasvahappojen esterit ovat myös sopivia, edellyttäen että voidaan saavuttaa riittävä läpäisemättömyys röntgensäteille. Tämä erilaisten jodattujen lipidien luettelo ei ole mitenkään rajoittava.
Esterimuodossa olevia jodattuja rasvahappoja, kuten metyyli-, etyyli- tai glyseroliestereitä sisällytetään emulsioon tavallisesti määriä, jotka ovat 2,5-65 % tilavuudesta ja mieluiten 2,5-40 % tilavuudesta. Alemmilla pitoisuuksilla ei tavallisesti saavuteta riittävää läpäisemättömyyttä röntgensäteille, kun taas suuremmilla pitoisuuksilla syntyy vaikeuksia riittävän stabiilin emulsion valmistuksessa.
Ämmättimiehille on jodia sisältävien lipidien valmistus ollut tunnettua jo kauan aikaan, eikä sitä tarvitse tässä kuvata yksityiskohtaisemmin. Tällainen valmistus on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa US-1 840 034, US-l 870 023 ja EP-1 198 344.
Keksinnön emulsio sisältää siis emulgointiaineena eli emul-gaattorina munankeltuaisen luonnolliset fosfolipidit. Näiden fosfolipidien on havaittu antavan hyvän enrulgointitehon ja hyvin harvoin ilmeneviä sivuvaikutuksia edellyttäen, että ne on eristetty ja valmistettu farmakologisesti moitteettomalla tavalla. On mahdollista sisällyttää myös muita emulgaattoreita ("koemulgaattoreita"), kuten asetyloituja monoglyseridejä tai pitkäketjuisten rasvahappojen sorbi-taaniestereitä.
12 98047
Emulsio sisältää edelleen tavallisesti muita sinänsä tunnettuja apuaineita, kuten isotonisuuden säätäjää, säily-tysaineita, pH:n säätöaineita jne. Tällaiset apuaineet ovat ammattimiehelle hyvin tuttuja, eikä niitä tarvitse kuvata tässä yksityiskohtaisesti.
Emulsiot valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vesifaasiin sekoitetaan jodattu rasva ja mahdollisesti käytetty lisä-rasva tai öljy, käytetyt emulgaattorit ja apuaineet ja sta-biilisuutta lisäävä yhdiste, minkä jälkeen nämä kaikki homogenisoidaan haluttuun hiukkaskokoon. Verisuoniin ruiskutettavassa emulsiossa on kaikkien hiukkasten oltava pienempiä kuin kooltaan noin 8 μχα olevien verihiukkasten, ja kuten edellä on mainittu, tulisi tämän emulsion hiukkasten koon olla alle 0,5 /zm. Ammattimiehelle ei emulsion hiukkas-koon säätäminen sopivaksi ole ongelma, kun emulsion aineosat ovat tässä keksinnössä käytettäväksi tarkoitetut.
On tärkeää, että käytetyt aineosat ovat alusta alkaen laadultaan farmakologisesti moitteettomia, ja että tämä laatu säilytetään kautta yksittäisten aineosien ja liuoksen valmistusprosessin .
Tämän vuoksi tulisi erityisesti käytettävät rasva-aineet ja fosfolipidit puhdistaa huolellisesti esimerkiksi sopivilla uutto- ja saostusmenetelmillä, ja ne olisi varastoitaessa ja valmistuksen aikana suojattava kosketukselta hapen kanssa, niin ettei synny hapetustuotteita. Farmakologisesti moitteettoman fosfolipidin ja öljyn valmistus on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 3 168 094. Keksinnön emulsion valmistuksessa ja 98047 13 punotuksessa tulisi käyttää inerttiä kaasukehää, esimerkiksi typpikaasua.
Keksinnön emulsiot on tarkoitettu ensisijaisesti suonensisäiseen käyttöön. Ne eivät kuitenkaan ole rajoitettuja tähän käyttötapaan, vaan niiden ruiskutus ruumiin eri onteloihin on mahdollista. Ne koostumukset, jotka ovat ehtona eri annostelutavoille, ovat ammattimiehelle hyvin tuttuja.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1
Ethiodized Oil Injection USP XXI 10 ml
Fenyylialaniinia 0,1 g
Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g
Glyserolia 2,25 g
Steriiliä vettä 100 ml:ksi o
Homogenisoinnin ja sitä seuranneen 121 C:ssa tapahtuneen au-toklaavikäsittelyn jälkeen emulsio koestettiin ravistamalla. 40 tunnin ravistuksen jälkeen oli keskimääräinen hiukkaskoko 0,24 /Um. Tämä osoittaa, että emulsio oli lämpösteriloinnin sekä myös ravistuskokeen jälkeen stabiili. Toistettu jäädytys ei murtanut emulsiota, mikä edelleen osoittaa sen hyvän sta-biilisuuden.
Tässä ja seuraavissa esimerkeissä käytetty "Ethiodized Oil Injection USP XXI" on jodin additiotuote unikonsiemenöljyn rasvahappojen etyyliesteriin. Se sisältää vähintään 35,2 ja enintään 38,9 % orgaanisesti sidottua jodia ja se on sterii-1 iä.
Esimerkki 2
Ethiodized Oil Injection USP XXI 2,5 ml
Leusiinia 0,1 g 98047 14
Soijaöljyä 7,5 ml
Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g
Glyserolia 2,25 g
Steriiliä vettä 100 ml:ksi o
Homogenisoinnin ja sitä seuranneen 121 C:ssa tapahtuneen au-toklaavikäsittelyn jälkeen emulsio koestettiin ravistamalla, 48 tunnin ravistuksen jälkeen oli keskimääräinen hiukkaskoko 0,26 /um, mikä osoitti, että emulsiolla oli tyydyttävä stabiilisuus .
Esimerkki 3
Valmistettiin emulsio samalla tavoin kuin esimerkissä 1, paitsi että "Ethiodized Oil Injection USP XXI" asemesta käytettiin jodattua soijapapuöljyä. Tämän emulsion keskimääräinen hiukkaskoko oli 0,24 ^um, ja sen ominaisuudet muissa suhteissa olivat halutut.
Esimerkki 4
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu emulsio tutkittiin rotalla suonensisäisen annostelun sietoon nähden. Tällöin oli tarkoitus löytää se annos, jonka rotat sietävät jatkuvasti ruiskutettuna nopeudella 0,6 ml/kg/min. Jodiemulsio ruiskutettiin keskeisen suonikatetrin kautta, joka oli asennettu leikkauksella muutamia päivä aikaisemmin. Kokeen aikana eläimet oleskelivat aineenvaihduntahäkissä ja saattoivat liikkua vapaasti. Nesteen ruiskutusnopeus pidettiin vakiona ruiskutus-pumpulla. Käytetty järjestely oli sama kuin K-A Roos'in, S. Meurling'in ja G. Sandberg'in kirjoituksessa “Growth and nitrogen utilization in rate on continuous and intermittent parenteral nutrion with and without fat <Intralipid 20 %>“ kuvattu. Ruiskutukset saattoivat kestää 6 tuntia eläimen kuolematta. Kun kokeen tarkoituksena oli myös tutkia rasvaemul-sioi^en jakaantumista ruumiissa, lopetettiin eläimet Hypo-norm 'illa (fluonisonia ja fenatyylieitraattia sisältävä injektioliuos) välittömästi ruiskutuksen jälkeen. Tämä koe 98047 15 osoittaa, että siedettävyys vastaa rotalla 150-200 ml/kg, mikä on enemmän kuin kaksinkertainen veren tilavuuden määrä. Siedettävyyden on tämän vuoksi katsottava olevan tyydyttävän.
Esimerkki 5 Tämä koe suoritettiin tarkoituksella löytää ne annokset, jotka ovat siedettäviä annettaessa esimerkin 1 mukaista jodi-emuleiota bolusinjektiona <kertaruiskutuksena) rotalle.
Tällöin valmiste ruiskutettiin neljänä erilaisena annoksena 0,6, 2,4, 7,2 ja 21,6 ml kg 10 ja vast. 30, 30 ja 40 sekunnin aikana. Ruiskutukset tehtiin keskeisen suonikatetrin kautta, joka oli asennettu leikkauksella muutamia päiviä aikaisemmin. Ruiskutuksen aikana ja sen jälkeen käyttäytyivät eläimet täysin normaalisti. Niiden 120 tunnin aikana, jolloin eläimiä tarkkailtiin ruiskutuksen jälkeen, ei voitu havaita minkäänlaista vaikutusta. Tämän ajan jälkeen eläimet lopetettiin, jotta voitaisiin tutkia jodin esiintymismäärä eri elimissä .
Kokeen tulokset osoittavat, että rotat sietävät kertaruisku-tuksessa enemmän kuin 21,6 ml esimerkin 1 jodiemulsiota yhtä ruumiinpainon kiloa kohti. Nämä määrät ylittävät merkittävästi ne emulsiomäärät, joita lasketaan käytettävän röntgentutkimuksissa. Koe siis todentavat keksinnönmukaisen emulsion suuren siedettävyyden.
Esimerkki 6 Tämän kokeen tarkoituksena oli tutkia jodin erittyminen virtsan ja ulosteiden mukana esimerkin 1 jodiemulsion antamisen jälkeen.
Kokeeseen käytettiin kolmea urosrottaa. Emulsio ruiskutettiin katetrin kautta ruiskutuspumpulla siten, että jokainen eläin sai 20 ml/kg annoksen nopeudella 20 ml/h.
98047 16
Virtsa ja ulosteet kerättiin kokonaisuudessaan joka 24:s tunti neljän seuraavan vuorokauden aikana ja ne analysoitiin jodi-pitoisuuden suhteen.
Kaikki eläimet sietivät ruiskutuksen hyvin ilman havaittavia vaivoja. Ulosteessa oleva jodipitoieuus oli pieni ja muodosti vain 1-3 % eritetystä vuorokausimäärästä. 24 tunnin kuluttua oli noin 40 % annetusta määrästä erittynyt, ja 96 tunnin kuluttua oli ruumiista hävinnyt 80 % annetusta jodimäärästä.
Koe osoitti, että jodi - 848 mg/kg jodiemulsiomäärän ruiskutuksen jälkeen - hävisi ilman komplikaatioita, pääasiallisesti virtsatiehyeiden kautta, ja että häviämistapahtuma seuraa ensimmäisen kertaluokan kinetiikkaa.
Esimerkki 7
Ethiodized Oil Injection USP XXI 20 ml
Fenyylialaniinia 0,2 g
Kananmunan fosfolipidiä 2,0 g
Myvacet (asetyloituja monoglyseridejä> 2,25 g
Glyserolia 5 g
Steriiliä vettä 100 ml:ksi o
Aineosien homogenisoinnin ja 121 C:ssa tapahtuneen autoklaa-vikäeittelyn jälkeen määritettiin emulsion hiukkaskoko Coulter Nanosizer'illä 0,25 ^um:ksi. Jodipitoisuus oli USP XXI:n määrityksen mukana 9,7 g jodia per 100 ml.
Esimerkki 8
Ethiodized Oil Injection USP XXI 15 ml
Alaniinia 0,15 g
Kananmunan fosfolipidiä 1,7 g
Glyserolia 5 g
Steriiliä vettä 100 ml:ksi 98047 17
Seos homogenisoitiin ja lämpösteriloitiin l21°C:ssa ruisku-tuspulloihin täytön jälkeen typpikaasusuojattuna.
Esimerkki 9
Jodattua soijapapuöljyä 10 ml
Fenyylialaniinia 0,25 g
Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g
Glyserolia 2,25 g
Steriiliä vettä 100 ml:ksi
Seoksen homogenisoinnin, pulloihin täytön ja sitä seuranneen 121°C:ssa tapahtuneen autoklaavikäsittelyn jälkeen määritettiin keskimääräinen hiukkaskoko 0,24 /uruksi. Emulsiot säilytettiin vuorotellen jääkaapissa ja huoneenlämmössä (2 vuorokautta kerrallaan) 24 vuorokauden ajan ilman että hiukkaskoossa tapahtui mitään muutosta.
Esimerkki 10
Jodattua soijapapuöljyä 2,5 ml
Fenyylialaniinia 0,1 g
Soijapapuöljyä 7,5 g
Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g
Glyserolia 2,25 g
Steriiliä vettä 100 ml:ksi
Seoksen homogenisoinnin, pulloihin täytön ja sitä seuranneen 121°C:ssa tapahtuneen autoklaavikäsittelyn jälkeen määritettiin keskimääräiseksi hiukkaskooksi 0,22 /im. Vuorot televan, 24 vuorokauden ajan tapahtuneen jääkaapissa ja huoneenlämmössä säilytyksen jälkeen (2 vuorokautta kerrallaan) määritettiin hiukkaskoko jälleen, jolloin ei ollut tapahtunut mitään muutosta.
Claims (12)
1. Röntgenvarjoaineena käytettävä emulsio, joka sisältää yhden tai useamman jodatun lipidin, joka on emulgointlaineen avulla emulgoitu vesifaasiin, joka emulgointiaine käsittää munankeltuaisen fosfolipidit, tunnettu siitä, että se lisäksi stabiilisuutta lisäävänä aineena sisältää yhden tai useamman seuraavista aminohapoista: fenyylialaniini, alaniini, isoleusiini, leusiini, glysiini, seriini ja tau-riini sekä sisältää edelleen mahdollisesti yhden tai useamman farmakologisesti hyväksyttävän öljyn tai rasvan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen emulsio, tunnettu siitä,' että sen lipidihiukkasten koko on alle 0,5 μιη.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että stabiilisuutta lisäävää ainetta tai aineita sisältyy emulsioon kokonaisuudessaan 0,1-5 painoprosentin määrä valmiista emulsiosta laskettuna.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että siihen sisältyy jodattua lipidiä tai lipidejä 2,5-65 tilavuusprosentin määrä, ja tällöin mieluiten 2,5-40 tilavuusprosenttia.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että siihen sisältyy farmakologisesti hyväksyttävää öljyä/öljyjä tai rasvaa/rasvoja jopa 50 tilavuusprosentin määrään saakka.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että rasva-aineiden kokonaismäärä koostuu 10-30 tilavuusprosentista jodattua lipidiä tai lipidejä ja 90-70 tilavuusprosentista farmakologisesti hyväksyttäviä öljyjä tai rasvoja.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että happoja käytetään suolojensa, erityisesti alkalimetallisuolojensa, muodossa. 98047
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että farmakologisesti hyväksyttävän öljyn tai rasvan muodostaa soijapapuöljy, puuvillansiemenöljy, maapähkinäöljy ja/tai kalaöljyt.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että jodattu lipidi tai lipidit on valittu jo-dattujen rasvahappojen estereiden joukosta, jotka on saatu unikonsiemenöljystä, puuvillansiemenöljystä, soijapapuöl-jystä, maapähkinäöljystä, safloröljystä, auringonkukkaöl-jystä, menhadenöljystä, lohiöljystä, silliöljystä tai muusta kasvi- tai eläinöljystä, ja/tai jodatun steariinihapon, öljyhapon, linolihapon tai muun rasvahapon estereiden joukosta .
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukaisen emulsion käyttö tietokonetomografisiin tutkimuksiin tarkoitetun röntgenvarjoaineen valmistamiseksi.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tietokonetomografiset tutkimukset ovat verisuonten tutkimuksia.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tietokonetomografiset tutkimukset ovat kohdistetut maksassa ja pernassa oleviin kasvaimiin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87850192 | 1987-06-11 | ||
| EP87850192A EP0294534B2 (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Iodine containing emulsion |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882738A0 FI882738A0 (fi) | 1988-06-09 |
| FI882738L FI882738L (fi) | 1988-12-12 |
| FI98047B FI98047B (fi) | 1996-12-31 |
| FI98047C true FI98047C (fi) | 1997-04-10 |
Family
ID=8198483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882738A FI98047C (fi) | 1987-06-11 | 1988-06-09 | Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4917880A (fi) |
| EP (1) | EP0294534B2 (fi) |
| JP (1) | JP2688605B2 (fi) |
| AT (1) | ATE89171T1 (fi) |
| AU (1) | AU612654B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314478C (fi) |
| DE (1) | DE3785849T2 (fi) |
| ES (1) | ES2054706T3 (fi) |
| FI (1) | FI98047C (fi) |
| NO (1) | NO176747C (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2694342B2 (ja) * | 1988-02-22 | 1997-12-24 | 日本シエーリング株式会社 | Ｃｔスキャン用造影剤 |
| US5377681A (en) * | 1989-11-13 | 1995-01-03 | University Of Florida | Method of diagnosing impaired blood flow |
| DE4111939A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-22 | Fresenius Ag | Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare o/w-emulsion eines roentgenkontrastmittels |
| SE470086B (sv) * | 1991-04-23 | 1993-11-08 | Kabi Pharmacia Ab | Organspecifik emulsion |
| IT1247946B (it) * | 1991-05-17 | 1995-01-05 | Instrumentation Lab Srl | Stabilizzazione in forma liquida dell'enzima urato ossidasi |
| US5851510A (en) * | 1994-05-16 | 1998-12-22 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion |
| US5693337A (en) * | 1994-07-13 | 1997-12-02 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable lipid emulsion |
| EA007301B1 (ru) * | 2001-05-14 | 2006-08-25 | Василий Петрович Андрейчук | Биологически активная добавка к пище и биологически активная кормовая добавка для профилактики йодной недостаточности и оптимизации йодного обмена, пищевой и кормовой продукты, содержащие указанные добавки |
| EP1651276A4 (en) * | 2003-08-08 | 2009-05-06 | Barnes Jewish Hospital | EMULSION PARTICLES FOR IMAGING AND THERAPY AND USE METHOD THEREFOR |
| US20140065067A1 (en) * | 2010-12-17 | 2014-03-06 | Universite De Strasbourg | Radiopaque iodinated products intended for use medical imaging and their methods |
| RU2448732C1 (ru) * | 2011-04-05 | 2012-04-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГУ "РНЦРХТ" Минздравсоцразвития России) | Рентгеноконтрастное средство |
| CA2839200C (en) * | 2011-06-13 | 2016-06-14 | National University Corporation Chiba University | Medical tissue-marker and manufacturing method for same |
| FR3039767B1 (fr) | 2015-08-04 | 2017-09-08 | Guerbet Sa | Composition destinee a vectoriser un agent anticancereux |
| JP7210542B2 (ja) | 2017-08-07 | 2023-01-23 | ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ | Ｃｔイメージング用のヨウ素化脂肪酸のナノエマルジョン |
| CN113784734B (zh) * | 2019-02-13 | 2024-09-27 | 日内瓦大学 | 用于恶病质的检测的ct造影剂 |
| CN112493426A (zh) * | 2019-09-16 | 2021-03-16 | 东北农业大学 | 一种适合7-12月龄婴儿的蔬菜三文鱼泥罐头及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE505429A (fi) * | ||||
| GB676738A (en) * | 1949-11-16 | 1952-07-30 | Bayer Ag | Parenterally administrable x-ray contrast agents |
| FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
| US3356575A (en) * | 1965-04-13 | 1967-12-05 | Leo Ab | Autosterile injectable iodinated oil X-ray contrast medium |
| FR5986M (fi) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
| US4404182A (en) * | 1980-01-08 | 1983-09-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ethiodized oil emulsion for intravenous hepatography |
| JPS5832829A (ja) * | 1981-08-22 | 1983-02-25 | Green Cross Corp:The | 血管造影剤 |
| JPS58110522A (ja) * | 1981-12-25 | 1983-07-01 | Green Cross Corp:The | 血管造影剤 |
| JPS60166626A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | Green Cross Corp:The | 血管造影剤 |
-
1987
- 1987-06-11 AT AT87850192T patent/ATE89171T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-11 ES ES87850192T patent/ES2054706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-11 EP EP87850192A patent/EP0294534B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-11 DE DE8787850192T patent/DE3785849T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-09 FI FI882738A patent/FI98047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 JP JP63141865A patent/JP2688605B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-10 CA CA000569165A patent/CA1314478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 US US07/204,718 patent/US4917880A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 AU AU17564/88A patent/AU612654B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 NO NO882579A patent/NO176747C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO176747B (no) | 1995-02-13 |
| FI882738L (fi) | 1988-12-12 |
| DE3785849D1 (de) | 1993-06-17 |
| EP0294534B1 (en) | 1993-05-12 |
| EP0294534A1 (en) | 1988-12-14 |
| US4917880A (en) | 1990-04-17 |
| NO882579L (no) | 1988-12-12 |
| AU1756488A (en) | 1989-01-12 |
| FI98047B (fi) | 1996-12-31 |
| FI882738A0 (fi) | 1988-06-09 |
| AU612654B2 (en) | 1991-07-18 |
| ATE89171T1 (de) | 1993-05-15 |
| JPS6456623A (en) | 1989-03-03 |
| JP2688605B2 (ja) | 1997-12-10 |
| EP0294534B2 (en) | 2001-04-11 |
| DE3785849T2 (de) | 1993-08-26 |
| NO882579D0 (no) | 1988-06-10 |
| ES2054706T3 (es) | 1994-08-16 |
| NO176747C (no) | 1995-05-24 |
| CA1314478C (en) | 1993-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98047C (fi) | Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio | |
| Collins-Gold et al. | Parenteral emulsions for drug delivery | |
| JP6169110B2 (ja) | ホルモン含有エマルジョン | |
| JP5886273B2 (ja) | プロゲストーゲンを含む低含油薬学的エマルジョン組成物 | |
| EP0581842B1 (en) | An organ specific emulsion | |
| JP5847722B2 (ja) | ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法 | |
| JPH10504021A (ja) | 肝細胞選択性水中油型乳剤 | |
| CA1212324A (en) | Fat emulsion containing prostaglandin | |
| US4970209A (en) | Fat emulsions | |
| KR102771577B1 (ko) | 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 약학적 제형 | |
| BRPI0921917B1 (pt) | Formulação farmacêutica | |
| FI99080C (fi) | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi | |
| CN105592862A (zh) | 肝脏预饱和及其后造影剂的施用 | |
| JP3132085B2 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| NZ242237A (en) | Heat sterilisable x-ray contrast medium for parenteral administration | |
| JPWO2004047846A1 (ja) | グリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組成物 | |
| JPS63303925A (ja) | 制癌剤組成物 | |
| US20240315968A1 (en) | Sustained release cancer therapeutics formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA AB |