BRPI0921917B1

BRPI0921917B1 - Formulação farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0921917B1
Application number: BRPI0921917-0A
Authority: BR
Inventors: Michael Boll
Original assignee: B. Braun Melsungen Ag
Priority date: 2008-11-18
Filing date: 2009-11-09
Publication date: 2020-08-25
Also published as: EP2355813B1; MX338223B; RU2011124887A; JP2012509292A; BRPI0921917A2; ES2561207T3; RU2528108C2; US20110207819A1; KR20110084513A; WO2010057804A1; MX2011005201A; BRPI0921917B8; CN102215839B; CN102215839A; EP2355813A1; US20160051506A1; DE102008057867A1; CA2739390C; CA2739390A1

Abstract

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, EMULSÃO DE GORDURA E USOS A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica para o tratamento e profilaxia de polineuropatia do paciente crítica (CIP) e miopatia do paciente crítico (CIM). Ainvenção ainda refere-se a uma emulsão de gordura isotônica compreendendo pelo menos um triglicerídeo que compreende pelo menos um grupo de ácidos graxos com um número ímpar de átomos de carbono, no qual o grupo de ácido graxo é uma cadeia de carbono tendo 5 a 15 átomos de carbono.

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA

[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica para o tratamento e profilaxia da polineuropatia do paciente crítico (CIP) e miopatia do paciente crítico (CIM). Adicionalmente, a invenção se refere a uma emulsão de gordura isotônica compreendendo pelo menos um triglicerídeo incluindo pelo menos um resíduo de ácido graxo com um número ímpar de átomos de carbono, onde o dito resíduo de ácido graxo inclui uma cadeia de carbono com 5 a 15 átomos de carbono. Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização da emulsão de gordura isotônica como um produto dietético, e a invenção ainda diz respeito à utilização da forma farmacêutica/emulsão de gordura isotônica dentro do escopo da nutrição parenteral ou como um componente de um produto dietético, especialmente o uso de uma emulsão de gordura para alimentar artificialmente pacientes sépticos sob cuidados intensivos.

[0002] Devido aos progressos da medicina de cuidados
intensivos nos últimos anos e décadas, que tem sido devido, dentre outras coisas, aos conceitos de tratamento inovadores, sistemas de classificação e intervenções de auxílio, o tempo de sobrevida de pacientes extremamente doentes de cuidados intensivos pode ser prolongado significativamente. No entanto, conseqüentemente, quadros clínicos que anteriormente eram raros ou desconhecidos foram observados neste grupo de pacientes. Assim, pacientes de tratamento intensivo têm um risco particularmente elevado de desenvolver uma sepse, o que pode acarretar sérias complicações no curso ulterior. Entre estas, polineuropatia do doente crítico (CIP) e miopatia do doente crítico (CIM) foram determinadas em estudos sistemáticos sobre problemas neurológicos e musculares em pacientes de terapia intensiva. Ambos os casos envolvem fraqueza muscular adquirida, ou seja, CIP, que é primariamente axonal, e CIM, que é primariamente muscular. Uma delimitação clínica de CIP a partir de CIM é extremamente difícil, uma vez que a paralisia generalizada, miastenia, e problemas do desmame respiratório são os sintomas mais importantes e mais comuns em ambos os casos, e, em adição, ambas as doenças podem ocorrer em conjunto (O. Friedrich, E. Hund, Anaesthesist 2006, 55, 1271-1280). Para a prevalência de CIP/CIM, um valor de 7080% é atualmente indicado para pacientes com sepse grave e falência múltipla de órgãos. Ainda não há provavelmente uma maior letalidade devido a CIP/CIM sozinhos, a ocorrência de CIP/CIM prolonga a terapia intensiva, atrasa a reabilitação e, consequentemente, leva a um enorme aumento do tratamento e dos custos macroeconômicos. Adicionalmente, fraqueza muscular e exaustão rápida de pacientes que sofrem de SDRA grave, por exemplo, é considerada a causa mais importante da qualidade limitada de vida, mesmo depois de 12 meses do final do tratamento intensivo de cuidados médicos (MS Herridge, AM Cheung, Tansey CM, N. Engl. J. Med. 2003, 348, 683-693). As causas exatas da CIP/CIM são ainda pouco claras e sob pesquisa na medicina de cuidados intensivos. Mediadores de inflamação, catabolismo, resistência à insulina, a aplicação de corticosteróides, aumento da sensibilidade do glucagon, transtorno de suprimento de energia, a aplicação de relaxantes musculares, estresse oxidativo, bem como reações microcirculatórias gerais e/ou reações de inflamação entre outros, são discutidos como fatores de risco. Por esta razão, terapias específicas para CIP/CIM são ainda desconhecidas. A partir da literatura, pode-se observar que muitos autores consideram a terapia agressiva de SIRS e sepse ("objetivo inicial da terapia dirigida") como o componente mais importante de uma terapia CIP/CIM. Adicionalmente, uma terapia intensiva com insulina pode diminuir a incidência por 44%, e outra opção terapêutica é observada na administração intravenosa de imunoglobulinas (M. Alb, S. Hirner, T. Luecke, Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2007, 4, 250-258).

[0003] Outro fundamento da presente invenção está no campo da alimentação artificial de pacientes de terapia intensiva através de emulsões lipídicas para aplicação intravenosa ou por produtos dietéticos que contenham lipídeos.

[0004] Emulsão de gordura para nutrição parenteral serve para o fornecimento de gordura em uma forma aceitável de dosagem por via intravenosa, se a alimentação oral normal não é possível ou medicamente contra-indicada. Emulsões de gordura comuns no estado da técnica são preparadas a partir de óleos vegetais, como óleo de cártamo ou óleo de soja; em alguns casos, elas ainda apresentam triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média (também chamados triglicerídeos de cadeia média (MCT)) e/ou óleos de origem marinha (óleos de peixe, principalmente de peixes de água fria).

[0005] Assim, DE-OS-37 21 137 descreve emulsões lipídicas para nutrição parenteral que compreendem triglicerídeos de ácido eicosapentênico e/ou triglicerídeos de ácido docosahexaênico ou óleos de peixe contendo tais triglicerídeos, bem como óleos vegetais que contenham ácidos graxos ômega - 6, e MCT.

[0006] EP 0 120 169 B1 divulga triglicerídeos sintéticos que podem carregar um ácido graxo poliinsaturado (de preferência ácido eicosapentênico) com o átomo de carbono central da molécula de glicerol. Os glicerídeos preparados de acordo com esta definição podem ser usados para nutrição, como um suplemento alimentar ou medicamento para nutrição terapêutica.

[0007] US 4.526.902 descreve misturas compreendendo 25-75% em peso de ácido eicosapentênico e um ácido graxo ômega-6 que são utilizados como um componente de medicamentos ou alimentos que contenham gordura, como manteiga ou coisa parecida.

[0008] US 6.740.679 descreve o ácido n-heptanóico como fonte de energia para pacientes que sofrem de desordens da degradação de ácidos graxos de cadeia longa.

[0009] US 2008/0132571 A1 divulga formulações e métodos para o tratamento de efeitos catabólicos em pacientes, onde ácidos graxos de numeração ímpar e seus glicerídeos são aplicados para melhorar a relação intracelular de AMP para ATP e para melhorar a atividade da proteína quinase ativada por AMP (AMPK).

[0010] Métodos eficazes de tratamento para CIP e CIM são pouco conhecidos. Além disso, métodos nutritivos eficazes para o tratamento de sepse e complicações secundárias da terapia intensiva, tais como CIP e/ou CIM, são pouco conhecidos até esta data.

[0011] Assim, há uma necessidade de substâncias e formulações para a alimentação artificial e o tratamento nutritivo de acompanhamento de pacientes de terapia intensiva, e há uma necessidade urgente de formulações e métodos para a profilaxia e terapia de CIP e/ou CIM.

[0012] Por trás da presente fundamentação, o objeto da presente invenção é fornecer uma formulação farmacêutica para o tratamento nutricional de acompanhamento de pacientes críticos, por exemplo, com sepse, pacientes de terapia intensiva e para a profilaxia e tratamento de complicações secundárias da terapia intensiva, como CIP e/ou CIM.

[0013] Surpreendentemente, verificou-se que a freqüência da ocorrência das complicações citadas pode ser reduzida, ou a gravidade das doenças atenuada, ou o seu percurso encurtado, através do fornecimento de uma emulsão de gordura contendo triglicerídeos com resíduos de ácidos graxos com um número ímpar de átomos de carbono.

[0014] Assim, a presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica para a profilaxia ou tratamento de CIP e/ou CIM que compreende uma emulsão de gordura contendo pelo menos um triglicerídeo (A) de fórmula (I):

[0015] em que pelo menos um dos radicais R1, R2 ou R3 é independentemente um radical alcanoíla tendo um número ímpar de 5 a 15 átomos de carbono.

[0016] Os triglicerídeos (A) da emulsão de gordura para serem usados de acordo com a invenção consistem de glicerol esterificado com ácidos graxos, pelo menos, um dos quais tem um número ímpar de átomos de carbono com 5 a 15 átomos de carbono.

[0017] De acordo com a presente invenção, os alcanoílas de número ímpar tem um comprimento de cadeia de 5 a 15 átomos de carbono. De preferência, eles são alcanoílas derivados de um ou mais dos seguintes ácidos graxos selecionados do grupo constituído de ácido pentanóico (C5: 0, ácido n-valérico) ácido heptanóico (C7: 0, ácido enântico) ácido nonanóico (C9: 0, ácido pelargônico), ácido undecanóico (C11: 0, ácido undecílico), ácido tridecanóico (C13: 0, ácido tridecílico) e ácido pentadecanóico (C15: 0, ácido pentadecílico).

[0018] Preferencialmente, pelo menos um dos radicais R1, R2 e R3 em triglicerídeos (A), independentemente tem um comprimento de cadeia de 5 a 9 átomos de carbono.

[0019] Mais preferivelmente, pelo menos um dos radicais R1, R2 ou R3 em triglicerídeos (A) é independente de n-heptanoil, ou seja, um triglicerídeo que consiste de glicerol esterificado em que pelo menos um, de preferência, pelo menos dois grupos hidroxila são esterificados com ácido heptanóico.

[0020] Em particular, triglicerídeos (A) é trieptanoína, isto é, glicerol na qual os três grupos hidroxilas são esterificados com ácido n-heptanóico.

[0021] A síntese de triglicerídeo (A) é familiar à pessoa qualificada na arte. Os ácidos graxos ímpares necessários (ácidos pentanóico, heptanóico, nonanóico, undecanóico, tridecanóico e pentadecanóico) são disponíveis comercialmente, por exemplo, da Sigma Chemicals Co. Além disso, há inúmeras fontes de abastecimento comercial das diferentes variantes de triglicerídeos (A) tais como: Por exemplo, triheptanoína pode ser comprada a partir de Condea Chemie GmbH (Witten, Alemanha), como Óleo Especial 107. Trinonanoína, triundecanoína ou tripentadecanoína podem ser fornecidas, por exemplo, pela Chemos GmbH (Regenstauf, Alemanha).

[0022] Além dos resíduos de ácidos graxos essenciais tendo um número ímpar de carbono de 5 a 15 de acordo com a invenção, os triglicerídeos (A) também podem conter outros resíduos de ácidos graxos pares. Neste caso, emulsões de gordura contendo triglicerídeos (A) nas quais pelo menos um resíduo de ácido graxo é derivado dos ácidos graxos ômega-3 e/ou ômega-6, são as preferidas na formulação farmacêutica de acordo com a invenção. Ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 são blocos de construção biologicamente essenciais/nutrientes que o organismo humano não pode produzir por si só completamente e que funcionam como precursores de prostaglandinas, eicosanóides e componentes estruturais das membranas celulares. Vários óleos de origem vegetal, incluindo o óleo de soja e óleo de cártamo, servem como uma fonte de ácidos graxos ômega-6; seu uso para a preparação de emulsões lipídicas intravenosas está incluído no estado da técnica. Também incluído no estado da técnica é o tratamento de óleos de origem marinha ("óleo de peixe") como fonte de ácidos graxos ômega-3 em emulsões lipídicas intravenosas (EP-A-0 298 293), onde concentrados de óleo de peixe altamente purificados são preferenciais, os quais são obtidos de peixes de água fria, como salmão, arenque, sardinha e carapau. Seu teor de ácidos graxos ômega-3 é de preferência de 40% ou mais.

[0023] Ainda preferido é o triglicerídeo (A) no qual pelo menos um resíduo de ácido graxo é selecionado do grupo consistindo de ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, ácido caprílico C8: 0, ácido cáprico C10: 0, ácido láurico C12: 0), ácidos graxos saturados de cadeia longa (por exemplo, ácido mirístico C14: 0, ácido palmítico C16: 0, ácido esteárico C18: 0), ácidos graxos monoinsaturados (ácido palmitoléico C16: 1, ácido oléico C18: 1), ácidos graxos poliinsaturados do tipo ômega-3 e ômega-6, por exemplo, ácido eicosapentênico (EPA, C205 ômega-3), ácido docosahexênico (DHA, C22: 6 ômega-3), ácido linoleico (LA, C18: 2 ômega-6) ou ácido gama-linolênico (GLA, C18: 3 ômega-6).

[0024] Em uma modalidade adicional preferida da presente invenção, triglicerídeo (A) está na forma de uma estrutura lipídica ao acaso, com uma distribuição aleatória dos resíduos alcanoíla com um número ímpar de carbono e resíduos alcanoíla com um mesmo número de carbono nas posições sn-1, sn-2 e sn-3 da molécula de triglicerídeo (A). Como alternativa e, especialmente, de preferência, triglicerídeos (A) está na forma de um lipídio estruturado definido quimicamente, ou seja, há uma distribuição definida quimicamente dos resíduos alcanoíla com um número ímpar de carbono nas posições sn-1 e sn-3 e resíduos alcanoíla com um mesmo número de carbonos, na posição sn-2 da molécula de triglicerídeo.

[0025] No caso em que as emulsões de gordura a serem empregadas de acordo com a invenção, em parte, contem lipídios estruturados quimicamente definidos ou ao acaso, óleos vegetais, de preferência, servem como uma fonte de ácidos graxos ômega-6 e óleos de peixe servem como uma fonte de ácidos graxos ômega-3 para a preparação dos lipídios estruturados. Triglicerídeos estruturados ao acaso são obteníveis, por exemplo, por transesterificação química de uma mistura de vegetais desejados e/ou óleo de peixe com um triglicerídeo que consiste em ácidos graxos ímpares tendo um comprimento de cadeia de 5 a 15. No caso de lipídios estruturados definidos quimicamente, a transesterificação é realizada enzimaticamente a partir da mesma base material.

[0026] Em uma modalidade preferida adicional da presente invenção, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma emulsão de gordura que inclui pelo menos um triglicerídeo adicional (B) diferente de (A).

[0027] De preferência, triglicerídeo (B) inclui triglicerídeos de origem vegetal ou marinha. Visto que a recuperação de ácidos graxos puros de ômega-3 ou ômega-6 a partir de óleos de peixe ou de óleos vegetais, ou a síntese química destes ácidos graxos são lentas e caras por um lado, apesar de os óleos mencionados, de origem marinha ou vegetal, terem um alto conteúdo dos ácidos graxos correspondentes; por outro lado, de acordo com a presente invenção, não é necessário isolar ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 ou triglicerídeos contendo ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 destes óleos, porém, os óleos podem ser usados como tal para a preparação das emulsões de gordura a serem empregadas de acordo com a invenção.

[0028] O uso de óleo de peixe e especialmente o de soja ou óleo de cártamo automaticamente fornece ácidos graxos saturados de cadeia longa, bem como os representativos ácidos mirístico, palmítico e esteárico como mencionados acima, e também ácido oléico, que é monoinsaturado e contido em ambos os óleos de origem marinha e, em uma concentração especialmente alta, em azeite.

[0029] Ácidos graxos de cadeia média ou triglicerídeos estão contidos no óleo semi-sintético MCT (óleo Miglyol), isto é, em mais de 90% (com base no teor total de ácidos graxos) como ácidos caprínico e caprílico. Nessa forma, eles são particularmente adequados para serem empregados como triglicerídeo (B) na emulsão de gordura a ser empregada de acordo com a invenção.

[0030] Em uma modalidade preferida, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção inclui uma emulsão que compreende, além de triglicerídeo (A), pelo menos um outro triglicerídeo (B) contendo pelo menos um resíduo de ácido graxo selecionado do grupo consistindo de ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, ácido caprílico C8: 0, ácido cáprico C10: 0, ácido láurico C12: 0), ácidos graxos saturados de cadeia longa (isto é, ácido mirístico C14: 0, ácido palmítico C16: 0, ácido esteárico C18: 0), ácidos graxos monoinsaturados (ácido palmitoléico C16: 1, ácido oléico C18: 1), ácidos graxos poliinsaturados da família ômega-3 e ômega-6, por exemplo, ácido eicosapentênico (EPA, C20: 5 ômega-3), ácido docosahexênico (DHA, C22: 6 ômega-3), ácido linoléico (LA, C18: 2 ômega-6) ou ácido gama-linolênico (GLA, C18: 3 ômega-6).

[0031] Em uma modalidade preferida adicional da presente invenção, a quantidade de triglicerídeo (A) é 50 a 80%, em peso, mais preferivelmente de 60 a 70% em peso, baseado no peso total de todos os triglicerídeos na emulsão.

[0032] De preferência, a forma farmacêutica de acordo com a invenção inclui triglicerídeos em uma quantidade de 5 a 30%, em peso, mais preferivelmente de 10 a 20% em peso, com base na formulação farmacêutica total.

[0033] Além de triglicerídeos (A) e, opcionalmente, outros triglicerídeos/lipídios, a emulsão de gordura da formulação farmacêutica de acordo com a invenção vantajosamente contém água para injeção, bem como outros auxiliares e aditivos correspondentes ao estado da arte na elaboração de emulsões de gordura intravenosas, por exemplo, emulsificantes, co-emulsificantes, estabilizantes e substâncias adequadas para ajustar a isotonicidade.

[0034] Emulsificantes fisiologicamente bem tolerados, tais como fosfolipídeos de origem animal ou vegetal, são utilizados como os ditos emulsificantes. Lecitinas purificadas, como a lecitina de soja ou lecitina de ovo ou frações parciais obtidas das mesmas, são preferencialmente utilizadas. O conteúdo de fosfolipídio na emulsão a ser empregada de acordo com a invenção é preferivelmente 0, 4 a 2, 0% em peso, de preferência 0, 6 a 1, 5% em peso, respectivamente com base no peso total da emulsão.

[0035] Além disso, co-emulsificantes podem ser empregados, tais como sais alcalinos de ácidos graxos de cadeia longa (como estearato de sódio, oleato de sódio, etc), ou, como co-emulsificantes únicos ou em combinação com outros, ésteres de colesterol ou colesterol (por exemplo, acetato de colesterol). Se sais alcalinos de ácidos graxos de cadeia longa são utilizados como co-emulsificantes, e também no caso de utilização de ésteres de colesterol ou colesterol isoladamente ou em combinação com outros co-emulsificantes, sua concentração é de 0, 01% em peso a 0, 1%, em peso, de preferência 0, 02 a 0, 04% em peso, respectivamente com base no peso total da emulsão.

[0036] Especialmente se ele contém ácidos graxos poliinsaturados, como ácidos ômega-3 e ômega-6, a emulsão de gordura da formulação farmacêutica de acordo com a invenção pode ser enriquecida com antioxidantes, que protegem a partir da formação de peróxidos indesejáveis. Acima de tudo, vitamina E (alfa, beta ou gama-tocoferol) e vitamina C (por exemplo, palmitato de ascorbil) podem ser utilizadas como antioxidantes, onde as vitaminas E e C ou seus isômeros ou derivados podem estar sozinhos ou em combinação. Dependendo do conteúdo de lipídios especialmente poliinsaturados, de cadeia longa, na formulação de acordo com a invenção, a proporção de peso de antioxidantes é de 0, 002 a 0, 03% (alfa-tocoferol) ou de 0, 001 a 015% (palmitato de ascorbil), respectivamente, com base no peso total da emulsão a ser empregada de acordo com a invenção.

[0037] Em uma modalidade específica, a emulsão de gordura a ser empregada de acordo com a invenção da formulação farmacêutica de acordo com a invenção adicionalmente contém L-carnitina, em uma quantidade de preferência de 0, 01 a 0, 1%, em peso, respectivamente com base no peso total da emulsão.

[0038] Em uma modalidade adicional, a formulação de acordo com a invenção pode também conter as vitaminas biotina e/ou cobalamina: Suas concentrações são de 1 a 10 mg de biotina ou de 0,1 a 1 mg de cobalamina por 100 g da fração lipídica da formulação.

[0039] A isotonização da emulsão de gordura é preferencialmente efetuada por meio de polióis, tais como, glicerol, xilitol ou sorbitol, que são aplicados em uma quantidade de, preferivelmente, 2 a 3% em peso, respectivamente com base no peso total da emulsão. O glicerol atua como um agente isotonizador preferido.

[0040] O agente farmacêutico de acordo com a presente invenção é administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. De preferência, a quantidade farmaceuticamente eficaz, ou seja, a quantidade de triglicerídeo (A) a ser fornecida com a formulação farmacêutica de acordo com a invenção, a fim de evitar as complicações de doenças graves, por exemplo, sepse, e seu tratamento médico de cuidado intensivo, para aliviar sua intensidade e encurtar sua duração é de 1 a 2 g por kg de peso corporal por dia. O suprimento é de preferência efetuado ininterruptamente durante 24 horas por dia, mas também pode ser distribuído em diversas porções, onde uma taxa de infusão de 0, 25 g de lipídios por kg de peso corporal por hora não deve ser excedida. Uma administração de médio a longo prazo durante vários dias é geralmente exigida para obter o efeito de acordo com a invenção.

[0041] A formulação farmacêutica de acordo com a invenção é aplicada como um componente de uma nutrição totalmente parenteral ou enteral/parenteral combinadas, como indicada para doentes graves, por exemplo, por sepse, pacientes de terapia intensiva mostrando um curso complicado da doença ou neuropatia iminente. O alto conteúdo de energia da emulsão de acordo com a invenção é para ser levado em conta no total calórico de suprimento com nutrição parenteral ou parenteral/enteral combinadas. Dependendo da modalidade da emulsão de gordura de acordo com a invenção que é aplicada, ou seja, com ou sem uma proporção de ácidos graxos essenciais (ômega-3 e ômega-6), este último não é necessário ser adicionalmente suplementado. Especialmente devido à presença particularmente preferida de resíduos de ácidos graxos ômega-3 na emulsão e suas propriedades antiinflamatórias, efeitos sinérgicos podem ser alcançados, e o processo de cura adicionalmente promovido.

[0042] A presente invenção também se refere a uma emulsão de gordura isotônica que compreende um triglicerídeo (A) de fórmula (I):

em que pelo menos um dos radicais R1, R2 ou R3 é um radical alcanoíla tendo um número ímpar de 5 a 15 átomos de carbono, compreendendo pelo menos um triglicerídeo adicional (B) diferente de (A) e tendo pelo menos um resíduo de ácido graxo selecionado do grupo consistindo de ácidos graxos de cadeia média, incluindo ácido caprílico, ácido cáprico ou ácido láurico, ácidos graxos saturados de cadeia longa, incluindo ácido mirístico, ácido palmítico ou ácido esteárico, ácidos graxos monoinsaturados, incluindo ácido palmitoléico ou ácido oleico, e ácidos graxos poliinsaturados da família ômega-3 e ômega-6 incluindo o ácido eicosapentênico, ácido docosahexênico, ácido linoléico e ácido gama-linolênico.

[0043] Outras modalidades preferidas da emulsão de gordura isotônica de acordo com a invenção correspondem à emulsão de gordura a ser empregada de acordo com a invenção na formulação farmacêutica de acordo com a invenção.

[0044] A presente invenção também diz respeito ao uso da emulsão de gordura isotônica de acordo com a invenção como um produto dietético. Para este efeito, a emulsão de gordura isotônica é utilizada preferencialmente para nutrição enteral.

[0045] A presente invenção também se refere a um produto dietético que compreende pelo menos um triglicerídeo (A) de fórmula (I). De preferência, o produto dietético inclui a emulsão de gordura isotônica de acordo com a invenção.

[0046] A presente invenção também diz respeito ao uso da emulsão de gordura isotônica de acordo com a invenção ou de uma emulsão de gordura compreendendo pelo menos um triglicerídeo (A) de fórmula (I) ou da forma farmacêutica de acordo com a invenção para a alimentação artificial de pacientes de cuidados intensivos sépticos e/ou para a nutrição parenteral.

[0047] A invenção ainda refere-se a um medicamento que compreende pelo menos um triglicerídeo (A) de fórmula (I):

em que pelo menos um dos radicais R1, R2 ou R3 é independentemente um radical alcanoíla tendo um número ímpar de 5 a 15 átomos de carbono, e pelo menos um outro triglicerídeo (B) diferente de (A). Preferencialmente, o medicamento é composto de emulsão de gordura isotônica de acordo com a invenção.

[0048] Para a preparação da forma farmacêutica de acordo com a invenção e da emulsão de gordura isotônica de acordo com a invenção, bem como do medicamento de acordo com a invenção, os componentes lipofílicos 1 a 9 conforme indicados na Tabela a seguir (conforme necessário, dependendo da preparação do exemplo) são mais ou menos misturados e dispersos por meio de um homogeneizador Ultra-Turrax. Posteriormente, os componentes hidrofílicos 10 a 13 são adicionados, usando oleato de sódio ou estearato e NaOH como soluções aquosas, e o pH da mistura inicial é ajustado para um valor de 8, 0 a 9, 0 usando os últimos componentes mencionados. A homogeneização real da mistura é posteriormente feita em um homogeneizador de alta pressão, sob pressões de cerca de 400 kg/cm2. A emulsão acabada é envasada em copo adequado ou recipientes de plástico e esterilizados por calor pelos métodos usualmente aplicados para preparações parenterais. O resultado é uma emulsão de gordura estéril, apirogênica e estável com uma granulometria média inferior a 0, 5 µm e uma vida útil de pelo menos 24 meses em temperatura ambiente.
Exemplos

[0049] 1) Para a proporção de triglicerídeos de cadeia média (triglicerídeos ácido caprílico/ácido caprinico), uma mistura disponível comercialmente (Miglyol 812, Sasol Germany GmbH, Witten, Alemanha) foi utilizada.

[0050] 2) Como um lipídio estruturado, triglicerídeo (A), composto de glicerol esterificado com ácido heptanóico nas posições sn-1 e sn-3 e ácido eicosapentênico (EPA, C20: 5 ômega-3) na posição sn-2 dos triglicerídeos foi empregada.

Claims

Formulação farmacêutica para a profilaxia ou tratamento de polineuropatia do paciente crítico (CIP) e/ou miopatia do paciente crítico (CIM) caracterizada por compreender uma emulsão de gordura contendo:
(a) pelo menos um triglicerídeo (A) de fórmula (I):
em que pelo menos um dos radicais R1, R2 ou R3 é n-heptanoil;
(b) pelo menos um triglicerídeo adicional (B) diferente de (A), tendo pelo menos um resíduo de ácido graxo; e
(c) água para injeção;
em que a quantidade de triglicerídeos é de 5 a 30% em peso, com base na formulação farmacêutica total e a quantidade de triglicerídeo (A) é de 50 a 80% em peso, com base no peso total de todos os triglicerídeos na emulsão.
Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um resíduo de ácido graxo é selecionado do grupo consistindo de ácidos graxos de cadeia média, incluindo ácido caprílico, ácido cáprico ou ácido láurico, ácidos graxos saturados de cadeia longa, incluindo ácido mirístico, ácido palmítico e ácido esteárico, ácidos graxos monoinsaturados, incluindo ácido palmitoléico ou ácido oléico, e ácidos graxos poliinsaturados da família ômega-3 e ômega-6, incluindo o ácido eicosapentênico, ácido docosahexênico, ácido linoléico e ácido gama-linolênico.
Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o dito triglicerídeo (A) é trieptanoína.
Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a quantidade de triglicerídeo (A) é de 60 a 70% em peso, com base no peso total de todos os triglicerídeos na emulsão.