MX2011005201A - Emulsion de grasas para alimentar artificialmente a pacientes seriamente enfermos en cuidados intensivos. - Google Patents
Emulsion de grasas para alimentar artificialmente a pacientes seriamente enfermos en cuidados intensivos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para la profilaxis y tratamiento de la enfermedad de polineuropatía crítica y la enfermedad de miopatía crítica. La invención además se refiere a una emulsión de grasas isotónicas que comprende por lo menos un triglicérido que comprende por lo menos un grupo de ácido graso que tiene un número impar de átomos de carbono, en donde el grupo de ácido graso comprende una cadena de carbono que tiene de 5 a 15 átomos de carbono.
Description
EMULSION DE GRASAS PARA ALIMENTAR ARTIFICIALMENTE
A PACIENTES SERIAMENTE ENFERMOS EN CUIDADOS
INTENSIVOS
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para la profilaxis y tratamiento de la enfermedad de polineuropatía crítica (CIP por sus siglas en inglés) y enfermedad de miopatía crítica. Además, la invención se refiere a una emulsión de grasas isotónicas que comprende por lo menos un triglicérido que incluye por lo menos un residuo de ácido graso con un número impar de átomos de carbono, en donde el residuo de ácido graso incluye una cadena de carbono de 5 a 15 átomos de carbono. Además, la invención se refiere al uso de la emulsión de grasas isotónicas como un producto dietético, y la invención además se refiere al uso de la formulación farmacéutica/emulsión de grasas isotónicas dentro del alcance de la nutrición parenteral o como un componente de un producto dietético, especialmente el uso de una emulsión de grasas para alimentar artificialmente a pacientes sépticos en cuidados intensivos.
Debido al progreso en la medicina de cuidados intensivos en los últimos años y décadas recientes, lo cual ha sido debido a que entre otros conceptos de tratamientos nuevos, sistemas de clasificación e intervenciones bien enfocadas, los tiempos de supervivencia de los pacientes extremadamente enfermos de
cuidados intensivos podrían prolongarse significativamente. Sin embargo, por lo tanto, los cuadros clínicos que fueron raros o desconocidos previamente se han observado en este grupo de pacientes. Por lo tanto, los pacientes de cuidados intensivos tienen un riesgo particularmente elevado de desarrollar una septicemia, que puede implicar complicaciones serias en el curso posterior de la misma. Entre éstos, la enfermedad de polineuropatía crítica (CIP) y la enfermedad de miopatía crítica (CIM) se determinaron en estudios sistemáticos en problemas neurológicos y musculares en pacientes de cuidados intensivos. Ambos casos implican la debilidad de músculo adquirida, es decir CIP, lo cual es principalmente axonal, y CIM, que es principalmente muscular. Una delimitación clínica de CIP del CIM es extremadamente difícil, puesto que el parálisis generalizado, miastenia y problemas de retiro gradual del respirador son los síntomas más importantes y comunes de ambos casos, y además, ambas enfermedades pueden ocurrir juntas (O. Friedrich, E. Hund, Anaesthesist 2006, 55, 1271-1280). Para el predominio de CIP/CIM, un valor de 70-80% se indica actualmente para pacientes con septicemia severa e insuficiencia orgánica múltiple. Aunque no existe probablemente una mortalidad más alta debido a CIP/CIM solo, la ocurrencia de CIP/CIM prolonga la terapia de cuidados intensivos, retrasa la rehabilitación y de tal modo conduce a un aumento enorme del tratamiento y costos macroeconómicos. Además, la debilidad muscular y el agotamiento rápido de los pacientes que están sufriendo de ARDS severo, por ejemplo, se considera la causa más importante de una calidad de vida limitada incluso después de 12 meses de tratamiento médico final de cuidados intensivos (M.S. Herridge, A.M. Cheung, C.M. Tansey, N. Engl. J. Med. 2003, 348, 683-693). Las causas exactas de CIP/CIM siguen siendo confusas y bajo investigación actualmente en la medicina de cuidados intensivos. Los mediadores inflamatorios, catabolismo, resistencia a la insulina, aplicación de corticoesteroides, sensibilidad creciente de glucagón, trastorno de suministro de energía, aplicación de relajantes musculares, tensión oxida iva así como reacciones inflamatorias y/o microcirculatorias generales entre otros se discuten como factores de riesgo. Por esta razón, las terapias específicas para CIP/CIM permanecen siendo desconocidas. De la literatura, puede observarse que muchos autores consideran la terapia agresiva de SIRES y septicemia ("terapia dirigida al objetivo tempranamente") como el componente más importante de una terapia de CIP/CIM. Además, una terapia de insulina intensificada podría disminuir la incidencia del 44%, y otra opción terapéutica está considerada en la administración intravenosa de inmunoglobulinas (M. Alb, S. Hirner, T. Luecke, Anásthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2007, 4, 250-258).
Otra característica de la presente invención está en el campo de la alimentación artificial de pacientes de cuidados intensivos por emulsiones de grasas por aplicación intravenosa o por productos dietéticos que contienen lípidos.
La emulsión de grasa para nutrición parenteral sirve para suministrar grasas en una forma de dosificación intravenosa aceptable si la alimentación oral normal no es posible o contraindicada médicamente. Las emulsiones de grasas comunes en la técnica anterior se preparan de aceites vegetales, tales como aceite de alazor o aceite de soya; en algunos casos, contienen además triglicéridos de ácidos grasos de cadena intermedia (triglicéridos de cadena intermedia así llamados (MCT)) y/o aceites de origen marino (aceites de pescados, principalmente pescados de agua fría).
Así, el documento DE-OS-37 21 137 describe emulsiones de lípidos para la nutrición parenteral que comprende triglicéridos de ácido eicosapentaénico y/o triglicéridos de ácido docosahexaénico, o aceites de pescados que contienen tales triglicéridos, así como aceites vegetales que contienen ácidos grasos omega-6, y MCT.
El documento EP 0 120 169 B1 describe triglicéridos sintéticos que pueden llevar un ácido graso poliinsaturado (preferiblemente ácido eicosapentaénico) en el átomo de carbono central de la molécula de glicerol. Los glicéridos preparados de acuerdo a esta definición pueden utilizarse para la nutrición, como un suplemento alimenticio o medicamento para la nutrición terapéutica.
El documento US-4,526,902 describe las mezclas que
comprenden 25-75% en peso de ácidos eicosapentaénicos y un ácido graso omega-6 que se utilizan como un componente de productos farmacéuticos o alimentos que contienen grasas, tales como mantequilla o similares.
El documento US 6,740,679 describe el ácido n-heptanoico como una fuente de energía para pacientes que sufren de trastornos de degradación de ácidos grasos de cadena larga.
El documento US 2008/0132571 A1 describe formulaciones y métodos para el tratamiento de efectos catabólicos en pacientes, en donde los ácidos grasos con números impares y sus glicéridos se aplican para mejorar la relación iníracelular del AM a ATP y para mejorar la actividad de la proteína de cinasa activada por AMP (AMPK).
Los métodos de tratamiento eficaces para CIP y CIM son apenas conocidos. Además, los métodos nutritivos eficientes para tratar septicemia y complicaciones secundarias de la terapia de cuidados intensivos, tales como CIP y/o CIM, son a la fecha apenas conocidos.
Por lo tanto, existe una necesidad de sustancias y formulaciones para la alimentación artificial y el tratamiento nutritivo de acompañamiento para pacientes de cuidados intensivos, y existe una necesidad urgente de formulaciones y métodos para la profilaxis y terapia de CIP y/o CIM.
Ante estos antecedentes, el objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica para el tratamiento nutritivo de acompañamiento, por ejemplo, de pacientes críticamente enfermos, sépticos, pacientes de cuidados intensivos y para la profilaxis y terapia de complicaciones secundarias de terapia de cuidados intensivos, tales como CIP y/o CIM.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la frecuencia de ocurrencia de las complicaciones mencionadas puede reducirse, o disminuir la severidad de la enfermedad, o acortar su curso, suministrando una emulsión de grasas que contiene triglicéridos con residuos de ácido graso que tienen un número impar de átomos de carbono.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de CIP y/o CIM que comprende una emulsión de grasas que contiene por lo menos un triglicérido (A) de la fórmula (I):
en donde por lo menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es independientemente un radical alcanoílo que tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono.
El triglicérido (A) de la emulsión de grasas que se utilizará de acuerdo a la invención consiste de glicerol esterificado con ácidos grasos de por lo menos uno de los cuales tiene un número impar de átomos de carbono a partir de 5 a 15 átomos de carbono.
De acuerdo a la presente invención, los alcanoílos con números impares que tienen una longitud de cadena de 5 a 15 átomos de carbono. Preferiblemente, son alcanoílos derivados de uno o más de los siguientes ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste de ácido pentanoico (C5:0, ácido n-valérico), ácido heptanoico (C7:0, ácido en ntico), ácido nonanoico (C9:0, ácido pelargónico), ácido undecanoico (C11:0, ácido undecílico), ácido tridecanoico (C13:0, ácido tridecílico) y ácido pentadecanoico (C15:0, ácido pentadecílico).
Preferiblemente, por lo menos uno de los radicales R , R2 o R3 en el triglicérido (A) tiene independientemente una longitud de cadena de 5 a 9 átomos de carbono.
Más preferiblemente, por lo menos uno de los radicales R , R2 o R3 en el triglicérido (A) es independientemente n-heptanoilo, es decir, un triglicérido que consiste de glicerol esterificado en donde por lo menos uno, preferiblemente por lo menos dos, grupos hidroxi se esterifican con el ácido heptanoico.
Particularmente, el triglicérido (A) es triheptanoína , es decir, glicerol en donde se esterifican los tres grupos hidroxi con el ácido n-heptanoico.
La síntesis del triglicérido (A) es familiar para el experto en la técnica. Los ácidos grasos con números impares requeridos
(pentanoico, heptanoico, anecoico, undecagónico, tridecanoico y pentadecanoico) están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Sigma Chemicals Co. También, existen numerosas fuentes de suministro comerciales de diferentes variantes de triglicérido (A) tales como: Por ejemplo, la triheptanoína puede comprarse de Condea Chemie GmbH (Witten, Alemania) como Aceite Especial 107. El trinonanoína, triundecanoína o tripentadecanoína pueden suministrarse, por ejemplo, por Chemos GmbH (Regenstauf, Alemania).
En adición a los residuos de ácido graso esenciales que tienen un número impar de carbono de 5 a 15 de acuerdo a la invención, el triglicérido (A) puede también contener otro, residuo de ácido graso par. En este caso, las emulsiones grasas que contienen el triglicérido (A) en donde por lo menos un residuo de ácido graso se deriva de los ácidos grasos omega-3 y/o omega-6 son preferidos en la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención. Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 son bloques estructurales/nutrientes biológicamente esenciales mismos que el organismo humano por sí mismo no puede producir completamente y que funcionan como precursores para las prostaglandinas, eicosanoides y componentes estructurales de membranas celulares. Varios aceites de origen vegetal que incluyen aceite de soya y aceite de alazor sirven como fuente de ácidos grasos omega-6; su uso para la preparación de las emulsiones grasas intravenosas se incluye en la técnica anterior.
También incluidos en la técnica anterior está el procesamiento de aceites de origen marino ("aceite de pescados") como una fuente de ácidos grasos omega-3 en las emulsiones grasas intravenosas (EP-A-0 298 293), en donde los concentrados de aceite de pescado altamente purificados son preferidos, los cuales se obtienen de pescados de agua fría, tales como salmones, arenques, sardinas o caballas. Su contenido de ácidos grasos omega-3 es preferiblemente de 40% o más.
Otro preferido es el triglicérido (A) en donde por lo menos un residuo de ácido graso se selecciona del grupo que consiste de ácidos grasos de cadena intermedia (por ejemplo, ácido caprílico C8:0, ácido cáprico C10:0, ácido láureo C12:0), ácidos grasos saturados de cadena larga (por ejemplo, ácido mirístico C14:0, ácido palmítico C16:0, ácido esteárico C18:0), ácidos grasos monoinsaturados (ácido palmitoleico C16:1, ácido oleico C18:1), ácidos grasos poliinsaturados de tipo omega-3 y omega-6, por ejemplo, ácido eicosapentaénico (EPA, C20:5 omega-3), ácido docosahexaénico (DHA, C22:6 omega-3), ácido linólico (LA, C18:2 omega-6) o ácido linolénico gamma (GL.A, C18:3 omega-6).
En otra modalidad preferida de la presente invención, el triglicérido (A) está en forma de lípido estructurado aleatorio con distribución aleatoria de residuos alcanoílos con un número impar de carbono y residuos alcanoílos con incluso un número par de carbono en las posiciones sn-1, sn-2 y sn-3 de la molécula del triglicérido (A). Alternativa y especialmente preferible, el triglicérido (A) es en forma de un lípido estructurado químicamente definido, es decir, existe una distribución químicamente definida de los residuos alcanoílos con un número impar de carbono en las posiciones sn-1 y sn-3 y residuos alcanoílos con un número par de carbono en la posición sn-2 de la molécula del triglicérido.
En el caso donde las emulsiones grasas se utilizan de acuerdo a la invención en la parte que contienen completamente los lípidos estructurados aleatorios o químicamente definidos, los aceites vegetales sirven preferiblemente como una fuente de ácidos grasos omega-6, y los aceites de pescados sirven como una fuente de ácidos grasos omega-3 para la preparación de los lípidos estructurados. Los triglicéridos estructurados aleatorios son obtenibles, por ejemplo, por la transesterificación química de una mezcla de un aceite de pescado y/o vegetal deseado con un triglicérido que consiste de ácidos grasos con números impares que tienen una longitud de cadena a partir de 5 a 15. En el caso de lípidos estructurados químicamente definidos, la transesterificación se efectúa de forma enzimática desde las mismas materias primas.
En otra modalidad preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención comprende una emulsión de grasa que incluye por lo menos un triglicérido adicional (B) diferente de (A).
Preferiblemente, el triglicérido (B) incluye triglicéridos de origen marino o vegetal. Dado que la recuperación de ácidos grasos puros omega-3 u omega-6 de los aceites de pescado o aceites vegetales o de la síntesis química de estos ácidos grasos es tediosa y costosa por una parte, mientras que los aceites mencionados de origen marino o vegetal tienen un alto contenido de ácidos grasos correspondientes entre sí, no se requiere de acuerdo a la presente invención aislar los ácidos grasos omega-3 u omega-6 o los triglicéridos que contienen ácidos grasos omega-3 u omega-6 de estos aceites, ya que los aceites pueden utilizarse tal como para la preparación de emulsiones grasas que se usarán de acuerdo a la invención.
El uso del aceite de pescado y especialmente el de aceite de soya o alazor proporciona automáticamente ácidos grasos saturados de cadena larga también, tal como los representantes de ácidos mirísticos, palmíticos y esteáricos según lo mencionado anteriormente, y también el ácido oleico, que es monoinsaturado y está contenido en ambos aceites marinos y, en una concentración especialmente alta, en aceite de oliva.
Los ácidos grasos de cadena intermedia o triglicéridos se contienen en el aceite semisintético MCT (aceite Miglyol), es decir, en más de 90% (basado en el contenido total de ácido graso) como ácidos caprílicos y caprínicos. En esta forma, son particularmente convenientes usarse como triglicérido (B) en la emulsión de grasas que se usarán de acuerdo a la invención.
En una modalidad preferida, la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención incluye una emulsión que comprende, en adición al triglicérido (A), por lo menos otro triglicérido (B) que contiene por lo menos un residuo de ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácidos grasos de cadena intermedia (por ejemplo, ácido caprílico C8:0, ácido cáprico C10:0, ácido láureo C12:0), ácidos grasos saturados de cadena larga (por ejemplo, ácido mirístico C14:0, ácido palmítico C16:0, ácido esteárico C18:0), ácidos grasos monoinsaturados (ácido palmitoleico C16:1, ácido oleico C18:1), ácidos grasos poliinsaturados tipo omega-3 y omega-6, por ejemplo, ácido eicosapentaénico (EPA, C20:5 omega-3), ácido docosahexaénico (DHA, C22:6 omega-3), ácido linólico (LA, C18:2 omega-6) o ácido linólenico gama (GLA, C18:3 omega-6).
En otra modalidad preferida de la presente invención, la cantidad de triglicérido (A) es de 50 a 80% en peso, más preferiblemente de 60 a 70% en peso, basado en el peso total de todos los triglicéridos en la emulsión.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención incluye triglicéridos en una cantidad de 5 a 30% en peso, preferiblemente de 10 a 20% en peso, basado en la formulación farmacéutica total.
Además del triglicérido (A) y opcionalmente otros triglicéridos/lípidos, la emulsión de grasa de la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención ventajosamente contiene agua para inyección así como otros auxiliares y aditivos que corresponden al estado de la técnica en la preparación de emulsiones grasas intravenosas, por ejemplo, emulsionantes, coemulsionantes, estabilizadores y sustancias convenientes para ajustarse isotónicamente.
Los emulsionantes fisiológicas bien toleradas, tales como fosfolipidos de origen animal o vegetal, se utilizan como emulsionantes. Las lecitinas purificadas, tales como lecitina de soya o lecitina de huevo o fracciones parciales obtenidas de las mismas, se utilizan preferiblemente. El contenido de fosfolipidos en la emulsión que se usará de acuerdo a la invención es preferiblemente de 0.4 a 2.0% en peso, preferiblemente de 0.6 a 1.5% en peso, basado respectivamente en el peso total de la emulsión.
Además, los co-emulsionantes pueden usarse, tal como sales de álcali de ácidos grasos de cadena larga (tales como estearato de sodio, oleato de sodio etc.), o, como co-emulsionantes solos o en combinación con otros, colesterol o ésteres de colesterol (por ejemplo, acetato de colesterol). Si las sales de álcali de ácidos grasos de larga cadena se utilizan como co-emulsionantes, y también en el caso de usar colesterol o ésteres de colesterol solos o en combinación con otros co-emulsionantes, su concentración es de 0.01% en peso a 0.1% en peso, preferiblemente de 0.02 a 0.04% en peso, basado respectivamente en el peso total de la emulsión.
Especialmente si contiene ácidos grasos poliinsaturados, tales como ácidos grasos omega-3 u omega-6, la emulsión de grasa de la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención puede enriquecerse con antioxidantes, los cuales protegen contra la formación de peróxidos indeseables. Principalmente, la vitamina E (tocoferol alfa, beta o gamma) y la vitamina C (por ejemplo, como palmitato de ascorbilo) pueden utilizarse como antioxidantes, en donde las vitaminas E y C o sus isómeros o derivados pueden estar solos o en combinación. Dependiendo del contenido de lípidos de cadena larga, especialmente poliinsaturados en la formulación de acuerdo a la invención, la proporción en peso de antioxidantes es de 0.002 a 0.03% (alfa-tocoferol) o de 0.001 a 0.015% (palmitato de ascorbilo), basado respectivamente en el peso total de la emulsión que se usara de acuerdo a la invención.
En una modalidad específica, la emulsión de grasa que se usará de acuerdo a la invención en la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención contiene adicionalmente L-carnitina en una cantidad preferiblemente de 0.01 a 0.1% en peso, basada respectivamente en el peso total de la emulsión.
En otra modalidad, la formulación de acuerdo a la invención puede adicionalmente contener vitaminas de biotina y/o cobalamina: Sus concentraciones son de 1 a 10 mg de biotina o de 0.1 a 1 mg de cobalamina por 100 g de fracción de lípido de la formulación.
La isotonización de la emulsión de grasas se efectúa preferiblemente por medio de polioles, tales como glicerol, xilitol o sorbitol, que se aplican en una cantidad preferiblemente de 2 a 3% en peso, basada respectivamente en el peso total de la emulsión. El glicerol sirve como un agente de isotonización preferido.
El agente farmacéutico de acuerdo a la presente invención se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Preferiblemente, la cantidad farmacéuticamente efectiva, es decir, la cantidad de triglicérido (A) que se suministrará con la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención para evitar complicaciones severas, por ejemplo, enfermedades, sépticas y de su tratamiento médico de cuidados intensivos, para disminuir su intensidad y acortar su duración, es de 1 a 2 g por kg en peso corporal por día. El suministro se efectúa preferiblemente de forma continua durante 24 horas/día, pero puede también distribuirse en varias porciones, en donde un índice de infusión de 0.25 g de lípido por kg en peso corporal por hora no deberá excederse. Una administración a largo plazo o intermedio por varios días generalmente se requiere para lograr el efecto de acuerdo a la invención.
La formulación farmacéutica de acuerdo a la invención se aplica como un componente de una nutrición parenteral/enteral totalmente parenteral o combinada, según lo indicado por la severidad de la enfermedad, por ejemplo, pacientes sépticos, de cuidados intensivos que muestran un curso complicado de la
enfermedad o neuropatía manifiesta o inminente. El contenido de alta energía de la emulsión de acuerdo a la invención deberá tomarse en cuenta en el suministro calórico total con la nutrición enteral/parenteral combinada o parenteral. Dependiendo de la modalidad de la emulsión de grasas de acuerdo a la invención que es aplicada, es decir, con o sin una proporción de ácidos grasos esenciales (omega-3 u omega-6), el último no necesita complementarse adicionalmente. Especialmente debido a la presencia particularmente preferida de residuos de ácidos grasos omega-3 en la emulsión y sus propiedades antiinflamatorias, los efectos sinérgícos pueden lograrse, y el proceso curativo promoverse adicionalmente.
La presente invención además se refiere a una emulsión de grasas isotónicas que comprende un triglicérido (A) de la fórmula (I):
en donde por lo menos uno de los radicales, R1, R2 o R3 es un radical alcanoílo que tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono, que comprende por lo menos un triglicérido adicional (B) diferente de (A) y que tiene por lo menos un residuo de ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácidos grasos de cadena intermedia que incluye ácido caprílico, ácido cáprico o ácido láureo, ácidos grasos saturados de cadena larga que
incluyen ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico, ácidos grasos monoinsaturados que incluyen ácido palmitoleico o ácido oleico, y ácidos grasos poliinsaturados tipo omega-3 y omega-6 que incluyen ácido eicosapentaénico, ácido docosahexaénico, ácido linólico y ácido linólenico gama.
Otras modalidades preferidas de la emulsión de grasas isotónicas de acuerdo a la invención corresponden a la emulsión de grasas que se usará de acuerdo a la invención en la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención.
La presente invención además se refiere al uso de la emulsión de grasas isotónicas de acuerdo a la invención como producto dietético. Con este fin, la emulsión de grasas isotónicas se utiliza preferiblemente para la nutrición enteral.
La presente invención además se refiere a un producto dietético que comprende por lo menos un triglicérido (A) de la fórmula (I). Preferiblemente, el producto dietético comprende la emulsión de grasas isotónicas de acuerdo a la invención.
La presente invención además se refiere al uso de la emulsión de grasas isotónicas de acuerdo a la invención o de una emulsión de grasas que comprende por lo menos un triglicérido (A) de la fórmula (I) o de la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención para alimentar artificialmente a pacientes sépticos de cuidados intensivos y/o para la nutrición parenteral.
La invención además se refiere a un medicamento que comprende por lo menos un triglicérido (A) de la fórmula (I):
en donde por lo menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es independientemente un radical alcanoílo que tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono, y por lo menos otro triglicérido (B) diferente de (A). Preferiblemente, el medicamento comprende la emulsión de grasas isotónicas de acuerdo a la invención.
Para la preparación de la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención y de la emulsión de grasas isotónicas de acuerdo a la invención así como del medicamento de acuerdo a la invención, los componentes lipofílicos 1 a 9 según lo establecido en la siguiente tabla (según sea requerido dependiendo del ejemplo de la preparación) son más o menos mezclados y dispersos por medio de un homogeneizador Ultra-Turrax. Posteriormente, los componentes hidrofílicos 10 a 13 se agregan, usando oleato de sodio o estearato y NaOH como soluciones acuosas, y el pH de esta mezcla inicial se ajusta a un valor de 8.0 a 9.0 usando los últimos componentes mencionados. La homogeneización actual de la mezcla se efectúa posteriormente en un homogeneizador de alta presión bajo presiones de aproximadamente 400 kg/cm2. La emulsión terminada se llena en envases de cristal o plástico convenientes y es termoesterilizada por los métodos generalmente aplicados para preparaciones parenterales. Lo que resulta es una emulsión de grasas libre de pirógenos y estable, estéril que tiene un tamaño de partícula promedio de por lo menos 0.5 pm y una vida útil de por lo menos 24 meses a temperatura ambiente.
Ejemplos
Ej. 1 EJ.2 Ej.3 Ej.4 Ej.5 Ej.6 Ej.7
10 Oleato 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g de
Sodio
11 Glicerol 25 25 22.5 22.5 25 25 20
12 NaOH ad ad pH ad pH ad pH ad pH ad pH ad pH
PH 8-9 8-9 8-9 8-9 8-9 8-9 8-9
13 Agua ag. ag. 10 ag. 10 ag. 10 ag. 10 ag. 10 ag. 10 litros litros litros litros litros para 10 litros
Inyección litros
1) Para la proporción de triglicéridos de cadena intermedia (triglicéridos de ácido caprílico/ácidos caprínicos), se utilizó una mezcla comercialmente disponible (Miglyol 812, Sasol Alemania GmbH, Witten, Alemania).
2) Se utilizó como triglicérido, lípido estructurado (A) que consiste de glicerol esterificado con ácido heptanoico en las posiciones sn-1 y sn-3 y el ácido eicosapentaénico (EPA; C20:5 omega-3) en la posición sn-2 del triglicérido.
Claims (17)
1. Una formulación farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de CIP y/o CIM que comprende una emulsión de grasas que contiene por lo menos un triglicérido (A) de la fórmula (I): en donde por lo menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es independientemente un radical alcanoílo que tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono.
2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que la emulsión de grasas comprende por lo menos un triglicérido adicional (B) diferente de (A) y tiene por lo menos un residuo de ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácidos grasos de cadena intermedia que incluye ácido caprílico, ácido cáprico o ácido láureo, ácidos grasos saturados de cadena larga que incluyen ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico, los ácidos grasos monoinsaturados incluyen ácido palmitoleico o ácido oleico, y ácidos grasos poliinsaturados tipo omega-3 y omega-6 que incluyen el ácido eicosapentaénico, ácido docosahexaénico, ácido linólico y ácido linolénico gamma.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el triglicérido (A) está en forma de triglicérido estructurado químicamente definido seleccionado o aleatorio.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada en que por lo menos los radicales R1, R2 o R3 en el triglicérido (A) tienen independientemente una longitud de cadena de 5 a 9 átomos de carbono.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada en que por lo menos uno de los radicales R1, R2 ó R3 en el triglicérido (A) es independientemente n-heptanoilo.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada en que el triglicérido (A) es triheptanoína.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada en que la cantidad de triglicéridos es de 5 a 30% en peso, basada en la formulación farmacéutica total.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada en que la cantidad de triglicéridos es de 10 a 20% en peso, basada en la formulación farmacéutica total.
9. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada en que la cantidad de trig licéridos (A) es de 50 a 80% en peso, basado en el peso total de todos los triglicéridos en la emulsión.
10. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, caracterizada en que la cantidad del triglicérido (A) es de 60 a 70% en peso, basado en el peso total de todos los triglicéridos en la emulsión.
11. Una emulsión de grasas isotónicas que comprende un triglicérido (A) de la fórmula (I): en donde por lo menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es un radical alcanoílo que tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono, que comprende por lo menos un triglicérido adicional (B) diferente de (A) y que tiene por lo menos un residuo de ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácidos grasos de cadena intermedia que incluye ácido caprílico, ácido cáprico o ácido láureo, ácidos grasos saturados de cadena larga cadena que incluye ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico, ácidos grasos monoinsaturados que incluyen ácido palmitoleico o ácido oleico, y ácidos grasos poliinsaturados tipo omega-3 y omega-6 que incluyen ácido eicosapentaénico, ácido docosahexaénico, ácido linólico y ácido linolénico gamma.
12. Uso de la emulsión de grasas isotónicas de acuerdo con la reivindicación 11 como un producto dietético.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 para la nutrición enteral.
14. Un medicamento que comprende por lo menos un triglicérido (A) de la fórmula (I): en donde por lo menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es independientemente un alcanoilo tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono, y por lo menos otro triglicérido (B) diferente de (A).
15. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque comprende una emulsión de grasas isotónicas de acuerdo con la reivindicación 11.
16. Uso de una emulsión de grasas que comprende un triglicérido (A) de la fórmula (I): en donde por lo menos uno de los radicales R , R2 o R3 es un radical alcanoilo que tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono o de una emulsión de grasas isotónicas de acuerdo con la reivindicación 11 o de una formulación farmacéutica según lo definido en las reivindicaciones 1 a 10 para alimentar artificialmente a pacientes sépticos de cuidados intensivos.
17. Uso de una emulsión de grasas que comprende un triglicérido (A) de la fórmula (I): en donde por lo menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es un radical alcanoilo que tiene un número impar de 5 a 15 átomos de carbono o de una emulsión de grasas isotónicas de acuerdo con la reivindicación 11 o de una formulación farmacéutica según lo definido en las reivindicaciones 1 a 10 para la nutrición parenteral.
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