KR20110084513A - 중증 집중치료 환자를 인공적으로 영양공급하기 위한 지방 유제 - Google Patents

중증 집중치료 환자를 인공적으로 영양공급하기 위한 지방 유제 Download PDF

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KR20110084513A
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Abstract

본 발명은 중환자 다발신경병증 (CIP) 및 중환자 근육병증 (CIM)의 예방 및 치료를 위한 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 홀수 탄소수를 갖는 하나 이상의 지방산 기를 포함하는 하나 이상의 트리글리세리드를 함유하고, 여기서 상기 지방산 기는 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 탄소 사슬을 포함하는 등장성 지방 유제에 관한 것이다.

Description

중증 집중치료 환자를 인공적으로 영양공급하기 위한 지방 유제 {FAT EMULSION FOR ARTIFICIALLY FEEDING SERIOUSLY ILL INTENSIVE CARE PATIENTS}
본 발명은 중환자 다발신경병증 (critical illness polyneuropathy, CIP) 및 중환자 근육병증 (critical illness myopathy, CIM)의 예방 및 치료를 위한 약제학적 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 홀수 탄소수를 갖는 하나 이상의 지방산 잔기를 포함하는 하나 이상의 트리글리세리드를 함유하고, 여기서 상기 지방산 잔기는 5 내지 15의 탄소 원자를 갖는 탄소쇄를 포함하는 등장성 지방 유제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식이 제품으로써 등장성 지방 유제의 용도에 관한 것이고, 본 발명은 추가로 비경구 영양의 범위 내 또는 식이 제품의 성분으로써 상기 약제학적 제제/등장성 지방 유제의 용도, 특히, 패혈성 집중치료 환자를 위한 인공적으로 영양공급하기 위한 지방 유제의 용도에 관한 것이다.
다른 신규한 치료 개념, 분류 체계 및 잘-목표화된 지원들로 인한, 최근 수년 및 수십년의 집중치료(intensive care) 의료의 발전에 의하여, 심각한 중증의 집중치료 환자의 생존 시간이 현저히 연장될 수 있었다. 그러나, 결과적으로, 이전에는 드물거나 알려진 바 없던 임상적 그림이 이러한 환자 그룹에서 관찰되어 왔다. 따라서, 집중치료 환자는 특히 패혈증 발병의 높은 위험을 가지며, 이는 그의 추가의 과정에서 심각한 합병증들을 수반할 수 있다. 이들 중에, 중환자 다발신경병증 (CIP) 및 중환자 근육병증 (CIM)이 집중치료 환자에 신경 및 근육 문제에 대한 체계적인 연구에서 결정되었다. 이들 두 경우는 후천성 근무력, 즉 주로 신경돌기인 CIP, 및 주로 근육인 CIM 을 수반한다. 일반적 마비, 근무력증 및 호흡기 약화 문제가 가장 중요하고, 두 경우에서 공통의 징후 및 또한 두 질환이 함께 발생할 수 있기 때문에, CIM으로부터 CIP의 임상적 한계결정은 매우 어렵다 (O. Friedrich, E. Hund, Anaesthesist 2006, 55, 1271-1280). CIP/CIM의 전파와 관련하여, 70 내지 80% 라는 수치가 중증 패혈증 및 다발성 기관 부전을 갖는 환자에 대하여 현재 언급되고 있다. CIP/CIM 단독에 기인한 치사율은 높지 않은 것으로 여겨지나, CIP/CIM 의 발병은 집중치료 요법을 연장시키고, 회복을 연기시켜, 치료와 큰 경제적 비용의 과다한 증가를 초래한다. 또한, 예를 들어 중증 ARDS 로 고생하는 환자의 근무력증과 빠른 탈진은 심지어 집중치료 의료 처치 종료 12개월 후로 수명을 제한하는 가장 중요한 원인으로 여겨진다 (M.S. Herridge, A.M. Cheung, C.M. Tansey, N. Engl. J. Med. 2003, 348, 683-693). CIP/CIM의 정확한 원인은 현재 여전히 불명확하며, 집중치료 의료에서 연구되고 있다. 염증 매개자, 이화작용, 인슐린 저항성, 코르티코이드의 적용, 증가된 글루카곤 감수성, 에너지 공급 장애, 근이완제의 적용, 산화적 스트레스 뿐 아니라 일반적 미소순환계 및/또는 다른 것들 중 염증 반응들이 위험 인자로써 논의되고 있다. 이러한 이유로, CIP/CIM 에 대한 특별한 치료법은 여전히 알려진 바 없다. 문헌들로부터, 많은 저자들은 CIP/CIM 치료법의 가장 중요한 인자로써 SIRS 및 패혈증의 공격적 치료법 ("조기-목표 지향적 치료법")을 고려하는 것으로 보여질 수 있다. 또한, 강화된 인슐린 치료법은 44% 까지 발병을 감소시킬 수 있고, 다른 치료적 대안은 면역글로불린의 정맥내 투여에서 관찰된다 (M. Alb, S. Hirner, T. Luecke, Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2007, 4, 250-258).
본 발명의 다른 배경은 정맥내 적용을 위한 지방 유제에 의하거나, 지질-함유 식이 제품에 의한 집중치료 환자의 인공적 영양공급의 분야에 있다.
비경구 영양을 위한 지방 유제는 정상적 경구 영양공급이 불가능하거나 의료적으로 금지되는 경우 정맥내로 허용되는 제제 내 지방 공급을 제공한다. 종래 기술에서 일반적인 지방 유제는 식물유, 예컨대, 홍화유 또는 대두유로부터 제조되며; 일부 경우, 이들은 추가적으로 중쇄 지방산의 트리글리세리드류 (소위, 중쇄 트리글리세리드류 (MCT)) 및/또는 수산 기원 오일 (어유, 대부분 냉수 어류)를 포함한다.
따라서, DE-OS-37　21　137 는 에이코사펜타엔산 트리글리세리드 및/또는 도코사헥사엔산 트리글리세리드, 또는 예컨대 트리글리세리드류를 포함하는 어유 뿐 아니라 오메가-6 지방산을 포함하는 식물유, 및 MCT 를 함유하는 비경구 영양을 위한 지질 유제를 기재하고 있다.
EP 0 120 169 B1은 글리세롤 분자의 중심 탄소 원자에 폴리-불포화 지방산 (바람직하게는 에이코사펜타엔산)을 갖는 합성 트리글리세리드류를 개시하고 있다. 이러한 정의에 따라 제조된 상기 글리세리드류는 영양을 위하여, 치료적 영양을 위한 음식 보충물 또는 의약으로써 사용될 수 있다.
US-4,526,902 는 약제 또는 버터 등과 같은 지방-함유 음식의 성분으로써 사용되는 에이코사펜타엔산 및 오메가-6 지방산을 25 내지 75 중량%로 함유하는 혼합물을 기재하고 있다.
US 6,740,679 는 장쇄 지방산의 분해 장애로 고생하는 환자를 위한 에너지원으로써 n-헵탄산을 기재하고 있다.
US 2008/0132571 A1 은 홀수개의 지방산 및 이들의 글리세리드류가 세포내 AMP 대 ATP의 비율을 향상시키고, AMP-활성화 단백질 키나아제 (AMPK)의 활성을 향상시키기 위하여 적용되는, 환자의 이화작용의 효과의 처치를 위한 제형 및 방법을 개시하고 있다.
CIP 및 CIM 을 위한 효과적인 치료 방법은 거의 알려져 있지 않다. 추가로, 패혈증 및 집중치료 요법의 이차적 합병증, 예컨대 CIP 및/또는 CIM 의 치료를 위한 효과적인 영양 방법이 현재까지 거의 알려져 있지 않다.
따라서, 인공적 영양공급을 위한 물질 및 제제, 및 동반하는 집중치료 환자의 영양 치료법이 요구되며, CIP 및/또는 CIM 의 예방 및 치료를 위한 제제 및 방법이 시급히 요구된다.
이러한 배경 하, 본 발명의 목적은 중환자, 예를 들어 패혈증 집중치료 환자의 동반 영양 치료를 위한, 그리고, 집중치료 요법의 이차적 합병증, 예컨대, CIP 및/또는 CIM 의 예방 및 치료를 위한 약학적 제형을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 홀수 탄소수를 갖는 지방산 잔기를 갖는 트리글리세리드를 포함하는 지방 유제를 공급함으로써, 상기 언급된 합병증의 발생빈도가 감소되거나, 질병의 중증도가 완화되거나, 그 과정이 단축될 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 하기 식 (I)의 글리세리드 (A)를 포함하는 지방 유제를 함유하는, CIP 및/또는 CIM 의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제제에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 지방 유제의 트리글리세리드 (A)는 지방산 중 하나 이상이 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 지방산으로 에스테르화된 글리세롤로 구성된다.
본 발명에 따르면, 홀수-번호 알카노일은 5 내지 15개 탄소 원자의 길이 사슬을 가진다. 바람직하게는, 이들은 펜탄산 (C5:0, n-발레르산), 헵탄산 (C7:0, 에난틱산), 노난산 (C9:0, 펠라곤산), 운데칸산 (C11:0, 운데실산), 트리데카논산 (C13:0, 트리데실산) 및 펜타데카논산 (C15:0, 펜타데실산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산들로부터 유도된 알카노일이다.
바람직하게는, 트리글리세리드 (A) 내 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 5 내지 9개 탄소 원자의 길이의 사슬을 가진다.
더욱 바람직하게는, 트리글리세리드 (A) 내 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 n-헵타노일, 즉, 하나 이상, 바람직게는 2 이상의 히드록시기가 헵탄산과 에스테르화된 에스테르화 글리세롤로 구성된 트리글리세리드이다.
특히, 트리글리세리드 (A)는 트리헵타노인, 즉, 3개의 히드록시기가 n-헵탄산과 에스테르화된 글리세롤이다.
트리글리세리드 (A)의 합성은 당업자에게 익숙하다. 요구되는 홀수-번호 지방산들(펜탄산, 헵탄산, 노난산, 운데칸산, 트리데칸산 및 펜타데칸산)은 상업적으로 입수가능하며, 예컨대, 시그마 케미컬즈 사로부터 입수할 수 있다. 또한, 트리글리세리드 (A)의 다른 변형물들의 많은 상업적 공급처가 있다: 예를 들면, 트리헵타노인은 콘데아 체미 게엠베하 (위튼, 독일)로부터 스페셜 오일 107으로써 구입할 수 있다. 트리노나노인, 트리운데카노인 또는 트리펜타데카노인은, 예를 들면 케모스 게엠베하 (레젠스타우프, 독일)에 의해 공급될 수 있다.
본 발명에 따른 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 필수 지방산 잔기에 추가로, 트리글리세리드 (A)는 또한 다른, 짝수-번호 지방산 잔기를 포함할 수 있다. 이 경우, 하나 이상의 지방산 잔기가 오메가-3 및/또는 오메가-6 지방산으로부터 유도된 트리글리세리드 (A)를 포함하는 지방 유제가 본 발명에 따른 약제학적 제형에서 바람직하다. 오메가-3 및 오메가-6 지방산은 인간 유기체 자체가 완전히 생산할 수 없고, 프로스타글란딘, 에이코사노이드, 및 세포막의 구조 성분을 위한 전구체로써 기능하는, 생물학적으로 필수적인 구성요소/영양소이다. 대두유 및 홍화유를 포함하는 식물 기원의 다양한 오일들은 오메가-6 지방산의 공급원으로써 제공되며; 정맥용 지방 유제의 제제를 위한 용도가 선행 기술의 범주 내에 포함된다. 또한, 선행 기술의 범주 내에는 정맥용 지방 유제 내에 오메가-3 지방산의 공급원으로써 수산유지("어유")의 처리가 포함되며 (EP-A-0 298 293), 여기서, 고정제 어유 농축물이 바람직하며, 이는 냉수 어류, 예컨대, 연어, 청어, 정어리 또는 고등어로부터 얻어진다. 이들의 오메가-3 지방산의 함량은 바람직하게는 40% 이상이다.
추가로, 하나 이상의 지방산 잔기가 중쇄 지방산 (예컨대, 카프릴산 C8:0, 카프릭산 C10:0, 라우르산 C12:0), 장쇄 포화 지방산 (예컨대, 미리스트산 C14:0, 팔미트산 C16:0, 스테아르산 C18:0), 모노불포화 지방산 (팔미톨레산 C16:1, 올레산 C18:1), 오메가-3 및 오메가-6 유형의 폴리불포화 지방산, 예를 들면, 에이코사펜타엔산 (eicosapentaenic acid) (EPA, C20:5 오메가-3), 도코사헥사엔산 (docosahexaenic acid) (DHA, C22:6 오메가-3), 리놀산 (LA, C18:2 오메가-6) 또는 감마-리놀렌산 (GLA, C18:3 오메가-6)로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리글리세리드 (A)가 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 트리글리세리드 (A)는 트리글리세리드 분자 (A)의 sn-1, sn-2 및 sn-3 위치에서 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 잔기와 짝수 탄소수를 갖는 알카노일 잔기의 무작위 배열을 갖는 무작위 구조의 지질의 형태이다. 대안적으로, 그리고, 특히 바람직하게는, 트리글리세리드 (A)는 화학적으로 정의된 구조의 지질의 형태이며, 즉, 트리글리세리드 분자의 sn-1 및 sn-3 위치에서 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 잔기와 sn-2 위치에서 짝수 탄소수를 갖는 알카노일 잔기의 화학적으로 정의된 배열이다.
본 발명에 따라 사용되는 지방 유제가 전체 또는 부분에서 화학적으로 정의된 지질 또는 무작위 구조의 지질을 포함하는 경우, 상기 구조의 지질의 제조를 위하여, 식물유는 바람직하게는 오메가-6 지방산의 공급원으로써 제공되고, 어유는 오메가-3 지방산의 공급원으로써 제공된다. 무작위 구조의 트리글리세리드는 예를 들면 5 내지 15의 사슬 길이의 홀수-번호 지방산으로 이루어진 트리글리세리드와 바람직한 식물유 및/또는 어유의 혼합물의 화학적 에스테르결합전이반응 (transesterification)에 의해 얻어질 수 있다. 화학적으로 정의된 구조의 지질의 경우, 에스테르결합전이반응은 상기 동일한 기본 재료로부터 효소적으로 수행된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 트리글리세리드 (A)와는 상이한 하나 이상의 부가적 트리글리세리드 (B)를 포함하는 지방 유제를 포함한다.
바람직하게는, 트리글리세리드 (B)는 수산 또는 식물 기원 트리글리세리드를 포함한다. 어유 또는 식물유로부터 순수 오메가-3 또는 오메가-6 지방산의 회수, 또는 이러한 지방산의 화학적 합성은 한편으로는 지루하고, 비용이 소요되나, 다른 한편으로는 상기 언급된 수산 또는 식물 기원의 오일은 상응하는 지방산을 고함량으로 가지기 때문에, 본 발명에서 이들 오일로부터 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 또는 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 함유하는 트리글리세리드를 분리하는 것이 요구되지는 아니하나, 상기 오일은 본 발명에 따라 사용되는 지방 유제의 제조를 위하여 상기와 같이 이용될 수 있다.
어유의 사용 및 특히 대두유 또는 홍화유의 사용은 또한 자동적으로 장쇄 포화 지방산, 예컨대, 대표적인 것들로 상기 언급된 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산 및 또한 모노불포화되어 있으며, 수산유지 및 특히 고농도로 올리브유에 포함된 올레산을 제공한다.
중쇄 지방산 또는 트리글리세리드는 반합성 MCT 유 (미글리올 유(Miglycol oil)) 내에, 즉, 카프릴산 및 카프르산으로써 (총 지방산 함량에 대하여) 90% 초과로 포함되어 있다. 이러한 형태에서, 이들은 본 발명에 따라 채택되는 지방 유제 내에 트리글리세리드 (B)로써 사용되기에 특히 적합할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 트리글리세리드 (A)에 추가하여, 중쇄 지방산 (예컨대, 카프릴산 C8:0, 카프르산 C10:0, 라우르산 C12:0), 장쇄 포화 지방산 (예컨대, 미리스트산 C14:0, 팔미트산 C16:0, 스테아르산 C18:0), 모노불포화 지방산 (팔미톨레산 C16:1, 올레산 C18:1), 오메가-3 및 오메가-6 유형의 폴리불포화 지방산, 예를 들면, 에이코사펜타엔산 (EPA, C20:5 오메가-3), 도코사헥사엔산 (DHA, C22:6 오메가-3), 리놀산 (LA, C18:2 오메가-6) 또는 감마-리놀렌산 (GLA, C18:3 오메가-6)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지방산 잔기를 포함하는 하나 이상의 다른 트리글리세리드 (B)를 포함하는 유제를 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 트리글리세리드 (A)의 양은 유제 내 모든 트리글리세리드의 총 중량에 대하여 50 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 60 내지 70 중량% 이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 총 약제학적 제형에 대하여 5 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량%의 양으로 트리글리세리드를 포함한다.
트리글리세리드 (A) 및 임의적으로 다른 트리글리세리드/지질에 추가로, 본 발명에 따른 약제학적 제형의 지방 유제는 유리하게는 주사용수 뿐 아니라 추가의 정맥용 지방 유제의 제제에 관한 당 분야의 상태에 상응하는 보조제 및 첨가제, 예를 들면, 유화제, 보조유화제, 안정화제 및 등장성 조정을 위한 적절한 물질을 포함한다.
생리학적으로 널리-관용되는 유화제, 예컨대, 동물 또는 식물 기원 인지질이 상기 유화제로 사용된다. 정제 레시틴, 예컨대, 대두 레시틴 또는 난 레시틴(egg lecithin) 또는 이들로부터 얻어지는 부분 분획물이 바람직하게 사용된다. 본 발명에 따라 사용되는 유제 내 인지질 함량은 유제의 총 중량에 대하여 각각 바람직하게는 0.4 내지 2.0 중량%, 바람직하게는 0.6 내지 1.5 중량% 이다.
또한, 보조유화제, 예컨대, 장쇄 지방산 (예컨대, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 올레이트 등)의 알칼리 염, 또는 보조유화제 단독 또는 다른 것들과의 조합으로써, 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 에스테르 (예컨대, 콜레스테롤 아세테이트)가 사용될 수 있다. 장쇄 지방산의 알칼리 염이 보조유화제로써 사용된다면, 또한 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 에스테르 단독 또는 다른 보조유화제와 조합으로 사용되는 경우 이들의 농도는 유제의 총 중량에 대하여 각각 0.01 중량% 내지 0.1 중량%, 바람직하게는 0.02 내지 0.04 중량%이다.
특히, 폴리불포화 지방산, 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함한다면, 본 발명에 따른 약제학적 제제의 지방 유제는 불리한 과산화물의 형성으로부터 보호하는 항산화제로 강화될 수 있다. 무엇보다도, 비타민 E (알파-, 베타- 또는 감마-토코페롤) 및 비타민 C (예컨대, 팔미트산아스코빌)가 항산화제로 사용될 수 있으며, 여기서, 비타민 E 및 C 또는 이들의 이성질체 또는 유도체는 단독 또는 조합일 수 있다. 본 발명에 따른 제제 내 장쇄, 특히 폴리불포화 지질의 함량에 따라, 항산화제의 중량비는 본 발명에 따라 사용되는 유제의 총 중량에 대하여 각각 0.002 내지 0.03% (알파-토코페롤) 또는 0.001 내지 0.015% (팔미트산아스코빌)이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제제 내 본 발명에 따라 사용되는 지방 유제는 추가로 유제의 총 중량에 대하여 각각 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량% 의 양으로 L-카르니틴을 포함한다.
추가 구현예에서, 본 발명에 따른 제제는 추가로 비타민 비오틴 및/또는 코발아민을 포함할 수 있다: 이들의 농도는 제제의 지질 분획의 100g 당 비오틴 1 내지 10 mg 또는 코발아민 0.1 내지 1 mg 이다.
지방 유제의 등장화는 바람직하게는 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 자일리톨 또는 소르비톨을 이용하여 달성되며, 이는 유제의 총 중량에 대하여 각각 바람직하게는 2 내지 3 중량% 의 양으로 적용된다. 글리세롤이 바람직한 등장화제로써 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 약제학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 약제학적 유효량은, 즉, 중증 예컨대, 패혈성 질환 및 이들의 집중치료 의료 처치의 합병증을 피하기 위하여, 이들의 강도를 완화하고, 이들의 지속시간을 줄이기 위하여 본 발명에 따른 약제학적 제형으로 공급되는 트리글리세리드 (A)의 양은 1일 체중 kg 당 1 내지 2 g 이다. 공급은 바람직하게는 24시간/일 동안 연속적으로 수행되나, 또한 여러 부분으로 배분될 수 있으며, 여기서 시간당 체중 kg 당 지질 0.25 g의 주입속도가 초과 되어서는 안된다. 수일 동안의 중기 및 장기 투여가 일반적으로 본 발명에 따른 효과를 달성하기 위하여 요구된다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 질환의 복잡한 과정 또는 명백하거나 촉박한 신경병증을 나타내는, 중증, 예컨대, 패혈성, 집중치료 환자를 위하여 지시되는 바와 같이 완전히 비경구 또는 비경구/장관으로 조합한 영양의 성분으로써 적용된다. 본 발명에 따른 유제의 고에너지 함량은 비경구 또는 비경구/장관 조합 영양으로 전체 칼로리 공급에서 고려되어야 한다. 본 발명에 따른 지방 유제의 적용되는 구현예에 따라, 즉, 필수 지방산 (오메가-3 또는 오메가-6)의 부분을 갖거나 혹은 갖지 않는 경우, 후자는 추가로 공급될 필요가 없다. 특히, 유제 내 오메가-3 지방산 잔기의 특히 바람직한 존재 및 이들의 항염증성 성질 때문에, 상승적 효과가 달성될 수 있고, 치유 과정이 추가로 증진된다.
본 발명은 추가로 하기 식(I)의 트리글리세리드 (A)를 포함하고,
트리글리세리드 (A)와 다르고, 카프릴산, 카프르산 또는 라우르산을 포함하는 중쇄 지방산; 미리스트산, 팔미트산 또는 스테아르산을 포함하는 장쇄 포화 지방산; 팔미톨레산 또는 올레산을 포함하는 모노불포화 지방산; 및 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀산 및 감마-리놀렌산을 포함하는 오메가-3 및 오메가-6 유형의 폴리불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지방산 잔기를 갖는, 하나 이상의 부가적 트리글리세리드 (B)를 함유하는 등장성 지방 유제에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼이다.
본 발명에 따른 등장성 지방 유제의 추가의 바람직한 구현예는 본 발명에 따른 약제학적 제제 내 본 발명에 따라 사용되는 지방 유제에 해당한다.
본 발명은 또한 본 발명의 따른 등장성 지방 유제의 식이 제품으로써 용도에 관한 것이다. 이러한 목적을 위하여, 등장성 지방 유제는 바람직하게는 장관 영양을 위하여 이용된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식(I)의 트리글리세리드 (A) 를 포함하는 식이 제품에 관한 것이다. 바람직하게는, 식이 제품은 본 발명에 따른 등장성 지방 유제를 포함한다.
본 발명은 또한 인공적으로 영양공급되는 패혈성 집중치료 환자 및/또는 비경구 영양를 위한, 본 발명에 따른 등장성 지방 유제 또는 하나 이상의 식 (I)의 트리글리세리드 (A)를 포함하는 지방 유제 또는 본 발명에 따른 약제학적 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 하기 식(I)의 트리글리세리드 (A), 및 트리글리세리드 (A)와 다른 하나 이상의 트리글리세리드 (B)를 포함하는 의약에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼이다. 바람직하게는, 의약은 본 발명에 따른 등장성 지방 유제를 포함한다.
홀수 탄소수를 갖는 지방산 잔기를 갖는 트리글리세리드를 포함하는 지방 유제를 공급함으로써, 상기 언급된 합병증의 발생빈도가 감소되거나, 질병의 중증도가 완화되거나, 그 과정이 단축될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제 및 본 발명에 따른 등장성 지방 유제 뿐 아니라 본 발명에 따른 의약의 제조를 위하여, (제조 실시예에 따라 요구되는 바와 같이) 하기 표에 언급된 친유성 성분 1 내지 9 를 거칠게 혼합하고, 울트라-투랙스 균질기 (Ultra-Turrax homogenizer)를 이용하여 분산시킨다. 이어서, 나트륨 올레이트 또는 스테아레이트 및 NaOH 를 수성 용액으로써 이용하여 친수성 성분 10 내지 13 을 첨가하고, 상기 초기 혼합물의 pH를 뒤에 언급된 성분들을 이용하여 8.0 내지 9.0 의 값으로 조정한다. 이어서, 상기 혼합물의 실제 균질화를 약 400 kg/cm2 의 압력 하 고압력 균질기에서 수행한다. 종결된 유제를 적절한 유리 또는 플라스틱 용기에 채우고, 비경구 제제에 통상 적용되는 방법으로 가열-멸균한다. 결과물은 0.5 ㎛ 미만의 평균 입경 및 실온에서 24 개월 이상의 유통 기한을 갖는 무균의, 비발열성의, 안정한 지방 유제이다.
실시예
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
1 트리헵타노인 800 g 800 g 1400 g 1000 g 600 g - 1500 g
2 중쇄
트리글리세리드1 ) 		- - - 400 g - - -
3 대두유 200 g - - 300 g - - 1000 g
4 홍화유 - - 300 g - 200 g - -
5 어유 농축물 - 200 g 300 g 300 g 200 g - 500 g
6 구조화 지질2 ) - - - - - 1000 g -
7 인지질 80 g 80 g 120 g 120 g 80 g 80 g 150 g
8 α-토코페롤 500 mg 500 mg 1500 mg 1500 mg 1000 mg 50 mg 2000 mg
9 팔미트산
아스코빌		 200 mg 200 mg 600 mg 300 mg 400 mg 200 mg 1000 mg
10 나트륨
올레이트		 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g 3.0 g
11 글리세롤 25 25 22,5 22,5 25 25 20
12 NaOH pH 8-9 로 조정 pH 8-9 로 조정 pH 8-9 로 조정 pH 8-9 로 조정 pH 8-9로 조정 pH 8-9로 조정 pH 8-9로 조정
13 주사용수 10 리터로 조정 10 리터로 조정 10 리터로 조정 10 리터로 조정 10 리터로 조정 10 리터 로 조정 10 리터로 조정
1) 중쇄 트리글리세리드의 부분(카프릴산/카프르산 트리글리세리드)에 대하여, 시판되는 혼합물 (미글리올(Miglyol) 812, 사솔 져머니 게엠베하, 위튼, 독일)을 사용하였다.
2) 구조화 지질로써, 트리글리세리드의 sn-1 및 sn-3 위치에 헵탄산 및 sn-2 위치에 에이코사펜타엔산 (EPA; C20:5 오메가-3)로 에스테르화된 글리세롤로 이루어진 트리글리세리드 (A)를 사용하였다.

Claims (17)

  1. 하나 이상의 하기 식 (I)의 글리세리드 (A)를 포함하는 지방 유제를 함유하는, CIP 및/또는 CIM 의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제제:
    Figure pct00004

    식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지방 유제는 트리글리세리드 (A)와는 다르고, 카프릴산, 카프르산 또는 라우르산을 포함하는 중쇄 지방산; 미리스트산, 팔미트산 또는 스테아르산을 포함하는 장쇄 포화 지방산; 팔미톨레산 또는 올레산을 포함하는 모노불포화 지방산; 및 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀산 및 감마-리놀렌산을 포함하는 오메가-3 및 오메가-6 유형의 폴리불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지방산 잔기를 갖는, 하나 이상의 부가적 트리글리세리드 (B)를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트리글리세리드 (A) 가 무작위 또는 화학적으로 정의된 구조의 트리글리세리드의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 트리글리세리드 (A) 내 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 5 내지 9 탄소원자의 사슬 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 트리글리세리드 (A) 내 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 n-헵타노일인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리글리세리드 (A)가 트리헵타노인인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리글리세리드의 양은 총 약제학적 제제에 대하여 5 내지 30 중량% 인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 트리글리세리드의 양은 총 약제학적 제제에 대하여 10 내지 20 중량% 인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리글리세리드 (A)의 양은 유제 내 모든 트리글리세리드의 총 중량에 대하여 50 내지 80 중량% 인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리글리세리드 (A)의 양은 유제 내 모든 트리글리세리드의 총 중량에 대하여 60 내지 70 중량% 인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 하기 식(I)의 트리글리세리드 (A)를 포함하고,
    트리글리세리드 (A)와는 다르고, 카프릴산, 카프르산 또는 라우르산을 포함하는 중쇄 지방산; 미리스트산, 팔미트산 또는 스테아르산을 포함하는 장쇄 포화 지방산; 팔미톨레산 또는 올레산을 포함하는 모노불포화 지방산; 및 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀산 및 감마-리놀렌산을 포함하는 오메가-3 및 오메가-6 형태의 폴리불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지방산 잔기를 갖는 하나 이상의 부가적 트리글리세리드 (B)를 함유하는 등장성 지방 유제:
    Figure pct00005

    식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼임.
  12. 제11항에 따른 등장성 지방 유제의 식이 제품으로써 용도.
  13. 제12항에 있어서 장관 영양을 위한 용도.
  14. 하나 이상의 식 (I)의 글리세리드 (A), 및 트리글리세리드 (A)와 다른 하나 이상의 트리글리세리드 (B) 를 포함하는 의약:
    Figure pct00006

    식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 독립적으로 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼임.
  15. 제14항에 있어서, 제11항에 따른 등장성 지방 유제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  16. 패혈성 집중치료 환자를 인공적으로 영양공급하기 위한, 식 (I)의 글리세리드 (A) 를 포함하는 지방 유제, 제11항에 따른 등장성 지방 유제, 또는 제1항 내지 제10항에 정의된 약제학적 제제의 용도:
    Figure pct00007

    식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼임.
  17. 비경구 영양을 위한, 식 (I)의 글리세리드 (A) 를 포함하는 지방 유제, 제11항에 따른 등장성 지방 유제, 또는 제1항 내지 제10항에 정의된 약제학적 제제의 용도:
    Figure pct00008

    식 중, 라디칼 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 5 내지 15의 홀수 탄소수를 갖는 알카노일 라디칼임.
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