JP6722118B2 - ω3脂肪酸の自己乳化組成物 - Google Patents
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Description
一方、ピタバスタチンおよびロスバスタチンは、HMG−CoA還元酵素阻害剤に分類される高コレステロール血症治療剤であり、アトルバスタチンと共に、高脂血症治療薬の中心的な役割を担っている。
近年、患者の服薬アドヒアランスを高める等の観点から、複数の薬効成分を含有する製剤が開発されている。しかしながら、各薬効成分の相互作用、溶解性、安定性など、配合剤として解決しなければならない課題は多く、配合剤の開発は容易ではない。
また、1日用量のω3PUFA類に1日用量のスタチンが配合された医薬組成物が望まれている。
また、1日用量のω3PUFA類に1日用量のスタチンが配合され、澄明である医薬組成物が望まれている。
また、製剤中のω3PUFA類およびスタチンが安定に保たれる医薬組成物が望まれている。
また、製剤中のω3PUFA類の自己乳化性、組成物分散性および乳化安定性に優れる医薬組成物が望まれている。
また、服用した時に、製剤中のω3PUFA類およびスタチンの消化管内での放出性に優れる医薬組成物が望まれている。
また、服用した時に、製剤中のω3PUFA類およびスタチンの吸収性に優れる医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む異なる製剤を組み合わせて服用する場合の用量よりも、少なくとも1つの薬効成分が少ない用量で同等の薬効を示す医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む製剤を組み合わせて服用する場合に比べて副作用の少ない医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む製剤を組み合わせて服用する場合に比べて、嵩が減る等による、服用しやすい医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む製剤を組み合わせて服用する場合に比べて服薬アドヒアランスに優れる医薬組成物が望まれている。
また、製剤中に含有させるエタノール及び多価アルコールを減らした製剤が望まれている。
また、低温又は高温環境下で保存した場合においても、医薬組成物の白濁、分離等の変性が認められない、外観が良好な医薬組成物が望まれている。
また、医薬組成物をカプセル化した場合に、カプセル皮膜の軟化を抑制し、変形しない医薬組成物が望まれている。
そして、これらの性質の少なくとも1つを改善する医薬組成物、および当該医薬組成物をカプセル化した製剤を提供することが本発明の課題である。
さらに、これらの性質の少なくとも1つを改善する医薬組成物、および当該医薬組成物をカプセル化した製剤による高脂血症の治療方法を提供することが本発明の課題である。
そして、かかる医薬組成物では上記課題の少なくとも1つに優れる医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
(1−1)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)第一の薬効成分として70〜90質量%のEPA−E、
b)0.5〜6質量%の水
c)1〜29質量%の乳化剤(レシチンは、本発明で規定する乳化剤には算入しない)、好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤
d)EPA−E100質量部に対して、1〜25質量部のレシチン、
e)第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩、
を含有し、
f)エタノールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
g)多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
であることを特徴とする医薬組成物。
(1−2)医薬組成物が、前記EPA−E 100質量部に対して、0.01ないし1質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記EPA−E 100質量部に対して、0.03ないし5質量部のロスバスタチンまたはその塩を含有することを特徴とする(1−1)に記載の医薬組成物。
(1−3)乳化剤がさらにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油および/またはポリオキシエチレンヒマシ油を含む(1−1)または(1−2)に記載の自己乳化組成物。
(1−4)乳化剤がさらにポリオキシエチレンヒマシ油を含む(1−1)ないし(1−3)に記載の医薬組成物。
(1−5)ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩がピタバスタチンカルシウムまたはロスバスタチンカルシウムである(1−1)ないし(1−4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−6)レシチンが、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選択される少なくとも1つである(1−1)ないし(1−5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−7)レシチンが大豆レシチンである(1−1)ないし(1−6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−8)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンおよび/またはトリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンである(1−1)ないし(1−7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−9)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンである(1−1)ないし(1−8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−10)ポリオキシエチレンヒマシ油がポリオキシル35ヒマシ油である(1−1)ないし(1−9)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−12)a)ないしe)を任意の順序で混合することを特徴とする(1−1)ないし(1−11)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−13)医薬組成物を静置した時に医薬組成物の外観が澄明である(1−1)ないし(1−12)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−14)医薬組成物を静置した時に医薬組成物の外観が分離しない、または濁りのない(1−1)ないし(1−13)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−15)医薬組成物を5℃あるいは40℃の環境下で12時間保存した時の医薬組成物の外観が澄明である(1−1)ないし(1−14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−16)医薬組成物を5℃あるいは40℃の環境下で12時間保存した時の医薬組成物の外観が分離しない、または濁りのない(1−1)ないし(1−15)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−17)医薬組成物が自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性の少なくとも1つが良好である(1−1)ないし(1−16)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−18)医薬組成物10μLを37℃の精製水または日局溶出試験第1液5mLに滴下し、滴下しただけで自然に乳化する(1−1)ないし(1−17)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−19)医薬組成物10μLを37℃の精製水または日局溶出試験第1液5mLに滴下し、撹拌により組成物が分散する(1−1)ないし(1−18)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−20)医薬組成物10μLを37℃の精製水または日局溶出試験第1液5mLに滴下し、油の分離が無い(1−1)ないし(1−19)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−21)本発明の医薬組成物を水等に分散させた場合の平均乳化滴径が2μm以下、または平均乳化滴径が1.5μm以下、または平均乳化滴径が1.0μm以下、または平均乳化滴径が0.5μm以下、または平均乳化滴径が0.3μm以下となる(1−1)ないし(1−20)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−24)ヒトにEPA−Eとして各ヒト1800mgの量となる(1−1)ないし(1−21)のいずれかに記載の医薬組成物を食前に経口投与し、投与前の血漿中EPA濃度を減じた補正を行なって算出した、EPA最高血漿中濃度が10μg/mL以上および/または投与0から72時間までのEPA血中濃度曲線下面積が250μg・hr/mL以上である(1−1)ないし(1−21)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1−26)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)第一の薬効成分として70〜90質量%のEPA−E、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、
d)前記EPA−E 100質量部に対して、1ないし25質量部のレシチン、
e)第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩
を含有し、
f)エタノールおよび/または多価アルコールが前記自己乳化組成物の全量の4質量%以下、
であることを特徴とする医薬組成物。
(1−27)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)第一の薬効成分として70〜90質量%のEPA−E、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、
d)前記EPA−E 100質量部に対して、1ないし25質量部のレシチン、
e)第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩
を含有し、
f)エタノールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
g)多価アルコールが前記自己乳化組成物の全量の4質量%以下、
であることを特徴とする医薬組成物。
(1−28)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)第一の薬効成分として70〜90質量%のEPA−E、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、
d)EPA−E100質量部に対して、1〜25質量部のレシチン、
e)第二の薬効成分として前記EPA−E 100質量部に対して、0.01ないし1質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記EPA−E 100質量部に対して、0.03ないし5質量部のロスバスタチンまたはその塩
を含有し、
f)エタノールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
g)多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、であることを特徴とする医薬組成物。
(1−29)ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩が医薬組成物のその他の成分中に溶解または実質的に均一に分散している医薬組成物、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をマイクロカプセル化して自己乳化組成物中に分散した医薬組成物、EPA−Eを含有する自己乳化組成物を含むカプセルにピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をコーティングした医薬組成物、EPA−Eを含有する自己乳化組成物を含むカプセルの剤皮にピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を溶解または分散した医薬組成物のいずれかから選択される(1−28)に記載の医薬組成物。
(2−1)内容液として(1−1)ないし(1−29)のいずれかに記載の医薬組成物を用い、これを硬カプセルおよび/または軟カプセルでカプセル化して製造されることを特徴とするカプセル化された医薬組成物。
(2−2)製造直後の硬度が良好な(2−1)に記載のカプセル化された医薬組成物。
(2−3)製造直後の硬度が18kgf以上である(2−1)または(2−2)に記載のカプセル化された医薬組成物。
(2−4)製剤をアルミ包装に入れて密封し40℃で1週間保管した時に保管前と比較して硬度が6kgf以上低下しない(2−1)ないし(2−3)のいずれかに記載のカプセル化された医薬組成物。
(2−5)製剤をアルミ包装に入れて密封し40℃で1週間保管した時に硬度が20kgf以上である(2−1)ないし(2−4)のいずれかに記載のカプセル化された医薬組成物。
(2−6)製剤をアルミ包装に入れて密封し40℃で1週間保管した時の硬度が保管前の硬度の60%以上である(2−1)ないし(2−5)のいずれかに記載のカプセル化された医薬組成物。
(2−7)脂質異常症(高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)治療剤、食後高TG血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患(非アルコール性脂肪性肝疾患(以下、NAFLDと記す)、非アルコール性脂肪肝炎(以下、NASHと記す)、等)治療剤、認知症(アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等)進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患(欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等)治療剤からなる群から選択される少なくとも1つである(2−1)ないし(2-6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(3−1)自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき
a)第一の薬効成分として70ないし90質量%のEPA−E、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、および
d)EPA−E100質量部に対して、1ないし25質量部のレシチン
e)第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩
を任意の順序で混合し、得られる医薬組成物中の
f)エタノールおよび/または多価アルコールが自己乳化組成物全量の4質量%以下
とすることを特徴とする医薬組成物の製造方法。
(3−2)前記工程のa)、b)および/またはc)を70℃以上に加温して混合する工程を含む、(3−1)に記載の医薬組成物の製造方法。
また、本発明の第三の態様に加えて、カプセル剤の製造方法が挙げられる。
(3−3)(3−1)または(3−2)で製造された医薬組成物を内容物に用い、これをカプセル化工程に供することを特徴とするカプセル剤の製造方法および当該カプセル剤。好ましくは、ゼラチンを主成分とした軟カプセル化を施す軟カプセル剤の製造方法および当該軟カプセル。
(4−1)前記(1−1)ないし(1−29)、(2−1)ないし(2−7)、のいずれかに記載の医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
(4−2)前記(3−1)または(3−2)、のいずれかに記載の製造方法で製造した医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
(4−3)医薬が脂質異常症(高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)治療剤、食後高TG血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患(NAFLD、NASH、等)治療剤、抗癌剤および中枢性疾患(欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等)予防剤、治療剤、進行防止剤からなる群から選択される少なくとも1つである(4−1)または(4−2)に記載の製剤。
(4−4)1日1回投与する前記(4−1)ないし(4−3)のいずれかに記載の製剤。
(4−5)前記(4−1)ないし(4−4)のいずれかに記載の製剤の投薬および/または使用方法。
(4−6)前記(4−1)ないし(4−4)のいずれかに記載の製剤を経口投与することにより血漿中のEPAおよび/またはピタバスタチンまたはロスバスタチンの濃度を上げる方法。
(5−1)前記(1−1)ないし(1−29)、(2−1)ないし(2−7)、(3−1)または(3−2)から選択される少なくとも1つの医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を患者に経口投与することを特徴とする、脂質異常症(高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)、食後高TG血症、抗動脈硬化、血小板凝集亢進、末梢循環不全、心血管イベント発症、炎症性疾患(NAFLD、NASH、等)、認知症(アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等)、癌および中枢性疾患(欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等)からなる群から選ばれる少なくとも1つの疾患の予防、進行防止および治療方法である。
(5−2)前記疾患が、脂質異常症(高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高非HDLコレステロール血症、高VLDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症、等)である、(5−1)に記載の疾患の予防、進行防止および治療方法。
(5−3)前記医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与する前記(5−1)または(5−2)に記載の方法。
(5−4)前記医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、1日1回投与する前記(5−1)ないし(5−3)のいずれかに記載の方法。
(6−1)前記(1−1)ないし(1−29)、(2−1)ないし(2−7)、(3−1)または(3−2)で製造された自己乳化組成物から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を雄性ビーグル犬に18時間以上絶食条件下でEPA−Eとして各匹600mgの量となるよう経口投与し、投与前の血漿中EPA濃度を減じた補正を行なって算出した、EPA最高血漿中濃度が50μg/mL以上および/または投与0から2時間までのEPA血中濃度曲線下面積が30μg・hr/mL以上、EPA最高血漿中濃度が50μg/mL以上および/または投与0から2時間までのEPA血中濃度曲線下面積が50μg・hr/mL以上、EPA最高血漿中濃度が60μg/mL以上および/または投与0から2時間までのEPA血中濃度曲線下面積が60μg・hr/mL以上、またはEPA最高血漿中濃度が70μg/mL以上および/または投与0から2時間までのEPA血中濃度曲線下面積が70μg・hr/mL以上、である医薬組成物。
(6−2)前記(1−1)ないし(1−29)、(2−1)ないし(2−7)、(3−1)または(3−2)から選択される少なくとも1つの医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物または医薬をヒトにEPA−Eとして各ヒト1800mgの量となるよう食前に経口投与し、投与前の血漿中EPA濃度を減じた補正を行なって算出した、EPA最高血漿中濃度が50μg/mL以上および/または投与2時間後のEPA血中濃度が10μg/mL以上である医薬組成物。
(6−3)前記(1−1)ないし(1−28)、(2−1)ないし(2−7)、(3−1)または(3−2)から選択される少なくとも1つの医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物または医薬をヒトにEPA−Eとして各ヒト1800mgの量となるよう食前に経口投与し、投与前の血漿中EPA濃度を減じた補正を行なって算出した、EPA最高血漿中濃度が10μg/mL以上および/または投与0から72時間までのEPA血中濃度曲線下面積が250μg・hr/mL以上である医薬組成物。
そして、医薬組成物中に水を含むことでエタノールや多価アルコールの含量を低くする、あるいはこれらを含まない製剤とすることができ、カプセル皮膜の軟化を防止し、カプセルの変形が生じない。
また、相溶性(外観)、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも1つに優れ、食前投与や低脂肪食摂取後の投与でもEPA−Eが速やかに吸収されて食後の血清TG増加を抑制する、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防する。
また、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の溶解性、製剤中での安定性、消化管内での放出性および消化管からの吸収性の少なくとも1つに優れる。
さらに、上述の組成により、室温での保存に加え、低温(例えば5℃)や高温(例えば40℃)の条件下でも医薬組成物が分離、白濁することなく、外観が良好である。
本発明の医薬組成物は上記の好ましい性質を少なくとも1つ以上、好ましくは2つ以上備え、さらに好ましくは全ての性質を備える。
本発明は、第一の薬効成分としてのEPA−Eが70ないし90質量%の範囲であり、特定の乳化剤を1ないし29質量%の範囲で含有し、EPA−E100質量部に対して1ないし25質量部のレシチンを含有し、第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有し、エタノールや多価アルコールが非添加または添加濃度が低い自己乳化性を有する医薬組成物、当該医薬組成物を内容物としてカプセル化した製剤、その医薬、その製法およびその使用方法等に関する。
本発明の医薬組成物に用いる原料のイコサペント酸エチルエステルに代えて、イコサペント酸エチルエステルとドコサヘキサエン酸エチルエステルとを含む組成物(例えばEPA−EとDHA−Eとの質量比が3:1〜1:3の範囲内の混合組成物であるもの、或いはまたその混合組成物にその混合物の質量より少ない質量の他の脂肪酸もしくはそのエステルもしくはトリグリセリド等を含み得るもの、より具体的にはオメガ−3脂肪酸エチル)を使用して、同様にスタチン類と配合した医薬組成物となすことも可能である。
また、本医薬組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などのω3PUFA類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステル含量は少ないことが望まれ、2質量%未満が好ましく、1質量%未満がさらに好ましく、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステルを実質的に含まない態様がとくに好ましい。
或いは、本発明の医薬組成物における、自己乳化組成物の全量を100質量%としたときのイコサペント酸エチルエステルの含量は、70ないし90質量%、好ましくは70ないし86質量%、さらに好ましくは70ないし83質量%、より好ましくは70ないし80質量%である。
本発明でいうところのロスバスタチンまたはその塩としては、ロスバスタチン(CAS登録番号:287714−41−4)、ロスバスタチンカルシウム(CAS登録番号:147098−20−2)などが挙げられ、ロスバスタチンカルシウムが好ましい。本発明の医薬組成物に用いるロスバスタチンまたはその塩は、例えば、特許第2648897号公報に記載の方法等により製造することができる。また、市販されているものを購入して使用することもできる。なお、ロスバスタチンカルシウムは、日本において、クレストール錠(商品名;アストラゼネカ株式会社製)として医療用医薬品として販売されている。
また、これらのうちの1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし29質量%であり、好ましくは3ないし20質量%、より好ましくは5ないし15質量%、とりわけ好ましくは5ないし9質量%である。
或いは、本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし29質量%であり、好ましくは3ないし20質量%、より好ましくは5ないし20質量%、とりわけ好ましくは5ないし15質量%である。
本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油の含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし20質量%であり、好ましくは2ないし15質量%、より好ましくは3ないし10質量%、とりわけ好ましくは5ないし9質量%である。
或いは、本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油の含量は、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし20質量%であり、好ましくは2ないし20質量%、より好ましくは3ないし20質量%、とりわけ好ましくは5ないし15質量%である。
また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル100質量部に対し、ポリオキシエチレンヒマシ油が150質量部以下、好ましくは140質量部以下、より好ましくは130質量部以下、さらに好ましくは120質量部以下、とりわけ好ましくは110質量部以下、最も好ましくは100質量部以下となる割合で含ませることが好適である。また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油の量比が100質量部:5ないし150質量部、好ましくは100質量部:10ないし140質量部以下、より好ましくは100質量部:20〜130質量部以下、さらに好ましくは100質量部:30〜120質量部、とりわけ好ましくは100質量部:50ないし110質量部、最も好ましくは100質量部:80ないし120質量部となる割合で含ませることが好適である。
本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、1ないし20質量%であり、好ましくは2ないし15質量%、より好ましくは3ないし10質量%、とりわけ好ましくは5ないし9質量%である。また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル100質量部に対し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が150質量部以下、好ましくは140質量部以下、より好ましくは130質量部以下、さらに好ましくは120質量部以下、とりわけ好ましくは110質量部以下、最も好ましくは100質量部以下となる割合で含ませることが好適である。また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の量比が100質量部:5ないし150質量部、好ましくは100質量部:10ないし140質量部以下、より好ましくは100質量部:20ないし130質量部以下、さらに好ましくは100質量部:30ないし120質量部、とりわけ好ましくは100質量部:50ないし110質量部、最も好ましくは100質量部:80ないし120質量部となる割合で含ませることが好適である。
少量の水は、医薬組成物の調製時に加えてもよく、ゼラチンカプセル等にカプセル化した時にゼラチン皮膜中の水分が医薬組成物に移行してもよい。本発明で規定する含量範囲内であれば、その由来によらず、本発明の医薬組成物に含まれる。
また、多価アルコールやエタノールを含まないと、カプセル化した場合にカプセルが軟化、変形せず、アルコール不耐性患者の服用時にエタノールによる副作用もない。
水は自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、0.5〜6質量%であることが好ましく、0.5〜4質量%がより好ましく、0.5〜3質量%がさらに好ましい。最も好ましくは1〜3質量%である。または、0.5質量%以上3質量%未満が好ましく、0.5質量%以上1.5質量%未満がより好ましい。
精製大豆レシチン(日清オイリオ)、精製卵黄レシチン(旭化成ファーマ)、卵黄レシチンPL−100M(キューピー)などの種々の製品が市販されている。大豆レシチンは、例えば、ベイシスLP−20B(日清製油)、Lipoid S45、S20(リポイド)などが、酵素分解レシチンは例えばベイシスLP−20E(日清製油)、Phospholipon RLPC20(リポイド)などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
レシチンは自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、2.1〜36質量%であることが好ましく、2.1〜20質量%がより好ましく、2.1〜15質量%がさらに好ましい。あるいは、0.5〜30質量%であることが好ましく、1〜25質量%であることがより好ましく、1〜20質量%であることがさらに好ましく、2〜15質量%であることがとりわけ好ましい。最も好ましくは2.1〜10質量%である。
レシチンは自己乳化組成物における乳化剤(レシチンは本発明で規定する乳化剤には算入しない)の合計含量を100質量部としたとき、10〜75質量部であることが好ましく、11〜60質量部がより好ましく、20〜55質量部がさらに好ましい。最も好ましくは25〜35質量部である。或いは、レシチンは自己乳化組成物における乳化剤の合計含量を100質量部としたとき、5〜50質量部であることが好ましく、6〜40質量部がより好ましく、7〜30質量部がさらに好ましい。最も好ましくは8〜30質量部である。
レシチンは自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの合計含量を100質量部としたとき、10〜150質量部であることが好ましく、20〜120質量部がより好ましく、40〜90質量部がさらに好ましい。最も好ましくは50〜70質量部である。或いは、レシチンは自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの合計含量を100質量部としたとき、10〜100質量部であることが好ましく、15〜80質量部がより好ましく、15〜60質量部がさらに好ましい。最も好ましくは15〜40質量部である。
また、医薬組成物にエタノールと多価アルコールが含まれる場合には、自己乳化組成物全体を100質量%としたとき、自己乳化組成物中に合計含量として4質量%より多いエタノール及び多価アルコールを含まないことが好ましい。好ましい態様としてはエタノール及び多価アルコールを実質的に含まない。また、組成中のエタノール及び多価アルコールの合計量が4質量%以下が好ましく、3質量%以下がより好ましく、2質量%以下がさらに好ましく、1質量%以下がとりわけ好ましい。最も好ましいのは0質量%以下である。
「ゼラチン」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用されるもの、例えば、第16改正日本薬局方で規定される医薬用ゼラチン(ゼラチンおよび精製ゼラチン)が挙げられる。ゼラチンは、2種以上を組合せて用いてもよい。カプセル皮膜はその他に可塑剤等を含有しうる。
カプセル皮膜に配合する「可塑剤」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用されるもの、例えば、グリセリン(例、濃グリセリン)、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖アルコールなどが好ましい。これらの可塑剤は、2種以上を組合せて用いてもよい。中でも、グリセリン、ソルビトールが好ましい。また、グリセリンとソルビトールとの組み合わせを使用することも好ましい。この場合、グリセリンとソルビトールとの質量比を、1:5〜5:1の範囲で使用することが好ましく、1:3〜3:1の範囲で使用することがより好ましい。
本発明の軟カプセル剤、特にシームレスカプセルにおいて、カプセル皮膜液は、ゼラチンと可塑剤とを、その重量比において、10:1〜1:10の範囲で含有することが好ましく、10:1〜1:1の範囲で含有することがより好ましい。
カプセル皮膜液とカプセル内容物との重量比は、通常10:1〜1:10で、好ましくは3:1〜1:10である。
さらに、必要に応じて、カプセル皮膜に一般に用いられる各種添加剤、例えば、アミノ酸、クエン酸、グリセリン、ソルビトール、トレハロース、等の可塑剤、防腐剤、色素や酸化チタン等の着色剤、有機酸等を添加することができる。
本発明のカプセルは、製造直後の硬度が18kgf以上、好ましくは20kgf以上、より好ましくは22kgf以上である。また、密封されたアルミ包装で40℃1週間保管した場合に製造直後と比較して硬度が実質的に低下しない、あるいは硬度が6kgf以上低下しないことが望ましく、40℃1週間の保管後の硬度が10kgf以上、好ましくは15kgf以上、より好ましくは20kgf以上である。
また、製造直後の硬度を100%とした時、密封されたアルミ包装で40℃1週間保管した場合の硬度が60%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上維持される。さらに好ましくは85%以上、とりわけ好ましくは90%以上の硬度が維持される。
具体的には、EPA−E0.1〜10g/日、好ましくは0.2〜8g/日、より好ましくは0.3〜5g/日、さらに好ましくは0.3〜4g/日を1ないし3回に分けて投与するが、必要に応じて全量を1回あるいは数回に分けて投与してもよい。1日の投与回数としては、1日1回投与が好ましい。1回/日投与とする場合、EPA−E0.5gまたは1gを含有する軟カプセル剤を適宜組み合わせて1〜10カプセルを、好ましくは1〜8カプセルを、より好ましくは1〜6カプセルを、さらに好ましくは1〜4カプセルを、いっそう好ましくは1〜3カプセルを投与することができる。EPA−E1gを含有する軟カプセル剤と0.5gを含有する軟カプセル剤とを適宜組み合わせることにより、0.5g/回、1.5g/回、2.5g/回、3.5g/回、4.5g/回あるいは5.5g/回のように投与することもできる。
また、EPA−Eとして、例えば10mg〜300mg、好ましくは10mg〜100mg、より好ましくは10〜75mg、さらに好ましくは25〜50mg含有する軟カプセル、粒状カプセルまたはシームレスカプセルを、必要量服用することもできる。
EPA−Eの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後(30分以内)投与が更に好ましいとされているが、本発明の医薬組成物においては、空腹時においてもEPA−Eの吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば絶食時(最後の食事から8時間以上、好ましくは10時間以上経過後)、食前、食直前、食間、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能が低下した患者(高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時)に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合においても本発明の効果を発現させることができる。
本発明の医薬組成物の一回の処方量中に含まれるEPA−Eと、ピタバスタチンまたはその塩との好ましい配合量は、EPA−E0.1〜5gとピタバスタチンまたはその塩0.03〜8mgが好ましく、EPA−E0.5〜4gとピタバスタチンまたはその塩0.1〜4mgがより好ましく、EPA−E0.5〜3gとピタバスタチンまたはその塩0.3〜4mgがさらに好ましい。
具体的な組み合わせとしては、例えば、EPA−E2gとピタバスタチンまたはその塩4mg、EPA−E2gとピタバスタチンまたはその塩2mg、EPA−E2gとピタバスタチンまたはその塩1mg、EPA−E1gとピタバスタチンまたはその塩4mg、EPA−E1gとピタバスタチンまたはその塩2mg、EPA−E1gとピタバスタチンまたはその塩1mg、などが例示されるがこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物の一回の処方量中に含まれるEPA−Eと、ロスバスタチンまたはその塩との好ましい配合量は、EPA−E0.1〜5gとロスバスタチンまたはその塩0.08〜40mgが好ましく、EPA−E0.5〜4gとロスバスタチンまたはその塩0.3〜20mgがより好ましく、EPA−E0.5〜3gとロスバスタチンまたはその塩0.8〜20mgがさらに好ましい。
具体的な組み合わせとしては、例えば、EPA−E2gとロスバスタチンまたはその塩40mg、EPA−E2gとロスバスタチンまたはその塩20mg、EPA−E2gとロスバスタチンまたはその塩10mg、EPA−E2gとロスバスタチンまたはその塩5mg、EPA−E2gとロスバスタチンまたはその塩2.5mg、EPA−E1gとロスバスタチンまたはその塩40mg、EPA−E1gとロスバスタチンまたはその塩20mg、EPA−E1gとロスバスタチンまたはその塩10mg、EPA−E1gとロスバスタチンまたはその塩5mg、EPA−E1gとロスバスタチンまたはその塩2.5mg、などが例示されるがこれらに限定されない。
保存温度は、医薬組成物やこれらのカプセル化された製剤が寒冷地や高温環境で扱われる可能性を考慮し、低温・高温時にも外観が澄明であることが好ましい。
また、前記疾患のうち、特に、脂質異常症、食後高TG血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高TG血症の改善または治療効果を示すことが期待される。
水0.06g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル0.36g、ポリオキシル35ヒマシ油0.36g、大豆レシチン0.22g、EPA−E 4.0gを量り取り、密封し、約70℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。
参考例2
水0.1g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル0.29g、ポリオキシル35ヒマシ油0.29g、大豆レシチン0.32g、EPA−E 4.0gを量り取り、密封し、約70℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。
(1) 水2.12g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル18g、ポリオキシル35ヒマシ油18g、大豆レシチン11g、EPA−E 204.6gを量り取り、密封し、約70℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。
(2) (1)の自己乳化組成物6.3gを秤取し、実施例1については10mg、実施例2については40mgのピタバスタチンカルシウムを添加後、50℃に加温、撹拌、超音波処理を実施し、医薬組成物を調製した。表1に医薬組成物の処方を示す。得られた医薬組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。
実施例1の方法に即して、表1に記載の組成比となる様に、各成分を秤量、混合し、医薬組成物を調製した。得られた医薬組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。
上記の製造方法にて医薬組成物および参考例の自己乳化組成物を製造後、静置し、約1時間後外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表1に実施例の試験結果を示す。
上記の製造方法にて製造した医薬組成物および参考例の自己乳化組成物について、試験管内の37℃の精製水および日局溶出試験第1液、各5mLに各医薬組成物を10μL滴下し、自己乳化性について評価した。滴下しただけで乳化した場合を良好とし、滴下しただけでは自然に乳化しなかった場合を不良とした。次いで、均一条件にて軽く撹拌した後、その性状を評価した。組成物分散性について、組成物が分散した場合を良好とし、組成物の一部が分散しないで塊として残った場合を不良とした。乳化安定性について、油の分離がなかった場合を良好とし、油の分離があった場合を不良とした。なお、外観の評価で「澄明」でなかった医薬組成物は、評価を行わなかった。
表1に実施例の試験結果を示す。
上記試験例2で得られた乳化組成物約1.5mLを用いて、粒度分布測定装置(Nanotrac、日機装製)により、分散媒として水を使用し、平均乳化滴径(体積平均径)を測定する。参考例1の自己乳化組成物については、37℃の精製水を用いた試験において0.27μmの平均乳化滴径、37℃の日局1液を用いた試験において0.22μmの平均乳化滴径となった。実施例1〜8の医薬組成物についても同様の挙動を示す。
試験例1にて「澄明」であった医薬組成物について、5℃あるいは40℃で静置して一晩(約12時間)保管後、外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表1に実施例の試験結果を示す。
実施例および参考例で製造した医薬組成物、自己乳化組成物あるいはカプセルを各々雄性ビーグル犬(2〜6年齢、体重8〜13kg、マーシャルビーグル3例、ノーサンビーグル3例)6例に絶食条件下で経口投与し、EPAの血中濃度の推移を評価する。なお、各被験動物は投与の18時間以上前より絶食とし、各動物にはEPA−Eとして600mgとなる量の組成物を投与する。投与前、投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8および24時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のEPA濃度をLC/MS/MS(サンプルを液体クロマトグラフィーで分離し、それを質量分析で分離して測定する方法)により測定する。また、対照群としてカプセルに充填したEPA−E原液も投与する。
参考例1について、試験結果より算出した最高血漿中濃度(Cmax)は128.7μg/mL、0時間から2時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−2)は97.8μg・hr/mL、0時間から24時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−24)は1036.3μg・hr/mLとなった。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血漿中EPA濃度を減じた補正を行っている。実施例1〜8の医薬組成物についても同様の挙動を示す。
実施例および参考例で得られた各軟カプセルについて、充てん、乾燥終了後、カプセルの色、形状および充てん液の性状について目視にて確認する。
色については変色が認められるもの、形状については歪みや凹み等が認められるもの、充てん液の性状については濁りや分離等が認められるものをそれぞれ不良とし、いずれも認められないものを正常とする。
参考例1のカプセルの外観は正常であった。実施例1〜8の医薬組成物を充填したカプセルについても同様の挙動を示す。
下記表中「―」の記載は、該当成分を添加せず、または測定せずを示す。
なお、ピタバスタチンカルシウム10mgに代えて、アトルバスタチンカルシウム100mgを用いて、実施例1の方法にて検討したが、アトルバスタチンカルシウムは溶解せず、良好な外観は得られなかった。
実施例2の医薬組成物は、自己乳化性等にも優れている。また、過酷条件保管後の外観にも優れている。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例3および4は、実施例1と同一の成分について、各成分の配合比を変更したものである。いずれの医薬組成物も、ピタバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例5は、実施例1のポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステルの代わりに、トリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンを使用し、加えて、その他成分を含めて配合比を変更したものである。ピタバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例6は、実施例1のポリオキシル35ヒマシ油の代わりに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であるHCO−60を使用し、加えて、その他成分を含めて配合比を変更したものである。ピタバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例7は、ロスバスタチンカルシウムを用いて、ピタバスタチンカルシウム以外は実施例3と同一の成分について、実施例3に近似する配合比にて検討したものである。ロスバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例8は、ロスバスタチンカルシウムを用いて、ピタバスタチンカルシウム以外は実施例6と同一の成分について、実施例6に近似する配合比にて検討したものである。ロスバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
参考例2の自己乳化組成物375mg(EPA−Eとして300mg)を充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、カプセル皮膜の変形等は認められなかった。
参考例2のカプセル製剤について、硬度を測定した。また、40℃相対湿度75%で1、2、4週間保管した製剤について、同様に硬度を測定した。
参考例2の製剤の初期、40℃ 1、2、4週間保管した場合の硬度(kgf)は、28.9、25.5、24.5および27.4であった。なお、初期とはカプセルの製造後、評価するまで室温で保管した製剤をいう。また、製剤はアルミ包装に密封して40℃に保管したため、湿度の影響は受けていない。
ここで記載するカプセルの硬度とは、一般的な硬度計により硬度を測定することで確認することができる。
参考例1のカプセルをヒト(20〜40歳で体重55.0〜77.0kg、BMI18.5以上25.0未満の健康成人男性)12例に絶食条件下で経口投与し、EPAの血中濃度の推移を評価した。各ヒトにはEPA−Eとして1800mgとなる量の自己乳化組成物を朝空腹時に水200mLを用いて単回経口投与した。投与後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、24、48および72時間に採血を行った。採血後、直ちに氷冷して、4℃、2000×gで10分間遠心分離し、血漿を分取して−20℃以下で凍結保存した。得られた血漿中のEPA濃度をLC/MS/MS(サンプルを液体クロマトグラフィーで分離し、それを質量分析で分離して測定する方法)により測定した。
また、参考例1のカプセルを食直後条件下でも経口投与し、同様に測定した。
また、対照群としてカプセルに充填したEPA−E原液(参考例1の自己乳化組成物と同じEPA−E用量であり、乳化剤等を含まない高純度EPA−E(96.5質量%以上)をいう)をヒト(20〜40歳で体重55.0〜77.0kg、BMI18.5以上25.0未満の健康成人男性)12例に絶食条件下で経口投与し、同様に測定した。
表2には試験結果より算出した最高血漿中濃度(Cmax)、投与後24時間の血漿中濃度(C24)、0時間から72時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−72)、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、血漿中消失半減期(t1/2)を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血漿中EPA濃度を減じた補正を行っている。
試験例8−1のEPA−Eの投与量を3600mgとした試験を同様に実施した。なおヒト6例に対して実施した。表3には試験結果より算出した最高血漿中濃度(Cmax)、投与後24時間の血漿中濃度(C24)、0時間から72時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−72)、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、血漿中消失半減期(t1/2)を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血漿中EPA濃度を減じた補正を行っている。
本発明の医薬組成物は、多価アルコール非添加または添加濃度が低いため、流通過程や保存中における多価アルコールが原因のカプセル軟化、変形が起こらず、品質変化のリスクが低い。
或いはまた、低温又は高温環境下の保存でも医薬組成物が白濁、分離等の変性のないことから、医薬として用いられる場合に寒冷地や高温地での保管可能な品質を有する。
Claims (10)
- 自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)第一の薬効成分として70〜90質量%のイコサペント酸エチルエステル、
b)0.5〜6質量%の水
c)1〜29質量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油および/またはポリオキシエチレンヒマシ油を含む乳化剤
d)イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して、1〜25質量部のレシチン
e)第二の薬効成分として前記イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して、0.01ないし1質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して、0.03ないし5質量部のロスバスタチンまたはその塩
を含有し、
f)エタノールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
g)多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
であることを特徴とする医薬組成物。 - 前記乳化剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ピタバスタチンまたはその塩がピタバスタチンカルシウムであり、前記ロスバスタチンまたはその塩がロスバスタチンカルシウムである請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記レシチンが大豆レシチンである請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンである請求項1ないし4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリオキシエチレンヒマシ油がポリオキシル35ヒマシ油である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、一回の処方量中に0.5〜4gのイコサペント酸エチルエステルと、0.3〜4mgのピタバスタチンまたはその塩、または0.5〜4gのイコサペント酸エチルエステルと、0.8〜20mgのロスバスタチンまたはその塩とを含む請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)第一の薬効成分として70〜90質量%のイコサペント酸エチルエステル、
b)0.5〜6質量%の水、
c)5〜24質量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油である乳化剤、
d)イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して、1〜25質量部のレシチン
e)第二の薬効成分として前記イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して0.01ないし1質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して0.03ないし5質量部のロスバスタチンまたはその塩
を含有し、
f)前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル100質量部に対して前記ポリオキシエチレンヒマシ油が120質量部以下、
g)エタノールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
h)多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の4質量%以下、
であることを特徴とする請求項1ないし7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 自己乳化組成物の全量を100質量%としたとき、
a)第一の薬効成分として70〜90質量%のイコサペント酸エチルエステル、
b)0.5〜6質量%の水、
c)1〜29質量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油および/またはポリオキシエチレンヒマシ油を含む乳化剤、
d)イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して、1〜25質量部のレシチン
e)第二の薬効成分として前記イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して0.01ないし1質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記イコサペント酸エチルエステル100質量部に対して0.03ないし5質量部のロスバスタチンまたはその塩
を含有し、
f)エタノールおよび/または多価アルコールが自己乳化組成物全量の4質量%以下、であることを特徴とする医薬組成物を内溶液としてカプセル中に保持するカプセル化された医薬組成物であって、
硬カプセルおよび/または軟カプセルでカプセル化されている医薬組成物。 - 前記軟カプセルのカプセル皮膜がゼラチンを含むことを特徴とする請求項9に記載のカプセル化された医薬組成物。
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US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
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US20070191467A1 (en) * | 2004-12-06 | 2007-08-16 | Reliant Pharmaceutical, Inc. | Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy |
WO2010134614A1 (ja) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | 持田製薬株式会社 | ω3脂肪酸の自己乳化組成物 |
WO2012032414A2 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin |
WO2014095628A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Oral formulation containing a statin in omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 pufa) |
EP3735963B1 (en) * | 2013-07-18 | 2023-09-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Self-emulsifying composition of omega-3 fatty acid |
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