WO2010134614A1 - ω３脂肪酸の自己乳化組成物 - Google Patents

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啓達 藤井
基生 山縣
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Definitions

  • the present invention provides a self-emulsifying composition containing at least one selected from the group consisting of ⁇ 3 polyunsaturated fatty acids, their pharmaceutically acceptable salts and esters, their pharmaceuticals, their production methods and their methods of use. .
  • ⁇ 3PUFA polyunsaturated fatty acid
  • EPA icosapentoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • ⁇ 3PUFA and its pharmaceutically acceptable salts and esters have various effects such as anti-arteriosclerosis, platelet aggregation-inhibition, blood lipid lowering, anti-inflammatory, anticancer, and central effects. It is blended in foods and is marketed as health foods or pharmaceuticals.
  • EPA-E EPA ethyl ester
  • Japan an oral treatment for improving ulcers associated with obstructive arteriosclerosis, pain and cold sensation, and hyperlipidemia (trade name Epadale, Mochida Pharmaceutical).
  • Epadale a pharmaceutically acceptable ethyl ester
  • the increase in plasma EPA concentration is lower than that when orally administered under fed conditions. It is thought that the absorption of EPA-E requires secretion of bile acids and ingredients from food as a carrier. Therefore, Epadale is considered to be administered orally three times a day, immediately after each meal. (See Non-Patent Document 1).
  • TG serum triglycerides
  • SREBP1c sterol regulatory element binding protein 1c
  • EPA-E As an emulsified composition containing ⁇ 3PUFA, its pharmaceutically acceptable salt and ester, EPA-E has a polyglycerol fatty acid ester and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester whose triglycerol content in polyglycerol is 60% or more.
  • an emulsified composition to which an emulsifier is added which exhibits processing and storage stability, is gently absorbed after oral administration and is sustained for a long time (see Patent Document 1), and the like.
  • the emulsion contains ⁇ 3 PUFA, which is an active ingredient, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, which are less than several tens of mass% and contains a large amount of water.
  • a self-emulsifying composition containing an active ingredient of ⁇ 3 PUFA and fenofibrate, ethanol and a surfactant has been reported as a self-emulsifying preparation that does not contain water but is easily dispersed and self-emulsified in water ( (See Patent Document 2 and Non-Patent Document 4). Since these compositions contain ethanol, they are considered to have the following problems. Ethanol volatilizes in the encapsulation manufacturing process, particularly in the drying process, increasing the risk of capsule deformation and air bubble contamination. In addition, ethanol volatilizes during the distribution process and storage, increasing the risk of quality changes such as capsule deformation and cracking.
  • the composition changes due to the volatilization of ethanol, and there is a concern that the capsule contents may be denatured such as cloudiness or separation.
  • alcohol ethanol
  • aldehyde dehydrase which is an alcohol-degrading enzyme
  • has low activity which causes flushing of the face and body, increased heart rate / respiration rate, headache / vomiting, etc. with a small amount of alcohol
  • ⁇ 3 PUFA in blood even when administered to patients who are not easily affected by meals and can be administered orally on an empty stomach before meals or before going to bed, or when taken on an empty stomach before meals or before going to bed
  • a ⁇ 3 PUFA preparation that can be encapsulated in gelatin and can be used in a small amount, with a rapid increase in concentration and its pharmacological action, for example, suppression of serum TG increase after meals. Furthermore, there is no report yet on a preparation that can solve the above problems caused by ethanol without addition of ethanol or at a low concentration.
  • the present invention is a self-emulsifying agent comprising at least one selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and an emulsifier having a hydrophilic / lipophilic balance (hereinafter referred to as HLB) of 10 or more.
  • Self-emulsifying composition which is excellent in at least one of composition dispersibility, emulsion stability and absorbability and which can solve the problems caused by ethanol without addition or low concentration of ethanol, its pharmaceutical, its production method and its use It aims to provide a method.
  • the present inventor reduced the ethanol content (15% by mass) of the self-emulsifying composition described in Table 4 of Non-Patent Document 4 in order to solve the above problems. I found it. Next, when a part of ethanol was substituted with propylene glycol, which is a polyhydric alcohol, similarly, when the amount of ethanol was 11% by mass or less, it was not uniformly mixed and white turbidity, and the above problem was not solved. Furthermore, as a result of earnest research, the total amount of at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof is in the range of 50 to 95% by mass, and the HLB is 10 or more.
  • An emulsifier for example, at least one selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester and lecithin
  • a composition in which the total amount of emulsifier is in the range of 5 to 50% by mass is self-emulsifying, composition dispersibility, emulsification stability and absorbability even when ethanol is not added or added at a low concentration, especially when fasted orally. ⁇ Excellent absorption rate It found that the self-emulsifying composition, and completed the present invention. Examples of embodiments of the present invention are shown below.
  • the total amount of at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof is in the range of 50 to 95% by mass, and the emulsifier having an HLB of 10 or more is 5 to 50%.
  • % Self-emulsifying composition which is contained in a range of% by mass, and the ethanol content is 4% by mass or less with respect to the total mass of the compound and the emulsifier.
  • the emulsifier is selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester and lecithin.
  • the self-emulsifying composition according to any one of the above (1) to (3), which is at least one.
  • Any of the above (1) to (4), wherein the emulsifier is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and sucrose fatty acid ester
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil is polyoxyethylene (20) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil and The self-emulsifying composition according to any one of the above (1) to (5), which is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene (100) hydrogenated castor oil.
  • the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is composed of polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan tristearate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate and polyoxyethylene sorbitan monolaurate
  • the sucrose fatty acid ester is at least one selected from the group consisting of sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose stearate and sucrose oleate ( The self-emulsifying composition according to any one of 1) to (5).
  • lecithin is at least one selected from the group consisting of soybean lecithin, enzyme-decomposed soybean lecithin, hydrogenated soybean lecithin and egg yolk lecithin.
  • the composition contains a polyhydric alcohol.
  • the polyhydric alcohol is a divalent alcohol such as ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, 1,2-butylene glycol, tetramethylene glycol, 1,3-butylene glycol, 2,3-butylene glycol, and pentamethylene glycol.
  • the emulsifier is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, and the polyhydric alcohol is propylene glycol.
  • the emulsifier is a sucrose fatty acid ester and the polyhydric alcohol is glycerin.
  • Self-emulsifying composition (20) The above (1) to (1), wherein the total content of emulsifiers of HLB10 or more is 10 to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof 19) The self-emulsifying composition as described in any of the above.
  • a male beagle dog is orally administered with a self-emulsifying composition of 600 mg as at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof under fasting conditions for 18 hours or longer.
  • the maximum value of ⁇ 3 PUFA blood concentration calculated by correcting the previous blood ⁇ 3 concentration was 50 ⁇ g / ml or more and / or the area under the ⁇ 3 PUFA blood concentration curve from 0 to 2 hours after administration was 50 ⁇ g / ml ⁇ hr.
  • the self-emulsifying composition according to any one of (1) to (22) above.
  • a male beagle dog is orally administered with a self-emulsifying composition of 600 mg as at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof under fasting conditions for 18 hours or longer.
  • the maximum value of ⁇ 3 PUFA blood concentration calculated by correcting the previous blood ⁇ 3 concentration was 60 ⁇ g / ml or more and / or the area under the ⁇ 3 PUFA blood concentration curve from 0 to 2 hours after administration was 60 ⁇ g / ml ⁇ hr.
  • the self-emulsifying composition according to any one of (1) to (22) above.
  • a male beagle dog is orally administered with a self-emulsifying composition of 600 mg as at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof under fasting conditions for 18 hours or more
  • the maximum value of ⁇ 3PUFA blood concentration calculated by correcting the previous blood ⁇ 3 concentration was 70 ⁇ g / ml or more and / or the area under the ⁇ 3PUFA blood concentration curve from 0 to 2 hours after administration was 70 ⁇ g / ml ⁇ hr.
  • the self-emulsifying composition according to any one of (1) to (22) above.
  • a male cynomolgus monkey is orally administered with a self-emulsifying composition of 45 mg / kg body weight as at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3 PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof under fasting conditions for 12 hours or longer.
  • the maximum value of ⁇ 3PUFA blood concentration calculated by correcting the blood ⁇ 3 concentration before administration was reduced to 50 ⁇ g / ml or more and / or the area under the ⁇ 3PUFA blood concentration curve from 0 to 12 hours after administration was 400 ⁇ g / ml.
  • -Self-emulsification composition in any one of said (1) thru
  • a male cynomolgus monkey is orally administered with a self-emulsifying composition of 45 mg per kg body weight as at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof under fasting conditions for 12 hours or more.
  • the maximum value of ⁇ 3 PUFA blood concentration calculated by correcting the blood ⁇ 3 concentration before administration was 70 ⁇ g / ml and / or the area under the ⁇ 3 PUFA blood concentration curve from 0 to 12 hours after administration was 500 ⁇ g / ml -Self-emulsification composition in any one of said (1) thru
  • a self-emulsifying composition of 1800 mg as at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3 PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof is orally administered to humans before meals, and the blood ⁇ 3 concentration before administration is determined. Any one of (1) to (22) above, wherein the maximum value of ⁇ 3PUFA blood concentration calculated by performing subtraction correction is 50 ⁇ g / ml or more and / or ⁇ 3PUFA blood concentration 2 hours after administration is 10 ⁇ g / ml or more.
  • polyemphosphatidylcholine soybean oil unsaponifiable matter (soysterol), gamma oryzanol, riboflavin butyrate, sodium dextran sulfate sulfur 18, pantethine, elastase, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin , Pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, simfibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, orlistat, cetiristat, cholestyramine, colestimide, ezetimibe, vitamin C, vitamin E, tocopherol nicotinate, N acetylcysteine, probucol, irbesartan Olmesartan medoxomil, candesartan lexetil, telmisartan, val Rutan, Los
  • the total amount of at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof is in the range of 50 to 95% by mass, and the emulsifier having an HLB of 10 or more is 5 to 50%.
  • (40) 10 parts by mass or more of an emulsifier having an HLB of 10 or more is added to and mixed with 100 parts by mass of at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
  • (41) 10 parts by mass or more of an emulsifier having an HLB of 10 or more is added to and mixed with 100 parts by mass of the total amount of at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
  • a method of increasing the concentration of ⁇ 3PUFA in plasma by orally administering at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof on an empty stomach or at bedtime.
  • an emulsifier having an HLB of 10 or more By adding and dissolving an emulsifier having an HLB of 10 or more to at least one selected from the group consisting of ⁇ 3 PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, self-emulsification, composition dispersibility, emulsion stability or Self-emulsifying composition excellent in at least one of absorption, especially oral absorption and absorption rate on an empty stomach, and with no ethanol addition or low concentration, which can solve the problems caused by ethanol, its pharmaceutical, its production method and The method of use can be provided. Compared with existing compositions, it is expected to be rapidly absorbed even in fasting oral administration, and to exhibit preventive / improving or therapeutic effects on various diseases possessed by ⁇ 3 PUFA.
  • the efficacy is further enhanced by improving patient convenience and improving compliance by showing the effectiveness of administration at any time 1 to 3 times a day, without any restrictions on the administration of 3 times a day immediately after meals.
  • Can be combined with other drugs for administration other than administration immediately after meals can be formulated, or can prevent postprandial serum TG increase by oral administration before meals, or can inhibit lipase by administration before going to bed It is expected to show clinical effects such as preventing essential fatty acid deficiency when taking the drug.
  • it requires less labor and cost for manufacturing, distribution, storage, etc., and it can be used for patients whose water intake is restricted because it contains high concentrations of active ingredients without containing water and can reduce formulation volume.
  • EPA-E is known as a highly safe active pharmaceutical ingredient, but very rarely nausea (0.21%), nausea (0.23%) Alternatively, side effects of stomach discomfort (0.23%) may occur.
  • the basic usage is to take continuously over a long period of time.
  • the improvement or treatment is performed with the smallest possible dose and number of administrations. Expected to be effective.
  • a self-emulsifying composition containing at least one selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and an emulsifier having an HLB of 10 or more is provided as a health functional food for humans who require ⁇ 3PUFA.
  • ⁇ 3PUFA pharmaceutically acceptable salts and esters thereof
  • an emulsifier having an HLB of 10 or more is provided as a health functional food for humans who require ⁇ 3PUFA.
  • dyslipidemia, peripheral circulatory insufficiency, metabolic syndrome, or reserve humans can be prevented from progressing to further cardio-cerebral vascular events, limb peripheral ulcers, gangrene, etc., and quality of life can be maintained. .
  • the present invention relates to an emulsifier having a total amount of at least one compound selected from the group consisting of ⁇ 3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof in the range of 50 to 95% by mass, and an HLB of 10 or more. It is a self-emulsifying composition which is contained in a mass% range and has no ethanol addition or low addition concentration, its pharmaceutical, its production method and its usage.
  • ⁇ 3PUFA is a fatty acid having a plurality of carbon-carbon double bonds in the molecule and the first double bond at the third position from the methyl group side.
  • Representative examples include ⁇ -linolenic acid, EPA, DHA, eicosatrienoic acid, stearidonic acid, eicosatetraenoic acid, succinic acid, tetracosapentaenoic acid, and nisic acid.
  • the term “ ⁇ 3 PUFAs” is used to mean not only ⁇ 3 PUFA but also pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, unless otherwise specified.
  • ⁇ 3 PUFAs used in the present invention may be synthetic, semi-synthetic or natural products, and may be in the form of natural oils containing them.
  • the natural product means one extracted from a natural oil containing ⁇ 3 PUFAs by a known method, one obtained by crude purification, or one obtained by further highly purifying them.
  • Semi-synthetic products include ⁇ 3 PUFAs produced by microorganisms and the like, and those obtained by subjecting the ⁇ 3 PUFAs or natural ⁇ 3 PUFAs to chemical treatment such as esterification and transesterification.
  • ⁇ 3PUFAs can be used alone or in combination of two or more.
  • ⁇ 3 PUFAs include EPA and DHA, and more preferred examples include EPA.
  • inorganic bases such as sodium salts and potassium salts, organic bases such as benzylamine salts and diethylamine salts, salts with basic amino acids such as arginine salts and lysine salts, and ethyl as esters.
  • alkyl esters such as esters and esters such as mono-, di- and TG.
  • ethyl ester or TG ester is mentioned, and ethyl ester is mentioned as a more preferable example.
  • DHA-E DHA ethyl ester
  • DHA TG ester DHA ethyl ester
  • DHA-E and DHA TG ester are preferable examples, and EPA-E and DHA-E are more preferable examples.
  • EPA-E is a more preferred example.
  • the purity of the raw material ⁇ 3 PUFAs used in the self-emulsifying composition of the present invention is not particularly limited, but usually the content of ⁇ 3 PUFAs in the total fatty acids of the composition is preferably 50% by mass or more, more preferably 70% by mass. More preferably, it is 80% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, and particularly preferably 96.5% by mass or more.
  • EPA-E + DHA-E having high purity, for example, EPA-E + DHA-E content ratio in ⁇ 3 PUFAs is preferably 50% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, more preferably 90% by mass or more Is more preferable, and 98% by mass or more is more preferable.
  • the present agent composition preferably has a high purity of ⁇ 3 PUFAs in all fatty acids, more preferably has a high EPA + DHA purity, which is a ⁇ 3 PUFA, and more preferably has a high EPA purity.
  • EPA-E and DHA-E are used, if the purity of the EPA composition is as described above, the composition ratio of EPA-E / DHA-E and the content ratio of EPA-E + DHA-E in the total fatty acids
  • EPA-E / DHA-E is preferably 0.8 or more, more preferably 1.0 or more, more preferably 1.2 or more.
  • composition of the present agent may contain polyunsaturated fatty acids other than ⁇ 3PUFAs such as linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, dihomo- ⁇ -linolenic acid, and pharmaceutically acceptable salts or esters thereof.
  • the arachidonic acid content is desired to be low, preferably less than 2% by mass, more preferably less than 1% by mass, and an embodiment that does not substantially contain arachidonic acid is particularly preferable.
  • the content of ⁇ 3 PUFAs in the self-emulsifying composition of the present invention is 50 to 95% by mass, preferably 55 to 90% by mass, more preferably 60 to 80% by mass, more preferably 65 to 75% by mass.
  • the ⁇ 3 PUFAs used in the composition or therapeutic agent of the present invention have less unfavorable impurities for cardiovascular events such as saturated fatty acids and arachidonic acid, compared to fish oil or fish oil concentrates, and are overnutritioned or vitamin A overdose It is possible to exert the effect without any problem. Moreover, in the case of an ester body, oxidation stability is high compared with the fish oil etc. which are mainly TG bodies, and it is possible to obtain a sufficiently stable composition by addition of a normal antioxidant.
  • ⁇ 3 PUFAs For these ⁇ 3 PUFAs, use a soft capsule (trade name Epadale: manufactured by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) containing high-purity EPA-E (96.5% by mass or more) available as a therapeutic agent for ASO and hyperlipidemia in Japan. Can do.
  • EPA-E and DHA-E are, for example, Lovaza (Lovaza®: GlaxoSmithKline: EPA-E of about 46.5 mass) marketed as a therapeutic agent for hyperTGemia in the United States.
  • Lovaza Lovaza
  • Refined fish oil can also be used as ⁇ 3 PUFAs.
  • monoglycerides, diglycerides, TG derivatives, or combinations thereof of ⁇ 3PUFAs are also preferable embodiments.
  • Incromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 and E5015 (Croda International PLC, Yale, England)
  • EPAX6000FA EPAX5000TG
  • EPAX4510TG, EPA4510TG, EPA4510TG, EPA4510TG, EPA4510TG, EPA4510TG, K85EE and K80EE Pronova Biopharma, Lysaker, Norway
  • other products containing various ⁇ 3 PUFAs are commercially available and can be obtained and used.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil is a compound obtained by addition polymerization of ethylene oxide to hydrogenated castor oil obtained by adding hydrogen to castor oil.
  • Various compounds are commercially available depending on the average degree of polymerization of ethylene oxide.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is a polyoxyethylene ether of a fatty acid ester in which a part of hydroxyl groups of anhydrous sorbitol is esterified with a fatty acid.
  • Various compounds are commercially available depending on the fatty acid to be esterified.
  • polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate NIKKOL TL-10, Nikko Chemicals
  • polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate NIKKOL TP-10V
  • polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate NIKKOL TS-10V, Nikko Chemicals
  • polyoxyethylene tristearate 20) sorbitan (NIKKOL TS-30V, Nikko Chemicals)
  • Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate NIKKOL TO-10V, Nikko Chemicals
  • Tri Examples thereof include polyoxyethylene (20) sorbitan (NIKKOL TO-30V, Nikko Chemicals), preferably polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, monostearic acid Examples include polyoxyethylene (20) sorbitan and polyoxyethylene (20) sorbitan and poly
  • polyoxyethylene castor oil is a compound obtained by addition polymerization of castor oil with ethylene oxide.
  • Various compounds are commercially available depending on the average number of moles of ethylene oxide added.
  • NIKKOL CO-3 Nikko Chemicals
  • NIKKOL CO-10 Nikko Chemicals
  • EMALEX C-20 20 added moles
  • EMALEX C-30 with 30 added average moles
  • EMALEX C-40 with 40 added average moles (Japan emulsion) and 50 added moles
  • An example is EMALEX C-50 (Japan Emulsion).
  • one of these can be used alone or in combination of two or more.
  • the term “polyoxyethylene castor oil” is used in the sense of including all the above compounds unless otherwise specified.
  • polyethylene glycol fatty acid ester is a fatty acid ester of polyethylene glycol in which ethylene oxide is polymerized to fatty acid.
  • Various compounds are commercially available depending on the fatty acid to be esterified.
  • polyethylene glycol monolaurate NIKKOL MYL-10, Nikko Chemicals
  • polyethylene glycol monostearate NIKKOL MYS-10V, MYS-25V, MYS-40V, MYS-40
  • NIKKOL MYO-6 and MYO-10 polyethylene glycol distearate
  • NIKKOL CDS-6000P Nikko Chemicals
  • NIKKOL CDIS-400 Nikko Chemicals
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is a compound obtained by addition polymerization of ethylene oxide to polypropylene glycol polymerized with propylene oxide.
  • Various compounds are commercially available depending on the average degree of polymerization of propylene oxide and ethylene oxide.
  • sucrose fatty acid ester is an ester of sucrose and a fatty acid.
  • Various compounds are commercially available depending on the type of fatty acid to be esterified and the degree of esterification.
  • Surf Hope SE PHARMA J-1216 Mitsubishi Chemical Foods
  • Myristic acid in the fatty acid Hope SE PHARMA J-1416 Mitsubishi Chemical Foods
  • Surf Hope SE PHARMA J-1615 and J-1616 Mitsubishi Chemical Foods
  • Surf Hope SE PHARMA J-1715 containing 70% oleic acid in fatty acids.
  • sucrose fatty acid ester is used in the meaning including
  • the HLB of the emulsifier added to the self-emulsifying composition of the present invention is 10 or more, preferably 11 or more, and more preferably 12 or more.
  • the total content of emulsifiers having an HLB of 10 or more in the self-emulsifying composition of the present invention is not particularly limited as long as it is 10 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of ⁇ 3 PUFAs. 100 parts by mass, preferably 10 to 80 parts by mass, more preferably 10 to 50 parts by mass.
  • lecithin is one of glycerophospholipids, and examples include soybean lecithin, enzyme-degraded soybean lecithin, hydrogenated soybean lecithin, egg yolk lecithin, hydrogenated phospholipid, milk-derived phospholipid, lysolecithin, phosphatidylcholine, and phosphatidylserine. Is done.
  • soybean lecithin, enzyme-decomposed soybean lecithin, hydrogenated soybean lecithin and egg yolk lecithin are exemplified, and soybean lecithin is more preferred.
  • soybean lecithin is more preferred.
  • one of these can be used alone or in combination of two or more.
  • lecithin is used in the meaning including all of the above glycerophospholipids.
  • Various products such as refined soybean lecithin (Nisshin Oilio), refined egg yolk lecithin (Asahi Kasei Pharma), egg yolk lecithin PL-100M (Cuppy) are commercially available, and these can also be obtained and used.
  • the “polyhydric alcohol” is a polyol compound having a structure in which one hydroxy group is substituted for two or more carbon atoms of a chain aliphatic hydrocarbon or a cyclic aliphatic hydrocarbon.
  • dihydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, 1,2-butylene glycol, tetramethylene glycol, 1,3-butylene glycol, 2,3-butylene glycol and pentamethylene glycol, glycerin, trimethyl
  • dihydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, 1,2-butylene glycol, tetramethylene glycol, 1,3-butylene glycol, 2,3-butylene glycol and pentamethylene glycol, glycerin, trimethyl
  • polyhydric alcohol polymers such as diethylene glycol, dipropylene glycol triethylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polyglycerin.
  • Propylene glycol or glycerin the polyhydric alcohol is used in the meaning including all the polyol compounds as described above unless otherwise specified.
  • the total content of lecithin and polyhydric alcohol to be added to the self-emulsifying composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 0 to 50 parts by weight, preferably 3 to 40 parts by weight, more preferably 100 parts by weight of ⁇ 3 PUFAs.
  • the amount is preferably 5 to 30 parts by mass.
  • the ethanol contained in the self-emulsifying composition of the present invention preferably has a range that does not cause a change in quality during the encapsulation production process, distribution and storage, and does not cause a denaturation of the capsule contents.
  • a range not exceeding the use record of pharmaceuticals is desirable, for example, 10% by mass or less, preferably 4% by mass or less, more preferably 1% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or less, 0.2% by mass or less, 0 .1% by mass or less, particularly preferably ethanol-free (0% by mass).
  • a preferable ethanol concentration can be appropriately determined according to the ⁇ 3 PUFA concentration and the daily dose in the self-emulsifying composition.
  • the self-emulsifying composition of the present invention is orally administered at 1800 mg / day as ⁇ 3PUFA, for example, when ⁇ 3PUFA is 75% by mass, ethanol is 0.135% by mass or less as described in the Pharmaceutical Additives Dictionary The maximum usage amount of 3.26 mg will not be exceeded.
  • preferred embodiments are EPA-E and / or DHA-E, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxy A combination with at least one emulsifier selected from the group consisting of ethylene castor oil, sucrose fatty acid ester and lecithin.
  • EPA-E and / or DHA-E polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polyoxy A combination with at least one emulsifier selected from the group consisting of ethylene castor oil, sucrose fatty acid ester and lecithin.
  • sucrose fatty acid ester When sucrose fatty acid ester is used, a suitable amount is 1% by mass to 20% by mass in the self-emulsifying composition, more preferably 4% by mass to 20% by mass, and particularly 4% by mass to 10% by mass.
  • Particularly preferred embodiments include a combination of EPA-E and polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil or polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, a combination of EPA-E and polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, A combination of EPA-E and polyoxyethylene castor oil or a combination of EPA-E and sucrose fatty acid ester J-1216 or J-1816.
  • a lecithin such as soybean lecithin and / or a polyhydric alcohol such as propylene glycol.
  • the polyhydric alcohol is preferably a dihydric alcohol, more preferably propylene glycol.
  • the polyhydric alcohol is preferably a trihydric alcohol, more preferably glycerin.
  • composition and medicament of the present invention are substantially free of moisture.
  • substantially free of moisture means, for example, that the moisture content is 10% by mass or less, preferably 5% by mass or less, and more preferably 3% by mass or less.
  • the dosage and administration period of the ⁇ 3 PUFAs used in the self-emulsifying composition of the present invention are set to an amount and a period sufficient to exhibit the intended effect, but the administration method, the number of administrations per day, the degree of symptoms, The dosage can be adjusted according to weight, age, etc.
  • EPA-E is 0.1 to 5 g / day, preferably 0.2 to 3 g / day, more preferably 0.4 to 1.8 g / day, and further preferably 0.6 to 0. .9 g / day is administered in 1 to 3 divided doses, but the total amount may be divided into 1 or several doses as needed. Since the absorption of EPA-E is affected by meals, the administration time is preferably during or after meals, and administration after meals (within 30 minutes) is more preferred, but the self-emulsifying composition of the present invention can be used even on an empty stomach.
  • the administration period can be arbitrarily set according to the target disease and the degree of symptoms.
  • the target disease is dyslipidemia, it may be a biochemical marker related to dyslipidemia, improvement of disease state or therapeutic effect, metabolic syndrome, cardiac / cerebrovascular event, extremity ulcer, gangrene, etc.
  • lipid markers in plasma total cholesterol (hereinafter referred to as Cho)
  • TG postprandial TG
  • low density lipoprotein Cho high density lipoprotein Cho
  • ultra low density lipoprotein Cho non-high density Specific gravity lipoprotein Cho
  • medium specific gravity lipoprotein Cho ultra high density lipoprotein Cho
  • free fatty acid phospholipid, chylomicron, ApoB
  • lipoprotein (a) remnant-like protein Cho
  • small high density low density lipoprotein Cho etc.
  • Concentration of limbs increased skin temperature around extremities that can be measured by thermography, extended walking distance, increased serum CPK What test values, or numbness, coldness, pain, pain at rest, itching, cyanosis, flare, frostbite, stiff neck, anemia, florid failure, improvement in symptoms such as itching and formication feeling is exemplified.
  • the improvement or therapeutic effect may be monitored by biochemical / pathological or pathological parameters related to other dyslipidemia or peripheral blood circulation disorder. It is desirable to continue administration while abnormal values of biochemical indicators such as blood lipid levels and abnormal pathological conditions continue. In addition, for example, administration every other day, administration for 2-3 days per week, and in some cases, a drug holiday of about 1 day to 3 months, preferably about 1 week to 1 month, can be provided.
  • a dose lower than the recommended daily dose of ⁇ 3 PUFAs may be orally administered on the start day of administration, and then gradually increased to the maximum daily dose as a maintenance dose. . It is also possible to reduce the dose according to the patient's condition. It is more preferable to reduce the daily dose as much as possible from the viewpoint of reducing side effects and to administer once or twice a day from the viewpoint of compliance.
  • the self-emulsifying composition of the present invention may contain an emulsification aid, a stabilizer, a preservative, a surfactant, an antioxidant and the like.
  • the emulsification aid include acid fatty acids having 12 to 22 carbon atoms such as stearic acid, oleic acid, linoleic acid, palmitic acid, linolenic acid and myristic acid, or salts thereof.
  • the stabilizer include phosphatidic acid, ascorbic acid, glycerin, cetanol and the like.
  • the preservative include ethyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate.
  • HLB is less than 10, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, Examples thereof include polyoxyethylene alkylphenyl ether and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether.
  • the antioxidant include oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, breached hydroxyanisole, propyl gallate, propyl gallate, pharmaceutically acceptable quinone, astaxanthin and ⁇ -tocopherol.
  • suitable carriers or media coloring agents, flavoring agents, vegetable oils as necessary, further harmless organic solvents or harmless solubilizers (eg glycerin), emulsifiers, suspending agents (eg (Tween 80, gum arabic solution), isotonic agent, pH adjuster, stabilizer, flavoring agent, flavoring agent, preservative, antioxidant, absorption accelerator, etc. It can be prepared into a pharmaceutical preparation.
  • oil-soluble antioxidants such as butyrated hydroxytoluene, breached hydroxyanisole, propyl gallate, propyl gallate, pharmaceutically acceptable quinones, astaxanthins and ⁇ -tocopherols It is desirable to contain an effective amount of at least one selected from the above as an antioxidant.
  • the storage temperature is preferably room temperature, and it is preferable to avoid freezing because freezing may cause deterioration in self-emulsification, composition dispersibility, or emulsion stability.
  • the self-emulsifying composition of the present invention is administered to patients whether orally, rectally or vaginally.
  • a simple oral preparation is desirable, dialysis patients and patients who have difficulty swallowing
  • it can be administered as a jelly agent gelatinized with gelatin or the like.
  • the self-emulsifying composition of the present invention should be dissolved by mixing ⁇ 3 PUFAs, an emulsifier having an HLB of 10 or more, and if necessary, other additives such as lecithin, polyhydric alcohol and antioxidant, and heating if necessary. Can be manufactured.
  • a second active ingredient can be used in combination with the emulsion composition of the present invention.
  • the second active ingredient can be arbitrarily selected according to the target disease and the degree of symptoms, and preferably does not diminish the effects of ⁇ 3 PUFAs, such as antihyperlipidemic drugs, antihypertensive drugs, antidiabetic drugs, Examples include antioxidants, blood flow improving agents, bile acid derivatives and the like.
  • preferred second active ingredients include, for example, polyemphosphatidylcholine, soybean oil unsaponifiable matter (soysterol), gamma oryzanol, riboflavin butyrate, sodium dextran sulfate sulfur 18, pantethine, Examples include elastase.
  • statins such as pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, fibrates such as simfibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, or lipolysis such as orlistat and cetiristat Enzyme inhibitors, resins such as cholestyramine and colestimide, and ezetimibe are also included.
  • statins such as pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin
  • fibrates such as simfibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, or lipolysis such as orlistat and cetiristat Enzyme inhibitors
  • resins such as cholestyramine and colestimid
  • Antihypertensive drugs include irbesartan, olmesartan medoxomil, candesartan lexetil, angiotensin II receptor antagonists such as telmisartan, valsartan, losartan potassium, alacepril, imidapril hydrochloride, enalapril maleate, captopril, quinapril hydrochloride, cilazapril hydration , Temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, trandolapril, benazepril hydrochloride, perindopril, angiotensin converting enzyme inhibitors such as lisinopril hydrate, azelnidipine, amlodipine besylate, alanidipine, efonidipine hydrochloride, cilnidipine, nicardipine hydrochloride Such as salt, nifedipine, nimodip
  • Antidiabetics include ⁇ -glucosidase inhibitors such as acarbose, voglibose and miglitol, sulfonylurea hypoglycemic agents such as gliclazide, glibenclamide, glimepiride and tolbutamide, fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide and mitiglinide, metformin Biguanide hypoglycemic drugs such as hydrochloride, buformin hydrochloride, dipeptidylphosphatase 4 inhibitors such as sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, thiazolidine drugs such as pioglizone hydrochloride, rosiglitazone maleate, exenatide, Examples also include glucagon-like peptide 1 derivative drugs such as liraglutide.
  • glucagon-like peptide 1 derivative drugs such as liraglutide
  • antioxidants examples include vitamins such as ascorbic acid (vitamin C), tocopherol (vitamin E), tocopherol nicotinate, N-acetylcysteine, probucol, and the like.
  • Examples of the blood flow improving agent include cilostazol, ticlopidine hydrochloride, alprostadil, limaprost, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, argatroban, naphthidrofuryl, isoxsuprine hydrochloride, batroxobin, dihydroergotoxine mesylate, trazoline hydrochloride, hepronicart, four Examples include natural water extract.
  • bile acid derivatives examples include ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, bile powder, deoxycholic acid, cholic acid, bile extract, bear gall, cow yellow, dehydrocholic acid, and the like.
  • biotin vitamin B7
  • cyanocobalamin vitamin B12
  • pantothenic acid vitamin B5
  • folic acid vitamin B9
  • thiamine vitamin B1
  • vitamin A vitamin D
  • vitamin K vitamin K
  • tyrosine pyrodoxine
  • Preferred examples include branched chain amino acids such as leucine, isoleucine and valine, calcium, iron, zinc, copper and magnesium.
  • certain health foods such as soy protein, chitosan, low molecular sodium alginate, dietary fiber derived from psyllium seed coat, phospholipid-bound soy peptide, plant sterol ester, plant stanol ester, diacylglycerol, globin proteolysate, tea catechin Ingredients of nutritional functional foods.
  • the self-emulsifying composition of the present invention is excellent in self-emulsifying property, excellent in composition dispersibility, excellent in emulsifying stability, excellent in storage stability, absorptive, particularly hungry, so that the pharmacological action of ⁇ 3 PUFAs can be expressed. It is desirable to have at least one of the effects of a preparation excellent in absorption and absorption rate at the time, convenient for patients to take, and excellent in compliance.
  • the self-emulsifying composition of the present invention is a therapeutic agent for various diseases of animals, particularly mammals, for example, a therapeutic agent for dyslipidemia, a therapeutic agent for postprandial hyperTG, an anti-arteriosclerosis agent, a platelet aggregation inhibitor, a therapeutic agent for peripheral circulatory failure. It can be used as a therapeutic agent for inflammatory diseases, an anticancer agent and a therapeutic agent for central diseases. In particular, it is effective for improvement or treatment of dyslipidemia and postprandial hyperTG, prevention of recurrence, or suppression of progression to metabolic syndrome, cardiac / cerebrovascular events, peripheral limb ulcers, gangrene, and the like.
  • Mammals include, for example, domestic animals such as humans, cows, horses, and pigs, and domestic animals such as dogs, cats, rabbits, rats, and mice, and are preferably humans.
  • improvements or treatment of dyslipidemia and postprandial hyperTG in patients with dyslipidemia such as patients with metabolic syndrome who have increased blood lipids, developed insulin resistance, or have increased blood pressure It is expected to show an effect.
  • the burden of taking the patient can be reduced, and the compliance or the effect of treatment can be further enhanced by increasing the compliance.
  • Example 1 Weigh 0.5 g of soybean lecithin, 1.0 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.4 g of propylene glycol, and 3.1 g of EPA-E and mix while heating to about 70 ° C. to prepare a self-emulsifying composition. Prepared. The prepared self-emulsifying composition was sealed with nitrogen, and stored at room temperature until evaluation. Table 1 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 2 0.5 g of soybean lecithin, 1.0 g of polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil, 0.4 g of propylene glycol and 3.1 g of EPA-E were weighed, and then a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 1. did. Table 2 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 3 0.5 g of soybean lecithin, 0.9 g of polyoxyethylene castor oil, 0.6 g of propylene glycol, and 3.0 g of EPA-E were weighed, and a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 1. Table 3 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 4 0.6 g of soybean lecithin, 0.6 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.5 g of propylene glycol, and 3.3 g of EPA-E were measured.
  • a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 1. did.
  • Table 4 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 5 0.5 g of soybean lecithin, 0.5 g of polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil, 0.5 g of propylene glycol, and 3.5 g of EPA-E were weighed, and then a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 1. did. Table 5 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 6 Weigh 0.3 g of soybean lecithin, 0.3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, 0.9 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.4 g of propylene glycol and 3.1 g of EPA-E.
  • a self-emulsifying composition was prepared and stored as in Example 1. Table 6 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 7 Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (2.0 g), sorbitan sesquioleate (0.35 g), and EPA-E (2.65 g) were weighed, and a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 1. Table 7 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 8 0.5 g of soybean lecithin, 0.9 g of polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil, 0.6 g of propylene glycol and 3.0 g of EPA-E were weighed, and then a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 1. did. Table 8 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 9 27.0 g of soybean lecithin, 21.0 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, 30.0 g of polyoxyethylene castor oil, 27.0 g of propylene glycol, and 195.0 g of EPA-E were measured. Similarly, a self-emulsifying composition was prepared and stored. Table 9 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 10 Enzymatically decomposed soybean lecithin 1.2 g, Surf Hope SE PHARMA J-1216 (Mitsubishi Chemical Foods) 1.2 g, and concentrated glycerin 5.1 g were weighed and mixed with heating to about 80 ° C. until uniform. Next, 22.5 g of EPA-E was added little by little while stirring the above mixture to prepare a self-emulsifying composition. The prepared self-emulsifying composition was sealed with nitrogen, and stored at room temperature until evaluation. Table 10 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 11 Surf Hop SE PHARMA J-1216 (24.0 g) and concentrated glycerin (51.0 g) were weighed out and mixed while heating to about 80 ° C. until uniform. Next, 225.0 g of EPA-E was added little by little while stirring the above mixture to prepare a self-emulsifying composition. The prepared self-emulsifying composition was sealed with nitrogen, and stored at room temperature until evaluation. Table 11 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 12 Surf Hope SE PHARMA J-1816 (Mitsubishi Chemical Foods) 24.0 g and concentrated glycerin 51.0 g were weighed and mixed with heating to about 80 ° C. until uniform. Thereafter, a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 11. Table 12 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • Example 13 15.0 g of soybean lecithin, 21.0 g of Surf Hope SE PHARMA J-1216, and 39.0 g of concentrated glycerin were weighed out and mixed with heating to about 80 ° C. until uniform. Thereafter, a self-emulsifying composition was prepared and stored in the same manner as in Example 11. Table 13 shows the formulation of the self-emulsifying composition.
  • composition was prepared by measuring 0.13 g of soybean lecithin, 0.3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, 0.22 g of absolute ethanol, and 4.35 g of EPA-E. The prepared composition was purged with nitrogen, sealed, and stored at room temperature until evaluation. Table 15 shows the formulation of the composition.
  • Example 1 Evaluation of self-emulsifying property
  • the self-emulsifying compositions of Examples 1 to 8, 10 to 13 and the compositions of Comparative Examples 1 and 2 were added dropwise in an amount of 0.05 g of each composition to 7 mL of 37 ° C. purified water in a test tube.
  • Self-emulsification was evaluated. The case where it emulsified just by dripping was made favorable, and the case where it was not emulsified naturally only by dripping was made bad. Next, after lightly stirring under uniform conditions, the properties were evaluated.
  • Regarding the composition dispersibility the case where the composition was dispersed was regarded as good, and the case where a part of the composition remained as a lump without being dispersed was regarded as poor.
  • the self-emulsifying compositions of Examples 1 to 8 and 10 to 13 were all good in self-emulsifying property, composition dispersibility, and emulsion stability.
  • the composition of Comparative Example 1 was not emulsified, and the composition of Comparative Example 2 had poor self-emulsification and composition dispersibility but poor emulsification stability. Since the self-emulsifying composition of the present invention can be used as a self-emulsifying preparation and has emulsion stability, it is expected that the absorbability by oral administration is improved. Further, since the compositions of Examples 1 to 13 were not added with ethanol, they were expected to be used as preparations that solved the problems caused by ethanol.
  • Example 2 Pharmacokinetics in Beagle Dogs
  • the compositions of Examples 6, 7, 9, 10, 13 and Comparative Example 2 were applied to 3 to 8 male beagle dogs (34 to 45 months old, body weight 11 to 17 kg, Kitayama Labes) under fasting conditions.
  • each test animal was fasted for 18 hours or more before administration, and each animal was administered with a composition in an amount of 600 mg as EPA-E.
  • Blood samples were collected before administration, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, and 24 hours after administration, and after the plasma was collected and processed, the EPA concentration in the plasma was determined. Measured by LC / MS / MS.
  • Table 17 shows the maximum blood concentration (Cmax) calculated from the test results, the area under the blood concentration curve from 0 to 2 hours (AUC 0-2 ), and the blood concentration curve from 0 to 24 hours. Area (AUC 0-24 ) is indicated. In calculating each parameter, correction is performed by subtracting the blood EPA concentration before administration from the blood concentration.
  • the animals administered with the self-emulsifying compositions of Examples 6, 7, 9, 10 and 13 had higher Cmax and AUC 0-2 values as parameters of absorption rate than the animals administered the control group or the comparative composition. became.
  • AUC 0-2 which is a parameter for increasing blood concentration immediately after administration, is about 3.8 to 6.3 times that of the control group in animals administered with the composition of each Example, and the composition of Comparative Example 2 Approximately 2.6 to 4.3 times the dose of the administered animals.
  • the Cmax value was about 3.9 to 5.0 times that of the control group, and about 2.4 to 3.1 times that of the animal administered with the composition of Comparative Example 2.
  • the composition of Comparative Example 2 was about 2.5 to 3.0 times that of the control group.
  • the dose was about 1.3 to 1.6 times that of the administered animal. That is, when the self-emulsifying composition of the example is administered, the EPA absorption amount up to 24 hours after oral administration is increased as compared with the control group and the comparative example, and particularly EPA is absorbed promptly after oral administration. It was confirmed.
  • the self-emulsifying composition of the present invention is taken on an empty stomach such as before meals or before going to bed, the blood EPA concentration increases rapidly and more effectively, and its pharmacological action is demonstrated quickly and more effectively. It is expected that it can be used as a self-emulsifying preparation.
  • Example 3 Pharmacokinetics in cynomolgus monkeys
  • the composition of Example 6 was orally administered to 6 cynomolgus monkeys (2-5 years old, body weight 2.70-4.65 kg, Hamley) under fasting conditions, and the change in blood concentration of EPA was evaluated. .
  • Each test animal was fasted for at least 12 hours before administration, and each animal was administered with a self-emulsifying composition in an amount of 4.5 mg / kg as EPA-E.
  • EPA-E stock solution filled in capsules was also administered. Before and after administration, blood was collected at 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 and 72 hours, and after plasma was collected and processed, EPA in plasma was LC / MS / MS was measured.
  • Table 18 shows the maximum value (Cmax) of blood concentration calculated from the test results, the area under the blood concentration curve from 0 to 12 hours (AUC 0-12 ), and the blood concentration curve from 0 to 72 hours. Area (AUC 0-72 ) is indicated. In calculating each parameter, correction is performed by subtracting the blood EPA concentration before administration from the blood concentration.
  • Animals administered the composition of Example 6 showed an increase in all blood concentration parameters compared to the control group, with Cmax and AUC 0-12 in particular approximately 10-fold. That is, when the self-emulsifying composition of Example 6 was administered, it was confirmed that not only the absorption amount increased but also EPA was absorbed immediately after oral administration. Therefore, even when the self-emulsifying composition of the present invention is taken on an empty stomach such as before meals or before going to bed, the blood EPA concentration increases rapidly and more effectively, and its pharmacological action is demonstrated quickly and more effectively. It is expected that it can be used as a self-emulsifying preparation.
  • Example 4 Efficacy in post-fasting glucose tolerance model rats Male Sprague Dawley rats (10 weeks old, Charles River, Japan) are divided into 4 groups of 10 in each group so that there is no difference in body weight and serum TG values.
  • the control group is olive oil
  • the EPA-E administration group is the EPA-E stock solution
  • the example group is the self-emulsifying composition of Example 6
  • the comparative group is the composition of Comparative Example 2 in gelatin capsules. And is orally administered.
  • Each test animal is fasted at least 24 hours before administration, and each animal is administered with a composition of 100 mg / kg as olive oil or EPA-E.
  • the glucose solution dissolved in physiological saline is orally loaded at a rate of 2 g / kg.
  • Blood is collected from the tail vein over time, and the plasma TG concentration and free fatty acid concentration are measured using a commercially available measurement kit. For each index, the amount of change from the pre-sugar load value is calculated.
  • the plasma TG concentration increased after glucose loading, and the EPA-E administration group did not show an inhibitory effect on this increase.
  • the example group and the comparative example group the increase in plasma TG concentration and free fatty acid concentration after sugar loading was suppressed, and the suppression effect of the example group was superior to that of the comparative example group. Therefore, the self-emulsion composition of the present invention is useful for improving or treating postprandial hyperTG and postprandial hyperfree fatty acidemia by pre-meal administration.
  • (Formulation Example 1) Self-emulsifying capsule preparation
  • the self-emulsifying composition obtained in Examples 1 to 7 is sealed in a soft gelatin capsule or hard gelatin capsule so that the amount of EPA-E is 200 mg, respectively. Get. Further, ⁇ -tocopherol is added to the self-emulsifying composition obtained in Examples 1 to 7 so as to have a final concentration of 0.2%, and a self-emulsifying capsule preparation is obtained in the same manner.
  • Formulation Example 3 Formulation Self-Emulsifying Capsule Formulation To the composition of Example 6, 1.0 g of tocopherol nicotinic acid ester and / or 0.4 g of ursodeoxycholic acid was added, and the same procedure as described in Example 6 was performed. A self-emulsifying composition is obtained. These self-emulsifying compositions are sealed in soft gelatin capsules or hard gelatin capsules so that the amount of EPA-E is 200 mg to obtain a self-emulsifying capsule preparation. (Formulation Example 4) Self-emulsifying capsule preparation Soft gelatin capsules filled with 200 mg of the self-emulsifying composition obtained in Example 9 were produced by the rotary method. The self-emulsifying capsule preparation produced by this method had the same shape as the soft gelatin capsule filled with EPA-E alone, and no deformation of the capsule film was observed.
  • the self-emulsifying composition of the present invention is a self-emulsifying composition even when ethanol is not added or added at a low concentration by adding an emulsifier having an HLB of 10 or more to at least one selected from ⁇ 3 PUFAs to make it uniform. It is possible to provide a self-emulsifying composition excellent in dispersibility, emulsion stability or absorbability, particularly oral absorption and absorption rate on an empty stomach, a medicament thereof, a production method thereof and a use method thereof. Compared to existing compositions, it is expected to be rapidly absorbed even in fasting oral administration and exhibit the preventive or therapeutic effects of ⁇ 3 PUFAs.
  • the effectiveness is further improved by improving patient convenience and improving compliance by showing the effectiveness of administration once or twice a day without restriction of the usage of administration three times a day immediately after meals.
  • it requires less labor and cost for manufacturing, distribution, storage, etc., and it can be used for patients whose water intake is restricted because it contains high concentrations of active ingredients without containing water and can reduce formulation volume.
  • the self-emulsifying composition of the present invention has no ethanol addition or low concentration, the capsule production process, especially the capsule deformation due to ethanol volatilization in the drying process and the risk of air bubble contamination are low, and the capsule due to ethanol volatilization during distribution process and storage Low risk of quality changes such as deformation and cracking.
  • the risk of denaturation such as white turbidity and separation of the capsule contents due to volatilization of ethanol is low.
  • it is expected that even a patient who is intolerant of alcohol (ethanol) has no or reduced side effects due to ethanol and can be taken safely for a long time.

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Abstract

　本発明は、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量５０ないし９５質量％の範囲、および親水性親油性バランスが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有し、エタノール非添加または添加濃度が低い自己乳化組成物で、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性に優れ、エタノール非添加または添加濃度の低い自己乳化組成物であり、医薬に使用できる。

Description

ω３脂肪酸の自己乳化組成物
　本発明は、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供する。
　ω３多価不飽和脂肪酸（以下、ω３ＰＵＦＡと記す）は、α－リノレン酸、イコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと記す）などが知られている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルは、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。
　ＥＰＡエチルエステル（以下、ＥＰＡ－Ｅと記す）は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている（商品名エパデール、持田製薬）。ＥＰＡ－Ｅを絶食下に経口投与した場合は血漿中ＥＰＡ濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはＥＰＡ－Ｅの吸収には胆汁酸の分泌や食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は１日３回、毎食直後に経口投与するとされている（非特許文献１参照）。
　近年のライフスタイルの変化に伴い１日３回の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者、流動食（牛乳、重湯、葛湯、卵、スープ、果汁、経口栄養剤）しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンスの遵守が課題の一つとなっている。
　また、空腹時には正常値を示すが、食後に血清トリグリセリド（以下、ＴＧと記す）が異常な増加を示し、あるいはこの状態が遷延するような非空腹時高ＴＧ血症と冠動脈疾患との関連が注目されており（非特許文献２参照）、その原因の１つとしてステロール調節エレメント結合タンパク質1ｃ（以下、ＳＲＥＢＰ１ｃと記す）の亢進が関与していると考えられている。ＥＰＡ－Ｅの摂餌下連続経口投与により、膵臓β細胞のパルミチン酸負荷による脂肪毒性が予防・改善され、その作用機序としてＳＲＥＢＰ１ｃの抑制を介していることが報告されている（非特許文献３参照）。しかしながら、食前（空腹時）経口投与での有効性に関する報告はなく、食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制するω３ＰＵＦＡ製剤が望まれている。
　ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルを含有する乳化組成物として、ＥＰＡ－Ｅにポリグリセリン中のトリグリセリン含量が６０％以上であるポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの乳化剤を添加した、加工・保存安定性を示し、経口投与後緩やかに吸収され長期的に吸収が持続する乳化組成物（特許文献１参照）などが報告されている。
　しかしながら、乳剤は、有効成分であるω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含有量がせいぜい数１０質量％未満であり、水分を多量に含む。そのため、有効成分の薬効量を摂取するためには製剤全体の服用容量および水分摂取量が多くなり、透析患者など水分摂取が制限されている患者にとって服用しづらく、水分を多く含むためゼラチンなどのカプセル化が困難であり、また、製造、流通および保管の手間やコストがかかるという課題を有する。
　製剤自体には水を含まず、水に容易に分散・自己乳化する自己乳化型製剤として、ω３ＰＵＦＡとフェノフィブラートの有効成分とエタノールおよび界面活性剤とを含む自己乳化組成物が報告されている（特許文献２および非特許文献４参照）。
　これらの組成物はエタノールを含有するため、次のような問題点を有していると考えられる。カプセル化製造工程、特に乾燥工程においてエタノールが揮発し、カプセルの変形や気泡の混入リスクが高まる。また、流通過程や保存中にエタノールが揮発し、カプセルの変形やクラック発生等の品質変化のリスクが高まる。また、エタノールの揮発により組成が変わることで、カプセル内容物の白濁や分離等の変性が懸念される。さらに、アルコール分解酵素であるアルデヒド脱水酵素が欠如しているあるいは活性が低いために少量の飲酒で顔面や全身の紅潮、心拍数・呼吸数の増加、また頭痛・嘔吐などが生じるアルコール（エタノール）不耐性の患者にとり服用できないあるいは服用しづらい製剤である。このような遺伝的にアルコール分解酵素が欠如しているあるいは活性の低い人は、日本人を含めた蒙古民族系に高率に認められ、日本人の４０～４５％に認められることが知られている。エタノールが製剤中に多量含まれると障害を引き起こすことは当該技術分野において明らかであり、例えば医薬品添加物事典には経口投与におけるエタノールの１日最大使用量は３．２６ｍｇと記載されている（非特許文献５参照）。
　食事の影響を受けづらく、食事摂取不可能な患者への投与や食前、就寝前などの空腹時での経口投与が可能な製剤、あるいは食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ω３ＰＵＦＡ濃度が速やかに上昇し、その薬理作用、例えば食後の血清ＴＧ増加抑制、を速やかに、かつ効果的に発揮する製剤、ゼラチンなどのカプセル化が可能であり服用容量も少なくて済むω３ＰＵＦＡ製剤であり、さらに、エタノール非添加あるいは添加濃度が低く、エタノールによる上記問題点を解決し得る製剤については未だ報告がない。
特開２００８－１７８３４１号公報 特表２００８－５１６８９０号公報
エパデールＳ　医薬品インタビューフォーム、持田製薬、２００７年３月 日本動脈硬化学会編「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版」協和企画、２００７年４月２５日 ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、５７巻、９号、２３８２－２３９２、２００８年 ヨーロピアン　ジャーナル　オブ　ファーマシューティカル　サイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、３３巻、３５１－３６０、２００８年 日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物辞典２００７」薬事日報社、２００７年７月２５日）
　本発明は、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと親水性親油性バランス（以下、ＨＬＢと記す）が１０以上の乳化剤を含有する、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れ、かつ、エタノール非添加あるいは添加濃度が低く、エタノールによる問題点を解決し得る自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく非特許文献４のＴａｂｌｅ４記載の自己乳化型組成物のエタノール含量（１５質量％）を減量したところ１０質量％以下では均一に混和せず白濁することを見出した。次にエタノールの一部を多価アルコールであるプロピレングリコールに置換したところ同様にエタノール１１質量％以下では均一に混和せず白濁してしまい上記課題解決には至らなかった。
　さらに、鋭意研究を行った結果、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンから選択される少なくとも１つの乳化剤の合計量が５ないし５０質量％の範囲である組成物は、エタノール非添加あるいは低濃度の添加でも自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも１つに優れる自己乳化組成物となることを見出し、本発明を完成した。本発明の態様例を以下に示す。
（１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量％でエタノール含有量が４質量％以下である自己乳化組成物。
（２）エタノール含量が１質量％以下である上記（１）に記載の自己乳化組成物。
（３)エタノールを含有しない上記（１）または（２）に記載の自己乳化組成物。
（４）乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（５）乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（６）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（７）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（８）ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（９）組成中にレシチンを含有する上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１０）レシチンが大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（９）に記載の自己乳化組成物。
（１１）組成中に多価アルコールを含有する上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１２）多価アルコールがエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１、２－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、１、３－ブチレングリコール、２、３－ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の２価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび１、２、６－ヘキサントリオール等の３価のアルコールおよびジエチレングリコール、ジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１１）に記載の自己乳化組成物。
（１３）多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである上記（１１）に記載の自己乳化組成物。
（１４）組成中にレシチンおよび多価アルコールを含有する上記（１）ないし（１３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１５）乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つであり、多価アルコールがプロピレングリコールである上記（１）ないし（１４）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１６）乳化剤がショ糖脂肪酸エステルであり、多価アルコールがグリセリンである上記（１）ないし（１４）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１７）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の含量が５５ないし９０質量％の範囲である上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１８）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の含量が６０ないし８０質量％の範囲である上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１９）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の含量が６５ないし７５質量％の範囲である上記（１）ないし（１８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２０）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし１００質量部である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし８０質量部である上記（１）ないし（２０）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２２）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし５０質量部である上記（１）ないし（２１）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２３）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として６００ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２４）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として６００ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が６０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が６０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２５）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として６００ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が７０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２６）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４００μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２７）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５００μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２８）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として１８００ｍｇとなる自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍｌ以上および／または投与２時間後のω３ＰＵＦＡ血中濃度が１０μｇ／ｍｌ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２９）ＥＰＡ、ＤＨＡおよびそれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する上記（１）ないし（２８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３０）ＥＰＡ－Ｅおよび／またはＤＨＡエチルエステルを有効成分として含有する上記（１）ないし（２９）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３１）ＥＰＡ－Ｅを有効成分として含有する上記（１）ないし（３０）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３２）第二の有効成分として、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼ、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、オルリスタット、セチリスタット、コレスチラミン、コレスチミド、エゼチミブ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、トコフェロールニコチン酸エステル、Ｎアセチルシステイン、プロブコール、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウム、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、トラゾリン、フェントラミン、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩、クロニジン、メチルドパ、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミド、ナテグリニド、ミチグリニド、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、エクセナチド、リラグルチドシロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキス、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄、デヒドロコール酸、ビオチン、シアノコバラミン、パントテン酸、葉酸、チアミン、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、および茶カテキンからなる群から選ばれる少なくとも１つをさらに含有する上記（１）ないし（３１）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３３）水分含量が１０質量％以下である上記（１）ないし（３２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３４）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量％でエタノール含有量が４質量％以下である自己乳化組成物である医薬。
（３５）エタノール含量が１質量％以下である上記（３４）に記載の医薬。
（３６）エタノールを含有しない上記（３４）または（３５）に記載の医薬。
（３７）上記（１）ないし（３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物である医薬。
（３８）脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（３４）ないし（３７）のいずれかに記載の医薬。
（３９）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量１００質量部に対してＨＬＢが１０以上の乳化剤を１０質量部以上混合し、次いで均一にすることを特徴とする上記（１）ないし（３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物の製法。ここで均一にするとは溶解または分散することによりω３ＰＵＦＡと乳化剤とが均質な組成物になることを意味し、行程としては、加熱または攪拌などの行程で全体が均質になることを指す。
（４０）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量１００質量部に対してＨＬＢが１０以上の乳化剤を１０質量部以上、添加、混合して、空腹時または就寝前にω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を経口投与する方法。
（４１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量１００質量部に対してＨＬＢが１０以上の乳化剤を１０質量部以上、添加、混合して、空腹時または就寝前にω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を経口投与して、血漿中のω３ＰＵＦＡ濃度を上げる方法。
　ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つに、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を添加して溶解することにより自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも1つに優れ、かつ、エタノール非添加または添加濃度が低く、エタノールによる問題点を解決し得る自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供することができる。
　既存の組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡの有する各種疾患に対する予防・改善あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、1日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし３回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合わせや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことが期待される。
　乳剤に比べ、製造、流通および保管等の手間やコストが少ないこと、また、水分を含まず有効成分を高濃度で含有でき製剤容量を少なくできるため、水分摂取が制限されている患者にも使用できること、ゼラチン等のカプセル化が可能であり服用利便性および服用コンプライアンスを向上させることが期待される。
　エタノール非添加または添加濃度が低いため、カプセル化製造工程、特に乾燥工程におけるエタノール揮発によるカプセル変形や気泡混入リスクが低く、流通過程や保存中におけるエタノール揮発によるカプセル変形やクラック発生等の品質変化のリスクが低い。また、エタノールの揮発によるカプセル内容物の白濁や分離等の変性のリスクが低い。さらに、アルコール（エタノール）不耐性の患者でもエタノールによる副作用がないまたは軽減され、安心して長期服用し得ることが期待される。
　ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルのうちＥＰＡ－Ｅは安全性の高い医薬品有効成分として知られているが、ごく稀に悪心（０．２１％）、嘔気（０．２３％）あるいは胃不快感（０．２３％）の副作用が起こることがある。本発明によりω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの服薬量および／または投与回数を低減することができ、副作用をより軽減することにより服薬コンプライアンスを高めること、また、副作用のために投与を中断せざるを得なかった患者において治療を継続することが期待される。
　また、脂質異常症などの慢性疾患の改善または治療薬は、長期間にわたり連続して服用することが基本的な用法であるところ、本発明により、できる限り少ない投与量・投与回数で改善または治療効果が得ることが期待される。
　日米欧などの先進諸国において補完代替医療が増加しており、特別用途食品、保健機能食品（特定保健用食品および栄養機能食品）や健康食品（サプリメント）などが利用されている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つとＨＬＢが１０以上の乳化剤を含有する自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡを必要としているヒト用の保健機能食品として提供することができる。例えば、脂質異常症、末梢循環不全やメタボリックシンドロームあるいはその予備軍のヒトが更なる心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行することを抑制でき、生活の質を保つことができる。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本発明は、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有し、エタノール非添加または添加濃度が低い自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法である。
　本発明において、「ω３ＰＵＦＡ」とは、分子内に複数の炭素－炭素の二重結合を有し、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合がある脂肪酸である。代表的なものとして、α－リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、エイコサトリエン酸、ステアリドン酸、エイコサテトラエン酸、イワシ酸、テトラコサペンタエン酸およびニシン酸などが例示される。本発明における「ω３ＰＵＦＡ類」の語は、特に断らない限りは、ω３ＰＵＦＡだけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステルなども含む意味で用いられる。
　本発明で用いられるω３ＰＵＦＡ類は、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡ類を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたω３ＰＵＦＡ類を含み、また該ω３ＰＵＦＡ類あるいは天然のω３ＰＵＦＡ類にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡ類として、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明では、ω３ＰＵＦＡ類としてＥＰＡおよびＤＨＡが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡが更に好ましい例として挙げられる。また、ω３ＰＵＦＡの製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ－、ジ－およびＴＧ等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルまたはＴＧエステルが挙げられ、エチルエステルが更に好ましい例として挙げられる。すなわち、ＥＰＡ－Ｅ、ＥＰＡのＴＧエステル、ＤＨＡエチルエステル（以下、ＤＨＡ－Ｅと記す）、およびＤＨＡのＴＧエステルが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ－ＥおよびＤＨＡ－Ｅが更に好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ－Ｅがより好ましい例として挙げられる。
　本発明の自己乳化組成物に用いる原料のω３ＰＵＦＡ類の純度は特に限定されないが、通常、本組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類の含量として、好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上である。ＥＰＡ－Ｅ＋ＤＨＡ－Ｅが高純度のもの、例えば、ω３ＰＵＦＡ類中のＥＰＡ－Ｅ＋ＤＨＡ－Ｅ含量比が５０質量％以上のものが好ましく、６０質量％以上のものがさらに好ましく、９０質量％以上のものがさらに好ましく、９８質量％以上のものが更に好ましい。すなわち、本剤組成物は、全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類純度が高いことが好ましく、ω３ＰＵＦＡ類であるＥＰＡ＋ＤＨＡ純度が高いことが更に好ましく、ＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。
　例えば、ＥＰＡ－ＥとＤＨＡ－Ｅを用いる場合、ＥＰＡの本剤組成物の純度が上記であれば、ＥＰＡ－Ｅ／ＤＨＡ－Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ－Ｅ＋ＤＨＡ－Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ－Ｅ／ＤＨＡ－Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。
　また、本剤組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などのω３ＰＵＦＡ類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸を実質的に含まない態様がとくに好ましい。
　本発明の自己乳化組成物中のω３ＰＵＦＡ類の含量は、５０ないし９５質量％、好ましくは５５ないし９０質量％、さらに好ましくは６０ないし８０質量％、より好ましくは６５ないし７５質量％である。
　本発明の組成物または治療薬に用いられるω３ＰＵＦＡ類は、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体の場合、主にＴＧ体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
　このω３ＰＵＦＡ類は、日本において、ＡＳＯおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ－Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ－ＥとＤＨＡ－Ｅの混合物は、たとえば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ－Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ－Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
　ω３ＰＵＦＡ類として、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡ類のモノグリセリド、ジグリセリド、ＴＧ誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ　インターナショナル　ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England)）、および ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ(プロノバ　バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) ）などの種々のω３ＰＵＦＡ類を含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
　本発明において、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」は、ヒマシ油に水素を添加した硬化ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－２０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－４０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－５０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－６０、日光ケミカルズ）およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－１００、日光ケミカルズ）が例示され、好ましくはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
　本発明において、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」は無水ソルビトールの水酸基の一部が脂肪酸でエステル化された脂肪酸エステルのポリオキシエチレンエーテルである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ　ＴＬ－１０、日光ケミカルズ）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ　ＴＰ－１０Ｖ、日光ケミカルズ）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ　ＴＳ－１０Ｖ、日光ケミカルズ）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ　ＴＳ－３０Ｖ、日光ケミカルズ）、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ　ＴＩ－１０Ｖ、日光ケミカルズ）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ　ＴＯ－１０Ｖ、日光ケミカルズ）、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ　ＴＯ－３０Ｖ、日光ケミカルズ）等が例示され、好ましくは、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが例示され、更に好ましくはモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
　本発明において、「ポリオキシエチレンヒマシ油」は、ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均付加モル数により種々の化合物が市販されており、例えば、平均付加モル数３のＮＩＫＫＯＬ　ＣＯ－３（日光ケミカルズ）、平均付加モル数１０のＮＩＫＫＯＬ　ＣＯ－１０（日光ケミカルズ）、平均付加モル数２０のＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－２０（日本エマルジョン）、平均付加モル数３０のＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－３０（日本エマルジョン）、平均付加モル数４０のＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－４０（日本エマルジョン）および平均付加モル数５０のＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－５０（日本エマルジョン）が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
　本発明において、「ポリエチレングリコール脂肪酸エステル」は、脂肪酸に酸化エチレンが重合したポリエチレングリコールの脂肪酸エステルである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＬ－１０、日光ケミカルズ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＳ－１０Ｖ、ＭＹＳ－２５Ｖ、ＭＹＳ－４０Ｖ、ＭＹＳ－４５ＶおよびＭＹＳ－５５Ｖ、日光ケミカルズ）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＯ－６およびＭＹＯ－１０、日光ケミカルズ）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ　ＣＤＳ－６０００Ｐ、日光ケミカルズ）およびジイソステアリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ　ＣＤＩＳ－４００、日光ケミカルズ）が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリエチレングリコール脂肪酸エステルとは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
　本発明において、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」は、酸化プロピレンが重合したポリプロピレングリコールに酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化プロピレンおよび酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール（アデカプルロニックＬ－３１、アデカ）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（アデカプルロニックＬ－４４、アデカ）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（アデカプルロニックＰ－１２３、アデカ）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（ニューデットＰＥ－８５、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（アデカプルロニックＦ－８７、アデカ）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（アデカプルロニックＦ－６８、アデカ）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ルトロールＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン）およびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが例示され、好ましくはポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
　本発明において、「ショ糖脂肪酸エステル」は、ショ糖と脂肪酸のエステルである。エステル化する脂肪酸の種類やエステル化度により種々の化合物が市販されており、例えば、脂肪酸中にラウリン酸が９５％含まれるサーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１２１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にミリスチン酸が９５％含まれるサーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１４１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にパルミチン酸が８０％含まれるサーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１６１５およびＪ－１６１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にステアリン酸が７０％含まれるサーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１８１１、Ｊ－１８１５およびＪ－１８１６（三菱化学フーズ）および脂肪酸中にオレイン酸が７０％含まれるサーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１７１５等が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてショ糖脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
　本発明の自己乳化組成物に添加する乳化剤のＨＬＢは１０以上であり、１１以上が好ましく、１２以上が更に好ましい。
　本発明の自己乳化組成物におけるＨＬＢが１０以上の乳化剤の合計含量はω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して１０質量部以上であれば特に限定されないが、通常、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して１０ないし１００質量部、好ましくは１０ないし８０質量部、さらに好ましくは１０ないし５０質量部である。
　本発明において、「レシチン」はグリセロリン脂質の１種であり、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加リン脂質、牛乳由来リン脂質、リゾレシチン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンが例示される。好ましくは、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンが例示され、更に好ましくは大豆レシチンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてレシチンとは、特に断らない限りは、上記のようなグリセロリン脂質をすべて含む意味で用いられる。
　精製大豆レシチン（日清オイリオ）、精製卵黄レシチン（旭化成ファーマ）、卵黄レシチンＰＬ－１００Ｍ（キューピー）などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
　本発明において「多価アルコール」は、鎖式脂肪族炭化水素または環式脂肪族炭化水素の２つ以上の炭素原子に１つずつヒドロキシ基が置換している構造を持つポリオール化合物である。例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１、２－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、１、３－ブチレングリコール、２、３－ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の２価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび１、２、６－ヘキサントリオール等の３価のアルコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体、等が例示され、好ましくはプロピレングリコールまたはグリセリンである。本発明において多価アルコールとは、特に断らない限りは、上記のようなポリオール化合物をすべて含む意味で用いられる。
　本発明の自己乳化組成物に添加するレシチンおよび多価アルコールの合計含量は特に限定されないが、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して、通常、０ないし５０質量部、好ましくは３ないし４０質量部、さらに好ましくは５ないし３０質量部である。
　本発明の自己乳化組成物に含有されるエタノールはカプセル化製造工程や流通・保存中に品質変化を生じさせず、かつ、カプセル内容物の変性を生じさせない範囲が望ましく、また、１日投与量として医薬品使用実績を超えない範囲が望ましく、例えば１０質量％以下、好ましくは４質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下、より好ましくは０．５質量％以下、０．２質量％以下、０．１質量％以下、特に好ましくはエタノール非添加（０質量％）である。
　好ましいエタノール濃度は、自己乳化型組成物中のω３ＰＵＦＡ濃度と１日投与量により適宜定めることができる。本発明の自己乳化組成物をω３ＰＵＦＡとして１日１８００ｍｇ経口投与する場合、例えば、ω３ＰＵＦＡが７５質量％の製剤とするとエタノールは０．１３５質量％以下であれば医薬品添加物辞典に記載された１日最大使用量である３．２６ｍｇを超えないことになる。
　上記のようなω３ＰＵＦＡ類と乳化剤とを含有する本発明の自己乳化組成物において、好ましい態様はＥＰＡ－Ｅおよび／またはＤＨＡ－Ｅとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つの乳化剤との組合せである。特別用途食品、保健機能食品や健康食品などの食品として使用する場合は、ＥＰＡ－Ｅおよび／またはＤＨＡ－Ｅと食品添加剤としての実績を有するショ糖脂肪酸エステルおよび／またはレシチンとの組合せが好ましい。ショ糖脂肪酸エステルを使用する場合の好適量は自己乳化組成物中１質量％～２０質量％、より好ましくは４質量％～２０質量％、特には４質量％～１０質量％になる。特に好ましい態様は、ＥＰＡ－Ｅとポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油またはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組合せ、ＥＰＡ－Ｅとモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンとの組合せ、ＥＰＡ－Ｅとポリオキシエチレンヒマシ油との組合せあるいはＥＰＡ－Ｅとショ糖脂肪酸エステルＪ－１２１６またはＪ－１８１６との組合せである。
　また、さらに大豆レシチン等のレシチンおよび／またはプロピレングリコール等の多価アルコールを組合せることも好ましい。
乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つの場合は、多価アルコールは２価アルコールが好ましく、プロピレングリコールがさらに好ましい。また、乳化剤がショ糖脂肪酸エステルの場合は、多価アルコールは３価アルコールが好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
　本発明の組成物および医薬は実質的に水分を含まないことが好ましい。実質的に水分を含まないとは、例えば水分含量が１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。
　本発明の自己乳化組成物に用いられるω３ＰＵＦＡ類の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
　経口投与する場合は、例えばＥＰＡ－Ｅとして０．１～５ｇ／日、好ましくは０．２～３ｇ／日、より好ましくは０．４～１．８ｇ／日、さらに好ましくは０．６～０．９ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。ＥＰＡ－Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましいとされているが、本発明の自己乳化組成物は空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。
　上記投与量を経口投与する場合、投与期間は対象疾患および症状の程度に応じて任意に設定することができる。例えば、対象疾患が脂質異常症の場合、脂質異常症に関連する生化学的マーカーや病態の改善または治療効果あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制であれば特に限定されないが、例えば、血漿中の脂質マーカー（総コレステロール（以下、Ｃｈｏと記す）、ＴＧ、食後ＴＧ、低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、非高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、中間比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、リポプロテイン（ａ）、レムナント様蛋白Ｃｈｏ、小型高密度低比重リポ蛋白Ｃｈｏ等）の濃度改善、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清ＣＰＫ上昇などの検査値、あるいはしびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状の改善が例示される。その他の脂質異常症や末梢血行障害に関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより改善または治療効果をモニタリングしてもよい。血症脂質濃度など生化学的指標の異常値や病態の異常が継続している間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２～３日投与する態様や、場合により１日～３ヵ月程度、好ましくは１週間～１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
　医師の指示によっては、投与開始日に、１日のω３ＰＵＦＡ類推奨投与用量よりも低い用量を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量まで漸増して経口投与してもよい。また、患者の状態に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、服薬コンプライアンスの観点で１日１ないし２回投与とすることがより好ましい。
　本発明の自己乳化組成物に、乳化補助剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などの炭素数１２ないし２２の酸脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール等が例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが例示される。界面活性剤としては、ＨＬＢが１０未満である、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα－トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤が例示される。
　また、一般的に用いられる適当な担体または媒体、着色剤、香味剤、必要に応じて植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（例えばグリセリン）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。
　特に、ω３ＰＵＦＡ類は高度に不飽和であるため、油溶性の酸化防止剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα－トコフェロールなどから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましい。保存温度は、室温が好ましく、凍結すると自己乳化性、組成物分散性あるいは乳化安定性が悪くなる恐れがあるため、冷凍保存は避けることが好ましい。
　本発明の自己乳化組成物は、経口、直腸内あるいは膣内を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口用製剤が望ましく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼラチン等でゼリー化したゼリー剤として投与することもできる。
　本発明の自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類、ＨＬＢが１０以上の乳化剤、必要によりレシチン、多価アルコールおよび抗酸化剤などの他の添加剤を混合し、必要により加温して、溶解することにより製造することができる。
　本発明の乳剤組成物に第二の有効成分を組み合わせて使用することもできる。第二の有効成分は対象疾患および症状の程度に応じて任意に選択することができ、ω３ＰＵＦＡ類の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、高脂血症治療薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体などが例示される。
　好ましい第二の有効成分としては、高脂血症治療薬のうち、例えば、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼが挙げられる。また、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチンやシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタット、セチリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、コレスチラミンやコレスチミドのようなレジン、エゼチミブなども挙げられる。
　降圧薬としては、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンのようなカルシウム拮抗薬、トラゾリン、フェントラミンのようなα受容体遮断薬、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩のようなβ受容体遮断薬、クロニジン、メチルドパなどのα受容体刺激薬、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミドのような利尿薬なども挙げられる。
　抗糖尿病薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなα－グルコシダーゼ阻害剤、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミドのようなスルホニルウレア系血糖降下薬、ナテグリニド、ミチグリニドのような速効型インスリン分泌促進薬、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチンのようなジペプチジルホスファターゼ４阻害薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、エクセナチド、リラグルチドのようなグルカゴン様ペプチド１誘導体薬、なども挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）やトコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールニコチン酸エステル等のビタミン類、Ｎアセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。
　血流改善剤としては、例えば、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキスなどが挙げられる。
　胆汁酸誘導体としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などが挙げられる。また、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン（ビタミンＢ６）、ロイシン・イソロイシン・バリンなどの分岐鎖アミノ酸類、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウムなどが好ましい例として挙げられる。また、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、茶カテキンなどの特定保健用食品や栄養機能食品の成分が挙げられる。
　本発明の自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類の薬理作用を発現できるように、自己乳化性に優れる、組成物分散性に優れる、乳化安定性に優れる、保存安定性に優れる、吸収性、特に空腹時の吸収性・吸収速度に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
　本発明の自己乳化組成物は、動物とりわけ哺乳動物の各種疾患治療剤、例えば、脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤として使用することができる。特に、脂質異常症、食後高ＴＧ血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高ＴＧ血症の改善または治療効果を示すことが期待される。また、投与量や1日投与回数を減少することで、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に改善または治療効果を高めることができる。
　次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）
　大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油１．０ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．１ｇを量り取り、約７０℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　（実施例２）
　大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油１．０ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．１ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表２に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（実施例３）
　大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．６ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．０ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表３に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　（実施例４）
　大豆レシチン０．６ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．６ｇ、プロピレングリコール０．５ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．３ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表４に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　（実施例５）
　大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油０．５ｇ、プロピレングリコール０．５ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．５ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表５に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　（実施例６）
　大豆レシチン０．３ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン０．３ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．１ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表6に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　（実施例７）
　モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン２．０ｇ、セスキオレイン酸ソルビタン０．３５ｇ、ＥＰＡ－Ｅ２．６５ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表７に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　（実施例８）
　大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．６ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．０ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表８に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　（実施例９）
　大豆レシチン２７．０ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン２１．０ｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油３０．０ｇ、プロピレングリコール２７．０ｇ、ＥＰＡ－Ｅ１９５．０ｇを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表９に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　（実施例１０）
　酵素分解大豆レシチン１．２ｇ、サーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１２１６（三菱化学フーズ）１．２ｇ、濃グリセリン５．１ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。次に、前記の混合物を攪拌しながら、ＥＰＡ－Ｅ２２．５ｇを少しずつ加え、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１０に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（実施例１１）
　サーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１２１６　２４．０ｇ、濃グリセリン５１．０ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。次に、前記の混合物を攪拌しながら、ＥＰＡ－Ｅ２２５．０ｇを少しずつ加え、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１１に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　（実施例１２）
　サーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１８１６（三菱化学フーズ）２４．０ｇ、濃グリセリン５１．０ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。以下、実施例１１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表１２に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　（実施例１３）
　大豆レシチン１５．０ｇ、サーフホープ　ＳＥ　ＰＨＡＲＭＡ　Ｊ－１２１６　２１．０ｇ、濃グリセリン３９．０ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。以下、実施例１１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表１３に自己乳化組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　（比較例１）
　大豆レシチン１．５ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ－Ｅ３．１ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に組成物を調製および保存した。表１４に組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　（比較例２）
　大豆レシチン０．１３ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン０．３ｇ、無水エタノール０．２２ｇ、ＥＰＡ－Ｅ４．３５ｇを量り取り、組成物を調製した。調製した組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１５に組成物の処方を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　（実験例１）
　自己乳化性の評価
　実施例１～８、１０～１３の自己乳化組成物、比較例１および２の組成物について、試験管内の３７℃の精製水７ｍＬに各組成物を０．０５ｇ滴下し、自己乳化性について評価した。滴下しただけで乳化した場合を良好とし、滴下しただけでは自然に乳化しなかった場合を不良とした。次いで、均一条件にて軽く攪拌した後、その性状を評価した。組成物分散性について、組成物が分散した場合を良好とし、組成物の一部が分散しないで塊として残った場合を不良とした。乳化安定性について、油の分離がなかった場合を良好とし、油の分離があった場合を不良とした。なお、比較例１は乳化しなかったため乳化安定性の評価は行わなかった。表１６に評価結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
 　実施例１～８、１０～１３の自己乳化組成物は、自己乳化性、組成物分散性および乳化安定性のいずれも良好であった。比較例１の組成物は乳化せず、比較例２の組成物は自己乳化性および組成物分散性は良好であったものの、乳化安定性が不良であった。本発明の自己乳化組成物は自己乳化型製剤として使用し得、乳化安定性も有すことから、経口投与による吸収性が改善されることが期待された。また、実施例１～１３の組成物はエタノール非添加であるため、エタノールによる問題点を解決した製剤として使用されることが期待された。
　（実験例２）
　ビーグル犬における薬物動態
　実施例６、７、９、１０、１３および比較例２の組成物を各々雄性ビーグル犬（３４～４５月齢、体重１１～１７ｋｇ、北山ラベス）３～８例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ－Ｅとして６００ｍｇとなる量の組成物を投与した。投与前、投与後１、１．５、２、２．５、３、４、６、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ－Ｅ原液も投与した。表１７には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－２）、０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　実施例６、７、９、１０および１３の自己乳化組成物を投与した動物では対照群あるいは比較例の組成物を投与した動物よりも吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０－２値が高くなった。特に、投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０－２は、各実施例の組成物を投与した動物では対照群の約３．８ないし６．３倍、比較例２の組成物を投与した動物の約２．６ないし４．３倍となった。同様にＣｍａｘ値は、対照群の約３．９ないし５．０倍、比較例２の組成物を投与した動物の約２．４ないし３．１倍となった。一方、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０－２４値については、各実施例の自己乳化組成物を投与した動物では、対照群の約２．５ないし３．０倍、比較例２の組成物を投与した動物の約１．３ないし１．６倍となった。すなわち、実施例の自己乳化組成物を投与した場合、対照群および比較例に比べて経口投与２４時間後までのＥＰＡ吸収量が増加するのみならず、特に経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の自己乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮する自己乳化型製剤として使用し得ることが期待される。
　（実験例３）
　カニクイザルにおける薬物動態
　実施例６の組成物をカニクイザル（２～５歳、体重２．７０～４．６５Ｋｇ、ハムリー）６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１２時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ－Ｅとして４．５ｍｇ／ｋｇとなる量の自己乳化組成物を投与した。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ－Ｅ原液も投与した。投与前、投与後１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８および７２時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。表１８には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から１２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－１２）、０時間から７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－７２）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　実施例６の組成物を投与した動物は、対照群と比較して、全ての血中濃度パラメーターの上昇を認め、特にＣｍａｘおよびＡＵＣ０－１２は約１０倍となった。すなわち、実施例６の自己乳化組成物を投与した場合、吸収量が増加するのみならず、経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の自己乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮する自己乳化型製剤として使用し得ることが期待される。
　（実験例４）
　絶食後糖負荷モデルラットにおける有効性
　雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（１０週齢、日本チャールス・リバー）を体重および血清ＴＧ値に差がないように各群１０例ずつ４群に分ける。対照群にはオリーブ油を、ＥＰＡ－Ｅ投与群にはＥＰＡ－Ｅ原液を、実施例群には実施例６の自己乳化組成物を、および比較群には比較例２の組成物を各々ゼラチンカプセルに充填して経口投与する。なお、各被験動物は投与の２４時間以上前より絶食とし、各動物にはそれぞれオリーブ油またはＥＰＡ－Ｅとして１００ｍｇ／ｋｇの量の組成物を投与する。投与３０分後に、生理食塩水に溶解したグルコース溶液を２ｇ／ｋｇの割合で経口負荷する。経時的に尾静脈より採血し、血漿中ＴＧ濃度および遊離脂肪酸濃度を市販の測定キットを用いて測定する。各指標について、糖負荷前値からの変化量を算出する。
　対照群において、血漿中ＴＧ濃度は糖負荷後上昇し、ＥＰＡ－Ｅ投与群ではこの上昇の抑制効果を示さない。実施例群および比較例群では糖負荷後の血漿中ＴＧ濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制し、抑制効果は実施例群の方が比較例群に比べ優れている。
　従って、本発明の自己乳剤組成物は、食前投与にて食後高ＴＧ血症および食後高遊離脂肪酸血症の改善または治療に有用である。
　（製剤例１）自己乳化型カプセル製剤
　実施例１ないし７で得た自己乳化組成物を各々ＥＰＡ－Ｅ量として２００ｍｇとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。また、実施例１ないし７で得た自己乳化組成物にαトコフェロールを最終濃度０．２％となるように添加して、以下同様にして自己乳化型カプセル製剤を得る。
　（製剤例２）自己乳化型カプセル製剤
　実施例１ないし７において、ＥＰＡ－Ｅの代わりにω３ＰＵＦＡ類（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）（Ｋ８５ＥＥ）：ω３ＰＵＦＡ類約９０％、ＥＰＡ－Ｅ＋ＤＨＡ－Ｅ約８４％含有、ＥＰＡ－Ｅ：ＤＨＡ－Ｅ＝約１．２：１）を用いた他は同様にして自己乳化組成物を得る。この自己乳化組成物をω３ＰＵＦＡ類約２００ｍｇとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。また、この自己乳化組成物にαトコフェロールを最終濃度０．２％となるように添加して、以下同様にして自己乳化型カプセル製剤を得る。
　（製剤例３）配合自己乳化型カプセル製剤
　実施例６の組成物にさらにトコフェロールニコチン酸エステル１．０ｇおよび／またはウルソデオキシコール酸０．４ｇを添加し、実施例６記載の方法と同様にして自己乳化組成物を得る。これらの自己乳化組成物をＥＰＡ－Ｅ量として２００ｍｇとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。
　（製剤例４）自己乳化型カプセル製剤
実施例９で得た自己乳化組成物２００mgを充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、ＥＰＡ－Ｅを単独で充てんしたソフトゼラチンカプセルと同様の形状となり、カプセル皮膜の変形等は認められなかった。
　本発明の自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類から選ばれる少なくとも１つに、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を添加して均一にすることにより、エタノール非添加あるいは低濃度の添加でも自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度のいずれかに優れる自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供することができる。
　既存の組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡ類が有する予防あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、1日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし２回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合せや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことができる。
　乳剤に比べ、製造、流通および保管等の手間やコストが少ないこと、また、水分を含まず有効成分を高濃度で含有でき製剤容量を少なくできるため、水分摂取が制限されている患者にも使用できること、ゼラチン等のカプセル化が可能であり服用利便性および服用コンプライアンスを向上させることが期待される。
　本発明の自己乳化組成物は、エタノール非添加または添加濃度が低いため、カプセル化製造工程、特に乾燥工程におけるエタノール揮発によるカプセル変形や気泡混入リスクが低く、流通過程や保存中におけるエタノール揮発によるカプセル変形やクラック発生等の品質変化のリスクが低い。また、エタノールの揮発によるカプセル内容物の白濁や分離等の変性のリスクが低い。さらに、アルコール（エタノール）不耐性の患者でもエタノールによる副作用がないまたは軽減され、安心して長期服用し得ることが期待される。

Claims (15)

  1. 　ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量５０ないし９５質量％の範囲、および親水性親油性バランスが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量％でエタノール含有量が４質量％以下である自己乳化組成物。
  2. 　エタノールを含有しない請求項１に記載の自己乳化組成物。
  3. 　前記乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つである請求項１または２に記載の自己乳化組成物。
  4. 　前記乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである請求項１ないし３のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  5. 　前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３または４に記載の自己乳化組成物。
  6. 　前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３ないし５のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  7. 　ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３ないし６のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  8. 　組成中にレシチンを含有する請求項１ないし７のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  9. 　レシチンが大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項８に記載の自己乳化組成物。
  10. 　組成中に多価アルコールを含有する請求項１ないし９のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  11. 　多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである請求項１０に記載の自己乳化組成物。
  12. 　イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、それらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する請求項１ないし１１のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  13. 　イコサペント酸エチルエステルおよび／またはドコサヘキサエン酸エチルエステルを含有する請求項１ないし１２のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  14. 　ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし１００質量部である請求項１ないし１３のいずれかに記載の自己乳化組成物。
  15. 　ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし５０質量部である請求項１ないし１３のいずれかに記載の自己乳化組成物。
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