JP6682596B2 - ω3脂肪酸の自己乳化組成物 - Google Patents
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Description
近年のライフスタイルの変化に伴い1日3回の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者、流動食(牛乳、重湯、葛湯、卵、スープ、果汁、経口栄養剤)しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者(高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時)あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンスの遵守が課題の一つとなっている。
しかしながら、乳剤は、有効成分であるω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含有量がせいぜい数10質量%未満であり、水分を多量に含む。そのため、有効成分の薬効量を摂取するためには製剤全体の服用容量および水分摂取量が多くなり、透析患者など水分摂取が制限されている患者にとって服用しづらく、水分を多く含むためゼラチンなどのカプセル化が困難であり、また、製造、流通および保管の手間やコストがかかるという課題を有する。
これらの組成物はエタノールを含有するため、次のような問題点を有していると考えられる。カプセル化製造工程、特に乾燥工程においてエタノールが揮発し、カプセルの変形や気泡の混入リスクが高まる。また、流通過程や保存中にエタノールが揮発し、カプセルの変形やクラック発生等の品質変化のリスクが高まる。また、エタノールの揮発により組成が変わることで、カプセル内容物の白濁や分離等の変性が懸念される。さらに、アルコール分解酵素であるアルデヒド脱水酵素が欠如しているあるいは活性が低いために少量の飲酒で顔面や全身の紅潮、心拍数・呼吸数の増加、また頭痛・嘔吐などが生じるアルコール(エタノール)不耐性の患者にとり服用できないあるいは服用しづらい製剤である。このような遺伝的にアルコール分解酵素が欠如しているあるいは活性の低い人は、日本人を含めた蒙古民族系に高率に認められ、日本人の40〜45%に認められることが知られている。エタノールが製剤中に多量含まれると障害を引き起こすことは当該技術分野において明らかであり、例えば医薬品添加物事典には経口投与におけるエタノールの1日最大使用量は3.26mgと記載されている(非特許文献5参照)。
さらに、鋭意研究を行った結果、ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量が50ないし95質量%の範囲であり、HLBが10以上の乳化剤、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンから選択される少なくとも1つの乳化剤の合計量が5ないし50質量%の範囲である組成物は、エタノール非添加あるいは低濃度の添加でも自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも1つに優れる自己乳化組成物となることを見出し、本発明を完成した。本発明の態様例を以下に示す。
(1)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量が50ないし95質量%の範囲であり、HLBが10以上の乳化剤を5ないし50質量%の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量%でエタノール含有量が4質量%以下である自己乳化組成物。
(2)エタノール含量が1質量%以下である上記(1)に記載の自己乳化組成物。
(3)エタノールを含有しない上記(1)または(2)に記載の自己乳化組成物。
(4)乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(1)ないし(3)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(5)乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(1)ないし(4)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(6)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がポリオキシエチレン(20)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン(100)硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(1)ないし(5)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(7)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(1)ないし(5)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(8)ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(1)ないし(5)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(9)組成中にレシチンを含有する上記(1)ないし(8)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(10)レシチンが大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(9)に記載の自己乳化組成物。
(11)組成中に多価アルコールを含有する上記(1)ないし(8)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(12)多価アルコールがエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1、2−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、1、3−ブチレングリコール、2、3−ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の2価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび1、2、6−ヘキサントリオール等の3価のアルコールおよびジエチレングリコール、ジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体からなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(11)に記載の自己乳化組成物。
(13)多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである上記(11)に記載の自己乳化組成物。
(14)組成中にレシチンおよび多価アルコールを含有する上記(1)ないし(13)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(15)乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも1つであり、多価アルコールがプロピレングリコールである上記(1)ないし(14)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(16)乳化剤がショ糖脂肪酸エステルであり、多価アルコールがグリセリンである上記(1)ないし(14)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(18)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の含量が60ないし80質量%の範囲である上記(1)ないし(17)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(19)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の含量が65ないし75質量%の範囲である上記(1)ないし(18)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(20)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対するHLB10以上の乳化剤の合計含量が10ないし100質量部である上記(1)ないし(19)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(21)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対するHLB10以上の乳化剤の合計含量が10ないし80質量部である上記(1)ないし(20)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(22)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対するHLB10以上の乳化剤の合計含量が10ないし50質量部である上記(1)ないし(21)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(24)雄性ビーグル犬に18時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として600mgとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が60μg/ml以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が60μg/ml・hr以上である上記(1)ないし(22)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(25)雄性ビーグル犬に18時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として600mgとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が70μg/ml以上および/または投与0から2時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が70μg/ml・hr以上である上記(1)ないし(22)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(26)雄性カニクイザルに12時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として体重1kgあたり45mgとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/ml以上および/または投与0から12時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が400μg/ml・hr以上である上記(1)ないし(22)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(27)雄性カニクイザルに12時間以上絶食条件下でω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として体重1kgあたり45mgとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が70μg/ml以上および/または投与0から12時間までのω3PUFA血中濃度曲線下面積が500μg/ml・hr以上である上記(1)ないし(22)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(28)ヒトにω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物として1800mgとなる自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω3濃度を減じた補正を行なって算出した、ω3PUFA血中濃度最大値が50μg/ml以上および/または投与2時間後のω3PUFA血中濃度が10μg/ml以上である上記(1)ないし(22)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(30)EPA−Eおよび/またはDHAエチルエステルを有効成分として含有する上記(1)ないし(29)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(31)EPA−Eを有効成分として含有する上記(1)ないし(30)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(33)水分含量が10質量%以下である上記(1)ないし(32)のいずれかに記載の自己乳化組成物。
(35)エタノール含量が1質量%以下である上記(34)に記載の医薬。
(36)エタノールを含有しない上記(34)または(35)に記載の医薬。
(37)上記(1)ないし(33)のいずれかに記載の自己乳化組成物である医薬。
(38)脂質異常症治療剤、食後高TG血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤からなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(34)ないし(37)のいずれかに記載の医薬。
(40)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量100質量部に対してHLBが10以上の乳化剤を10質量部以上、添加、混合して、空腹時または就寝前にω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物を経口投与する方法。
(41)ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量100質量部に対してHLBが10以上の乳化剤を10質量部以上、添加、混合して、空腹時または就寝前にω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物を経口投与して、血漿中のω3PUFA濃度を上げる方法。
既存の組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω3PUFAの有する各種疾患に対する予防・改善あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、1日3回食直後投与の用法の制約なく1日1ないし3回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合わせや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清TG増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことが期待される。
乳剤に比べ、製造、流通および保管等の手間やコストが少ないこと、また、水分を含まず有効成分を高濃度で含有でき製剤容量を少なくできるため、水分摂取が制限されている患者にも使用できること、ゼラチン等のカプセル化が可能であり服用利便性および服用コンプライアンスを向上させることが期待される。
エタノール非添加または添加濃度が低いため、カプセル化製造工程、特に乾燥工程におけるエタノール揮発によるカプセル変形や気泡混入リスクが低く、流通過程や保存中におけるエタノール揮発によるカプセル変形やクラック発生等の品質変化のリスクが低い。また、エタノールの揮発によるカプセル内容物の白濁や分離等の変性のリスクが低い。さらに、アルコール(エタノール)不耐性の患者でもエタノールによる副作用がないまたは軽減され、安心して長期服用し得ることが期待される。
また、脂質異常症などの慢性疾患の改善または治療薬は、長期間にわたり連続して服用することが基本的な用法であるところ、本発明により、できる限り少ない投与量・投与回数で改善または治療効果が得ることが期待される。
本発明は、ω3PUFA、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量が50ないし95質量%の範囲であり、HLBが10以上の乳化剤を5ないし50質量%の範囲で含有し、エタノール非添加または添加濃度が低い自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法である。
例えば、EPA−EとDHA−Eを用いる場合、EPAの本剤組成物の純度が上記であれば、EPA−E/DHA−Eの組成比および全脂肪酸中のEPA−E+DHA−Eの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、EPA−E/DHA−Eは、0.8以上であることが好ましく、更に好ましくは、1.0以上、より好ましくは、1.2以上である。
また、本剤組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などのω3PUFA類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸含量は少ないことが望まれ、2質量%未満が好ましく、1質量%未満がさらに好ましく、アラキドン酸を実質的に含まない態様がとくに好ましい。
ω3PUFA類として、精製魚油も使用できる。また、ω3PUFA類のモノグリセリド、ジグリセリド、TG誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ(lncromega)F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525およびE5015(クローダ インターナショナル ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England))、および EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EEおよびK80EE(プロノバ バイオファーマ(Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) )などの種々のω3PUFA類を含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
精製大豆レシチン(日清オイリオ)、精製卵黄レシチン(旭化成ファーマ)、卵黄レシチンPL−100M(キューピー)などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
好ましいエタノール濃度は、自己乳化型組成物中のω3PUFA濃度と1日投与量により適宜定めることができる。本発明の自己乳化組成物をω3PUFAとして1日1800mg経口投与する場合、例えば、ω3PUFAが75質量%の製剤とするとエタノールは0.135質量%以下であれば医薬品添加物辞典に記載された1日最大使用量である3.26mgを超えないことになる。
また、さらに大豆レシチン等のレシチンおよび/またはプロピレングリコール等の多価アルコールを組合せることも好ましい。
乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも1つの場合は、多価アルコールは2価アルコールが好ましく、プロピレングリコールがさらに好ましい。また、乳化剤がショ糖脂肪酸エステルの場合は、多価アルコールは3価アルコールが好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
(実施例1)
大豆レシチン0.5g、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油1.0g、プロピレングリコール0.4g、EPA−E3.1gを量り取り、約70℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表1に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン0.5g、ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油1.0g、プロピレングリコール0.4g、EPA−E3.1gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表2に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン0.5g、ポリオキシエチレンヒマシ油0.9g、プロピレングリコール0.6g、EPA−E3.0gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表3に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン0.6g、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油0.6g、プロピレングリコール0.5g、EPA−E3.3gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表4に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン0.5g、ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油0.5g、プロピレングリコール0.5g、EPA−E3.5gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表5に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン0.3g、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン0.3g、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油0.9g、プロピレングリコール0.4g、EPA−E3.1gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表6に自己乳化組成物の処方を示す。
モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン2.0g、セスキオレイン酸ソルビタン0.35g、EPA−E2.65gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表7に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン0.5g、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油0.9g、プロピレングリコール0.6g、EPA−E3.0gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表8に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン27.0g、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン21.0g、ポリオキシエチレンヒマシ油30.0g、プロピレングリコール27.0g、EPA−E195.0gを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表9に自己乳化組成物の処方を示す。
酵素分解大豆レシチン1.2g、サーフホープ SE PHARMA J−1216(三菱化学フーズ)1.2g、濃グリセリン5.1gを量り取り、約80℃に加温しながら均一になるまで混合した。次に、前記の混合物を攪拌しながら、EPA−E22.5gを少しずつ加え、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表10に自己乳化組成物の処方を示す。
サーフホープ SE PHARMA J−1216 24.0g、濃グリセリン51.0gを量り取り、約80℃に加温しながら均一になるまで混合した。次に、前記の混合物を攪拌しながら、EPA−E225.0gを少しずつ加え、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表11に自己乳化組成物の処方を示す。
サーフホープ SE PHARMA J−1816(三菱化学フーズ)24.0g、濃グリセリン51.0gを量り取り、約80℃に加温しながら均一になるまで混合した。以下、実施例11と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表12に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン15.0g、サーフホープ SE PHARMA J−1216 21.0g、濃グリセリン39.0gを量り取り、約80℃に加温しながら均一になるまで混合した。以下、実施例11と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表13に自己乳化組成物の処方を示す。
大豆レシチン0.13g、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン0.3g、無水エタノール0.22g、EPA−E4.35gを量り取り、組成物を調製した。調製した組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表15に組成物の処方を示す。
自己乳化性の評価
実施例1〜8、10〜13の自己乳化組成物、比較例1および2の組成物について、試験管内の37℃の精製水7mLに各組成物を0.05g滴下し、自己乳化性について評価した。滴下しただけで乳化した場合を良好とし、滴下しただけでは自然に乳化しなかった場合を不良とした。次いで、均一条件にて軽く攪拌した後、その性状を評価した。組成物分散性について、組成物が分散した場合を良好とし、組成物の一部が分散しないで塊として残った場合を不良とした。乳化安定性について、油の分離がなかった場合を良好とし、油の分離があった場合を不良とした。なお、比較例1は乳化しなかったため乳化安定性の評価は行わなかった。表16に評価結果を示す。
ビーグル犬における薬物動態
実施例6、7、9、10、13および比較例2の組成物を各々雄性ビーグル犬(34〜45月齢、体重11〜17kg、北山ラベス)3〜8例に絶食条件下で経口投与し、EPAの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の18時間以上前より絶食とし、各動物にはEPA−Eとして600mgとなる量の組成物を投与した。投与前、投与後1、1.5、2、2.5、3、4、6、8および24時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のEPA濃度をLC/MS/MSにより測定した。また、対照群としてカプセルに充填したEPA−E原液も投与した。表17には試験結果より算出した血中濃度最大値(Cmax)、0時間から2時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−2)、0時間から24時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−24)を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中EPA濃度を減じた補正を行っている。
カニクイザルにおける薬物動態
実施例6の組成物をカニクイザル(2〜5歳、体重2.70〜4.65Kg、ハムリー)6例に絶食条件下で経口投与し、EPAの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の12時間以上前より絶食とし、各動物にはEPA−Eとして4.5mg/kgとなる量の自己乳化組成物を投与した。また、対照群としてカプセルに充填したEPA−E原液も投与した。投与前、投与後1、2、4、6、8、10、12、24、48および72時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のEPAをLC/MS/MSにより測定した。表18には試験結果より算出した血中濃度最大値(Cmax)、0時間から12時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−12)、0時間から72時間までの血中濃度曲線下面積(AUC0−72)を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中EPA濃度を減じた補正を行っている。
絶食後糖負荷モデルラットにおける有効性
雄性Sprague Dawleyラット(10週齢、日本チャールス・リバー)を体重および血清TG値に差がないように各群10例ずつ4群に分ける。対照群にはオリーブ油を、EPA−E投与群にはEPA−E原液を、実施例群には実施例6の自己乳化組成物を、および比較群には比較例2の組成物を各々ゼラチンカプセルに充填して経口投与する。なお、各被験動物は投与の24時間以上前より絶食とし、各動物にはそれぞれオリーブ油またはEPA−Eとして100mg/kgの量の組成物を投与する。投与30分後に、生理食塩水に溶解したグルコース溶液を2g/kgの割合で経口負荷する。経時的に尾静脈より採血し、血漿中TG濃度および遊離脂肪酸濃度を市販の測定キットを用いて測定する。各指標について、糖負荷前値からの変化量を算出する。
対照群において、血漿中TG濃度は糖負荷後上昇し、EPA−E投与群ではこの上昇の抑制効果を示さない。実施例群および比較例群では糖負荷後の血漿中TG濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制し、抑制効果は実施例群の方が比較例群に比べ優れている。
従って、本発明の自己乳剤組成物は、食前投与にて食後高TG血症および食後高遊離脂肪酸血症の改善または治療に有用である。
実施例1ないし7で得た自己乳化組成物を各々EPA−E量として200mgとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。また、実施例1ないし7で得た自己乳化組成物にαトコフェロールを最終濃度0.2%となるように添加して、以下同様にして自己乳化型カプセル製剤を得る。
実施例1ないし7において、EPA−Eの代わりにω3PUFA類(Lovaza(登録商標)(K85EE):ω3PUFA類約90%、EPA−E+DHA−E約84%含有、EPA−E:DHA−E=約1.2:1)を用いた他は同様にして自己乳化組成物を得る。この自己乳化組成物をω3PUFA類約200mgとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。また、この自己乳化組成物にαトコフェロールを最終濃度0.2%となるように添加して、以下同様にして自己乳化型カプセル製剤を得る。
実施例6の組成物にさらにトコフェロールニコチン酸エステル1.0gおよび/またはウルソデオキシコール酸0.4gを添加し、実施例6記載の方法と同様にして自己乳化組成物を得る。これらの自己乳化組成物をEPA−E量として200mgとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。
(製剤例4)自己乳化型カプセル製剤
実施例9で得た自己乳化組成物200mgを充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、EPA−Eを単独で充てんしたソフトゼラチンカプセルと同様の形状となり、カプセル皮膜の変形等は認められなかった。
既存の組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω3PUFA類が有する予防あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、1日3回食直後投与の用法の制約なく1日1ないし2回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合せや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清TG増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことができる。
乳剤に比べ、製造、流通および保管等の手間やコストが少ないこと、また、水分を含まず有効成分を高濃度で含有でき製剤容量を少なくできるため、水分摂取が制限されている患者にも使用できること、ゼラチン等のカプセル化が可能であり服用利便性および服用コンプライアンスを向上させることが期待される。
本発明の自己乳化組成物は、エタノール非添加または添加濃度が低いため、カプセル化製造工程、特に乾燥工程におけるエタノール揮発によるカプセル変形や気泡混入リスクが低く、流通過程や保存中におけるエタノール揮発によるカプセル変形やクラック発生等の品質変化のリスクが低い。また、エタノールの揮発によるカプセル内容物の白濁や分離等の変性のリスクが低い。さらに、アルコール(エタノール)不耐性の患者でもエタノールによる副作用がないまたは軽減され、安心して長期服用し得ることが期待される。
Claims (8)
- i)a)合計量の50ないし95質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物、
b)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対して3ないし40質量部のレシチン、
c)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対して10ないし50質量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも1つの乳化剤、および、
d)エタノールの含量が合計量の4質量%以下であることを特徴とする自己乳化組成物、
ii)a)組成物の合計量の50ないし95質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、エチルエステルおよびトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物、
b)前記合計量の4ないし20質量%の、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つのHLBが10以上のショ糖脂肪酸エステルである乳化剤、
c)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、エチルエステルおよびトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対して5ないし30質量部のグリセリン、および、
d)エタノールの含量が前記合計量の4質量%以下であることを特徴とする自己乳化組成物、
iii)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量50ないし95質量%の範囲、親水性親油性バランスが10以上のショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである乳化剤を5ないし50質量%の範囲、および前記化合物100質量部に対して、グリセリンを3ないし40質量部の範囲で含有する自己乳化組成物であって、エタノールを含有しない自己乳化組成物、および、
iv)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量50ないし95質量%の範囲、親水性親油性バランスが10以上のショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである乳化剤を5ないし50質量%の範囲、および前記化合物100質量部に対して、グリセリンを3ないし40質量部の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量%でエタノール含有量が4質量%以下であり、前記組成物中にレシチンをさらに含有する自己乳化組成物、
からなる群から選ばれる少なくとも1つの自己乳化組成物であって、
a)ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物(ソイステロール)、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ18、パンテチン、エラスターゼ、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、オルリスタット、セチリスタット、コレスチラミン、コレスチミドまたはエゼチミブ、
b)イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウム、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、トラゾリン、フェントラミン、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩、クロニジン、メチルドパ、エプレレノン、ヒドロクロロチアジドまたはフロセミド、
c)アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミド、ナテグリニド、ミチグリニド、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、エクセナチドまたはリラグルチド、
d)アスコルビン酸(ビタミンC)、トコフェロール(ビタミンE)、トコフェロールニコチン酸エステル、Nアセチルシステインまたはプロブコール、
e)シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカートまたは四物湯エキス、
f)ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄またはデヒドロコール酸、および、
g)カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、ビオチン(ビタミンB7)、シアノコバラミン(ビタミンB12)、パントテン酸(ビタミンB5)、葉酸(ビタミンB9)、チアミン(ビタミンB1)、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンK、チロシン、ピロドキシン(ビタミンB6)、ロイシン、イソロイシンまたはバリン、
h)大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物または茶カテキン、
からなる群から選ばれる少なくとも1つの第二の有効成分と組み合わせて使用することを特徴とする自己乳化組成物。 - i)a)合計量の50ないし95質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物、
b)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対して3ないし40質量部のレシチン、
c)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対して10ないし50質量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも1つの乳化剤、および、
d)エタノールの含量が合計量の4質量%以下であることを特徴とする自己乳化組成物、
ii)a)組成物の合計量の50ないし95質量%のω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、エチルエステルおよびトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物、
b)前記合計量の4ないし20質量%の、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つのHLBが10以上のショ糖脂肪酸エステルである乳化剤、
c)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、エチルエステルおよびトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物100質量部に対して5ないし30質量部のグリセリン、および、
d)エタノールの含量が前記合計量の4質量%以下であることを特徴とする自己乳化組成物、
iii)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量50ないし95質量%の範囲、親水性親油性バランスが10以上のショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである乳化剤を5ないし50質量%の範囲、および前記化合物100質量部に対して、グリセリンを3ないし40質量部の範囲で含有する自己乳化組成物であって、エタノールを含有しない自己乳化組成物、および、
iv)ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物の合計量50ないし95質量%の範囲、親水性親油性バランスが10以上のショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである乳化剤を5ないし50質量%の範囲、および前記化合物100質量部に対して、グリセリンを3ないし40質量部の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量%でエタノール含有量が4質量%以下であり、前記組成物中にレシチンをさらに含有する自己乳化組成物、
からなる群から選ばれる少なくとも1つの自己乳化組成物に、
v)炭素数12ないし22の酸脂肪酸またはそれらの塩、
vi)フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリンまたはセタノール、
vii)パラオキシ安息香酸エチルまたはパラオキシ安息香酸プロピル、
viii)HLBが10未満である、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルまたはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、および、
iX)ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンまたはα−トコフェロール、
からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物を含有する、自己乳化組成物。 - a)前記レシチンが大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つである、
b)前記乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも1つである、
c)前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン(20)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン(100)硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも1つである、
d)前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選ばれる少なくとも1つである、
e)前記ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物が、イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、それらの製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである、および、
f)前記ω3多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、そのエチルエステル、およびそのトリグリセリドエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合体用物が、イコサペント酸エチルエステルおよび/またはドコサヘキサエン酸エチルエステルである、
からなる群から選ばれる少なくとも1つである、請求項1または2に記載の自己乳化組成物。 - 前記組成物中に多価アルコールを含有する請求項1ないし3のいずれか1項に記載の自己乳化組成物。
- 前記多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである請求項4に記載の自己乳化組成物。
- ソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入された請求項1ないし5のいずれか1項に記載の自己乳化組成物。
- 前記化合物がイコサペント酸エチルエステルであり、イコサペント酸エチルエステルとして0.1〜5g/日を1ないし3回に分けて経口投与する請求項1ないし6のいずれか1項に記載の自己乳化組成物。
- 哺乳動物の脂質異常症治療剤、食後高TG血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤からなる群から選ばれる少なくとも1つとして使用する請求項1ないし7のいずれか1項に記載の自己乳化組成物。
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