CN105530927A - ω-3脂肪酸的自乳化组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种自乳化组合物，其中，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有70～90质量%的选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物、0.5～6质量%的水、1～29质量%的作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(还任意地包含蓖麻油聚氧乙烯醚，其中卵磷脂除外)、以及相对于100质量份的ω-3多元不饱和脂肪酸等为3～40质量份的卵磷脂，该自乳化组合物的自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性和吸收性优异，没有添加乙醇和多元醇、或添加浓度低。该自乳化组合物可用于食品、药物。

Description

ω-3脂肪酸的自乳化组合物
技术领域
本发明提供含有选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐和酯的至少一种的自乳化组合物、其药物、其制备方法。
背景技术
ω-3多元不饱和脂肪酸(以下记作ω-3PUFA)已知有α-亚麻酸、二十碳五烯酸(以下记作EPA)、二十二碳六烯酸(以下记作DHA)等。由于ω-3PUFA、其药学上可接受的盐和酯显示出抗动脉硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂质降低作用、抗炎作用、抗癌作用、中枢作用等各种作用，因此被混合在各种食品中，或者作为健康食品或药品来销售。
EPA乙酯(以下记作EPA-E)作为闭塞性动脉硬化所伴随的溃疡、疼痛和冷感的改善和高脂血症的口服治疗药在日本销售(商品名エパデール、持田制药)。在绝食下口服给予EPA-E时，血浆中EPA浓度的上升较在进食下口服给药时低。认为这是由于：EPA-E的吸收必需以来自胆汁酸的分泌或食物的成分作为载体，因此，エパデール的用法确定为饭后立即口服给药(参照非专利文献1)。
近年来，随着生活方式的变化，不吃早餐等膳食的人、或只能摄取少量膳食的患者、只能摄取流食(牛奶、米汤、葛粉汤、蛋、汤、果汁、口服营养剂)的患者、肠道吸收能力下降的患者(高龄者、肠病患者、肠手术后、晚期癌症患者、脂肪酶抑制剂服用时)或脑梗塞后等无法进食的患者等的服用方法或服药顺应性的遵守成为课题之一。
另外，虽然空腹时显示正常值、但饭后显示血清三甘油酯(以下记作TG)异常增加、或该状态持续的这种非空腹时高TG血症与冠状动脉疾病的关联备受关注，希望开发即使饭前给药也可快速吸收以抑制饭后血清TG增加的ω-3PUFA制剂。
作为制剂本身不含水、且与水接触时容易分散并自乳化的自乳化型制剂，有人报道了包含ω-3PUFA、非诺贝特的有效成分、乙醇以及表面活性剂的自乳化组合物(参照专利文献1和非专利文献4)。
这些组合物为了提高非诺贝特的溶解性而含有乙醇，但若乙醇挥发，则担心胶囊变形或混入气泡、胶囊变形或产生裂纹等品质变化、胶囊内容物的白浊或分离等变性。另外，对于醇(乙醇)不耐受患者而言是无法服用或难以服用的制剂。
有人报道了一种除包含ω-3PUFA和表面活性剂以外还包含乙醇或多元醇、且与水接触时可以生成小或非常小的平均粒径的分散体的自乳化组合物(专利文献2)。
作为乙醇含量少的自乳化组合物，有人报道了：含有ω-3PUFA、亲水亲油平衡值(以下记作HLB)为10以上的乳化剂、卵磷脂、丙二醇或甘油等多元醇，且自乳化性、空腹时的口服吸收性、吸收速度良好的自乳化组合物(专利文献3)。
有报道称：在制成胶囊时，组合物中的多元醇等助溶剂转移到胶囊被膜中，发生组合物的变性或胶囊的软化变形(专利文献4)。
在自乳化组合物中，通常乳化剂的使用量增加、且组合物整体的液量也多，因此产生了消化道炎症或每一粒胶囊中所含的油剂中溶解的生理活性成分减少(专利文献5)的课题。因此，希望组合物中使用的乳化剂即使连续给药也无毒或少毒、且使用量少。
另外，在服用性方面，由于规定了一次服用的ω-3PUFA量，因此若自乳化组合物的ω-3PUFA以外的成分增加，则一次服用的药剂量也会某种程度地增加。因此，从制剂的小型化方面考虑，也希望乳化剂或醇类的使用量少。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2008-516890号；
专利文献2：日本特表2012-519728号；
专利文献3：国际公开第2010/134614号小册子；
专利文献4：日本特开2011-12003号；
专利文献5：日本特开2012-180337号；
非专利文献
非专利文献1：エパデールS医薬品インタビューフォーム,持田制药,2012年6月；
非专利文献2：日本动脉硬化学会编“動脈硬化性疾患予防ガイドライン(动脉硬化性疾病预防指南)2007年版”協和企画(协和企画),2007年4月25日；
非专利文献3：Diabetes,57卷,9号,2382-2392,2008年；
非专利文献4：EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,33卷,351-360,2008年；
非专利文献5：日本医药品添加剂协会编“医薬品添加物事典2007”药事日报社,2007年7月25日。
发明内容
发明所要解决的课题
希望提供减少了自乳化组合物中所含的乙醇和多元醇的制剂。
另外，还希望提供减少了自乳化组合物中所含的乳化剂的制剂。
另外，还希望提供自乳化组合物中的ω-3PUFA含量高的制剂。
另外，还希望提供服药顺应性优异的自乳化组合物。
另外，在将自乳化组合物用作药品时，由于还假设在寒冷地区等处保管，因此希望提供除室温外在低温或高温环境下保存时组合物也不会发生白浊、分离等变性的外观良好的自乳化组合物。
另外，还希望提供组合物具有稳定品质的自乳化组合物。
另外，还希望提供将组合物制成了胶囊的制剂。
另外，还希望提供将组合物制成胶囊时可抑制胶囊被膜的软化、且不会变形的制剂。
而且，本发明的课题还在于提供上述性质中的至少一项得到改善的自乳化组合物、以及将该组合物制成了胶囊的制剂。
用于解决课题的手段
本发明人鉴于上述问题，对代替乙醇或多元醇的成分进行了深入研究，结果发现了：既定量的水对自乳化组合物的相容性改善有效。
另外，还发现了：组合物中的含水量也可以是比乙醇或多元醇少的0.5～6质量%，利用该少量水的相容性改善效果可以进一步减少乳化剂的含量，因此制成了ω-3PUFA含量高的自乳化组合物。
而且，还发现了：在所述组合物中，得到了上述课题中的至少一项优异的自乳化组合物，完成了本发明。
另外，还发现了可以进一步减少乳化剂的含量，完成了ω-3PUFA含量高的自乳化组合物的发明。
而且，本发明的组合物是上述课题中的至少一项以上优异的组合物。
即，本发明的第一方案涉及下述自乳化组合物。
(1-1)自乳化组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有下述的a)～d)：
a)70～90质量%的选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的乳化剂(其中，卵磷脂除外)、优选作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯为3～40质量份的卵磷脂，
其中，
e)乙醇和/或多元醇为上述组合物总量的4质量%以下。
(1-2)自乳化组合物，其特征在于：以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有下述的a)～d)：
a)70～90质量%的选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物为3～40质量份的卵磷脂，
其中，
e)乙醇为上述组合物总量的4质量%以下；
f)多元醇为上述组合物总量的4质量%以下。
(1-3)(1-1)或(1-2)所述的自乳化组合物，其中，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为选自下述化合物的至少一种：
聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯。
(1-4)(1-1)～(1-3)所述的自乳化组合物，其中，乳化剂还包含聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油。
(1-5)(1-1)～(1-4)所述的自乳化组合物，其中，乳化剂还包含聚氧乙烯蓖麻油。
(1-6)(1-1)～(1-5)中任一项所述的自乳化组合物，其中，多元醇为丙二醇或甘油。
(1-7)(1-1)～(1-6)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中包含0～4质量%的多元醇。
(1-8)(1-1)～(1-6)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中不含多于4质量%的多元醇。
(1-9)(1-1)～(1-8)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中的多元醇为1质量%以下。
(1-10)(1-1)～(1-9)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中包含0～1质量%的多元醇。
(1-11)(1-1)～(1-8)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中不含多于1质量%的多元醇。
(1-12)(1-1)～(1-11)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中实质上不含多元醇。
(1-13)(1-1)～(1-12)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中的乙醇为4质量%以下。
(1-14)(1-1)～(1-12)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中包含0～4质量%的乙醇。
(1-15)(1-1)～(1-12)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中不含多于4质量%的乙醇。
(1-16)(1-1)～(1-15)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物中实质上不含乙醇。
(1-17)(1-1)～(1-16)中任一项所述的自乳化组合物，其中，ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯是选自EPA、DHA、它们的药学上可接受的盐、以及它们的酯中的至少一种。
(1-18)(1-1)～(1-17)中任一项所述的自乳化组合物，其中，ω-3PUFA的酯为乙酯或三甘油酯。
(1-19)(1-1)～(1-18)中任一项所述的自乳化组合物，其中，ω-3PUFA、其药学上可接受的盐或其酯为EPA-E或DHA乙酯(以下记作DHA-E)。
(1-20)(1-1)～(1-19)中任一项所述的自乳化组合物，其中含有选自EPA、DHA、它们的药学上可接受的盐和酯的至少一种作为有效成分。
(1-21)(1-1)～(1-20)中任一项所述的自乳化组合物，其中含有EPA-E和/或DHA-E作为有效成分。
(1-22)(1-1)～(1-21)中任一项所述的自乳化组合物，其中含有EPA-E作为有效成分。
(1-23)(1-1)～(1-22)中任一项所述的自乳化组合物，其中，卵磷脂为选自大豆卵磷脂、酶分解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的至少一种。
(1-24)(1-1)～(1-23)中任一项所述的自乳化组合物，其中，选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的至少一种乳化剂的含量不足组合物总量的5质量%，而且，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧化亚乙基二醇脂肪酸酯和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的各乳化剂的含量分别不足组合物总量的5质量%。
(1-25)(1-1)～(1-24)中任一项所述的自乳化组合物，其特征在于：按任意顺序混合a)～d)。
(1-26)(1-1)～(1-25)中任一项所述的自乳化组合物，其中，将组合物静置时组合物的外观澄清。
(1-27)(1-1)～(1-25)中任一项所述的自乳化组合物，其中，将组合物静置时组合物的外观没有出现分离或混浊。
(1-28)(1-1)～(1-27)中任一项所述的自乳化组合物，其中，将组合物在5℃或40℃的环境下保存12小时时组合物的外观澄清。
(1-29)(1-1)～(1-28)中任一项所述的自乳化组合物，其中，将组合物在5℃或40℃的环境下保存12小时时组合物的外观没有出现分离或混浊。
(1-30)(1-1)～(1-29)中任一项所述的自乳化组合物，其中，组合物的自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性中的至少一项良好。
(1-31)(1-1)～(1-30)中任一项所述的自乳化组合物，其中，将10μL的组合物滴加在5mL的37℃的纯净水或日本药局方溶出试验第1液中，仅凭滴加即可自然乳化。
(1-32)(1-1)～(1-31)中任一项所述的自乳化组合物，其中，将10μL的组合物滴加在5mL的37℃的纯净水或日本药局方溶出试验第1液中，组合物通过搅拌而分散。
(1-33)(1-1)～(1-32)中任一项所述的自乳化组合物，其中，将10μL的组合物滴加在5mL的37℃的纯净水或日本药局方溶出试验第1液中，没有发生油的分离。
(1-34)(1-1)～(1-33)中任一项所述的自乳化组合物，其中，对雄性比格犬在其绝食18小时以上的条件下经口给予(口服给予)以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐和其酯的至少一种化合物计为600mg的量的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为30μg/mL·小时以上、血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为50μg/mL·小时以上、血中ω-3PUFA浓度最大值为60μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为60μg/mL·小时以上、或血中ω-3PUFA浓度最大值为70μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为70μg/mL·小时以上。
(1-35)上述(1-1)～(1-33)中任一项所述的自乳化组合物，其中，对雄性食蟹猴在其绝食12小时以上的条件下经口给予(口服给予)以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物计为45mg/1kg体重的(1-1)～(1-33)中任一项所述的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药0～12小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为400μg/mL·小时以上、或血中ω-3PUFA浓度最大值为70μg/mL以上和/或给药0～12小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为500μg/mL·小时以上。
(1-36)(1-1)～(1-33)中任一项所述的自乳化组合物的用途，其中，对人在饭前口服给予以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐以及其酯的至少一种化合物计为1800mg的量的(1-1)～(1-33)中任一项所述的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药2小时后的血中ω-3PUFA浓度为10μg/mL以上。
(1-37)(1-1)～(1-33)中任一项所述的自乳化组合物，其中，对人在饭前口服给予以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物计为1800mg的量的(1-1)～(1-33)中任一项所述的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值为10μg/mL以上和/或给药0～72小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为250μg/mL·小时以上。
(1-38)(1-1)～(1-37)所述的自乳化组合物，其中，相对于组合物中的100质量份聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油为120质量份以下。
(1-39)自乳化组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有下述的a)～d)：
a)70～90质量%的EPA-E；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的上述EPA-E为3～40质量份的卵磷脂，
其中，
e)乙醇和/或多元醇为上述组合物总量的4质量%以下。
(1-40)自乳化组合物，其特征在于：以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有下述的a)～d)：
a)70～90质量%的EPA-E；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的上述EPA-E为3～40质量份的卵磷脂，
其中，
e)乙醇为上述组合物总量的4质量%以下；
f)多元醇为上述组合物总量的4质量%以下。
本发明的第二方案涉及下述胶囊化的自乳化型制剂。
(2-1)胶囊化的自乳化制剂，其特征在于：内容液是(1-1)～(1-40)中任一项所述的自乳化组合物、且用硬胶囊和/或软胶囊进行胶囊化。
(2-2)(2-1)所述的胶囊化的自乳化制剂，该胶囊化的自乳化制剂刚刚制备后的硬度良好。
(2-3)(2-1)或(2-2)所述的胶囊化的自乳化制剂，该胶囊化的自乳化制剂刚刚制备后的硬度为18kgf以上。
(2-4)(2-1)～(2-3)所述的胶囊化的自乳化制剂，将该制剂装入铝包装中密封，在40℃下保管1周时，与保管前相比硬度没有降低6kgf以上。
(2-5)(2-1)～(2-4)中任一项所述的胶囊化的自乳化制剂，将该制剂装入铝包装中密封，在40℃下保管1周时，硬度为20kgf以上。
(2-6)(2-1)～(2-5)中任一项所述的胶囊化的自乳化制剂，将该制剂装入铝包装中密封，在40℃下保管1周时的硬度为保管前的硬度的60%以上。
(2-7)(2-1)所述的制剂，该制剂是选自脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)治疗药、饭后高TG血症治疗药、抗动脉硬化药、血小板凝集抑制剂、末梢循环不良治疗药、心血管事件发病预防药、炎症性疾病(非酒精性脂肪性肝病(以下记作NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(以下记作NASH)等)治疗药、痴呆症(阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、混合型痴呆症等)发展抑制及治疗药、抗癌药和中枢性疾病(抑郁症、抑郁状态、强迫性障碍、社会不安障碍、惊恐障碍等)治疗药的至少一种。
本发明的第三方案涉及下述自乳化组合物的制备方法。
(3-1)自乳化组合物的制备方法，其特征在于：以自乳化组合物的总量为100质量%时，将下述的a)～d)按任意顺序混合：
a)70～90质量%的选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物为3～40质量份的卵磷脂，
在所得组合物中，
e)乙醇和/或多元醇为组合物总量的4质量%以下。
(3-2)自乳化组合物的制备方法，其特征在于：以自乳化组合物的总量为100质量%时，将下述的a)～d)按任意顺序混合：
a)70～90质量%的选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物为3～40质量份的卵磷脂，
在所得组合物中，
e)乙醇为上述组合物总量的4质量%以下；
f)多元醇为上述组合物总量的4质量%以下。
(3-3)(3-1)或(3-2)所述的自乳化组合物的制备方法，该方法包括将上述步骤的a)、b)和/或c)加热至70℃以上并进行混合的步骤。
本发明的第四方案涉及下述自乳化组合物的特定给药方法的药物。
(4-1)一种制剂，该制剂用于在空腹时或就寝前口服给予上述(1-1)～(1-40)、(2-1)～(2-7)中任一项所述的自乳化组合物或胶囊化的自乳化制剂、药物或兽药。
(4-2)一种制剂，该制剂用于在空腹时或就寝前口服给予通过上述(3-1)～(3-3)中任一项所述的制备方法制备的自乳化组合物或胶囊化的自乳化制剂、药物或兽药。
(4-3)(4-1)或(4-2)所述的制剂，其中，药物为选自脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)治疗药、饭后高TG血症治疗药、抗动脉硬化药、血小板凝集抑制剂、末梢循环不良治疗药、心血管事件发症预防药、炎症性疾病(NAFLD、NASH等)治疗药、抗癌药和中枢性疾病(抑郁症、抑郁状态、强迫性障碍、社会不安障碍、惊恐障碍等)预防药、治疗药、发展防止剂的至少一种。
(4-4)上述(4-1)～(4-3)所述的制剂，该制剂1天给药1次。
(4-5)上述(4-1)～(4-4)所述的制剂的给药和/或使用方法。
(4-6)通过上述(4-1)～(4-4)所述的口服给药来提高血浆中的ω-3PUFA浓度的方法。
本发明的第五方案涉及选自下组的至少一种疾病的预防、发展防止和治疗方法。
(5-1)选自脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)、饭后高TG血症、抗动脉硬化、血小板凝集亢进、末梢循环不良、心血管事件发病、炎症性疾病(NAFLD、NASH等)、痴呆症(阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、混合型痴呆症等)、癌症和中枢性疾病(抑郁症、抑郁状态、强迫性障碍、社会不安障碍、惊恐障碍等)的至少一种疾病的预防、发展防止和治疗方法，其特征在于：对患者口服给予选自上述(1-1)～(1-40)、(2-1)～(2-7)、(3-1)～(3-3)的至少一种自乳化组合物或胶囊化的自乳化制剂、药物或兽药。
(5-2)上述(5-1)所述的方法，该方法是在空腹时或就寝前口服给予上述的自乳化组合物或胶囊化的自乳化制剂、药物或兽药。
(5-3)上述(5-1)或(5-2)所述的方法，该方法是1天给予1次上述自乳化组合物或胶囊化的自乳化制剂、药物或兽药。
本发明的第六方案涉及下述自乳化组合物。
(6-1)自乳化组合物，其中，对雄性比格犬在其绝食18小时以上的条件下经口给予(口服给予)以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物计为600mg的量的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为30μg/mL·小时以上、血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为50μg/mL·小时以上、血中ω-3PUFA浓度最大值为60μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为60μg/mL·小时以上、或血中ω-3PUFA浓度最大值为70μg/mL以上和/或给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为70μg/mL·小时以上。
(6-2)自乳化组合物，其中，对雄性食蟹猴在其绝食12小时以上的条件下经口给予(口服给予)以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物计为45mg/1kg体重的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药0～12小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为400μg/mL·小时以上、或血中ω-3PUFA浓度最大值为70μg/mL以上和/或给药0～12小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积为500μg/mL·小时以上。
(6-3)自乳化组合物，其中，对人在饭前口服给予以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物计为1800mg的量的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值为50μg/mL以上和/或给药2小时后的血中ω-3PUFA浓度为10μg/mL以上。
(6-4)自乳化组合物，其中，对人在饭前口服给予以选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物计为1800mg的量的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的ω-3PUFA血中浓度最大值为10μg/mL以上和/或给药0～72小时的ω-3PUFA血中浓度曲线下面积为250μg/mL·小时以上。
发明效果
本发明的自乳化组合物在组合物中含有少量的水来代替乙醇或多元醇，根据所述组成，组合物的相容性提高、使用的乳化剂也进一步减少，因此对动物(包括人)的安全性优异。另外，由于ω-3PUFA的含量高，所以使用的乳化剂减少，服用性优异。
而且，通过在组合物中包含水，可降低乙醇或多元醇的含量、或不含这些成分，因此可防止胶囊被膜的软化，不会发生胶囊的变形。
另外，相容性(外观)、自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性和吸收性的至少一项优异，即使在饭前给药或摄取低脂肪食物后给药，也可快速吸收，可抑制饭后的血清TG增加，或通过就寝前给药来预防服用脂肪酶抑制剂时的必需脂肪酸的欠乏。
而且，根据上述组成，除在室温下保存外、即使在低温(例如5℃)或高温(例如40℃)条件下，组合物也不会发生分离、白浊，外观良好。
本发明的自乳化组合物具备上述优选性质中的至少一种以上，优选具备两种以上，进一步优选具备所有的性质。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明涉及一种自乳化组合物或以其作为内容物进行了胶囊化的自乳化制剂、其药物、其制备方法、以及其使用方法，其中，在所述自乳化组合物中，选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物的总量在70～90质量%的范围，以1～29质量%的范围含有特定的乳化剂，相对于100质量份的ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯含有3～40质量份的卵磷脂，且未添加乙醇或多元醇或添加浓度低。
在本发明中，“ω-3PUFA”是指分子内具有多个碳-碳双键、且从甲基侧数起第3位具有最初的双键的脂肪酸。作为代表性的例子，例示α-亚麻酸、EPA、DHA、二十碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸等。只要没有特别说明，则本发明中的“ω-3PUFA类”、“EPA类”、“DHA类”和“脂肪酸类”的术语分别以不仅包括ω-3PUFA、EPA、DHA和脂肪酸、还包括它们各自的药学上可接受的盐或酯等在内的意义来使用。
本发明中使用的ω-3PUFA类可以是合成品、半合成品或天然品中的任一种，也可以是含有这些成分的天然油的形式。这里，天然品是指通过公知的方法从含有ω-3PUFA类的天然油中提取的物质、粗制的物质、或将它们进一步高度纯化的物质。半合成品包含由微生物等产生的ω-3PUFA类，还包括对该ω-3PUFA类或天然ω-3PUFA类施行酯化、酯交换等化学处理而获得的物质。在本发明中，作为ω-3PUFA类，可以单独使用其中的一种、或者将两种以上组合使用。
在本发明中，作为ω-3PUFA类，可以列举EPA类和DHA类作为优选的例子，可以列举EPA类作为进一步优选的例子。另外，作为ω-3PUFA的药学上可接受的盐，例示钠盐、钾盐等无机碱、苄胺盐、二乙胺盐等有机碱、精氨酸盐、赖氨酸盐等与碱性氨基酸形成的盐和作为酯的乙酯等烷基酯或单酯、二酯和TG等酯。优选列举乙酯或TG酯，列举乙酯作为进一步优选的例子。即，作为优选的例子，列举EPA-E、EPA的TG酯、DHA-E、和DHA的TG酯；作为进一步优选的例子，列举EPA-E和DHA-E；作为更优选的例子，列举EPA-E。
对本发明的自乳化组合物中使用的原料ω-3PUFA类的纯度没有特别限定，通常，作为该组合物的总脂肪酸类中的ω-3PUFA类的含量，优选50质量%以上、进一步优选70质量%以上、进一步优选80质量%以上、更优选90质量%以上、更特别优选96.5质量%以上的含量，最优选为98质量%以上。EPA纯度高的原料、例如ω-3PUFA类中的EPA类含有率优选为50质量%以上的原料，更优选60质量%以上的原料，进一步优选70质量%以上的原料，更优选80质量%以上的原料，更优选90质量%以上的原料，特别优选98质量%以上的原料。即，本剂组合物优选全脂肪酸类中的ω-3PUFA类纯度高，进一步优选作为ω-3PUFA类的EPA类+DHA类的纯度高，最优选实质上完全不含DHA、或者即使包含但例如也不足1.0质量%、优选不足0.5质量%、更优选不足0.2质量%的EPA的纯度。
例如，在使用EPA-E和DHA-E时，若EPA-E的该剂组合物的纯度为上述值，则对EPA-E/DHA-E的组成比和总脂肪酸类中的EPA-E+DHA-E的含量比没有特别限定，作为优选的组成比，EPA-E/DHA-E优选为0.8以上，进一步优选1.0以上，更优选为1.2以上。
另外，该剂组合物可以包含除亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸等ω-3PUFA类以外的多元不饱和脂肪酸、它们的药学上可接受的盐或酯，但优选花生四烯酸以及它们的药学上可接受的盐或酯的含量少，优选不足2质量%，进一步优选不足1质量%，特别优选实质上不含花生四烯酸以及它们的药学上可接受的盐或酯的方案。
本发明的自乳化组合物中的ω-3PUFA类的含量为70～90质量%、优选70～86质量%、进一步优选72～85质量%、更优选为74～84质量%。ω-3PUFA类可以是一种，也可以是两种以上的混合物。当为两种以上的混合物时，混合物的总量为自乳化组合物中的70～90质量%。
关于该ω-3PUFA类，在日本可以使用可作为ASO和高脂血症治疗药而获取的含高纯度EPA-E(96.5质量%以上)的软胶囊剂(商品名エパデール：持田制药公司制造)、或者在美国可以使用可作为高TG血症治疗药而获取的含高纯度EPA-E的软胶囊剂(商品名VASCEPA：アマリン)。另外，EPA-E和DHA-E的混合物例如还可以使用作为高TG血症治疗药在美国销售的ロバザ(Lovaza(注册商标)：グラクソ·スミス·クライン：含约46.5质量%的EPA-E、约37.5质量%的DHA-E的软胶囊剂)或在日本销售的ロトリガ(注册商标)(LOTRIGA(注册商标)：武田药品工业：含约46.5质量%的EPA-E、约37.5质量%的DHA-E的软胶囊剂)。EPA和DHA的混合物例如还可以使用作为高TG血症治疗药在美国销售的エパノバ(Epanova(注册商标)：アストラ·ゼネカ：含约50～60质量%的EPA游离酸、约15～25质量%的DHA游离酸的软胶囊剂)。
作为ω-3PUFA类，还可以使用纯化鱼油。另外，ω-3PUFA类的单甘油酯、二甘油酯、TG衍生物或它们的组合等也是优选方案之一。例如インクロメガ(lncromega)F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(クローダインターナショナルピーエルシー(CrodaInternationalPLC,Yorkshire,England))、以及EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE和K80EE(プロノババイオファーマ(PronovaBiopharma,Lysaker,Norway))等各种含ω-3PUFA类的制品在市场上销售，还可以获取这些市售品进行使用。
在本发明中，“聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯”是无水山梨糖醇的一部分羟基被脂肪酸酯化而获得的脂肪酸酯的聚氧乙烯醚。根据进行酯化的脂肪酸，有各种化合物在销售，例如例示聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(NIKKOLTL-10、聚山梨醇酯20、Tween20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(NIKKOLTP-10V、聚山梨醇酯40、Tween40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(NIKKOLTS-10MV、聚山梨醇酯60、Tween60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(NIKKOLTS-30V、聚山梨醇酯65)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯(NIKKOLTI-10V)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(NIKKOLTO-10MV、聚山梨醇酯80、Tween80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(NIKKOLTO-30V、聚山梨醇酯85)等，优选例示聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯，更优选例示聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。
另外，还可以单独使用其中的一种、或将两种以上组合使用。在本发明中，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是以包含上述所有化合物的意义来使用。
对本发明的自乳化组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的含量没有特别限定，只要具有本发明的效果即可，通常，当以自乳化组合物的总量为100质量%时，其含量为1～29质量%，优选3～20质量%，更优选5～15质量%，特别优选为5～9质量%。
在本发明中，“聚氧乙烯蓖麻油”是指在蓖麻油上加聚环氧乙烷而获得的化合物。根据环氧乙烷的平均加成摩尔数，有各种化合物在销售，例如例示平均加成摩尔数为3的NIKKOLCO-3(日光ケミカルズ)、平均加成摩尔数为10的NIKKOLCO-10(日光ケミカルズ)、平均加成摩尔数为20的EMALEXC-20(日本エマルジョン)、平均加成摩尔数为30的EMALEXC-30(日本エマルジョン)、平均加成摩尔数为35的KolliphorEL(BASF)(聚氧乙烯醚(35)蓖麻油)、平均加成摩尔数为40的EMALEXC-40(日本エマルジョン)和平均加成摩尔数为50的EMALEXC-50(日本エマルジョン)，优选为KolliphorEL。另外，还可以使用其中的一种、或将两种以上组合使用。在本发明中，只要没有特别说明，则聚氧乙烯蓖麻油以包含上述所有化合物的意义来使用。
对本发明的自乳化组合物中的聚氧乙烯蓖麻油的含量没有特别限定，只要具有本发明的效果即可，通常，当以自乳化组合物的总量为100质量%时，聚氧乙烯蓖麻油的含量为1～20质量%，优选2～15质量%，更优选3～10质量%，特别优选为5～9质量%。另外，相对于组合物中的100质量份聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，优选以150质量份以下、优选140质量份以下、更优选130质量份以下、进一步优选120质量份以下、特别优选110质量份以下、最优选100质量份以下的比例含有聚氧乙烯蓖麻油。另外，优选以组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯与聚氧乙烯蓖麻油的量比为100质量份：5～150质量份、优选100质量份：10～140质量份以下、更优选100质量份：20～130质量份以下、进一步优选100质量份：30～120质量份、特别优选100质量份：50～110质量份、最优选100质量份：80～120质量份的比例含有聚氧乙烯蓖麻油。
在本发明中，“聚氧乙烯氢化蓖麻油”是指在将蓖麻油氢化而获得的氢化蓖麻油上加聚环氧乙烷而获得的化合物。根据环氧乙烷的平均聚合度，有各种化合物在销售，例如例示聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油(NIKKOLHCO-20、日光ケミカルズ)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(NIKKOLHCO-40、日光ケミカルズ)、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(NIKKOLHCO-50、日光ケミカルズ)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(NIKKOLHCO-60、日光ケミカルズ)和聚氧乙烯(100)氢化蓖麻油(NIKKOLHCO-100、日光ケミカルズ)，优选例示聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油。另外，还可以单独使用其中的一种、或将两种以上组合使用。在本发明中，只要没有特别说明，则聚氧乙烯氢化蓖麻油以包含上述所有化合物的意义来使用。
对本发明的自乳化组合物中的聚氧乙烯氢化蓖麻油的含量没有特别限定，只要具有本发明的效果即可，通常，当以自乳化组合物的总量为100质量%时，聚氧乙烯氢化蓖麻油的含量为1～20质量%，优选2～15质量%，更优选3～10质量%，特别优选为5～9质量%。另外，相对于组合物中的100质量份聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，优选以150质量份以下、优选140质量份以下、更优选130质量份以下、进一步优选120质量份以下、特别优选110质量份以下、最优选100质量份以下的比例含有聚氧乙烯氢化蓖麻油。另外，优选以组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯与聚氧乙烯氢化蓖麻油的量比为100质量份：5～150质量份、优选100质量份：10～140质量份以下、更优选100质量份：20～130质量份以下、进一步优选100质量份：30～120质量份、特别优选100质量份：50～110质量份、最优选100质量份：80～120质量份的比例含有聚氧乙烯氢化蓖麻油。
本发明的自乳化组合物的特征在于：至少包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯作为乳化剂。本发明的优选方案之一是：包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和、聚氧乙烯蓖麻油和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油作为乳化剂。另外，本发明的另一优选方案之一是：包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油作为乳化剂。本发明的自乳化组合物可以包含除聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯蓖麻油以外的乳化剂作为乳化剂，当以组合物中使用的乳化剂总量为100质量份时，该乳化剂的含量为20质量份以下、更优选为10质量份以下、进一步优选为不足5质量份，特别优选实质上不含该乳化剂。对可以进一步包含的乳化剂没有特别限定，只要满足上述课题中的至少一个即可，例如可以列举：脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、饱和聚乙二醇化甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、生育酚-聚乙二醇-琥珀酸酯(TPGS)等。
对本发明的自乳化组合物中的乳化剂的总含量没有特别限定，只要具有本发明的效果即可，通常，以自乳化组合物的总量为100质量%时，乳化剂的总含量为1～29质量%，优选为3～27质量%，更优选为5～27质量%，进一步优选为5～24质量%，特别优选为10～20质量%。或者，优选8～27质量%，更优选10～27质量%。另外，相对于100质量份的ω-3PUFA类，乳化剂的总含量为5～45质量份、优选为10～45质量份、进一步优选为15～35质量份、特别优选为15～20质量份。
本发明的组合物和药物包含少量的水。通常认为：在包含疏水性脂质的组合物中添加水会导致相容性变差。通过在组成中包含水，组合物的相容性变得良好，不需要多元醇或乙醇，因此即使不含多元醇或乙醇，外观也澄清，组合物不会发生分离或白浊。
少量的水可以在调制自乳化组合物时加入，也可以是在制成明胶胶囊等时明胶被膜中的水分转移到自乳化组合物中。
另外，当不含多元醇或乙醇时，在胶囊化时胶囊不会软化、变形，酒精不耐受患者服用时也不会产生乙醇的副作用。
以自乳化组合物的总量为100质量%时，水优选为0.5～6质量%，更优选0.5～4质量%，进一步优选0.5～3质量%。最优选为1～3质量%。或者，优选0.5质量%以上且不足3质量%，更优选0.5质量%以上且不足1.5质量%。
在本发明中，“卵磷脂”是甘油磷脂的一种，例示大豆卵磷脂、酶分解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化磷脂、来自牛奶的磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸。优选例示大豆卵磷脂、酶分解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂，进一步优选例示大豆卵磷脂。另外，还可以单独使用其中的一种，或者将两种以上组合使用。在本发明中，只要没有特别说明，则卵磷脂以包含上述所有甘油磷脂的意义来使用。在本发明中，卵磷脂不包括在乳化剂中。
纯化大豆卵磷脂(日清オイリオ)、纯化蛋黄卵磷脂(旭化成ファーマ)、蛋黄卵磷脂PL-100M(キューピー)等各种制品在市场上有售。大豆卵磷脂例如有ベイシスLP-20B(日清制油)、LipoidS45、S20(リポイド)等在销售，酶分解卵磷脂例如有ベイシスLP-20E(日清制油)、PhospholiponRLPC20(リポイド)等各种制品在销售，也可以获取这些制品来使用。
对本发明的自乳化组合物中所添加的卵磷脂的含量没有特别限定，相对于100质量份的ω-3PUFA类，卵磷脂的含量优选3～40质量份，更优选3～30质量份，进一步优选3～25质量份，特别优选3～20质量份、3.2～17质量份、3.5～15质量份、3.7～17质量份。或者，优选3～15质量份，更优选3～12质量份，进一步优选3～10质量份。最优选为5～10质量份。
以自乳化组合物的总量为100质量%时，卵磷脂优选为2.1～36质量%，更优选2.1～20质量%，进一步优选2.1～15质量%。最优选为2.1～10质量%。
以自乳化组合物中的乳化剂的总含量为100质量份时，卵磷脂优选为10～75质量份，更优选11～60质量份，进一步优选20～55质量份。最优选为25～35质量份。以自乳化组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的总含量为100质量份时，卵磷脂优选为10～150质量份，更优选20～120质量份，进一步优选40～90质量份。最优选为50～70质量份。
在本发明中，“多元醇”是指在链式脂肪族烃或环式脂肪族烃的2个以上的碳原子中每一个羟基具有取代的结构的多元醇化合物。例如，例示乙二醇、丙二醇、三亚甲基二醇、1,2-丁二醇、四亚甲基二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇和五亚甲基二醇等二元醇，甘油、三羟甲基丙烷和1,2,6-己三醇等三元醇，二甘醇、二丙二醇三甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甘油等多元醇聚合物等，优选为丙二醇或甘油。甘油还包括浓甘油。在本发明中，只要没有特别说明，则多元醇以包含上述所有的多元醇化合物的意义来使用。
将组合物填充在胶囊中时，本发明的自乳化组合物中所添加的多元醇的含量优选胶囊不发生变形的范围。例如，以组合物全体为100质量%时，优选在组成中不含多于4质量%的多元醇。另外，组成中的多元醇的含量优选为4质量%以下，更优选3质量%以下，进一步优选2质量%以下，特别优选1质量%以下。最优选为0质量%。
本发明的自乳化组合物中所含的乙醇优选在胶囊化制备步骤或流通、保存中不发生品质变化、并且胶囊内容物不发生变性的范围，另外，作为1天的给药量，优选不超过药品使用实效的范围。例如，以组合物全体为100质量%时，优选组成中不含多于4质量%的乙醇。另外，组成中的乙醇含量优选为4质量%以下，更优选3质量%以下，进一步优选2质量%以下，特别优选1质量%以下。最优选为0质量%。
另外，当自乳化组合物包含乙醇和多元醇时，以组合物全体为100质量%时，优选在组合物中以总含量计不含多于4质量%的乙醇和多元醇。作为优选方案，实质上不含乙醇和多元醇。另外，组成中的乙醇和多元醇的总量优选4质量%以下，更优选3质量%以下，进一步优选2质量%以下，特别优选1质量%以下。最优选为0质量%以下。
优选的乙醇浓度可以根据自乳化组合物中的ω-3PUFA浓度和1天的给药量来适当确定。将本发明的自乳化组合物以ω-3PUFA计1天口服给药1800mg时，例如，若制成ω-3PUFA为75质量%的制剂，则乙醇为0.135质量%以下时，不会超过药品添加物事典中记载的作为1日最大使用量的3.26mg。
在如上所述的含有ω-3PUFA类和乳化剂的本发明的自乳化组合物中，优选方案为：包含1)EPA-E和/或DHA-E、2)水、3)作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、4)卵磷脂的组合。以自乳化组合物的总量为100质量%时，1)EPA-E和/或DHA-E为70～90质量%、2)水为0.5～6质量%、3)含有聚氧乙烯脱水山梨糖醇的乳化剂为1～29质量%(其中卵磷脂除外)、4)相对于100质量份的EPA-E和/或DHA-E，卵磷脂为3～40质量份。另一优选方案为：包含1)EPA-E和/或DHA-E、2)水、3)作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、以及4)蓖麻油聚氧乙烯醚、5)卵磷脂的组合。以自乳化组合物的总量为100质量%时，1)EPA-E和/或DHA-E为70～90质量%、2)水为0.5～6质量%、3)含有聚氧乙烯脱水山梨糖醇和蓖麻油聚氧乙烯醚的乳化剂(其中卵磷脂除外)为1～29质量%、4)相对于100质量份的EPA-E和/或DHA-E，卵磷脂为3～40质量份。又一优选方案为：包含1)选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物、2)水、3)作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油、4)卵磷脂的组合。以自乳化组合物的总量为100质量%时，1)选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物为70～90质量%、2)水为0.5～6质量%、3)在包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的乳化剂中，该乳化剂为5～24质量%，相对于100质量份的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油为120质量份以下、4)相对于100质量份的选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物，卵磷脂为3～40质量份。
本发明的自乳化组合物可以封入胶囊中。胶囊可以选择硬胶囊或软胶囊，优选为软胶囊。未必限定软胶囊的形态，但优选为旋转式软胶囊或无缝胶囊。
在本发明的软胶囊中，未必限定胶囊被膜的组成，作为主要成分，例如可以列举：明胶、卡拉胶、果胶、普鲁兰多糖、海藻酸钠、淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素等、以及各种公知的成分，但优选为明胶。对明胶没有限定，可以使用酸处理明胶、碱处理明胶、两性明胶、化学修饰明胶等公知的明胶，可以使用其中的一种或两种以上。优选为酸处理明胶或碱处理明胶。未必限定明胶的来源，例如有：牛骨、牛皮、猪骨、猪皮、鱼鳞、鱼皮，优选为牛骨、牛皮、猪骨、猪皮。
作为“明胶”，可以列举在软胶囊剂的制备中通常使用的明胶、例如第16修正日本药局方规定的药物用明胶(明胶和纯化明胶)。可以将两种以上的明胶组合使用。此外，胶囊被膜还可以含有增塑剂等。
作为混合在胶囊被膜中的“增塑剂”，优选在软胶囊剂的制备中通常使用的增塑剂，例如甘油(例如浓甘油)、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等多元醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等糖醇等。这些增塑剂可以将两种以上组合使用。其中，优选甘油、山梨糖醇。另外，还优选使用甘油与山梨糖醇的组合。这种情况下，优选在甘油与山梨糖醇的质量比为1：5～5：1的范围内使用，更优选在1：3～3：1的范围内使用。
在本发明的软胶囊剂、特别是无缝胶囊中，胶囊被膜液优选以明胶与增塑剂的重量比为10：1～1：10的范围含有两者，更优选以10：1～1：1的范围含有两者。
胶囊被膜液与胶囊内容物的重量比通常为10：1～1：10，优选为3：1～1：10。
而且，根据需要，可以添加胶囊被膜中通常使用的各种添加剂，例如氨基酸、枸橼酸、甘油、山梨糖醇、海藻糖等增塑剂、防腐剂、色素或氧化钛等着色剂、有机酸等。
胶囊被膜用组合物可以通过将明胶和增塑剂、以及基于需要的各种添加剂在常温或加热下混合溶解于水中来制备。
以本发明的自乳化组合物作为内容液的胶囊化的自乳化制剂，优选刚刚制备后的硬度良好、且硬度不会因保存而降低。硬度降低不仅会使胶囊变形、还会使其变脆，从而导致胶囊开裂、内容液流出，因此在品质上不优选。胶囊是否软化，可以通过使用普通的硬度计测定硬度来确认。
本发明的胶囊化的自乳化制剂，其刚刚制备后的硬度为18kgf以上、优选为20kgf以上、更优选为22kgf以上。另外，使用密封的铝包装在40℃下保管1周时，与刚刚制备后相比，优选硬度实质上没有降低、或硬度没有降低6kgf以上，在40℃下保管1周后的硬度为10kgf以上、优选为15kgf以上、更优选为20kgf以上。
另外，以刚刚制备后的硬度为100%时，使用密封的铝包装在40℃下保管1周时的硬度维持在60%以上、优选70%以上、更优选80%以上。进一步优选维持在85%以上、特别优选维持在90%以上的硬度。
本发明的自乳化组合物中使用的ω-3PUFA类的给药量和给药期间设为足以表现出作为对象的作用的量和期间，但可以根据给药方法、每天的给药次数、症状的程度、体重、年龄等适当增减。
口服给药时，例如以EPA-E计为0.1～5g/天、优选0.2～3g/天、更优选0.3～3g/天、进一步优选0.5～3g/天，分1～3次进行给药，但根据需要可以将总量分为1次或数次进行给药。作为1天的给药次数，优选1天给药1次、或1天分2次或3次进行给药。设为1次/天给药时，例如当为以EPA-E计含有1g的软胶囊剂时，可以给予1～10粒胶囊、优选1～8粒胶囊、更优选1～6粒胶囊、进一步优选1～4粒胶囊、更优选1～3粒胶囊。另外，还可以将以EPA-E计含有1g的软胶囊剂和含有0.5g的软胶囊剂组合，以0.5g/次、1.5g/次、2.5g/次、3.5g/次、4.5g/次或5.5g/次的方式进行给药。由于食物会影响EPA-E的吸收，因此给药时间优选饭中～饭后，进一步优选饭后立即(30分钟以内)给药，但本发明的自乳化组合物即使在空腹时其吸收性也优异，因此在饭中、饭后或刚刚吃过饭后以外的时间，例如饭前、临吃饭前、吃饭期间、就寝前给药时，对肠道吸收能力下降的患者(高龄者、肠病患者、肠手术后、晚期癌症患者、脂肪酶抑制剂服用时)给药时或减少给药量时均可表现出本发明的效果。
本发明的自乳化组合物优选具有下述特征：口服给药后达到血中浓度最大值的时间与ω-3PUFA原液相同或较其短。或者，优选具有下述特征：血中浓度最大值较ω-3PUFA原液高。另外，还优选具有下述特征：给药2小时后的血中浓度、给药0～2小时的血中曲线下面积和/或0～72小时的血中浓度曲线下面积与ω-3PUFA原液相等或比其高。本发明的自乳化组合物更优选具有下述特征：达到血中浓度最大值的时间比ω-3PUFA短、其浓度高、且给药2小时后的血中浓度、给药0～2小时和/或0～72小时的血中浓度曲线下面积以下均比ω-3PUFA原液高。
上述的药物动力学可以通过狗或猴等动物来确认，但优选通过人体试验来确认。
在使用雄性比格犬的药物动力学试验中，对雄性比格犬在其绝食18小时以上的条件下经口给予(口服给予)以ω-3PUFA类计为600mg的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值例如优选50μg/ml以上、更优选60μg/ml以上、特别优选70μg/ml以上。另外，给药0～2小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积优选50μg/ml·小时以上、更优选60μg/ml·小时以上、特别优选70μg/ml·小时以上。而且，血中ω-3PUFA浓度最大值与血中ω-3PUFA浓度曲线下面积的组合优选50μg/ml以上和50μg/ml·小时以上、更优选60μg/ml以上和60μg/ml·小时以上、特别优选70μg/ml以上和70μg/ml·小时以上。
在使用雄性食蟹猴的药物动力学试验中，对雄性食蟹猴在其绝食12小时以上的条件下经口给予(口服给予)以ω-3PUFA类计为45mg/1kg体重的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值优选50μg/ml以上、更优选70μg/ml。另外，给药0～12小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积优选400μg/ml·小时以上、更优选500μg/ml。而且，血中ω-3PUFA浓度最大值与血中ω-3PUFA浓度曲线下面积的组合优选50μg/ml以上和400μg/ml·小时以上，更优选70μg/ml以上和500μg/ml·小时以上。
在使用人的药物动力学试验中，对人在饭前口服给予以ω-3PUFA类或EPA类计为1800mg的量的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值优选50μg/mL以上、更优选100μg/mL以上、特别优选150μg/mL以上、进一步优选200μg/mL以上、最优选为300μg/mL以上。或者优选10～1000μg/mL、更优选20～500μg/mL、特别优选40～300μg/mL、进一步优选50～150μg/mL、最优选为50～100μg/mL。另外，给药0～72小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积优选500μg/mL·小时以上、更优选1000μg/mL·小时以上、特别优选1500μg/mL·小时以上、进一步优选2000μg/mL·小时以上、最优选为3000μg/mL·小时以上。或者，优选500～4500μg/mL·小时、更优选600～3000μg/mL·小时、特别优选700～2500μg/mL·小时、进一步优选800～2000μg/mL·小时、最优选为1000～1500μg/mL·小时。另外，达到最高血浆中浓度的时间优选6小时以下、更优选5小时以下、特别优选3小时以下、进一步优选1小时以下、最优选为0小时以下。或者，优选0.5～10小时、更优选1～8小时、特别优选1.5～7小时、进一步优选2～5小时、最优选为2.5～4小时。另外，血浆中消除半衰期优选10小时以上、更优选20小时以上、特别优选30小时以上、进一步优选40小时以上、最优选为50小时以上。或者，优选0～150小时、更优选10～120小时、特别优选30～100小时、进一步优选25～75小时、最优选为25～50小时。
在使用人的药物动力学试验中，对人例如在饭前、刚刚吃过饭后或饭后口服给予以ω-3PUFA类或EPA类计为3600mg的量的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，算出的血中ω-3PUFA浓度最大值优选50μg/mL以上、更优选100μg/mL以上、特别优选150μg/mL以上、进一步优选200μg/mL以上、最优选为300μg/mL以上。或者，优选10～1000μg/mL、更优选20～500μg/mL、特别优选50～400μg/mL、进一步优选100～300μg/mL、最优选为150～200μg/mL。另外，给药0～72小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积优选500μg/mL·小时以上、更优选1000μg/mL·小时以上、特别优选1500μg/mL·小时以上、进一步优选2000μg/mL·小时以上、最优选为3000μg/mL·小时以上。或者，优选500～5000μg/mL·小时、更优选1000～4700μg/mL·小时、特别优选1500～4500μg/mL·小时、进一步优选2000～4000μg/mL·小时、最优选为2500～3500μg/mL·hr。另外，达到最高血浆中浓度的时间优选6小时以下、更优选5小时以下、特别优选3小时以下、进一步优选1小时以下、最优选为0小时以下。或者，优选0.5～10小时、更优选1～8小时、特别优选1.5～7小时、进一步优选2～6小时、最优选为3～5小时。另外，血浆中消除半衰期优选10小时以上、更优选20小时以上、特别优选30小时以上、进一步优选40小时以上、最优选为50小时以上。或者，优选0～150小时、更优选10～120小时、特别优选30～100小时、进一步优选25～75小时、最优选为25～50小时。
在使用人的药物动力学试验中，除上述数值以外，还可以是以下的数值范围。即，例如在饭前、刚刚吃过饭后或饭后口服给予以EPA类计为1800mg的量的自乳化组合物，进行给药前的血中ω-3浓度降低的校对，对算出时的血浆中ω-3PUFA浓度最大值没有特别限定，例如可以选择10～50、50～100、100～150、150～200、200～250、250～300、300～350、350～400、400～450、450～500、500～600、600～700、700～800、800～900、900～1000、10～30、20～40、30～50、40～60、50～70、60～80、70～90、80～100、90～110、100～120、110～130、120～140、130～150、140～160、150～170、160～180、170～190、180～200、190～210、200～220、220～240、240～260、260～280、280～300、10～20、15～25、20～30、25～35、30～40、35～45、40～50、45～55、50～55、53～58、55～60、58～63、60～65、63～68、65～70、68～73、70～75、73～78、75～80、78～83、80～85、83～88、85～90、88～93、90～95、93～98、95～100、98～103、100～105、103～108、105～110、108～113、110～115、113～118、115～120、118～123、120～125、123～128、125～130、128～133、130～135、133～138、135～140、138～143、140～145、143～148、145～150、150～160、155～165、160～170、165～175、170～180、175～185、180～190、185～195、190～200、195～205、200～210、205～215、210～220、215～225、220～230、225～235、230～240、235～245、240～250μg/ml，例如在饭前、刚刚吃过饭后或饭后给予以EPA类计为3600mg的量的自乳化组合物时，例如可以选择10～50、50～100、100～150、150～200、200～250、250～300、300～350、350～400、400～450、450～500、500～600、600～700、700～800、800～900、900～1000、10～30、20～40、30～50、40～60、50～70、60～80、70～90、80～100、90～110、100～120、110～130、120～140、130～150、140～160、150～170、160～180、170～190、180～200、190～210、200～220、220～240、240～260、260～280、280～300、10～20、15～25、20～30、25～35、30～40、35～45、40～50、45～55、50～55、53～58、55～60、58～63、60～65、63～68、65～70、68～73、70～75、73～78、75～80、78～83、80～85、83～88、85～90、88～93、90～95、93～98、95～100、98～103、100～105、103～108、105～110、108～113、110～115、113～118、115～120、118～123、120～125、123～128、125～130、128～133、130～135、133～138、135～140、138～143、140～145、143～148、145～150、150～160、155～165、160～170、165～175、170～180、175～185、180～190、185～195、190～200、195～205、200～210、205～215、210～220、215～225、220～230、225～235、230～240、235～245、240～250μg/ml。
另外，关于给药0～72小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积，例如在饭前、刚刚吃过饭后或饭后给予以EPA类计为1800mg的量的自乳化组合物时，例如可以选择500～1500、1000～2000、1500～2500、2000～3000、2500～3500、3000～4000、500～1000、750～1250、1000～1500、1250～1750、1500～2000、1750～2250、2000～2500、2250～2750、2500～3000、2750～3250、3000～3500、3250～3750、3500～4000、3750～4250、4000～4500、4250～4750、4500～5000、500～700、600～800、700～900、800～1000、900～1100、1000～1200、1100～1300、1200～1400、1300～1500、1400～1600、1500～1700、1600～1800、1700～1900、1800～2000、1900～2100、2000～2200、2100～2300、2200～2400、2300～2500、2400～2600、2500～2700、2600～2800、2700～2900、2800～3000、2900～3100、3000～3200、3100～3300、3200～3400、3300～3500、3400～3600、3500～3700、3600～3800、3700～3900、3800～4000、3900～4100、4000～4200、4100～4300、4200～4400、4300～4500、500～600、550～650、600～700、650～750、700～800、750～850、800～900、850～950、900～1000、950～1050、1000～1100、1050～1150、1100～1200、1150～1250、1200～1300、1250～1350、1300～1400、1350～1450、1400～1500、1450～1550、1500～1600、1550～1650、1600～1700、1650～1750、1700～1800、1750～1850、1800～1900、1850～1950、1900～2000、1950～2050、2000～2100、2050～2150、2100～2200、2150～2250、2200～2300、2250～2350、2300～2400、2350～2450、2400～2500、2450～2550、2500～2600、2550～2650、2600～2700、2650～2750、2700～2800、2750～2850、2800～2900、2850～2950、2900～3000、2950～3050、3000～3100、3150～3250、3200～3300、3250～3350、3300～3400、3350～3450、3400～3500、3500～3600、3600～3700、3700～3800、3800～3900、3900～4000、4000～4100、4100～4200、4200～4300、4300～4400、4400～4500μg/mL·小时，例如在饭前、刚刚吃过饭后或饭后给予以EPA类计为3600mg的量的自乳化组合物时，例如可以选择500～1500、1000～2000、1500～2500、2000～3000、2500～3500、3000～4000、500～1000、750～1250、1000～1500、1250～1750、1500～2000、1750～2250、2000～2500、2250～2750、2500～3000、2750～3250、3000～3500、3250～3750、3500～4000、3750～4250、4000～4500、4250～4750、4500～5000、500～700、600～800、700～900、800～1000、900～1100、1000～1200、1100～1300、1200～1400、1300～1500、1400～1600、1500～1700、1600～1800、1700～1900、1800～2000、1900～2100、2000～2200、2100～2300、2200～2400、2300～2500、2400～2600、2500～2700、2600～2800、2700～2900、2800～3000、2900～3100、3000～3200、3100～3300、3200～3400、3300～3500、3400～3600、3500～3700、3600～3800、3700～3900、3800～4000、3900～4100、4000～4200、4100～4300、4200～4400、4300～4500、500～600、550～650、600～700、650～750、700～800、750～850、800～900、850～950、900～1000、950～1050、1000～1100、1050～1150、1100～1200、1150～1250、1200～1300、1250～1350、1300～1400、1350～1450、1400～1500、1450～1550、1500～1600、1550～1650、1600～1700、1650～1750、1700～1800、1750～1850、1800～1900、1850～1950、1900～2000、1950～2050、2000～2100、2050～2150、2100～2200、2150～2250、2200～2300、2250～2350、2300～2400、2350～2450、2400～2500、2450～2550、2500～2600、2550～2650、2600～2700、2650～2750、2700～2800、2750～2850、2800～2900、2850～2950、2900～3000、2950～3050、3000～3100、3150～3250、3200～3300、3250～3350、3300～3400、3350～3450、3400～3500、3500～3600、3600～3700、3700～3800、3800～3900、3900～4000、4000～4100、4100～4200、4200～4300、4300～4400、4400～4500μg/mL·小时。
另外，关于达到最高血浆中浓度的时间，例如在饭前、刚刚吃过饭后或饭后给予以EPA类计为1800mg～3600mg的量的自乳化组合物时，例如可以选择0～2、1～3、2～4、3～5、4～6、5～7、6～8、7～9、8～10、0～1、0.5～1.5、1～2、1.5～2.5、2～3、2.5～3.5、3～4、3.5～4.5、4～5、4.5～5.5、5～6、5.5～6.5、6～7、6.5～7.5、7～8、7.5～8.5、8～9、8.5～9.5、9～10、0～0.5、0.3～0.8、0.5～1、0.8～1.3、1～1.5、1.3～1.8、1.5～2、1.8～2.3、2～2.5、2.3～2.8、2.5～3、2.8～3.3、3～3.5、3.3～3.8、3.5～4、3.8～4.3、4～4.5、4.3～4.8、4.5～5、4.8～5.3、5～5.5、5.3～5.8、5.5～6、5.8～6.3、6～6.5、6.3～6.8、6.5～7、6.8～7.3、7～7.5、7.3～7.8、7.5～8、7.8～8.3、8～8.5、8.3～8.8、8.5～9、8.8～9.3、9～9.5、9.3～9.8、9.5～10小时。
另外，关于血浆中消除半衰期，例如在饭前、刚刚吃过饭后或饭后给予以EPA类计为1800mg～3600mg的量的自乳化组合物时，例如可以选择0～50、25～75、50～100、75～125、100～150、125～175、150～200、0～20、10～30、20～40、30～50、40～60、50～70、60～80、70～90、80～100、90～110、100～120、110～130、120～140、130～150、0～10、5～15、10～20、15～25、20～30、25～35、30～40、35～45、40～50、45～55、50～60、55～65、60～70、65～75、70～80、75～85、80～90、85～95、90～100、95～105、100～110、105～115、110～120小时。
将选自上述的血浆中ω-3PUFA浓度最大值、给药0～72小时的血中ω-3PUFA浓度曲线下面积、达到血浆中最高浓度的时间、血浆中消除半衰期的两个以上组合起来，也可以特定本发明。
在本发明的自乳化组合物中，还可以含有乳化助剂、稳定化剂、防腐剂、表面活性剂、抗氧化剂等。作为乳化助剂，例示硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸等碳原子数为12～22的脂肪酸或它们的盐等。作为稳定化剂，例示磷脂酸、抗坏血酸、甘油、鲸蜡醇等。作为防腐剂，例示对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。作为表面活性剂，例示蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等。作为抗氧化剂，例示丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、丙基没食子酸(Propylgallate，没食子酸丙酯)、没食子酸丙酯、药学上可接受的醌、虾青素和α-生育酚等油溶性抗氧化剂。
另外，还可以与通常使用的适当的载体或介质、着色剂、香味剂、基于需要的植物油、以及无害性有机溶剂或无害性助溶剂、乳化剂、悬浮化剂(例如吐温80、阿拉伯胶溶液)、等渗剂、pH调节剂、稳定化剂、矫味剂、着香剂、保存剂、抗氧化剂、吸收促进剂等添加剂适当选择组合，调制成适当的药物用制剂。
特别是，由于ω-3PUFA类呈高度不饱和，因此优选含有有效量的选自油溶性抗氧化剂、例如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、丙基没食子酸(Propylgallate，没食子酸丙酯)、没食子酸丙酯、药学上可接受的醌、虾青素和α-生育酚等的至少一种作为抗氧化剂。
由于本发明的自乳化组合物还被用于药物用途，因此优选外观良好、自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性、以及保存稳定性优异。外观优选为自乳化组合物不分离、不混浊、不固化、不析出、澄清。若外观不良，则作为药物不优选，有可能不具备自乳化性等本来必需的性能。
关于保存温度，考虑到自乳化组合物或它们的胶囊化制剂在寒冷地区或高温环境下处理的可能性，优选在低温、高温时外观也澄清。
当为自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性优异的自乳化组合物时，若与水接触则快速分散，形成具有适度的乳化滴径的微乳。EPA-E等油的吸收性与乳化滴径的大小有关，通过测定该乳化滴径，可以预测对动物给药时的吸收性是否良好。
在本发明中，“平均乳化滴径”是指，利用粒度分布测定装置(例如Nanotorac、日机装制造)，使用水作为分散介质，按照标准的测定方法(例如Setzero时间30秒、测定时间30秒、测定次数3次的平均)测得的乳化组合物中的体积平均径的值。将本发明的自乳化组合物分散在水等中时的平均乳化滴径为2μm以下，只要是乳化分散性、乳化稳定性或吸收性优异的范围即可，没有特别限定，但通常平均乳化滴径例示1.5μm以下、更优选1.0μm以下、进一步优选0.5μm以下，最优选例示0.3μm以下。
还可以在本发明的自乳化组合物中组合第二有效成分来使用。第二有效成分可以根据对象疾病和症状的程度任意选择，优选不降低ω-3PUFA类的效果，例如例示高脂血症治疗药、降压药、抗糖尿病药、抗氧化剂、血流改善剂、胆汁酸衍生物、NAFLD·NASH治疗药、痴呆症发展抑制及治疗药等。
作为优选的第二有效成分，在高脂血症治疗药中，例如可以列举：多烯磷脂酰胆碱、豆油非皂化物(大豆甾醇)、γ-谷维素、核黄素丁酸酯、右旋糖酐硫酸钠硫18、泛硫乙胺、弹性蛋白酶。另外，还可以列举：普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀这样的他汀或双贝特、氯贝特、克利贝特、苯扎贝特、非诺贝特这样的贝特类药剂、或奥利司他、西替利司他这样的脂肪分解酶抑制剂、考来烯胺或考来替兰这样的树脂、依泽替米贝等。
作为降压药，可以列举：依贝沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦酯、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦钾这样的血管紧张肽II受体拮抗剂、阿拉普利、盐酸咪达普利、马来酸依那普利、卡托普利、盐酸喹那普利、西拉普利水合物、盐酸替莫普利、盐酸地拉普利、群多普利、盐酸贝那普利、培哚普利、赖诺普利水合物这样的血管紧张肽转换酶抑制剂、阿折地平、苯磺酸氨氯地平、阿雷地平、盐酸依福地平、西尼地平、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、盐酸巴尼地平、非洛地平、贝尼地平、马尼地平这样的钙拮抗剂、妥拉唑林、酚妥拉明这样的α受体阻断剂、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、普萘洛尔、吲哚洛尔、卡维地洛、盐酸拉贝洛尔这样的β受体阻断剂、可乐定、甲基多巴等α受体激动剂、依普利酮、氢氯噻嗪、呋塞米这样的利尿药等。
作为抗糖尿病药，可以列举：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇这样的α-葡糖苷酶抑制剂、格列齐特、格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲这样的磺酰脲类降糖药、那格列奈、米格列奈这样的速效型胰岛素分泌促进药、盐酸二甲双胍、盐酸丁福明这样的双胍类降糖药、西他列汀、维达列汀、阿格列汀、利拉利汀、特力利汀、阿拉格列汀、沙格列汀这样的二肽基磷酸酶4抑制剂、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮这样的噻唑烷类药、艾塞那肽、利拉鲁肽这样的胰高血糖素样肽1衍生物药、伊格列净、达格列净、鲁格列净、托格列净、卡格列净、艾帕列净这样的钠-葡萄糖共轭转运体2抑制剂等。
作为抗氧化剂，例如可以列举：抗坏血酸(维生素C)或生育酚(维生素E)、生育酚烟酸酯等维生素类、N-乙酰半胱氨酸、普罗布考等。
作为血流改善剂，例如可以列举：西洛他唑、盐酸噻氯匹定、前列地尔、利马前列素、贝前列腺素钠、盐酸沙格雷酯、阿加曲班、萘呋胺、盐酸异舒普林、巴曲酶、甲磺酸双氢麦角碱、盐酸妥拉唑林、癸烟酯、四物汤提取物等。
作为胆汁酸衍生物，例如可以列举：熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆汁末、去氧胆酸、胆酸、胆汁提取物、熊胆、牛黄或去氢胆酸等。另外，作为其优选的例子，可以列举：生物素(维生素B7)、氰钴胺(维生素B12)、泛酸(维生素B5)、叶酸(维生素B9)、硫胺素(维生素B1)、维生素A、维生素D、维生素K、酪氨酸、吡哆醇(维生素B6)、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸类、钙、铁、锌、铜、镁等。另外，还可以列举：大豆蛋白、壳聚糖、低分子海藻酸钠、来自洋车前草种皮的食物纤维、磷脂结合大豆肽、植物甾醇酯、植物甾烷醇酯、二酰基甘油、球蛋白蛋白分解物、茶儿茶素等特定保健用食品或营养功能食品的成分。
作为NAFLD、NASH治疗药，可以列举：上述的普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀这样的他汀类药物、依贝沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦酯、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦钾这样的血管紧张肽II受体拮抗剂、盐酸二甲双胍、盐酸丁福明这样的双胍类降糖药、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮这样的噻唑烷类药物、阿司匹林、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、オベリコール酸这样的法尼酯X受体(以下记作FXR)配体等。
作为痴呆症发展抑制及治疗药，可以列举：盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏这样的乙酰胆碱酯酶抑制剂、盐酸美金刚胺这样的NMDA受体抑制剂、阿司匹林、硫酸氯吡格雷、西洛他唑、盐酸噻氯匹定这样的抗血小板剂、利伐沙班、阿哌沙班这样的第Xa因子抑制剂等。另外，上述的高脂血症治疗药、降压药、抗糖尿病药、抗氧化剂、血流改善剂等也可用作痴呆症抑制及治疗药。
本发明的自乳化组合物希望具有外观优异、自乳化性优异、组合物分散性优异、乳化稳定性优异、保存稳定性(还包括低温、高温下的稳定性)优异、吸收性特别是空腹时的吸收性及吸收速度优异、患者的服用利便性或顺应性优异的制剂的至少任意一种以上的效果，以可以表现出ω-3PUFA类的药理作用。
本发明的自乳化组合物可以用作动物尤其是哺乳动物的各种疾病的治疗药、例如脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)治疗药、饭后高TG血症治疗药、抗动脉硬化药、血小板凝集抑制剂、末梢循环不良治疗药、心血管事件发病预防药、炎症性疾病(NAFLD、NASH等)治疗药、痴呆症(阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、混合型痴呆症等)发展抑制及治疗药、抗癌药和中枢性疾病(抑郁症、抑郁状态、强迫性障碍、社会不安障碍、惊恐障碍等)治疗药。在上述疾病的治疗中，对本发明的自乳化组合物的1天的给药次数没有特别限定，但优选1天给药1次、或1天分2次或3次进行给药，更优选1天给药1次或2次，特别优选1天给药1次。
另外，在上述疾病中，特别是对脂质异常症、饭后高TG血症的改善或治疗、复发预防或代谢综合征或心脑血管事件或向四肢末梢溃疡或坏疽等的发展抑制有效。哺乳动物例如可以列举：人，或牛、马、猪等家畜动物，或狗、猫、兔、大鼠、小鼠等家庭用动物等，优选为人。特别是期待着在代谢综合征患者等血中脂质增加、表现出胰岛素耐受性、或血压升高的脂质异常症患者中显示出脂质异常症或饭后高TG血症的改善或治疗效果。
实施例
接下来，给出实施例和比较例，以更具体地说明本发明，但本发明并不限于这些例子。
实施例1
称取0.09g水、0.53g聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇油酸酯、0.39g大豆卵磷脂、4.0gEPA-E，密封，边加热至约70℃边混合，调制了自乳化组合物。对自乳化组合物进行氮置换后密封，实施评价之前在室温下保存。表1显示自乳化组合物的配方。
实施例2～11、比较例1～2
按照与实施例1相同的方法调制实施例2～8的自乳化组合物和比较例1～2的组合物，使之达到表1所记载的组成比，并进行保存。表1显示自乳化组合物和组合物的配方。
比较例3～4
按照与实施例1相同的方法调制比较例3的组合物，使其达到表1所记载的组成比，并进行保存。表1显示组合物的配方。
将通过上述方法制备的自乳化组合物和比较例的组合物封入主成分具有明胶的软胶囊中。
试验例1　＜外观的评价＞
利用上述的制备方法制备自乳化组合物和比较例的组合物后静置，约1小时后评价了外观。相容性优异且组合物均匀时记作“澄清”、发生分离时记作“分离”、不透明时记作“混浊”。
表1显示试验结果。
试验例2　＜自乳化性的评价＞
关于通过上述的制备方法制备的自乳化组合物和比较例的组合物，向试管内的各5mL的37℃纯净水和日本药局方溶出试验第1液中滴加10μL的各组合物，对自乳化性进行了评价。将仅通过滴加即发生了乳化的情形记作良好，将仅通过滴加并没有自然乳化的情形记作不良。接着，在均匀条件下轻轻搅拌后，评价其性状。关于组合物分散性，当组合物分散时记作良好，当组合物的一部分没有分散而是以块的形式残留时记作不良。关于乳化稳定性，当没有发生油的分离时记作良好，发生了油的分离时记作不良。需要说明的是，关于外观评价中不“澄清”的组合物，由于其组成不均匀，因此认为评价不妥当，不进行评价。
表1显示试验结果。
试验例3　＜乳化滴径的评价＞
使用上述试验例2中得到的约1.5mL乳化组合物，利用粒度分布测定装置(Nanotorac、日机装制造)，使用水作为分散介质，测定了平均乳化滴径(体积平均径)。
试验例4　＜苛刻条件保管后的外观评价＞
对于试验例1中呈“澄清”或“混浊”的组合物，在5℃或40℃下静置保管一夜(约12小时)后，评价了外观。相容性优异且组合物变得均匀时记作“澄清”、发生了分离时记作“分离”、不透明时记作“混浊”。
表1显示试验结果。
试验例5　＜比格犬中的药物动力学＞
对6只雄性比格犬(2～6岁、体重8～13kg、3只Marshall比格犬、3只Nosan比格犬)在绝食条件下分别经口给予(口服给予)制备的组合物或胶囊，评价血中的EPA浓度的变化。需要说明的是，各受试动物在给药前绝食18小时以上，对各动物给予以EPA-E计为600mg的量的组合物。在给药前、给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小时进行采血，分离收集血浆进行处理，之后通过LC/MS/MS(通过液相色谱法分离样品，再将其通过质量分析进行分离测定的方法)测定血浆中的EPA浓度。另外，作为对照组，也给予填充在胶囊中的EPA-E原液。
表1显示由试验结果算出的血中浓度最大值(Cmax)、0小时～2小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-2)、0小时～24小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-24)。需要说明的是，在计算各参数时，从各血中浓度减去给药前的血中EPA浓度进行校对。
试验例6　＜食蟹猴中的药物动力学＞
对6只食蟹猴(2～5岁、体重2.70～4.65Kg、ハムリー)在绝食条件下经口给予(口服给予)实施例14的组合物，评价血中的EPA浓度的变化。需要说明的是，各受试动物在给药前绝食12小时以上，对各动物给予以EPA-E计为45mg/kg的量的自乳化组合物。另外，作为对照组，给予填充在胶囊中的EPA-E原液。在给药前、给药后1、2、4、6、8、10、12、24、48和72小时进行采血，分离收集血浆进行处理，之后通过LC/MS/MS测定血浆中的EPA。由试验结果算出血中浓度最大值(Cmax)、0小时～12小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-12)、0小时～72小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-72)。需要说明的是，在计算各参数时，从各血中浓度减去给药前的血中EPA浓度进行校对。
确认到了：与对照组相比，给予了实施例14的组合物的动物的Cmax和AUC0-12等血中浓度参数的上升。即，确认到了：在给予实施例14的自乳化组合物时，不仅吸收量增加，而且口服给药后EPA被快速吸收。
试验例7　＜胶囊的外观＞
对于实施例中得到的各软胶囊，在填充、干燥结束后，通过目视对胶囊的颜色、形状和填充液的性状进行了确认。
在颜色方面确认到了变色的胶囊、在形状方面确认到了变形或凹陷等的胶囊、在填充液的性状方面确认到了混浊或分离等的胶囊分别记作不良，没有确认到上述任一种现象的胶囊记作正常。
表1显示试验结果。下表中“-”的记载显示没有添加该成分、或没有进行测定。
[表1]
实施例1的组成是在组合物中仅包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯作为乳化剂、而且还包含特定范围的卵磷脂、水，如表1所示，组合物的外观良好，自乳化性等优异。由该结果可知：在包含卵磷脂的组合物中，即使是乳化剂仅为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的组成，也具有本发明的效果。
实施例2～10的组成是在组合物中还包含聚氧乙烯蓖麻油作为乳化剂，关于这些实施例也同样如表1所示，组合物的外观良好、自乳化性等优异。
实施例11的组成是在组合物中还包含聚氧乙烯氢化蓖麻油作为乳化剂，关于该实施例也同样如表1所示，组合物的外观良好、自乳化性等优异。
比较例1的组成是在组合物中不含水，所述组成发生了分离。另外，比较例2的组成是在组合物中包含8质量%的水，但所述组成也同样发生了分离。
本发明为了使组合物的相容性变得良好，不含乙醇或多元醇、而使用了水。在不含水的情况下，组合物因不具有充分的相容性而发生分离。另外，即使是含水的配方、且即使水的量相对于组合物过多，也同样发生了分离。在水为1～4质量%的实施例1～6中没有发生分离。由此可知：为了外观等优异，包含0.5～6质量%左右的特定量的水较为重要。
比较例3的组成是不含水、而包含多元醇。该组合物外观良好、自乳化性等优异，在这些方面与实施例1等共通。
但是，在40℃下保管一夜时发生了分离。由此可知：为了外观等优异，包含0.5～6质量%左右的特定量的水较为重要。
比较例4的组成是在组合物中包含聚氧乙烯蓖麻油作为乳化剂、而不含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，在所述组成中外观混浊。
由此可知：为了外观优异，含有聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯作为乳化剂较为重要。
实施例1、3、5显示对绝食时的动物给予了自乳化组合物时的药物动力学的结果。
在这些给予了自乳化组合物的动物中，与给予了对照组(绝食时)的动物相比，作为吸收速度参数的Cmax和AUC0-2值明显高。即，确认到：在给予了实施例的自乳化组合物时，与对照组相比，不仅口服给药24小时后为止的EPA吸收量增加，而且特别是口服给药后EPA被快速吸收。因此，本发明的自乳化组合物被期待着能够用作下述的自乳化型制剂：该自乳化型制剂即使在饭前或就寝前等空腹时服用，血中EPA浓度也会快速且进一步上升，快速且更有效地发挥其药理作用。
实施例2-1和2-2的自乳化型胶囊制剂、比较例2-3的胶囊制剂
按照与实施例1相同的方法调制自乳化组合物和比较例2-3的组合物，使之达到表2所记载的组成，并进行保存。表2显示自乳化组合物的配方。
利用旋转法制备了实施例2-1和2-2的填充有375mg该自乳化组合物、以及比较例2-3的填充有441mg该自乳化组合物(以EPA-E计均为300mg)的软明胶胶囊。通过该方法制备的自乳化型胶囊制剂没有确认到胶囊被膜的变形等。
表2显示内容液的组成。
试验例8　＜胶囊硬度＞
对于实施例2-1和2-2、比较例2-3的各胶囊制剂测定了硬度。另外，对于在40℃、相对湿度75%下保管了1、2、4周的制剂也同样测定了硬度。
各制剂在初期、以及在40℃下保管了1、2、4周时的结果见表2。需要说明的是，初期是指制备胶囊后在进行评价前于室温下保管的制剂。另外，由于各制剂是密封在铝包装中在40℃下保管，因此不受湿度的影响。
[表2]
实施例2-1和2-2是将本发明的自乳化组合物胶囊化了的制剂。这些胶囊具有20kgf以上的硬度。另一方面，在包含作为多元醇的丙二醇多达8.3质量%的比较例2-3中，在初期时间点硬度已经比实施例低。评价在密封环境下于40℃保管1～4周后的硬度时，实施例2-1和2-2几乎没有变化，相对于此，比较例2-3在1周时硬度降低至初期的57%，而且硬度随时间而降低。
产业实用性
本发明的自乳化组合物在相容性(外观)、自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性和吸收性的至少一项上优异，即使饭前给药也迅速被吸收，以抑制饭后的血清TG增加。将其混合在各种食品中、或者可用作特别用途食品、保健功能食品(特定保健用食品和营养功能食品)或健康食品(补品)或药品。
本发明的自乳化组合物，由于没有添加多元醇或添加浓度低，因此在流通过程或保存中没有因多元醇而发生胶囊的软化、变形，品质变化的风险低。
另外，即使在低温或高温环境下保存，组合物也没有发生白浊、分离等变性，因此在用作药物时具有可以在寒冷地区或高温地区保管的品质。

Claims (9)

1.自乳化组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有下述的a)～d)：
a)70～90质量%的选自ω-3PUFA、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯为3～25质量份的卵磷脂，
其中，
e)乙醇为上述组合物总量的4质量%以下；
f)多元醇为上述组合物总量的4质量%以下。
2.权利要求1所述的自乳化组合物，其中，上述乳化剂还包含聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油。
3.权利要求1所述的自乳化组合物，其中，上述乳化剂包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油。
4.权利要求1～3中任一项所述的自乳化组合物，其中，上述多元醇为丙二醇或甘油。
5.权利要求1～4中任一项所述的自乳化组合物，其中，乙醇为上述组合物总量的1质量%以下。
6.权利要求1～5中任一项所述的自乳化组合物，其中，多元醇为上述组合物总量的1质量%以下。
7.权利要求1～6中任一项所述的自乳化组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有下述的a)～d)：
a)70～90质量%的选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物；
b)0.5～6质量%的水；
c)5～24质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯为3～40质量份的卵磷脂，
其中，
e)相对于100质量份的上述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，上述聚氧乙烯蓖麻油为120质量份以下；
f)乙醇为上述组合物总量的4质量%以下；
g)多元醇为上述组合物总量的4质量%以下。
8.用硬胶囊和/或软胶囊进行了胶囊化的自乳化制剂，该自乳化制剂是以自乳化组合物作为内溶液并将其保持在胶囊中进行胶囊化，所述自乳化组合物在以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有下述的a)～d)：
a)70～90质量%的选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物；
b)0.5～6质量%的水；
c)1～29质量%的作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂；以及
d)相对于100质量份的选自ω-3多元不饱和脂肪酸、其药学上可接受的盐及其酯的至少一种化合物为3～40质量份的卵磷脂，
其中，
e)乙醇和/或多元醇为组合物总量的4质量%以下。
9.权利要求8所述的胶囊化的自乳化制剂，其特征在于：上述软胶囊的胶囊被膜包含明胶。
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