ES2841344T3 - Composición autoemulsionante de ácidos grasos omega-3 - Google Patents

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Abstract

Una preparación autoemulsionante que retiene una composición autoemulsionante en una cápsula, comprendiendo la composición autoemulsionante, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso, a) del 70 al 5 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido graso poliinsaturado ω3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster, b) del 0,5 al 6 % en peso de agua, c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que incluye un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, pero excluye la lecitina y d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un ácido graso poliinsaturado ω3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster, en la que e) el contenido de etanol y/o alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición, estando la preparación autoemulsionante preparada por encapsulación de la composición en una cápsula dura y/o una cápsula blanda.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición autoemulsionante de ácidos grasos w3
Campo técnico
La presente invención proporciona una composición autoemulsionante que contiene al menos un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en ácidos grasos poliinsaturados u>3 y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona también un producto farmacéutico y su procedimiento de producción.
Técnica anterior
Los ácidos grasos poliinsaturados w3 conocidos (en lo sucesivo en el presente documento abreviados como PUFA w3) incluyen ácido a-linolénico, ácido eicosapentaenoico (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como EPA) y ácido docosahexaenoico (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como DHA). Dado que los PUFA w3 y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen acciones, tales como la acción antiarterioesclerosis, la acción supresora de agregación plaquetaria, la acción hipolipidemiante en sangre, la acción antiinflamatoria, la acción carcinoestática y la acción central, estos se combinan en diversos productos alimenticios y se comercializan en el mercado en forma de productos alimenticios saludables y médicos y farmacéuticos.
El éster de eicosapentaenoato de etilo (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como EPA-E) se comercializa en el mercado en Japón como agente terapéutico oral para la mejora de la úlcera, el dolor y el frío asociados a la arteriesclerosis obliterante, así como la hiperlipidemia (nombre del producto Epadel, Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.). Cuando el EPA-E se administra por vía oral en ayunas, el aumento de la concentración en plasma de EPA es menor que en el caso de la administración oral después de la comida, posiblemente porque la absorción del EPA-E requiere la secreción de ácidos biliares y componentes alimenticios como excipiente. Por consiguiente, el Epadel tiene instrucciones de administrarse por vía oral inmediatamente después de la comida (véase la Literatura no de patente 1).
Sin embargo, el cumplimiento del tratamiento farmacológico o el procedimiento de dosificación se ha convertido en un problema para aquellas personas que no ingieren el desayuno con el cambio reciente en el régimen de vida, los pacientes que solo pueden ingerir comidas en una cantidad reducida, los pacientes que solo pueden ingerir una dieta líquida (leche, caldo de arroz, papilla de almidón, huevo, sopa, zumo o complemento nutricional oral), los pacientes con capacidad de absorción reducida del tubo intestinal (por ejemplo, los ancianos, los pacientes de enfermedad intestinal, los pacientes después de una cirugía intestinal, los pacientes con cáncer terminal y los pacientes que ingieren un inhibidor de la lipasa) o los pacientes que no pueden ingerir comidas, tales como aquellos después del infarto cerebral.
Además, la relación entre las arteriopatías coronarias y la hipertrigliceridemia sin ayunar que tiene un nivel de triglicéridos en sangre (en lo sucesivo en el presente documento abreviado con "TG") normal en ayunas pero un nivel de TS aumentado de manera anómala después de comer, que puede ser prolongado, está llamando la atención y, por lo tanto, existe demanda de una preparación de PUFA u>3 que puedan ser absorbidos rápidamente incluso si se toman antes de la comida y que supriman el aumento de TG en suero después de la comida.
Como una preparación autoemulsionante que no contiene agua en la preparación y que es fácilmente dispersable y autoemulsionante cuando entra en contacto con el agua, se ha indicado de una composición autoemulsionante que contiene un PUFA w3 y fenofibrato como sus componentes eficaces, etanol y un tensioactivo (véase literatura de patente 1 no de patente 4).
Estas composiciones contienen etanol como componente añadido para la mejora de la disolución del fenofibrato. Sin embargo, la volatilización del etanol se asocia al riesgo de la deformación de la cápsula y la inclusión de burbujas en la cápsula, los daños en la calidad, tales como la deformación y las grietas de la cápsula, así como la desnaturalización del contenido en la cápsula, tal como la turbidez y la separación. Además, el uso de una preparación que contenga tal composición debe resultar difícil, si no imposible, para los pacientes intolerables al alcohol (etanol).
También se indica una composición autoemulsionante que contiene etanol y alcoholes polihídricos, además de los PUFA w3 y un tensioactivo, que puede formar una dispersión que tiene un tamaño de partícula promedio pequeño o muy pequeño cuando se pone en contacto con agua (Literatura de patente 2).
Con respecto a las composiciones autoemulsionantes que tienen un bajo contenido de etanol, se ha indicado una composición autoemulsionante que comprende un PUFA w3, un emulsionante que tiene equilibrio hidrófilo lipófilo (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como EHL) de al menos 10, lecitina y un alcohol polihídrico tal como propilenglicol o glicerina que tiene una propiedad autoemulsionante elevada, capacidad de absorción oral en ayunas y velocidad de absorción (Literatura de patente 3).
Cuando una composición que contiene un codisolvente tal como un alcohol polihídrico se coloca en una cápsula, el codisolvente se mueve hacia la película de la cápsula para provocar la desnaturalización de la composición, así como la deformación de la cápsula, debido al reblandecimiento de la cápsula (Literatura de patente 4).
Las composiciones autoemulsionantes, ya que contienen, en general, cantidades mayores de emulsionantes y, por consiguiente, que se aumentan en la cantidad total, son responsables de causar la inflamación del tubo gastrointestinal o tienen un contenido reducido por cápsula del componente biológicamente activo disuelto en el componente de aceite (Literatura de patente 5). Por consiguiente, el emulsionante usado en la composición autoemulsionante es, preferentemente, el que es no tóxico o menos tóxico incluso en el caso de una administración continua y el emulsionante se usa preferentemente en un contenido bajo.
En vista del cumplimiento del tratamiento, la cantidad del emulsionante y los alcoholes incorporados se debe minimizar también en consideración de la reducción del tamaño de la preparación porque la cantidad de la preparación que se ha de ingerir por administración aumenta con el aumento en la cantidad de los componentes distintos del PUFA u>3 en la composición autoemulsionante, dado que se debe ingerir una cantidad predeterminada del PUFA u>3 por administración.
El documento EP2433630 (A1) desvela una composición autoemulsionante que comprende del 50 al 95 % en peso en total de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácidos grasos poliinsaturados u>3 y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables y del 5 al 50 % en peso de un emulsionante que tiene un equilibrio hidrófilo lipófilo de al menos 10. La composición no tiene contenido de etanol o tiene un contenido reducido y muestra una excelente propiedad autoemulsionante, dispersabilidad en la composición, estabilidad de emulsión y propiedad de absorción. La composición se adapta para su uso en forma de fármaco.
Lista de citas
Literatura de patente
Literatura de patente 1: documento JP 2008-516890 A
Literatura de patente 2: documento JP 2012-519728 A
Literatura de patente 3: documento WO 2010/134614
Literatura de patente 4: documento JP 2011-12003 A
Literatura de patente 5: documento JP 2012-180337 A
Literatura no de patente
Literatura no de patente 1: Epadel S (Drug Interview Form), Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., junio de 2012 Literatura no de patente 2: "Guideline for Diagnosis and Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases, 2007 Edition" editado por Japan Atherosclerosis Society y publicado por Kyowa Kikaku Ltd., 25 de abril de 2007 Literatura no de patente 3: Diabetes, vol. 57, n.° 9, 2382-2392, 2008
Literatura no de patente 4: European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 33, 351-360, 2008 Literatura no de patente 5: "2007 Dictionary of Drug Additives" editado por International Pharmaceutical Excipients Council Japan y publicado por Yakuji Nippo Ltd., miércoles, 25 de julio de 2007
Sumario de la invención
Problemas técnicos
Existe la demanda de una preparación en la que se hayan reducido el etanol y los alcoholes polihídricos añadidos a la composición autoemulsionante.
También existe la demanda de una preparación en la que se haya reducido el emulsionante añadido a la composición autoemulsionante.
También existe la demanda de una preparación en la que se haya aumentado el contenido del PUFA w3 en la composición autoemulsionante.
También existe la demanda de una composición autoemulsionante que muestre un excelente cumplimiento del tratamiento farmacológico.
También existe la demanda de una composición autoemulsionante que esté libre de desnaturalización, tal como la turbidez y la separación, y que conserve el buen aspecto durante su almacenamiento a temperatura ambiente y, asimismo, en entornos de baja temperatura y de alta temperatura, dado que el uso de la composición autoemulsionante en forma de fármaco puede implicar el almacenamiento en regiones frías y en otros entornos.
También existe la demanda de una composición autoemulsionante en la que la composición tenga una calidad estable.
También existe la demanda de una preparación en la que la composición autoemulsionante se haya encapsulado.
También existe una demanda de una preparación en la que se suprima el reblandecimiento de la película de la cápsula después de la encapsulación de la composición autoemulsionante de modo que la preparación encapsulada no se deforme.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición autoemulsionante que haya conseguido una o más de las demandas descritas anteriormente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una preparación que encapsule tal composición.
Solución a los problemas
En vista de los problemas descritos anteriormente, los inventores de la presente invención realizaron una investigación intensiva sobre los componentes que serían sustitutos del etanol y los alcoholes polihídricos y hallaron que una cantidad predeterminada de agua resulta útil para mejorar la compatibilidad de la composición autoemulsionante.
Los inventores encontraron que el contenido en agua de la composición puede ser tan bajo como del 0,5 al 6 % en peso, que es un contenido menor que el etanol o el alcohol polihídrico y la cantidad de agente emulsionante se puede reducir más por el efecto de compatibilización de esta pequeña cantidad de agua y, por consiguiente, de este modo se produce una composición autoemulsionante que tiene un alto contenido del PUFA u>3.
Los inventores también encontraron que una composición autoemulsionante que exhibe propiedades excelentes con respecto a al menos uno de los problemas tal como se han descrito anteriormente se puede producir mediante dicha composición. La presente invención se ha completado sobre la base de tales hallazgos.
Los inventores también encontraron que el contenido del emulsionante se puede reducir más y de este modo se completó una composición emulsionante que tiene un alto contenido del PUFA u>3. La presente invención se ha completado también sobre la base de tales hallazgos.
La composición de la presente invención es una composición que presenta excelentes propiedades con respecto a al menos uno de los problemas descritos anteriormente.
La presente invención proporciona una preparación autoemulsionante que retiene una composición autoemulsionante en una cápsula,
comprendiendo la composición autoemulsionante, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido graso poliinsaturado w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que incluye un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, pero excluye la lecitina y
d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un ácido graso poliinsaturado w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster, en la que
e) el contenido de etanol y/o alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición, estando la preparación autoemulsionante preparada por encapsulación de la composición en una cápsula dura y/o una cápsula blanda.
Las realizaciones preferidas se exponen en las subreivindicaciones.
En un primer aspecto, la composición autoemulsionante usada en la preparación autoemulsionante de la invención se define más según de describe a continuación.
(1-1) Una composición autoemulsionante que comprende, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que incluye un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, pero excluye la lecitina y
d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del ácido graso poliinsaturado w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster, en la que
e) el contenido de etanol y/o alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición.
(1-2) Una composición autoemulsionante que comprende, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA u>3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un ácido graso poliinsaturado w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster, en la que
e) el contenido de etanol es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición y
f) el contenido de alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición.
(1-3) La composición autoemulsionante de acuerdo con (1-1) o (1-2) en la que el éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán es al menos un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en monolaurato de polioxietilen sorbitán (20), monopalmitato de polioxietilen sorbitán (20), monoestearato de polioxietilen sorbitán (20), triestearato de polioxietilen sorbitán (20), monoisoestearato de polioxietilen sorbitán (20), monooleato de polioxietilen sorbitán (20) y trioleato de polioxietilen sorbitán (20).
(1-4) La composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-3) en la que el emulsionante incluye además un aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado y/o un aceite de ricino de polioxietileno.
(1-5) La composición autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de (1-1) a (1-4) en la que el emulsionante incluye además un aceite de ricino de polioxietileno.
(1-6) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-5) en la que el alcohol polihídrico es propilenglicol o glicerina.
(1-7) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-6) en la que la composición contiene del 0 al 4 % en peso de un alcohol polihídrico.
(1-8) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-6) en la que la composición no contiene más del 4 % en peso del alcohol polihídrico.
(1-9) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-8) en la que el contenido del alcohol polihídrico en la composición es de hasta el 1 % en peso.
(1-10) Una composición autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de (1-1) a (1-9) en la que el contenido del alcohol polihídrico en la composición es del 0 al 1 % en peso.
(1-11) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-8) en la que la composición no contiene más del 1 % en peso del alcohol polihídrico.
(1-12) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-11) en la que la composición sustancialmente no contiene alcohol polihídrico.
(1-13) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-12) en la que el contenido del etanol en la composición es de hasta el 4 % en peso.
(1-14) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-12) en la que el contenido del etanol en la composición es del 0 al 4 % en peso.
(1-15) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-12) en la que la composición no contiene más del 4 % en peso del etanol.
(1-16) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-15) en la que la composición sustancialmente no contiene etanol.
(1-17) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-16) en la que el PUFA w3, su sal farmacéuticamente aceptable o su éster es al menos un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en EPA, DHA y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres.
(1-18) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-17) en la que el éster del PUFA w3 es éster de etilo o éster de triglicérido.
(1-19) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-18) en la que el PUFA w3, su sal farmacéuticamente aceptable o su éster es EPA-E o éster etílico de DHA (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como DHA-E).
(1-20) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-19) en la que la composición contiene al menos un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en EPA, DHA y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres como su componente eficaz.
(1-21) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-20) en la que la composición contiene EPA-E y/o DHA-E como su componente eficaz.
(1-22) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-21) en la que la composición contiene EPA-E como su componente eficaz.
(1-23) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-22) en la que la lecitina es al menos un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en lecitina de soja, lecitina de soja zimolítica, lecitina de soja hidrogenada y lecitina de yema de huevo.
(1-24) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-23) en la que el contenido de al menos un emulsionante seleccionado entre el grupo que consiste en aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, éster de ácido graso de polietilenglicol y polioxietilen polioxipropilen glicol, es menor del 5 % en peso de la composición total. Además, una composición autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de (1-1) a (1-23) en la que el contenido de cada emulsionante incluyendo el aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, éster de ácido graso de polioxietilenglicol o polioxietilen polioxipropilen glicol es menor del 5 % en peso de la composición total.
(1-25) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-24) en la que a) a d) se han mezclado en un orden arbitrario.
(1-26) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-25) en la que la composición tiene una apariencia transparente cuando la composición se deja en reposo.
(1-27) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-25) en la que la composición no tiene una apariencia separada o turbia cuando la composición se deja en reposo.
(1-28) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-27) en la que la composición tiene una apariencia transparente cuando la composición se almacena en el entorno de 5 °C o 40 °C durante 12 horas.
(1-29) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-28) en la que la composición no tiene una apariencia separada o turbia cuando la composición se almacena en el entorno de 5 °C o 40 °C durante 12 horas.
(1-30) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-29) en la que la composición es excelente en al menos una de propiedad autoemulsionante, dispersabilidad de la composición y estabilidad de la emulsión.
(1-31) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-30) en la que la composición emulsiona de manera espontánea cuando se añaden 10 pl de la composición gota a gota a 5 ml de agua purificada o primera solución en el ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa a 37 °C.
(1-32) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-31) en la que la composición se dispersa cuando se añaden 10 pl de la composición gota a gota a 5 ml de agua purificada o primera solución en el ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa a 37 °C y la mezcla se agita.
(1-33) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-32) en la que la separación del componente oleoso no ocurre cuando se añaden 10 pl de la composición gota a gota a 5 ml de agua purificada o primera solución en el ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa a 37 °C.
(1-34) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-33) en la que, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un beagle macho que ha estado en ayunas durante al menos 18 horas a una cantidad correspondiente a 600 mg del al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA u>3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA w3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 50 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 30 pg/ml.h; la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 es al menos de 50 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 50 pg/ml.h; la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 es al menos de 60 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 60 pg/ml.h o la concentración máxima en sangre de PUFA u>3 es al menos de 70 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 70 pg/ml.h.
(1-35) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-33) en la que, cuando la composición autoemulsionante de una cualquiera de (1-1) a (1-33) se administra por vía oral a un mono Cynomolgus macho (Macaca fascicularis) que ha estado en ayunas durante al menos 12 horas, a una cantidad correspondiente a 45 mg/kg de peso corporal del al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA w3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 50 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta 12 horas después de la administración es al menos de 400 pg/ml.h o la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 es al menos de 70 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta 12 horas después de la administración es al menos de 500 pg/ml.h.
(1-36) El uso de la composición autoemulsionante de acuerdo con uno de (1-1) a (1-33) en el que, cuando la composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-33) se administra por vía oral a un ser humano antes de la comida a una cantidad correspondiente a 1800 mg de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 50 pg/ml y/o la concentración de w3 en sangre dos horas después de la administración es al menos de 10 pg/ml.
(1-37) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-33) en la que, cuando la composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-33) se administra por vía oral a un ser humano antes de la comida a una cantidad correspondiente a 1800 mg de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 10 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta 72 horas después de la administración es al menos de 250 pg/ml.h.
(1-38) Una composición autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (1-1) a (1-37) en la que el contenido de aceite de ricino de polioxietileno es de hasta 120 en peso en relación con 100 partes en peso de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán en la composición.
(1-39) Una composición autoemulsionante que comprende, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de EPA-E,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del EPA-E,
en la que
e) el contenido de etanol y/o alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición.
(1-40) Una composición autoemulsionante que comprende, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de EPA-E,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del EPA-E,
en la que
e) el contenido de etanol es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición y
f) el contenido de alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a la preparación autoemulsionante encapsulada como se describe a continuación.
(2-1) Una preparación autoemulsionante que retiene la composición autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de (1-1) a (1-40), en la que la composición autoemulsionante está encapsulada en una cápsula dura y/o una cápsula blanda.
(2-2) Una preparación autoemulsionante de acuerdo con (2-1) que presenta dureza suficiente inmediatamente después de su producción.
(2-3) Una preparación autoemulsionante de acuerdo con (2-1) o (2-2) en la que la preparación tiene una dureza de 177 N (18 kgf) o más inmediatamente después de su producción.
(2-4) Una preparación autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (2-1) a (2-3) en la que la preparación no experimenta una pérdida de su dureza de 59 N (6 kgf) o más cuando la preparación cerrada herméticamente en un paquete de aluminio se almacena a 40 °C durante 1 semana y se compara con la preparación antes del almacenaje.
(2-5) Una preparación autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (2-1) a (2-4) en la que la preparación tiene una dureza de 196 N (20 kgf) o más cuando la preparación cerrada herméticamente en un paquete de aluminio se almacena a 40 °C durante 1 semana.
(2-6) Una preparación autoemulsionante de acuerdo con uno cualquiera de (2-1) a (2-5) en la que, cuando la preparación cerrada herméticamente en un paquete de aluminio se almacena a 40 °C durante 1 semana, la preparación mantiene el 60 % o más de su dureza antes del almacenamiento.
(2-7) Una preparación de acuerdo con (2-1) que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en agente terapéutico para dislipidemias (hipercolesterolemia, colesterolemia de LDL alta, colesterolemia no de HDL alta, colesterolemia de VLDL alta, colesterolemia de HDL baja, hipertrigliceridemia, hiperapobetalipoproteinemia, hipolipoproteinemia de apo A-I y similares), agente terapéutico para la hipertrigliceridemia posprandial, agente antiarterioesclerosis, supresor de la agregación plaquetaria, agente terapéutico para la insuficiencia circulatoria periférica, agente para la prevención de la aparición de episodios cardiovasculares, agente terapéutico para enfermedades inflamatorias (enfermedad de hígado graso no alcohólico (en adelante en el presente documento abreviado como EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (en adelante en el presente documento abreviada como EHNA) y similares), inhibidor de la progresión y agente terapéutico para la demencia (demencia de tipo Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia de tipo mixto y similares), agente anticanceroso y agente terapéutico para enfermedades de origen central (depresión clínica, estado depresivo, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico y similares).
En un tercer aspecto, la presente memoria descriptiva desvela además un procedimiento para producir la composición autoemulsionante usada en la preparación autoemulsionante de la presente invención.
(3-1) Un procedimiento para producir la composición autoemulsionante que comprende la etapa de mezclar los componentes siguientes a) a d) en cualquier orden, mientras que la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA u>3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido graso poliinsaturado w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, de modo que
e) el contenido de etanol y/o alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición.
(3-2) Un procedimiento para producir la composición autoemulsionante que comprende la etapa de mezclar los componentes siguientes a) a d) en cualquier orden, mientras que la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido graso poliinsaturado w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres,
de modo que
e) el contenido de etanol es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición y
f) el contenido de alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición.
(3-3) Un procedimiento para producir la composición autoemulsionante de acuerdo con (3-1) o (3-2) que incluye además la etapa de mezclar los a), b) y/o c) calentando a la temperatura de 70 °C o superior.
En un cuarto aspecto, la presente memoria descriptiva desvela además una preparación farmacéutica como se describe a continuación para administrar la composición autoemulsionante mediante un procedimiento particular.
(4-1) Una preparación para la administración por vía oral de la composición autoemulsionante o la preparación autoemulsionante encapsulada de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores (1-1) a (1-40) y (2-1) a (2-7) en forma de un fármaco o un fármaco veterinario, en ayunas o a la hora de dormir.
(4-2) Una preparación para la administración por vía oral de la composición autoemulsionante o la preparación autoemulsionante encapsulada producida por el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores (3-1) a (3-3) en forma de un fármaco o un fármaco veterinario, en ayunas o a la hora de dormir.
(4-3) Una preparación de acuerdo con (4-1) o (4-2) que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en agente terapéutico para dislipidemias (hipercolesterolemia, colesterolemia de LDL alta, colesterolemia no de HDL alta, colesterolemia de VLDL alta, colesterolemia de HDL baja, hipertrigliceridemia, hiperapobetalipoproteinemia, hipolipoproteinemia de apo A-I y similares), agente terapéutico para la hipertrigliceridemia posprandial, agente antiarterioesclerosis, supresor de la agregación plaquetaria, agente terapéutico para la insuficiencia circulatoria periférica, agente para la prevención de la aparición de episodios cardiovasculares, agente terapéutico para enfermedades inflamatorias (EHGNA, EHNA y similares), agente anticanceroso y agente preventivo, agente terapéutico e inhibidor de la progresión para enfermedades de origen central (depresión clínica, estado depresivo, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico y similares).
(4-4) Una preparación de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores (4-1) a (4-3) que se administra una vez al día.
(4-5) Un procedimiento para administrar y/o usar la preparación de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores (4-1) a (4-4).
(4-6) Un procedimiento para elevar la concentración de PUFA u>3 en plasma mediante la administración oral de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores (4-1) a (4-4).
En un quinto aspecto, la presente memoria descriptiva desvela el procedimiento profiláctico, de inhibición de la progresión o terapéutico para al menos una enfermedad seleccionad entre el grupo descrito a continuación.
(5-1) Procedimientos profilácticos, de inhibición de la progresión y de tratamiento para al menos una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en dislipidemias (hipercolesterolemia, colesterolemia de LDL alta, colesterolemia no de HDL alta, colesterolemia de VLDL alta, colesterolemia de HDL baja, hipertrigliceridemia, hiperapobetalipoproteinemia, hipolipoproteinemia de apo A-I y similares), hipertrigliceridemia posprandial, arteriosclerosis, hiperagregación plaquetaria, insuficiencia circulatoria periférica, aparición de episodios cardiovasculares, enfermedades inflamatorias (EHGNA, EHNA y similares), demencia (demencia de tipo Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia de tipo mixto y similares), cáncer y enfermedades de origen central (depresión clínica, estado depresivo, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico y similares), en los que al menos una seleccionada entre las composiciones autoemulsionantes y las preparaciones autoemulsionantes encapsuladas de acuerdo con (1-1) a (1-40), (2-1) a (2-7) y (3-1) a (3-3) se administra por vía oral a un paciente en forma de fármaco o de fármaco veterinario.
(5-2) Procedimientos de acuerdo con (5-1) en los que la composición autoemulsionante o la preparación autoemulsionante encapsulada se administra por vía oral en forma de fármaco o de fármaco veterinario en ayunas o a la hora de dormir.
(5-3) Un procedimiento de acuerdo con (5-1) o (5-2) en el que la composición autoemulsionante o la preparación autoemulsionante encapsulada se administra en forma de fármaco o de fármaco veterinario una vez al día.
En un sexto aspecto, la presente memoria descriptiva desvela una composición autoemulsionante según se describe a continuación.
(6-1) Una composición autoemulsionante en la que, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un beagle macho que ha estado en ayunas durante al menos 18 horas a una cantidad correspondiente a 6 0 0 mg de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA w3 (corregida restando la concentración de w3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 50 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 30 pg/ml.h; la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 es al menos de 50 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 50 pg/ml.h; la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 es al menos de 60 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 60 pg/ml.h o la concentración máxima en sangre de PUFA u>3 es al menos de 70 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta dos horas después de la administración es al menos de 70 pg/ml.h.
(6-2) Una composición autoemulsionante en la que, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un mono cynomolgus macho que ha estado en ayunas durante al menos 12 horas a una cantidad correspondiente a 45 mg/kg de peso corporal de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA u>3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 (corregida restando la concentración de w3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 50 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta 12 horas después de la administración es al menos de 400 pg/ml.h o la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 es al menos de 70 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta 12 horas después de la administración es al menos de 500 pg/ml.h.
(6-3) Una composición autoemulsionante en la que, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un ser humano antes de las comidas a una cantidad correspondiente a 1800 mg de al menos un compuesto seleccionad entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 50 pg/ml y/o la concentración de w3 en sangre dos horas después de la administración es al menos de 10 pg/ml.
(6-4) Una composición autoemulsionante en la que, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un ser humano antes de las comidas a una cantidad correspondiente a 1800 mg de al menos un compuesto seleccionad entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, la concentración máxima en sangre del PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es al menos de 10 pg/ml y/o el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta 72 horas después de la administración es al menos de 250 pg/ml.h.
Efectos ventajosos de la invención
La composición autoemulsionante usada en la presente invención contiene una pequeña cantidad de agua en vez del etanol y el alcohol polihídrico en su composición. La compatibilidad de la composición mejora con tal composición y la cantidad del emulsionante usado también se puede reducir y, por consiguiente, se mejora, de ese modo, la seguridad de los animales (incluyendo los seres humanos). Además, el PUFA u>3 se incluirá en un contenido más alto y esto permite la reducción en la cantidad de emulsionante usado y, de ese modo, se mejora el cumplimiento del tratamiento.
La inclusión del agua en la composición también permite una composición sin o con un uso minimizado del etanol o los alcoholes polihídricos y, por tanto, la prevención del reblandecimiento de la película de la cápsula y la deformación de la cápsula.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención es excelente al menos en uno de compatibilidad (apariencia), propiedad autoemulsionante, dispersabilidad de la composición, estabilidad de emulsión y capacidad de absorción y se absorberá con rapidez incluso si se administra antes de la comida o después de la ingestión de comida baja en grasas para eliminar el aumento de TG en suero después de la comida o se administra a la hora de dormir para prevenir la deficiencia de ácidos grasos esenciales a la hora de tomar un inhibidor de la lipasa.
La composición autoemulsionante permite no solamente el almacenamiento a temperatura ambiente sino también el almacenamiento en condiciones de baja temperatura (por ejemplo, 5 °C) y temperatura elevada (por ejemplo, 40 °C) sin provocar separación o turbidez de la composición, concretamente, con buena apariencia.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención tiene al menos una, preferentemente al menos dos y más preferentemente la totalidad de los caracteres ventajosos descritos anteriormente.
Descripción de las realizaciones
A continuación se describe con detalle la presente invención.
La presente invención se refiere a una composición autoemulsionante que comprende del 70 al 90 % en peso en total de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en PUFA w3, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, del 1 al 29 % en peso de un emulsionante particular y de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del PUFA u>3, su sal farmacéuticamente aceptable o éster, en la que la composición tiene poco o ningún contenido de etanol o alcohol polihídrico. La presente invención se refiere también a una preparación autoemulsionante que tiene dicha composición autoemulsionante encapsulada en ella y a un producto farmacéutico, un procedimiento de producción y un procedimiento para el uso del mismo.
En la presente invención, el "PUFA u>3" es un ácido graso que tiene una pluralidad de enlaces dobles de carbonocarbono en la molécula y el primer enlace doble está en la 3a posición desde el extremo del lado del grupo metilo. Los ejemplos habituales incluyen ácido a-linoleico, EPA, DHA, ácido eicosatrienoico, ácido estearidónico, ácido eicosatetraenoico, ácido clupanodónico, ácido tetracosapentaenoico y ácido nisínico. A menos que se especifique otra cosa, las expresiones "PUFA u>3", "EPA", "DHA", y "ácido graso", tal como se usan en la presente invención, incluyen no solamente el PUFA u>3, EPA, DHA y ácido graso sino también las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres de los mismos, respectivamente.
El PUFA u>3 usado en la presente invención puede ser un PUFA u>3 sintético, semisintético o natural o un aceite natural que contiene dicho PUFA u>3. Los ejemplos del PUFA u>3 natural incluyen un extracto de un aceite natural que contiene un PUFA w3, un aceite natural purificado en bruto que contiene un PUFA w3 y un aceite natural altamente purificado que contiene un PUFA u>3 producido mediante un procedimiento conocido en la técnica. Los PUFA u>3 semisintéticos a modo de ejemplo incluyen los PUFA w3 producidos por un microorganismo o similar y los PUFA u>3 o los PUFA u>3 naturales que se han sometido a un tratamiento químico tal como esterificación o intercambio de ésteres. En la presente invención, los PUFA u>3 se pueden usar solos o en combinación de dos o más.
En la presente invención, el EPA y el DHA son los ejemplos preferibles de los PUFA u>3 y el EPA resulta más preferible. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables del PUFA w3 incluyen sales inorgánicas, tales como sales de sodio y sales de potasio, sales orgánicas, tales como sales de bencilamina y sales de dietilamina, sales con aminoácidos básicos, tales como sales de arginina y sales de lisina, y los ésteres de ejemplo incluyen ésteres de alquilo, tales como éster de etilo, y ésteres, tales como monoglicérido, diglicérido y triglicérido (TG). Los ejemplos preferibles incluyen éster de etilo y éster de TG y el más preferido es el éster de etilo. Más específicamente, los ejemplos preferibles incluyen EPA-E, éster de t G de EPA, DHA-E y éster de TG de DHA y, entre estos, el más preferido es EPA-E y DHA-E y el más preferido es EPA-E.
Los PUFA u>3 usados para el material de partida de la composición autoemulsionante usados en la presente invención no están particularmente limitados por su pureza y la pureza es normalmente tal que el contenido del PUFA u>3 en el total de los ácidos grasos de la composición de la presente invención es preferentemente de al menos el 50 % en peso, más preferentemente de al menos el 70 % en peso, todavía más preferentemente de al menos el 80 % en peso, todavía más preferentemente de al menos el 90 % en peso, todavía más preferentemente de al menos el 96,5 % en peso y lo más preferentemente de al menos el 98 % en peso. El PUFA u>3 que contiene EPA con una pureza alta, por ejemplo, uno con el contenido de EPA de al menos el 50 % en peso en relación con el PUFA u>3 es preferible y el contenido es más preferible al menos el 60 % en peso, todavía más preferentemente de al menos el 70 % en peso, todavía más preferentemente de al menos el 80 % en peso, todavía más preferentemente de al menos el 90 % en peso y lo más preferentemente de al menos el 98 % en peso. En otras palabras, la composición de la presente invención tiene preferentemente una alta pureza de PUFA u>3 en el ácido graso total, más preferentemente, una pureza alta de EPA DHA que con PUFA u>3 y lo más preferentemente, una pureza alta de EPA sustancialmente sin DHA o con un contenido bajo de DHA, por ejemplo, menos del 1,0 % en peso, preferentemente menos del 0,5 % en peso, más preferentemente menos del 0,2 % en peso de DHA.
Por ejemplo, cuando se usan el EPA-E y DHA-E, la relación de composición de EPA-E/DHA-E y el contenido de (EPA-E DHA-E) en relación con los ácidos grasos totales no están particularmente limitados siempre que la pureza del EPA-E en la composición de la presente invención esté en el intervalo descrito anteriormente. Sin embargo, la relación de composición de EPA-E/DHA-E es preferentemente de al menos 0,8, más preferentemente de al menos 1,0 y lo más preferentemente de al menos 1,2.
La composición de la presente invención también puede contener un ácido graso poliinsaturado distinto del PUFA u>3 tal como ácido linoleico, ácido y linolénico o ácido dihomo-Y-linolénico o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo. Sin embargo, el contenido de ácido araquidónico o una sal farmacéuticamente o un éster del mismo es preferentemente bajo, más preferentemente menos del 2 % en peso, aún más preferentemente menos del 1 % en peso y lo más preferentemente, la composición está sustancialmente libre del ácido araquidónico y la sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo.
En la composición autoemulsionante usada en la presente invención, el contenido del PUFA w3 es del 70 al 90 % en peso, preferentemente del 70 al 86 % en peso, más preferentemente del 72 al 85 % en peso y todavía más preferentemente del 74 al 84 % en peso. Los PUFA u>3 se pueden usar solos o como una mezcla de dos o más. Cuando se usa una mezcla de dos o más PUFA w3, la cantidad total de la mezcla es del 70 al 90 % en peso de la composición autoemulsionante.
El PUFA u>3 usado puede ser una cápsula blanda que contenga el EPA-E en una alta pureza (al menos el 96,5 % en peso) (nombre del producto Epadel; fabricado por Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) disponible en el mercado en Japón como agente terapéutico para la ASO y la hiperlipidemia o una cápsula blanda que contenga el EPA-E en una alta pureza (nombre del producto, VASCEPA; Amarin) disponible en el mercado en los EE. UU. como agente terapéutico para la hipertrigliceridemia. El PUFA u>3 usado puede ser también una mezcla de EPA-E y DHA-E, por ejemplo, Lovaza (Nombre comercial registrado) (una cápsula blanda que contiene aproximadamente el 46,5% en peso de EPA-E y aproximadamente el 37,5 % en peso de DHA-E, de GlaxoSmithKline) disponible en el mercado en los EE.UU. como agente terapéutico para la hipertrigliceridemia o LOTRIGA (Nombre comercial registrado) (una cápsula blanda que contiene aproximadamente el 46,5 % en peso de EPA-E y aproximadamente el 37,5 % en peso de DHA-E, de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) disponible en el mercado en Japón. Una mezcla de EPA y DHA usada también puede ser, por ejemplo, Epanova (Nombre comercial registrado) (una cápsula blanca que contiene aproximadamente del 50 al 60 % en peso de EPA ácido libre y aproximadamente del 15 al 25 % en peso de DHA ácido libre, de AstraZeneca) disponible en el mercado en los EE.UU. como un agente terapéutico para la hipertrigliceridemia.
También se pueden usar aceites de pescado purificados para el PUFA w3. Los usos de derivados de monoglicéridos, diglicéridos y TG y las combinaciones de los mismos como los PUFA w3 también son realizaciones preferibles. Diversos productos que contienen el PUFA w3 están disponibles en el mercado, por ejemplo, Incromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525, y E5015 (Croda International PLC, Yorkshire, Inglaterra), y EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, K85TG, K85EE y K80EE (Pronova Biopharma, Lysaker, Noruega). Estos productos se pueden adquirir y usar para la composición de la presente invención.
En la presente invención, el "éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán" es éter de polioxietileno de un éster de ácido graso en el que una parte de los grupos hidroxi de sorbitol anhidro se han esterificado con un ácido graso. Diversos compuestos con diferentes ácidos grasos esterificantes están disponibles en el mercado y los ejemplos incluyen monolaurato de polioxietilen sorbitán (20) (NIKKOL TL-10, polisorbato 20, Tween 20), monopalmitato de polioxietilen sorbitán (20) (NIKKOL TP-10V, polisorbato 40, Tween 40), monoestearato de polioxietilen sorbitán (20) (NIKKOL TS-10MV, polisorbato 60, Tween 60), triestearato de polioxietilen sorbitán (20) (NIKKOL TS-30V, polisorbato 65), monoisoestearato de polioxietilen sorbitán (20) (NIKKOL TI-10V), monooleato de polioxietilen sorbitán (20) (NIKKOL TO-10MV, polisorbato 80, Tween 80) y trioleato de polioxietilen sorbitán (20) (N iKk OL TO-30V, polisorbato 85) y los preferidos son monooleato de polioxietilen sorbitán (20), monooleato de polioxietilen sorbitán (20) y trioleato de polioxietilen sorbitán (20) y el más preferido es monooleato de polioxietilen sorbitán (20).
Estos se pueden usar solos o en combinación de dos o más. La expresión "éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán", tal como se usa en la presente invención, significa la totalidad de tales compuestos.
El contenido del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán e la composición autoemulsionante de la presente invención no está particularmente limitado, siempre que los méritos de la presente invención no se vean afectados de manera adversa. El contenido es, generalmente, del 1 al 29 % en peso, preferentemente del 3 al 20 % en peso, más preferentemente del 5 al 15 % en peso y lo más preferentemente del 5 al 9 % en peso cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante sea del 100 % en peso.
En la presente invención, el "aceite de ricino de polioxietileno" es un compuesto preparado mediante polimerización por adición de óxido de etileno al aceite de ricino. Diversos compuestos con diferentes grados promedio de polimerización de óxido de etileno están disponibles en el mercado. Los ejemplos de los mismos incluyen NIKKOL CO-3 (Nikko Chemicals Co., Ltd.) con un índice molar promedio de óxido de etileno de 3, NIKKOL CO-10 (Nikko Chemicals Co., Ltd.) con un índice molar promedio de óxido de etileno de 10, EMALEX C-20 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) con un índice molar promedio de óxido de etileno de 20, EMALEX C-30 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) con un índice molar promedio de óxido de etileno de 30, Kolliphor EL (BASF) (aceite de ricino de polioxilo 35) con un índice molar promedio de óxido de etileno de 35, EMALEX C-40 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) con un índice molar promedio de óxido de etileno de 40 y EMALEX C-50 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) con un índice molar promedio de óxido de etileno de 50 y se prefiere el Kolliphor EL. Estos se pueden usar solos o en combinación de dos o más. La expresión "aceite de ricino de polioxietileno", tal como se usa en la presente invención, significa la totalidad de tales compuestos, a menos que se indique de otro modo.
El contenido del aceite de ricino de polioxietileno en la composición autoemulsionante usada en la presente invención no está particularmente limitado, siempre que los méritos de la presente invención no se vean afectados de manera adversa. El contenido es, generalmente, del 1 al 20% en peso, preferentemente del 2 al 15% en peso, más preferentemente del 3 al 10 % en peso y lo más preferentemente del 5 al 9 % en peso cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso.
Además, el aceite de ricino de polioxietileno se usa preferentemente en una cantidad tal que el aceite de ricino de polioxietileno se usa a hasta 150 partes en peso, preferentemente hasta 140 partes en peso, más preferentemente hasta 130 partes en peso, aún más preferentemente hasta 120 partes en peso, en particular preferentemente hasta 110 partes en peso y lo más preferentemente hasta 100 partes en peso en relación con 100 partes en peso del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán en la composición. La proporción de la cantidad del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán con el aceite de ricino de polioxietileno contenida en la composición es de 100 partes en peso: de 5 a 150 partes en peso, preferentemente 100 partes en peso : de 10 a 140 partes en peso, más preferentemente 100 partes en peso : de 20 a 130 partes en peso, aún más preferentemente 100 partes en peso : de 30 a 120 partes en peso, en particular preferentemente 100 partes en peso : de 50 a 110 partes en peso y lo más preferentemente 100 partes en peso : de 80 a 120 partes en peso.
En la presente invención, el "aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado" es un compuesto preparado mediante polimerización por adición de óxido de etileno al aceite de ricino hidrogenado que se obtiene al añadir hidrógeno al aceite de ricino. Diversos compuestos con diferentes grados promedio de polimerización de óxido de etileno están disponibles en el mercado. Los ejemplos de los mismos incluyen aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (20) (NIKKOL HCO-20, Nikko Chemicals Co., Ltd.), aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (40) (NIKKOL HCO-40, Nikko Chemicals Co., Ltd.), aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (50) (NIKKOL HCO-50, Nikko Chemicals Co., Ltd.), aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (60) (NIKKOL HCO-60, Nikko Chemicals Co., Ltd.) y aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (100) (NIKKOL HCO-100, Nikko Chemicals Co., Ltd.) y el preferido es el aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (60). Estos se pueden usar solos o en combinación de dos o más. La expresión "aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado", tal como se usa en la presente invención, significa la totalidad de tales compuestos, a menos que se indique de otro modo.
El contenido de aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado en la composición autoemulsionante usada en la presente invención no está particularmente limitado, siempre que los méritos de la presente invención no se vean afectados de manera adversa. El contenido es, generalmente, del 1 al 20 % en peso, preferentemente del 2 al 15 % en peso, más preferentemente del 3 al 10 % en peso y lo más preferentemente del 5 al 9 % en peso cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso.
Además, el aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado se usa preferentemente en una cantidad tal que el aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado se usa a hasta 150 partes en peso, preferentemente hasta 140 partes en peso, más preferentemente hasta 130 partes en peso, aún más preferentemente hasta 120 partes en peso, en particular preferentemente hasta 110 partes en peso y lo más preferentemente hasta 100 partes en peso en relación con 100 partes en peso del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán en la composición. La proporción de la cantidad del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán con el aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado contenida en la composición es de 100 partes en peso : de 5 a 150 partes en peso, preferentemente 100 partes en peso : de 10 a 140 partes en peso, más preferentemente 100 partes en peso : de 20 a 130 partes en peso, aún más preferentemente 100 partes en peso : de 30 a 120 partes en peso, en particular preferentemente 100 partes en peso : de 50 a 110 partes en peso y lo más preferentemente 100 partes en peso : de 80 a 120 partes en peso.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención se caracteriza por su inclusión de un ácido graso de polioxietilen sorbitán como el emulsionante. En una realización preferente de la presente invención, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y aceite de ricino de polioxietileno y/o aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado se incluyen como el emulsionante. En otra realización preferente de la presente invención, un ácido graso de polioxietilen sorbitán y aceite de ricino de polioxietileno se incluyen como el emulsionante. La composición autoemulsionante usada en la presente invención también puede contener un emulsionante distinto del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y el aceite de ricino de polioxietileno, aunque la cantidad de dicho emulsionante es de hasta 20 partes en peso, más preferentemente hasta 10 partes en peso, incluso más preferentemente menos de 5 partes en peso y lo más preferente sustancialmente nada cuando el contenido total del emulsionante en la composición es de 100 partes en peso. El emulsionante adicional no se limita particularmente siempre que satisfaga al menos una de las demandas como se han descrito anteriormente y los emulsionantes adicionales a modo de ejemplo incluyen éster de ácido grado se sorbitán, éster de ácido graso de glicerina, aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, éster de ácido graso de propilen glicol, glicérido poliglicolado saturado, glicol de polioxietilen polioxipropileno, éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido grado de polietilen glicol y tocoferol-polietilen glicol-succinato (TPGS).
El contenido total del emulsionante en la composición autoemulsionante no se limita particularmente siempre que los méritos de la presente invención no se vean afectados de manera adversa. El contenido total del emulsionante habitualmente es del 1 al 29 % en peso, preferentemente del 3 al 27 % en peso, más preferentemente del 5 al 27 % en peso, aún más preferentemente del 5 al 24 % en peso y en particular preferentemente del 10 al 20 % en peso cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso. Como alternativa, el contenido total del emulsionante es preferentemente del 8 al 27 % en peso y más preferentemente del 10 al 27 % en peso. En relación con 100 partes en peso del PUFA w3, el contenido total del emulsionante es de 5 a 45 partes en peso, preferentemente de 10 a 45 partes en peso, más preferentemente de 15 a 35 partes en peso y en particular preferentemente de 15 a 20 partes en peso.
La composición y la preparación farmacéutica de la presente invención contienen una pequeña cantidad de agua. La adición de agua a una composición que contiene un lípido hidrófobo se concibe, generalmente, como una pérdida de compatibilidad.
La presencia de agua en la composición en sí misma da como resultado la compatibilidad mejorada de la composición y el uso del alcohol polihídrico y el etanol se hace innecesaria. En otras palabras, un producto que tiene una buena apariencia el cual está libre del problema de la separación o la turbidez de la composición se podría producir sin usar el alcohol polihídrico o el etanol.
La pequeña cantidad de agua se puede añadir durante la preparación de la composición autoemulsionante y el agua en la película de la cápsula de gelatina se puede transferir a la composición autoemulsionante después de la encapsulación de la composición autoemulsionante en la cápsula.
Además, la composición libre del alcohol polihídrico y el etanol no hace que la cápsula se reblandezca o se deforme después de la encapsulación, ni tiene efectos secundarios del etanol en los pacientes con intolerancia al alcohol que ingieren la composición.
El agua se usa preferentemente en una cantidad del 0,5 al 6 % en peso, más preferentemente del 0,5 al 4 % en peso, más preferentemente del 0,5 al 3 % en peso y lo más preferentemente del 1 al 3 % en peso cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso. Como alternativa, el agua está contenida preferentemente en una cantidad del 0,5 % en peso o más, pero menos del 3 % en peso y más preferentemente del 0,5 % en peso o más, pero menos del 1,5 % en peso.
En la presente invención, la "lecitina" es un tipo de glicerofosfolípido y los ejemplos incluyen lecitina de soja, lecitina de soja zimolítica, lecitina de soja hidrogenada, lecitina de yema de huevo, fosfolípido hidrogenado, fosfolípido de leche, lisolecitina, fosfatidil colina y fosfatidil serina. Las preferidas son la lecitina de soja, lecitina de soja zimolítica, lecitina de soja hidrogenada y lecitina de yema de huevo y la más preferida es la lecitina de soja. Estos se pueden usar solos o en combinación de dos o más. El término "lecitina", tal como se usa en la presente invención, significa la totalidad de tales glicerofosfolípidos, a menos que se indique de otro modo. En la presente invención, la lecitina no se incluye en el emulsionante.
Diversas lecitinas están disponibles en el mercado y los ejemplos de tales productos incluyen lecitina de soja purificada (Nisshin Oilio), lecitina de yema de huevo purificada (Asahi Kasei Pharma Corporation) y lecitina de yema de huevo PL-100M (Kewpie Corporation) y también resulta posible el uso de tales productos. Las lecitinas de soja de ejemplo incluyen BASIS LP-20B (Nisshin Oil Mills, Ltd.) y Lipoid S45 y S20 (Lipoid) y las lecitinas zimolíticas de ejemplo incluyen BASIS LP-20E (Nisshin Oil Mills, Ltd.) y Phospholipon RLPC20 (Lipoid). Diversos de tales productos disponibles en el mercado se pueden usar en la composición.
La cantidad de lecitina añadida en la composición autoemulsionante usada en la presente invención no está particularmente limitada. Sin embargo, la cantidad de lecitina añadida es de 3 a 25 partes en peso, preferentemente de 3 a 20 partes en peso, más preferentemente de 3,2 a 17 partes en peso, aún más preferentemente de 3,5 a 15 partes en peso y en particular preferentemente de 3,7 a 17 partes en peso en relación con 100 partes en peso del PUFA u>3. Como alternativa, la cantidad de lecitina añadida es preferentemente de 3 a 15 partes en peso, más preferentemente de 3 a 12 partes en peso, aún más preferentemente de 3 a 10 partes en peso y lo más preferente de 5 a 10 partes en peso.
La lecitina se usa preferentemente en una cantidad del 2,1 al 36 % en peso, más preferentemente del 2,1 al 20 % en peso, aún más preferentemente del 2,1 al 15 % en peso y lo más preferente del 2,1 al 10 % en peso cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso.
La cantidad de lecitina es preferentemente de 10 a 75 partes en peso, más preferentemente de 11 a 60 partes en peso, incluso más preferentemente de 20 a 55 partes en peso y los más preferente de 25 a 35 partes en peso cuando el contenido total del emulsionante en la composición autoemulsionante es de 100 partes en peso. La cantidad de lecitina es preferentemente de 10 a 150 partes en peso, más preferentemente de 20 a 120 partes en peso, incluso más preferentemente de 40 a 90 partes en peso y lo más preferente de 50 a 70 partes en peso cuando el contenido total del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán es de 100 partes en peso.
En la presente invención, el "alcohol polihídrico" es un compuesto de poliol que tiene la estructura de un hidrocarburo alifático cíclico o de cadena lineal en el que dos o más átomos de carbono se sustituyen, cada uno, con un grupo hidroxi.
Tales alcoholes polihídricos de ejemplo incluyen alcoholes divalentes, tales como etilen glicol, propilen glicol, trimetilen glicol, 1,2-butilen glicol, tetrametilen glicol, 1,3-butilen glicol, 2,3-butilen glicol y pentametilen glicol; alcoholes trivalentes, tales como glicerina, trimetilolpropano y 1,2,6-hexano triol; y polímeros de alcohol polihídrico, tales como dietilen glicol, dipropilen glicol, trietilen glicol, polietilenglicol, polipropilen glicol y poliglicerina, y el preferido es propilen glicol o glicerina. La glicerina también incluye glicerina concentrada. El término "alcohol polihídrico", tal como se usa en la presente invención, significa la totalidad de tales compuestos de poliol, a menos que se indique de otro modo.
El contenido del alcohol polihídrico en la composición autoemulsionante usada en la presente invención es una cantidad tal que la cápsula no se deforma cuando la composición se coloca en la cápsula. Por ejemplo, el contenido del alcohol polihídrico en la composición preferentemente no es más del 4 % en peso cuando la composición total es el 100 % en peso. El contenido del alcohol polihídrico en la composición es preferentemente de hasta el 4 % en peso, más preferentemente de hasta el 3 % en peso, incluso más preferentemente de hasta el 2 % en peso, aún más preferentemente de hasta el 1 % en peso y lo más preferente del 0 % en peso.
El contenido de etanol en la composición usada en la presente invención debe ser tal cantidad que no se induce un cambio en la calidad durante la encapsulación, distribución o almacenamiento y no se induce desnaturalización del contenido de la cápsula. También, el contenido de etanol no debe exceder la dosis médica diaria permitida por la experiencia. Por ejemplo, el contenido del etanol en la composición es preferentemente no más del 4 % en peso cuando la composición total es del 100 % en peso.
El contenido del etanol en la composición es preferentemente de hasta el 4 % en peso, más preferentemente de hasta el 3 % en peso, incluso más preferentemente de hasta el 2 % en peso, aún más preferentemente de hasta el 1 % en peso y lo más preferente del 0 % en peso.
Cuando el etanol y el alcohol polihídrico se añaden en la composición autoemulsionante, el contenido total del etanol y el alcohol polihídrico es preferentemente no más del 4 % en peso cuando la cantidad total de la composición es del 100 % en peso. En la realización preferente, la composición sustancialmente no contiene etanol o alcohol polihídrico. El contenido total del etanol y el alcohol polihídrico en la composición es preferentemente de hasta el 4 % en peso, más preferentemente de hasta el 3 % en peso, incluso más preferentemente de hasta el 2 % en peso, aún más preferentemente de hasta el 1 % en peso y lo más preferente del 0 % en peso.
La concentración preferible de etanol se puede determinar de manera apropiada basándose en la concentración de PUFA u>3 de la composición autoemulsionante y la dosis diaria de la composición autoemulsionante. Cuando la composición autoemulsionante usada en la presente invención se administra por vía oral a una dosis diaria de 1800 mg en términos de PUFA u>3 y la preparación que contiene el PUFA u>3, por ejemplo, al 75 % en peso se prepara, la dosis de etanol no excederá los 3,26 mg, que es la dosis máxima diaria descrita en el "Dictionary of Pharmaceutical Additives", cuando la concentración de etanol es de hasta el 0,135 % en peso.
Para la composición autoemulsionante usada en la presente invención que contiene dicho PUFA u>3 y el emulsionante, la realización preferida es la combinación que contiene 1) EPA-E y/o DHA-E, 2) agua, 3) un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán como emulsionante y 4) lecitina. Cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso, el EPA-E y/o DHA-E 1) es del 70 al 90 % en peso, el agua 2) es del 0,5 al 6 % en peso, el emulsionante incluyendo el polioxietilen sorbitán 3) es del 1 al 29 % en peso (excluyendo la lecitina) y la lecitina 4) es de 3 a 25 partes en peso en relación con 100 partes en peso del EPA-E y/o DHA-E. Otra realización preferida es la combinación que contiene 1) EPA-E y/o DHA-E, 2) agua, 3) un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y 4) aceite de ricino polioxilo, ambos como emulsionante y 5) lecitina. Cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso, el EPA-E y/o DHA-E 1) es del 70 al 90 % en peso, el agua 2) es del 0,5 al 6 % en peso, el emulsionante incluyendo el polioxietilen sorbitán 3) y el aceite de ricino polioxilo 4) (excluyendo la lecitina) es del 1 al 29 % en peso y la lecitina 5) es de 3 a 25 partes en peso en relación con 100 partes en peso del EPA-E y/o DHA-E. Otra realización preferida es la combinación que contiene 1) al menos un compuesto seleccionado entre PUFA w3 y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del mismo, 2) agua, 3) un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y aceite de ricino de polioxietileno, ambos como emulsionante y 4) lecitina. Cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso, el al menos un compuesto seleccionado entre PUFA w3 y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del mismo 1) es del 70 al 90 % en peso, el agua 2) es del 0,5 al 6 % en peso, el emulsionante incluyendo el éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y el aceite de ricino de polioxietileno 3) es del 5 al 24 % en peso, cuando el aceite de ricino de polioxietileno es de hasta 120 partes en peso en relación con 100 partes en peso del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y la lecitina 4) es de 3 a 25 partes en peso en relación con 100 partes en peso del al menos un compuesto seleccionado entre PUFA w3 y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del mismo.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención se coloca en una cápsula dura o una cápsula blanda y, preferentemente, la cápsula usada es una cápsula blanda. La cápsula blanda no se limita particularmente en cuanto a su forma y, preferentemente, la cápsula blanda es una cápsula blanda de tipo troquel rotatorio o una cápsula blanda esférica.
En la cápsula blanda de la presente invención, la película de la cápsula no está necesariamente limitada por su composición y los ingredientes principales de ejemplo incluyen gelatina, carragenano, pectina, pululano, arginato de sodio, almidón, hipromelosa, hidroxipropil celulosa y otros ingredientes conocidos. Se prefiere la gelatina. El tipo de gelatina usado no está particularmente limitado y las gelatinas a modo de ejemplo incluyen gelatina sometida a tratamiento con ácido, gelatina sometida a tratamiento con álcali, gelatina anfótera, gelatina modificada químicamente y otras gelatinas conocidas, que se pueden usar solas o en combinación de dos o más. La gelatina usada es, preferentemente, una gelatina sometida a tratamiento con ácido o una gelatina sometida a tratamiento con álcali. La fuente de la gelatina no está necesariamente limitada y la gelatina usada puede ser la de hueso de ganado bovino, piel de ganado bovino, hueso de cerdo, piel de cerdo, escamas de pescado o piel de pescado y, preferentemente, la de hueso de ganado bovino, piel de ganado bovino, hueso de cerdo o piel de cerdo.
La "gelatina" usada puede ser la que se usa normalmente en la producción de una cápsula blanda, por ejemplo, la gelatina médica (gelatina y gelatina purificada) definida en la 16a edición de la Farmacopea japonesa. La gelatina también puede ser una combinación de dos o más tipos. La película de la cápsula también puede contener otros componentes tales como un agente plastificante.
El "agente plastificante" añadido a la película de la cápsula puede ser el que se usa normalmente en la producción de una cápsula blanda, incluyendo los ejemplos preferidos un alcohol polihídrico, tal como glicerina (por ejemplo, glicerina concentrada), etilen glicol, polietilenglicol, propilen glicol o polipropilen glicol, y un alcohol de azúcar, tal como sorbitol, manitol o xilitol. Estos agentes plastificantes se pueden usar en combinación de dos o más. La glicerina y el sorbitol son particularmente preferidos. También se prefiere una combinación de glicerina y sorbitol. En este caso, la glicerina y el sorbitol se pueden usar en una relación en peso en el intervalo de 1:5 a 5:1 y más preferentemente de 1:3 a 3:1.
En la preparación de cápsulas blandas y, en particular, en la cápsula blanda esférica de la presente invención, la solución de la película de la cápsula contiene preferentemente la gelatina y el agente plastificante en una relación en peso en el intervalo de 10:1 a 1:10 y más preferentemente de 10:1 a 1:1.
La relación en peso entre la solución de la película de la cápsula y el contenido de la cápsula es típicamente de 10:1 a 1:10 y preferentemente de 3:1 a 1:10.
Si se desea, la película de la cápsula también puede contener diversos aditivos comúnmente usados en la película de la cápsula. Tales aditivos de ejemplo incluyen aminoácidos, ácido cítrico, glicerina, sorbitol, trehalosa y otros agentes plastificantes, antiséptico, tinte, óxido de titanio y otros colorantes y ácidos orgánicos.
La composición en la película de la cápsula se puede preparar mediante la disolución de la gelatina, el agente plastificante y los aditivos opcionales en agua a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
Preferentemente, la preparación autoemulsionante encapsulada que tiene la composición autoemulsionante usada en la presente invención como su contenido, tiene una alta dureza inmediatamente después de la producción y su dureza se mantiene preferentemente durante el almacenaje. La pérdida de dureza es desfavorable en vista de la calidad debido a que la pérdida de la dureza no solamente da como resultado la deformación sino también la fragilidad y el agrietamiento de la cápsula y el vertido del contenido. El reblandecimiento de la cápsula se puede detectar mediante la medición de la dureza con un dispositivo de ensayo de dureza común.
La preparación autoemulsionante encapsulada de la presente invención tiene una dureza inmediatamente después de la producción de al menos 177 N (18 kgf), preferentemente de al menos 196 N (20 kgf) y más preferentemente de al menos 216 (22 kgf). Resulta deseable que la dureza de la preparación no disminuya sustancialmente o no disminuya de 59 N (6 kgf) o más cuando la preparación se almacena en un paquete de aluminio cerrado herméticamente a 40 °C durante 1 semana en comparación con la dureza inmediatamente después de la producción. La preparación de la invención tiene una dureza después del almacenamiento a 40 °C durante 1 semana de al menos 98 N (10 kgf), preferentemente de al menos 147 N (15 kgf) y más preferentemente de al menos 196 N (20 kgf).
Cuando la dureza inmediatamente después de la producción es del 100%, después del almacenamiento en un paquete de aluminio cerrado herméticamente a 40 °C durante 1 semana la dureza se mantiene a no menos del 60 %, preferentemente a no menos del 70 %, más preferentemente a no menos del 80 %, incluso más preferentemente a no menos del 85 % y lo más preferente a no menos del 90 % de la de inmediatamente después de la producción.
La dosis y el periodo de dosificación del PUFA u>3 usados en la composición autoemulsionante usada en la presente invención se vuelven suficientes para realizar la acción pretendida y se pueden ajustar de manera adecuada dependiendo de la vía de administración, la frecuencia de administración al día, la gravedad de los síntomas, el peso corporal, la edad y otros factores.
En el caso de la administración oral, la composición se puede administrar a una dosis en términos del EPA-E de 0,1 a 5 g/día, preferentemente de 0,2 a 3 g/día, más preferentemente de 0,3 a 3 g/día y lo más preferente de 0,5 a 3 g/día en de 1 a 3 dosis divididas. Sin embargo, se puede administrar la dosis completa en una vez o en varias dosis divididas. La frecuencia de administración al día es preferentemente una vez al día, o dos o tres veces al día en dosis divididas. En el caso de administración una vez al día de, por ejemplo, se puede administrar una cápsula blanda que contiene 1 g del EPA-E, de 1 a 10 cápsulas, preferentemente de 1 a 8 cápsulas, más preferentemente de 1 a 6 cápsulas, incluso más preferentemente de 1 a 4 cápsulas y aún más preferentemente de 1 a 3 cápsulas. Además, una cápsula blanda que contiene 1 g del EPA-E y una cápsula blanda que contiene 0,5 g del EPA-E se pueden combinar para hacer posible la administración de 0,5 g por dosis, 1,5 g por dosis, 2,5 g por dosis, 3,5 g por dosis, 4,5 g por dosis o 5,5 g por dosis. Aunque la comida afecta a la absorción de EPA-E y la administración del EPA-E se lleva a cabo preferentemente durante las comidas o después de las comidas y, más preferentemente, inmediatamente después de las comidas (dentro de los 30 minutos después de las comidas), la composición autoemulsionante usada en la presente invención tiene una absorción excelente en ayunas y, por lo tanto, esta muestra los efectos pretendidos incluso cuando se administra en un momento distinto a durante, después o inmediatamente después de las comidas, por ejemplo, antes o inmediatamente antes de las comidas, entre las comidas o a la hora de dormir; cuando se administra a pacientes con capacidad de absorción reducida del tubo intestinal (por ejemplo, los ancianos, los pacientes de enfermedad intestinal, los pacientes después de una cirugía intestinal, los pacientes con cáncer terminal o los pacientes que ingieren un inhibidor de la lipasa); o cuando se administra en una dosis reducida.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención se caracteriza preferentemente porque alcanza la concentración en sangre máxima en el mismo periodo de tiempo o uno más corto después de la administración oral en comparación con una solución madre de PUFA w3. Como alternativa, la composición autoemulsionante usada en la presente invención se caracteriza preferentemente en que la concentración en sangre máxima es mayor que la de la solución madre de PUFA u>3.
Además, la composición autoemulsionante usada en la presente invención se caracteriza preferentemente en que la concentración en sangre 2 horas después de la administración y el área bajo la curva de concentración en sangre frente a tiempo desde la administración hasta 2 horas y/o 72 horas después de la administración es equivalente o mayor que la de la solución madre de PUFA u>3. La composición autoemulsionante usada en la presente invención se caracteriza preferentemente en que alcanza la concentración en sangre máxima en un periodo de tiempo más corto que el PUFA u>3; la concentración en sangre máxima es mayor que la del PUFA u>3 y la concentración en sangre 2 horas después de la administración y el área bajo la curva de concentración en sangre frente a tiempo desde la administración hasta 2 horas y/o 72 horas después de la administración son todas mayores o más grandes que las de la solución madre de PUFA u>3.
Las farmacocinéticas descritas anteriormente se pueden confirmar con animales tales como perros y monos, pero se confirman preferentemente mediante un ensayo con seres humanos.
En un estudio farmacocinético en beagles machos, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un beagle macho que ha estado en ayunas durante al menos 18 horas en una a una cantidad correspondiente a 600 mg del PUFA u>3, la concentración en sangre máxima de PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es preferentemente de al menos 50 pg/ml, más preferentemente de al menos 60 pg/ml y en particular preferentemente de al menos 70 pg/ml y el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta 2 horas después de la administración es preferentemente de al menos 50 pg/ml.h, más preferentemente de al menos 60 pg/ml.h y en particular preferentemente de al menos 70 pg/ml.h. Una combinación de la concentración en sangre máxima de PUFA w3 y el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo es preferentemente de al menos 50 pg/ml y al menos 50 pg/ml.h, más preferentemente de al menos 60 pg/ml y al menos 60 pg/ml.h y en particular preferentemente de al menos 70 pg/ml y al menos 70 pg/ml.h.
En un estudio farmacocinético en monos cynomolgus macho, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un mono cynomolgus macho que ha estado en ayunas durante al menos 12 horas a una cantidad correspondiente a 45 mg/kg de peso corporal del PUFA w3, la concentración en sangre máxima de PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) es preferentemente de al menos 50 |jg/ml y más preferentemente de al menos 70 |jg/ml y el área de concentración bajo la curva de concentración de PUFA u>3 en sangre frente a tiempo desde la administración hasta 12 horas después de la administración es preferentemente de al menos 400 jg/ml.h y más preferentemente de al menos 500 jg/ml.h. Una combinación de la concentración en sangre máxima de PUFA u>3 y el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo es preferentemente de al menos 50 jg/m l y al menos 400 jg/ml.h y más preferentemente de al menos 70 jg/m l y al menos 500 jg/ml.h.
En un estudio farmacocinético en seres humanos, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un ser humano antes de las comidas a una cantidad correspondiente a 1800 mg del PUFA w3 o el EPA, la concentración en sangre máxima de PUFA u>3 (corregida restando la concentración de w3 en sangre antes de la administración de la composición) es preferentemente de al menos 50 jg/ml, más preferentemente de al menos 100 jg/ml, incluso más preferentemente de al menos 150 jg/ml, aún más preferentemente de al menos 200 jg/m l y lo más preferentemente de al menos 300 jg/ml. Como alternativa, la concentración en sangre máxima de PUFA u>3 es preferentemente de 10 a 1000 jg/ml, más preferentemente de 20 a 500 jg/ml, incluso más preferentemente de 40 a 300 jg/m l, aún más preferentemente de 50 a 150 jg/m l y lo más preferentemente de 50 a 100 jg/ml. El área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta 72 horas después de la administración es preferentemente de al menos 500 jg/ml.h, más preferentemente de al menos 1000 jg/ml.h, incluso más preferentemente de al menos 1500 jg/ml.h, aún más preferentemente de al menos 2000 jg/ml.h y lo más preferentemente de al menos 3000 jg/ml.h. Como alternativa, el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo es preferentemente de 500 a 4500 jg/ml.h, más preferentemente de 600 a 3000 jg/ml.h, incluso más preferentemente de 700 a 2500 jg/ml.h, aún más preferentemente de 800 a 2000 jg/ml.h y lo más preferentemente de 1000 a 1500 jg/ml.h. El tiempo hasta la concentración máxima en plasma es preferentemente de hasta 6 horas, más preferentemente de hasta 5 horas, incluso más preferentemente de hasta 3 horas, aún más preferentemente de hasta 1 hora y lo más preferentemente de hasta 0 horas (menos de 1 hora). Como alternativa, el tiempo hasta la concentración máxima en plasma es preferentemente de 0,5 a 10 horas, más preferentemente de 1 a 8 horas, incluso más preferentemente de 1,5 a 7 horas, aún más preferentemente de 2 a 5 horas y lo más preferentemente de 2,5 a 4 horas. La semivida de eliminación en plasma es preferentemente de al menos 10 horas, más preferentemente de al menos 20 horas, incluso más preferentemente de al menos 30 horas, aún más preferentemente de al menos 40 horas y lo más preferentemente de al menos 50 horas. Como alternativa, la semivida de eliminación en plasma es preferentemente de 0 a 150 horas, más preferentemente de 10 a 120 horas, incluso más preferentemente de 30 a 100 horas, aún más preferentemente de 25 a 75 horas y lo más preferentemente de 25 a 50 horas.
En un estudio farmacocinético en seres humanos, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral a un ser humano antes, inmediatamente después o después de las comidas a una cantidad correspondiente a 3600 mg del PUFA u>3 o el EPA, la concentración en sangre máxima de PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición ) es preferentemente de al menos 50 jg/ml, más preferentemente de al menos 100 jg/ml, incluso más preferentemente de al menos 150 jg/ml, aún más preferentemente de al menos 200 jg/m l y lo más preferentemente de al menos 300 jg/ml. Como alternativa, la concentración en sangre máxima de PUFA u>3 es preferentemente de 10 a 1000 jg/ml, más preferentemente de 20 a 500 jg/ml, incluso más preferentemente de 50 a 400 jg/ml, aún más preferentemente de 100 a 300 jg/m l y lo más preferentemente de 150 a 200 jg/m l. El área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta 72 horas después de la administración es preferentemente de al menos 500 jg/ml.h, más preferentemente de al menos 1000 jg/ml.h, incluso más preferentemente de al menos 1500 jg/ml.h, aún más preferentemente de al menos 2000 jg/ml.h y lo más preferentemente de al menos 3000 jg/ml.h. Como alternativa, el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFa w3 frente a tiempo es preferentemente de 500 a 5000 jg/ml.h, más preferentemente de 1000 a 4700 jg/ml.h, incluso más preferentemente de 1500 a 4500 jg/ml.h, aún más preferentemente de 2000 a 4000 jg/ml.h y lo más preferentemente de 2500 a 3500 jg/ml.h. El tiempo hasta la concentración máxima en plasma es preferentemente de hasta 6 horas, más preferentemente de hasta 5 horas, incluso más preferentemente de hasta 3 horas, aún más preferentemente de hasta 1 hora y lo más preferentemente de hasta 0 horas. Como alternativa, el tiempo hasta la concentración máxima en plasma es preferentemente de 0,5 a 10 horas, más preferentemente de 1 a 8 horas, incluso más preferentemente de 1,5 a 7 horas, aún más preferentemente de 2 a 6 horas y lo más preferentemente de 3 a 5 horas. La semivida de eliminación en plasma es preferentemente de al menos 10 horas, más preferentemente de al menos 20 horas, incluso más preferentemente de al menos 30 horas, aún más preferentemente de al menos 40 horas y lo más preferentemente de al menos 50 horas. Como alternativa, la semivida de eliminación en plasma es preferentemente de 0 a 150 horas, más preferentemente de 10 a 120 horas, incluso más preferentemente de 30 a 100 horas, aún más preferentemente de 25 a 75 horas y lo más preferentemente de 25 a 50 horas.
En el caso de un estudio farmacocinético en seres humanos, los intervalos siguientes se pueden aplicar distintos a los rangos descritos anteriormente. Específicamente, cuando la composición autoemulsionante se administra por vía oral antes, inmediatamente después o después de las comidas a una cantidad correspondiente a 1800 mg del EPA, la concentración en plasma máxima de PUFA u>3 (corregida restando la concentración de u>3 en sangre antes de la administración de la composición) no está particularmente limitada y puede estar en un intervalo seleccionado entre, por ejemplo, de 10 a 50, de 50 a 100, de 100 a 150, de 150 a 200, de 200 a 250, de 250 a 300, de 300 a 350, de 350 a 400, de 400 a 450, de 450 a 500, de 500 a 600, de 600 a 700, de 700 a 800, de 800 a 900, de 900 a 1000, de 10 a 30, de 20 a 40, de 30 a 50, de 40 a 60, de 50 a 70, de 60 a 80, de 70 a 90, de 80 a 100, de 90 a 110, de 100 a 120, de 110 a 130, de 120 a 140, de 130 a 150, de 140 a 160, de 150 a 170, de 160 a 180, de 170 a 190, de 180 a 200, de
190 a 210, de 200 a 220, de 220 a 240, de 240 a 260, de 260 a 280, de 280 a 300, de 10 a 20, de 15 a 25, de 20 a 30, de 25 a 35, de 30 a 40, de 35 a 45, de 40 a 50, de 45 a 55, de 50 a 55, de 53 a 58, de 55 a 60, de 58 a 63, de 60 a 65, de 63 a 68, de 65 a 70, de 68 a 73, de 70 a 75, de 73 a 78, de 75 a 80, de 78 a 83, de 80 a 85, de 83 a 88, de 85 a 90, de 88 a 93, de 90 a 95, de 93 a 98, de 95 a 100, de 98 a 103, de 100 a 105, de 103 a 108, de 105 a 110, de 108 a 113, de 110 a 115, de 113 a 118, de 115 a 120, de 118 a 123, de 120 a 125, de 123 a 128, de 125 a 130, de 128 a 133, de 130 a 135, de 133 a 138, de 135 a 140, de 138 a 143, de 140 a 145, de 143 a 148, de 145 a 150, de 150 a 160, de 155 a 165, de 160 a 170, de 165 a 175, de 170 a 180, de 175 a 185, de 180 a 190, de 185 a 195, de 190 a 200, de 195 a 205, de 200 a 210, de 205 a 215, de 210 a 220, de 215 a 225, de 220 a 230, de 225 a 235, de 230 a 240, de 235 a 245 y de 240 a 250 |jg/ml y cuando la composición autoemulsionante se administra antes, inmediatamente después o después de las comidas a una cantidad correspondiente a 3600 mg del EPA, la concentración en plasma máxima de PUFA w3 puede estar en un intervalo seleccionado entre, por ejemplo, de 10 a
50, de 50 a 100, de 100 a 150, de 150 a 200, de 200 a 250, de 250 a 300300 a 350, de 350 a 400, de 400 a 450, de
450 a 500, de 500 a 600, de 600 a 700, de 700 a 800, de 800 a 900, de 900 a 1000, de 10 a 30, de 20 a 40, de 30 a
50, de 40 a 60, de 50 a 70, de 60 a 80, de 70 a 90, de 80 a 100, de 90 a 110, de 100 a 120, de 110 a 130, de 120 a 140, de 130 a 150, de 140 a 160, de 150 a 170, de 160 a 180, de 170 a 190, de 180 a 200, de 190 a 210, de 200 a 220, de 220 a 240, de 240 a 260, de 260 a 280, de 280 a 300, de 10 a 20, de 15 a 25, de 20 a 30, de 25 a 35, de 30 a
40, de 35 a 45, de 40 a 50, de 45 a 55, de 50 a 55, de 53 a 58, de 55 a 60, de 58 a 63, de 60 a 65, de 63 a 68, de 65 a 70, de 68 a 73, de 70 a 75, de 73 a 78, de 75 a 80, de 78 a 83, de 80 a 85, de 83 a 88, de 85 a 90, de 88 a 93, de
90 a 95, de 93 a 98, de 95 a 100, de 98 a 103, de 100 a 105, de 103 a 108, de 105 a 110, de 108 a 113, de 110 a 115, de 113 a 118, de 115 a 120, de 118 a 123, de 120 a 125, de 123 a 128, de 125 a 130, de 128 a 133, de 130 a 135, de
133 a 138, de 135 a 140, de 138 a 143, de 140 a 145, de 143 a 148, de 145 a 150, de 150 a 160, de 155 a 165, de
160 a 170, de 165 a 175, de 170 a 180, de 175 a 185, de 180 a 190, de 185 a 195, de 190 a 200, de 195 a 205, de
200 a 210, de 205 a 215, de 210 a 220, de 215 a 225, de 220 a 230, de 225 a 235, de 230 a 240, de 235 a 245 y de
240 a 250 jg/ml.
Cuando la composición autoemulsionante se administra antes, inmediatamente después o después de las comidas a una cantidad correspondiente a 1800 mg del EPA, el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo desde la administración hasta 72 horas después de la administración puede estar en un intervalo seleccionado entre, por ejemplo, de 500 a 1500, de 1000 a 2000, de 1500 a 2500, de 2000 a 3000, de 2500 a 3500, de 3000 a 4000, de 500 a 1000, de 750 a 1250, de 1000 a 1500, de 1250 a 1750, de 1500 a 2000, de 1750 a 2250, de 2000 a 2500, de 2250 a 2750, de 2500 a 3000, de 2750 a 3250, de 3000 a 3500, de 3250 a 3750, de 3500 a 4000, de 3750 a 4250, de 4000 a 4500, de 4250 a 4750, de 4500 a 5000, de 500 a 700, de 600 a 800, de 700 a 900, de 800 a 1000, de 900 a 1100, de 1000 a 1200, de 1100 a 1300, de 1200 a 1400, de 1300 a 1500, de 1400 a 1600, de 1500 a 1700, de 1600 a 1800, de 1700 a 1900, de 1800 a 2000, de 1900 a 2100, de 2000 a 2200, de 2100 a 2300, de 2200 a 2400, de 2300 a 2500, de 2400 a 2600, de 2500 a 2700, de 2600 a 2800, de 2700 a 2900, de 2800 a 3000, de 2900 a 3100, de 3000 a 3200, de 3100 a 3300, de 3200 a 3400, de 3300 a 3500, de 3400 a 3600, de 3500 a 3700, de 3600 a 3800, de 3700 a 3900, de 3800 a 4000, de 3900 a 4100, de 4000 a 4200, de 4100 a 4300, de 4200 a 4400, de 4300 a 4500, de 500 a 600, de 550 a 650, de 600 a 700, de 650 a 750, de 700 a 800, de 750 a 850, de 800 a 900, de 850 a 950, de 900 a 1000, de 950 a 1050, de 1000 a 1100, de 1050 a 1150, de 1100 a 1200, de 1150 a 1250, de 1200 a 1300, de 1250 a 1350, de 1300 a 1400, de 1350 a 1450, de 1400 a 1500, de 1450 a 1550, de 1500 a 1600, de 1550 a 1650, de 1600 a 1700, de 1650 a 1750, de 1700 a 1800, de 1750 a 1850, de 1800 a 1900, de 1850 a 1950, de 1900 a 2000, de 1950 a 2050, de 2000 a 2100, de 2050 a 2150, de 2100 a 2200, de 2150 a 2250, de 2200 a 2300, de 2250 a 2350, de 2300 a 2400, de 2350 a 2450, de 2400 a 2500, de 2450 a 2550, de 2500 a 2600, de 2550 a 2650, de 2600 a 2700, de 2650 a 2750, de 2700 a 2800, de 2750 a 2850, de 2800 a 2900, de 2850 a 2950, de 2900 a 3000, de 2950 a 3050, de 3000 a 3100, de 3150 a 3250, de 3200 a 3300, de 3250 a 3350, de 3300 a 3400, de 3350 a 3450, de 3400 a 3500, de 3500 a 3600, de 3600 a 3700, de 3700 a 3800, de 3800 a 3900, de 3900 a 4000, de 4000 a 4100, de 4100 a 4200, de 4200 a 4300, de 4300 a 4400 y de 4400 a 4500 jg/ml.h y cuando la composición autoemulsionante se administra antes, inmediatamente después o después de las comidas a una cantidad correspondiente a 3600 mg del EPA, el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA u>3 frente a tiempo puede estar en un intervalo seleccionado entre, por ejemplo, de 500 a 1500, de 1000 a 2000, de 1500 a 2500, de 2000 a 3000, de 2500 a 3500, de 3000 a 4000, de 500 a 1000, de 750 a 1250, de 1000 a 1500, de 1250 a 1750, de 1500 a 2000, de 1750 a 2250, de 2000 a 2500, de 2250 a 2750, de 2500 a 3000, de 2750 a 3250, de 3000 a 3500, de 3250 a 3750, de 3500 a 4000, de 3750 a 4250, de 4000 a 4500, de 4250 a 4750, de 4500 a 5000, de 500 a 700, de 600 a 800, de 700 a 900, de 800 a 1000, de 900 a 1100, de 1000 a 1200, de 1100 a 1300, de 1200 a 1400, de 1300 a 1500, de 1400 a 1600, de 1500 a 1700, de 1600 a 1800, de 1700 a 1900, de 1800 a 2000, de 1900 a 2100, de 2000 a 2200, de 2100 a 2300, de 2200 a 2400, de 2300 a 2500, de 2400 a 2600, de 2500 a
Figure imgf000018_0001
2700, de 2600 a 2800, de 2700 a 2900, de 2800 a 3000, de 2900 a 3100, de 3000 a 3200, de 3100 a 3300, de 3200 a 3400, de 3300 a 3500, de 3400 a 3600, de 3500 a 3700, de 3600 a 3800, de 3700 a 3900, de 3800 a 4000, de 3900 a 4100, de 4000 a 4200, de 4100 a 4300, de 4200 a 4400, de 4300 a 4500, de 500 a 600, de 550 a 650, de 600 a 700, de 650 a 750, de 700 a 800, de 750 a 850, de 800 a 900, de 850 a 950, de 900 a 1000, de 950 a 1050, de 1000 a 1100, de 1050 a 1150, de 1100 a 1200, de 1150 a 1250, de 1200 a 1300, de 1250 a 1350, de 1300 a 1400, de 1350 a 1450, de 1400 a 1500, de 1450 a 1550, de 1500 a 1600, de 1550 a 1650, de 1600 a 1700, de 1650 a 1750, de 1700 a 1800, de 1750 a 1850, de 1800 a 1900, de 1850 a 1950, de 1900 a 2000, de 1950 a 2050, de 2000 a 2100, de 2050 a 2150, de 2100 a 2200, de 2150 a 2250, de 2200 a 2300, de 2250 a 2350, de 2300 a 2400, de 2350 a 2450, de 2400 a 2500, de 2450 a 2550, de 2500 a 2600, de 2550 a 2650, de 2600 a 2700, de 2650 a 2750, de 2700 a 2800, de 2750 a 2850, de 2800 a 2900, de 2850 a 2950, de 2900 a 3000, de 2950 a 3050, de 3000 a 3100, de 3150 a 3250, de 3200 a 3300, de 3250 a 3350, de 3300 a 3400, de 3350 a 3450, de 3400 a 3500, de 3500 a 3600, de 3600 a 3700, de 3700 a 3800, de 3800 a 3900, de 3900 a 4000, de 4000 a 4100, de 4100 a 4200, de 4200 a 4300, de 4300 a 4400 y de 4400 a 4500 pg/mlh.
Cuando la composición autoemulsionante se administra antes, inmediatamente después o después de las comidas a una cantidad correspondiente a de 1800 mg a 3600 mg del EPA, el tiempo hasta la concentración máxima en plasma puede estar en un intervalo seleccionado entre, por ejemplo, de 0 a 2, de 1 a 3, de 2 a 4, de 3 a 5, de 4 a 6, de 5 a 7, de 6 a 8, de 7 a 9, de 8 a 10, de 0 a 1, de 0,5 a 1,5, de 1 a 2, de 1,5 a 2,5, de 2 a 3, de 2,5 a 3,5, de 3 a 4, de 3,5 a 4.5, de 4 a 5, de 4,5 a 5,5, de 5 a 6, de 5,5 a 6,5, de 6 a 7, de 6,5 a 7,5, de 7 a 8, de 7,5 a 8,5, de 8 a 9, de 8,5 a 9,5, de 9 a 10, de 0 a 0,5, de 0,3 a 0,8, de 0,5 a 1, de 0,8 a 1,3, de 1 a 1,5, de 1,3 a 1,8, de 1,5 a 2, de 1,8 a 2,3, de 2 a 2.5, de 2,3 a 2,8, de 2,5 a 3, de 2,8 a 3,3, de 3 a 3,5, de 3,3 a 3,8, de 3,5 a 4, de 3,8 a 4,3, de 4 a 4,5, de 4,3 a 4,8, de 4,5 a 5, de 4,8 a 5,3, de 5 a 5,5, de 5,3 a 5,8, de 5,5 a 6, de 5,8 a 6,3, de 6 a 6,5, de 6,3 a 6,8, de 6,5 a 7, de 6,8 a 7,3, de 7 a 7,5, de 7,3 a 7,8, de 7,5 a 8, de 7,8 a 8,3, de 8 a 8,5, de 8,3 a 8,8, de 8,5 a 9, de 8,8 a 9,3, de 9 a 9,5, de 9,3 a 9,8 y de 9,5 a 10 horas.
Cuando la composición autoemulsionante se administra antes, inmediatamente después o después de las comidas a una cantidad correspondiente a de 1800 mg a 3600 mg del EPA, la semivida de eliminación en plasma puede estar en un intervalo seleccionado entre, por ejemplo, de 0 a 50, de 25 a 75, de 50 a 100, de 75 a 125, de 100 a 150, de 125 a 175, de 150 a 200, de 0 a 20, de 10 a 30, de 20 a 40, de 30 a 50, de 40 a 60, de 50 a 70, de 60 a 80, de 70 a 90, de 80 a 100, de 90 a 110, de 100 a 120, de 110 a 130, de 120 a 140, de 130 a 150, de 0 a 10, de 5 a 15, de 10 a 20, de 15 a 25, de 20 a 30, de 25 a 35, de 30 a 40, de 35 a 45, de 40 a 50, de 45 a 55, de 50 a 60, de 55 a 65, de 60 a 70, de 65 a 75, de 70 a 80, de 75 a 85, de 80 a 90, de 85 a 95, de 90 a 100, de 95 a 105, de 100 a 110, de 105 a 115 y de 110 a 120 horas.
La presente invención se puede especificar combinando dos o más seleccionados entre la concentración en plasma máxima de PUFA w3, el área bajo la curva de concentración en sangre de PUFA w3 frente a tiempo desde la administración hasta 72 horas después de la administración, el tiempo hasta la concentración en plasma máxima y la semivida de eliminación en plasma tal como se han descrito anteriormente.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención también puede contener aditivos tales como un adyuvante de emulsificación, estabilizante, antiséptico, tensioactivo y antioxidante. Los adyuvantes de emulsificación de ejemplo incluyen ácidos grasos que contienen de 12 a 22 átomos de carbono, tales como ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido palmítico, ácido linolénico y ácido mirístico y sus sales. Los estabilizantes de ejemplo incluyen ácido fosfatídico, ácido ascórbico, glicerina y cetanoles. Los antisépticos a modo de ejemplo incluyen paraoxibenzoato de etilo y paraoxibenzoato de propilo. Los tensioactivos a modo de ejemplo incluyen ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, alquil éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, alquil fenil éteres de polioxietileno y alquil éteres de polioxietilen polioxipropileno. Los antioxidantes de ejemplo incluyen antioxidantes solubles en aceite, tales como hidroxi tolueno butilado, hidroxi anisol butilado, galato de propilo, galato de propilo, quinona farmacéuticamente aceptable, astaxantina y a-tocoferol.
Además, un vehículo o mediador adecuado, un colorante, un aromatizante y, opcionalmente, un aceite vegetal y un aditivo, tal como disolvente orgánico no tóxico o agente solubilizante no tóxico, emulsionante, agente de suspensión (por ejemplo, Tween 80 y solución de goma arábiga), agente isotónico, agente de ajuste del pH, estabilizante, corrector, agente aromatizante, conservante, antioxidante o promotor de la absorción, comúnmente usados en la técnica se pueden combinar adecuadamente con la composición de la invención para preparar una preparación farmacéutica adecuada.
Más específicamente, dado que el PUFA w3 está altamente insaturado, la cantidad eficaz de un antioxidante soluble en aceite, por ejemplo, al menos un elemento seleccionado de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, galato de propilo, galato de propilo, quinona farmacéuticamente aceptable, astaxantina y a-tocoferol, se incorpora preferentemente en la composición.
Dado que la composición autoemulsionante usada en la presente invención también se usa para su aplicación farmacéutica, esta tiene preferentemente buen aspecto, propiedad autoemulsionante, dispersabilidad de composición, estabilidad de emulsión y estabilidad de almacenamiento. El aspecto de la composición autoemulsionante es de tal manera que la composición no se separa, enturbia, solidifica o precipita, sino que es transparente. La composición que tiene un aspecto deficiente puede ser farmacéuticamente no adecuada y tal composición puede ser insuficiente en cuanto al rendimiento requerido, tal como la propiedad autoemulsionante.
Con respecto a la temperatura de almacenamiento, la composición autoemulsionante y la preparación preparada mediante la encapsulación de tal composición es preferentemente transparente tanto a baja temperatura como a alta temperatura en vista de su uso en una región fría o un entorno caliente.
En el caso de la composición autoemulsionante que tiene una buena propiedad autoemulsionante, buena dispersabilidad de la composición y alta estabilidad de emulsión, la composición se dispersa rápidamente tras el contacto con agua para formar una microemulsión que tiene un diámetro de gotita de emulsión adecuado. La capacidad de absorción de un aceite, tal como EPA-E, está relacionada con el tamaño del diámetro de gotita de emulsión y el grado de la capacidad de absorción tras la administración al animal se puede estimar mediante la medición del diámetro de gotita de emulsión.
En la presente invención, el "diámetro de gotita medio" es el valor del diámetro medio en volumen entre las gotitas de la composición emulsionada medido mediante el uso de un analizador de tamaño de partícula (por ejemplo, Nanotorac fabricado por Nikkiso Co., Ltd.), usando agua de medio de dispersión de acuerdo con un procedimiento de medición convencional (por ejemplo, ajuste de un tiempo cero de 30 segundos, un tiempo de medición de 30 segundos, un promedio de tres mediciones). El diámetro de gotita medio cuando la composición autoemulsionante usada en la presente invención se dispersa en agua o similar no está particularmente limitado siempre que sea de hasta 2 pm y el producto tenga buena dispersabilidad de emulsión, buena estabilidad de emulsión o buena capacidad de absorción y el diámetro de gotita medio es típicamente de hasta 1,5 pm, más preferentemente de hasta 1,0 pm, todavía más preferentemente de hasta 0,5 pm y lo más preferentemente de hasta 0,3 pm.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención se puede usar en combinación con un segundo componente eficaz. El segundo componente eficaz puede ser cualquier componente seleccionado adecuadamente, dependiendo del tipo y la gravedad de la enfermedad previstos, siempre que este no afecte negativamente a los méritos de los PUFA w3. Tales segundos componentes eficaces de ejemplo incluyen agentes terapéuticos para la hiperlipidemia, antihipertensores, antidiabéticos, antioxidantes, agentes para mejorar la circulación sanguínea, derivados de ácidos biliares, agentes terapéuticos para EHGNA y EHNA e inhibidores de la progresión y agentes terapéuticos para la demencia.
En los segundos componentes eficaces preferidos, los agentes terapéuticos a modo de ejemplo para la hiperlipidemia incluyen polienfosfatidilcolina, aceite de soja sin saponificar (esterol de soja), gamma orizanol, butirato de riboflavina, sulfato de dextrano sulfuro sódico 18, pantetina y elastasa, así como estatinas tales como pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y cerivastatina, fármacos de fibrato tales como simfibrato, clofibrato, clinofibrato, bezafibrato y fenofibrato, inhibidores de la lipasa tales como orlistat y cetilistat, resinas tales como colestiramina y colestimida y ezetimiba.
Los antihipertensores a modo de ejemplo incluyen los antagonistas del receptor de la angiotensina II tales como irbesartán, olmesartán medoxomil, candesartán cilexetil, telmisartán, valsartán y losartán potásico, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tales como alacepril, clorhidrato de imidapril, maleato de enalapril, captopril, clorhidrato de quinapril, hidrato de cilazapril, clorhidrato de temocapril, clorhidrato de delapril, trandolapril, clorhidrato de benazepril, perindopril e hidrato de lisinopril, antagonistas del calcio, tales como azelnidipina, besilato de amlodipina, aranidipina, clorhidrato de efonidipina, cilnidipina, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina, nilvadipina, clorhidrato de barnidipina, felodipina, benidipina y manidipina, alfa bloqueadores tales como tolazolina y fentolamina, beta bloqueadores tales como atenolol, metoprolol, acebutolol, propranolol, pindolol, carvedilol y clorhidrato de labetalol, agonistas del receptor alfa tales como clonidina y metildopa y diuréticos tales como eplerenona, hidroclorotiazida y furosemida.
Los antidiabéticos a modo de ejemplo incluyen inhibidores de la alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol, agentes hipoglucemiantes de la sulfonilurea, tales como gliclazida, glibenclamida, glimepirida ytolbutamida, secretagogos de la insulina de acción corta tales como nateglidina y mitiglidina, agentes hipoglucemiantes de la biguanida tales como clorhidrato de metformina y clorhidrato de buformina, inhibidores de la dipeptidil fosfatasa-4 tales como sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina, teneligliptina, anagliptina y saxagliptina, fármacos de tiazolidina tales como clorhidrato de pioglitazona y maleato de rosiglitazona, derivados del péptido 1 de tipo glucagón tales como exenatida y liraglutida e inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa, tales como ipragliflozina, dapagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, canagliflozina y empagliflozina.
Los antioxidantes a modo de ejemplo incluyen vitaminas tales como ácido ascórbico (vitamina C), tocoferol (vitamina E) y nicotinato de tocoferol, N-acetilcisteína y probucol.
Los agentes mejoradores de la circulación sanguínea de ejemplo incluyen cilostazol, clorhidrato de ticlopidina, alprostadil, limaprost, beraprost sódico, clorhidrato de sarpogrelato, argatrobán, naftidrofurilo, clorhidrato de isoxsuprina, batroxobina, mesilato de dihidroergotoxina, clorhidrato de tolazolina, hepronicato y extracto de Simotsuto.
Los derivados de ácidos biliares de ejemplo incluyen ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, bilis en polvo, ácido desoxicólico, ácido cólico, extracto de bilis, bilis de oso, bezoar oriental y ácido deshidrocólico. Además, los ejemplos preferidos de derivados de ácido biliar incluyen biotina (vitamina B7), cianocobalamina (vitamina B12), ácido pantoténico (vitamina B5), ácido fólico (vitamina B9), tiamina (vitamina B1), vitamina A, vitamina D, vitamina K, tirosina, piridoxina (vitamina B6), aminoácidos ramificados tales como leucina, isoleucina y valina, calcio, hierro, zinc, cobre y magnesio, así como componentes de alimentos para usos específicos para la salud y alimentos propiedades de función nutritiva tales como proteína de soja, quitosán, alginato de sodio de bajo peso molecular, fibra dietética derivada de cáscaras de semillas de psilio, péptido de soja unido a fosfolípido, éster de esterol vegetal, éster de estanol vegetal, diacilglicerol, producto de proteólisis de globina y catequina del té.
Los agentes terapéuticos para EHGNA y EHNA a modo de ejemplo incluyen fármacos de estatina tales como pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y cerivastatina, antagonistas del receptor de la angiotensina II, tales como irbesartán, olmesartán medoxomil, candesartán cilexetil, telmisartán, valsartán y losartán potásico, agentes hipoglucemiantes de la biguadina tales como clorhidrato de metformina y clorhidrato de buformina y fármacos de tiazolidina tales como clorhidrato de pioglitazona y maleato de rosiglitazona tal como se han descrito anteriormente, así como ligandos del receptor de farnesoide X (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como RFX) tales como aspirina, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico y ácido obeticólico.
Los inhibidores de la progresión y los agentes terapéuticos para la demencia a modo de ejemplo incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como clorhidrato de donepezil y bromhidrato de galantamina, inhibidores del receptor del NMDA tales como clorhidrato de memantina, agentes antiplaquetarios tales como aspirina, sulfato de clopidogrel, cilostazol y clorhidrato de ticlopidina e inhibidores del factor Xa tales como rivaroxabán y apixabán. Además, los agentes terapéuticos para la hiperlipidemia, los antihipertensores, los antidiabéticos, los antioxidantes, los agentes para mejorar la circulación sanguínea y similares tal como se han descrito anteriormente también se pueden usar como inhibidores de la progresión y agentes terapéuticos para la demencia.
A fin de conseguir las acciones farmacológicas del PUFA w3, la composición autoemulsionante usada en la presente invención tiene preferentemente al menos un mérito seleccionado entre buena apariencia, buena propiedad autoemulsionante, alta dispersabilidad de composición, alta estabilidad de emulsión, alta estabilidad de almacenamiento (incluyendo la estabilidad a bajas y altas temperaturas), alta capacidad de absorción, en particular, alta capacidad de absorción y alta velocidad de absorción en condiciones de ayunas y comodidad en la ingesta de la preparación o el cumplimiento del tratamiento.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención está bien adaptada para su uso como agente terapéutico para tratar diversas enfermedades de animales, mamíferos, en particular, es decir, se puede usar como, por ejemplo, agente terapéutico para dislipidemias (hipercolesterolemia, colesterolemia de LDL alta, colesterolemia no de HDL alta, colesterolemia de VLDL alta, colesterolemia de HDL baja, hipertrigliceridemia, hiperapobetalipoproteinemia, hipolipoproteinemia de apo A-I y similares), agente terapéutico para la hipertrigliceridemia posprandial, antiarterioesclerótico, supresor de la agregación plaquetaria, agente terapéutico para la insuficiencia circulatoria periférica, agente para la prevención de la aparición de episodios cardiovasculares, agente terapéutico para enfermedades inflamatorias (EHGNA, EHNA y similares), inhibidor de la progresión y agente terapéutico para la demencia (demencia de tipo Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia de tipo mixto y similares), agente anticanceroso y agente terapéutico para enfermedades de origen central (depresión clínica, estado depresivo, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico y similares). En el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, la frecuencia de administración al día no está particularmente limitada y es preferentemente una vez al día o dos veces o tres veces al día en dosis divididas, más preferentemente una o dos veces al día e incluso más preferentemente una vez al día.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención es particularmente eficaz en la mejora o el tratamiento o la prevención secundaria de la dislipidemia y la hipertrigliceridemia posprandial y en la prevención del progreso a síndrome metabólico, episodio cardiocerebrovascular y úlcera y gangrena en extremidades y periferia. Los mamíferos de ejemplo incluyen seres humanos, animales domésticos, tales como ganado bovino, caballos y cerdos, y animales de compañía, tales como perro, gato, conejo, rata y ratón, y el preferido es el ser humano. Más específicamente, se prevé que la composición autoemulsionante usada en la presente invención muestre efectos de mejora o terapéuticos para la dislipidemia y la hipertrigliceridemia posprandial en pacientes con dislipidemia que padezcan un aumento en el lípido en sangre, que presenten resistencia a la insulina o que padezcan un aumento en la presión sanguínea, tales como los pacientes con síndrome metabólico.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describe con más detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos comparativos, que de ninguna manera limitan el ámbito de la invención.
Ejemplo 1
Se pesaron 0,09 g de agua, 0,53 g de oleato de polioxietilen sorbitán (20), 0,39 g de lecitina de soja y 4,0 g de EPA-E, se cerraron al vacío y se mezclaron mientras se calentaban a aproximadamente 70 °C para preparar de este modo la composición autoemulsionante. La composición autoemulsionante se cerró herméticamente purgando con nitrógeno y se almacenó a temperatura ambiente hasta que se realizó la evaluación. La formulación de la composición autoemulsionante se muestra en la Tabla 1.
Ejemplos 2 a 11 y Ejemplos Comparativos 1 y 2
Las composiciones autoemulsionantes de los Ejemplos 2 a 11 y las composiciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se prepararon y se almacenaron repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 de tal manera que las relaciones de composición fueron tal como se muestran en la Tabla 1. Las formulaciones de las composiciones autoemulsionantes y las composiciones se muestran en la Tabla 1.
Ejemplos Comparativos 3 y 4
Las composiciones de los Ejemplos Comparativos 3 y 4 se prepararon y se almacenaron repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 de tal manera que las relaciones de composición fueron tal como se muestran en la Tabla 1. La formulación de la composición se muestra en la Tabla 1.
Las composiciones autoemulsionantes y las composiciones de los Ejemplos Comparativos tal como se producen mediante el procedimiento tal como se ha descrito anteriormente se encapsularon cada una en la cápsula blanda que contenía gelatina como su componente principal.
Ejemplo de ensayo 1 <Evaluación de aspecto>
Después de producir las composiciones autoemulsionantes y las composiciones de los Ejemplos Comparativos mediante el procedimiento de producción tal como se ha descrito anteriormente, las composiciones se dejaron reposar y, después de aproximadamente 1 hora, se evaluó su aspecto. Cuando la composición era homogénea debido a la buena compatibilidad, la composición se evaluó como "transparente". La composición se evaluó como "separada" cuando se observó separación y "turbia" cuando se observó opacidad.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de ensayo 2 <Evaluación de la propiedad autoemulsionante>
Las composiciones autoemulsionantes y las composiciones de los Ejemplos Comparativos producidos mediante el procedimiento de producción tal como se ha descrito anteriormente se evaluaron para la propiedad autoemulsionante añadiendo 10 pl de cada composición gota a gota a 5 ml de agua purificada o primera solución en el ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa a 37 °C en el tubo de ensayo. La composición que emulsionó de manera espontánea solo mediante la adición gota a gota se evaluó como "buena" y el caso en el que no se convirtió en una emulsión solo mediante la adición gota a gota se evaluó como "deficiente". La composición de agitó después ligeramente en condiciones constantes y se evaluaron las propiedades. Con respecto a la dispersabilidad de la composición, la composición se evaluó como "buena" cuando se dispersó y como "deficiente" cuando la composición se dejó parcialmente no dispersa en forma de una masa. Con respecto a la estabilidad de emulsión, la composición se evaluó como "buena" cuando no se observó separación del aceite y como "deficiente" cuando se observó separación del aceite. Se ha de indicar que las composiciones que no se evaluaron como "transparentes", no se evaluaron ya que aquellas que tenían una composición no homogénea se consideró que no eran apropiadas para la evaluación.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de ensayo 3 <Evaluación de diámetro de gotita de emulsión>
Se evaluó el diámetro de gotita medio (diámetro medio en volumen) del material emulsionado usando aproximadamente 1,5 ml de la composición emulsionada obtenida en el Ejemplo de Ensayo 2 usando un analizador de tamaño de partícula (Nanotorac, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.) usando agua para el medio de dispersión.
Ejemplo de ensayo 4 <Evaluación del aspecto después del almacenamiento en condiciones severas>
Las composiciones que se evaluaron como "transparentes" o "turbias" en el Ejemplo de Ensayo 1 se dejaron reposar y se almacenaron durante una noche (aproximadamente 12 horas) a 5 °C o a 40 °C antes de evaluar su apariencia. Cuando la composición era homogénea debido a la buena compatibilidad, la composición se evaluó como "transparente". La composición se evaluó como "separada" cuando se observó separación y "turbia" cuando se observó opacidad.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de ensayo 5 <Farmacocinética en beagle>
La composición o la cápsula preparada se administró por vía oral a 6 beagle machos (a la edad de 2 a 6 años con un peso corporal de 8 a 13 kg, 3 beagle Marshall y 3 beagle Nosan) en condiciones en ayunas y se evaluó la concentración en sangre de EPA. Los animales de ensayo estuvieron en ayunas 18 horas o más antes de la administración y a cada animal se le administró la composición en una cantidad correspondiente a 600 mg del EPA-E. Se extrajo sangre antes de la administración y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración y se separó el plasma para medir la concentración en plasma de EPA mediante CL/EM/Em (un procedimiento de separación de una muestra mediante cromatografía líquida y separación de los componentes resultantes por espectrometría de masas para medición). Se administró al grupo de control la solución madre de EPA-E encapsulada en una cápsula.
La Tabla 1 muestra la concentración en sangre máxima (Cmáx) calculada a partir de los resultados de ensayo, el área bajo la curva de concentración en sangre frente a tiempo desde 0 hasta 2 horas (ABC0-2) y el área bajo la curva de concentración en sangre frente a tiempo desde 0 hasta 24 horas (ABC0-24). En el cálculo de cada parámetro, el valor se corrigió restando la concentración en sangre de EPA antes de la administración de la composición.
Ejemplo de ensayo 6 <Farmacocinética en monos cynomolgus>
La composición del Ejemplo 14 se administra por vía oral a 6 monos cynomolgus (a la edad de 2 a 5 años con un peso corporal de 2,70 a 4,65 kg, de Hamri Co., Ltd.) en condiciones de ayuno y se evalúa la concentración en sangre de EPA. Los animales de ensayo están en ayunas durante 12 horas o más antes de la administración y a cada animal se le administra la composición autoemulsionante en una cantidad correspondiente a 45 mg/kg del EPA-E. Al grupo de control se le administra la solución madre de EPA-E encapsulada en una cápsula. Se extrae sangre antes de la administración y 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 y 72 horas después de la administración y se separa el plasma para medir la concentración en plasma del EPA mediante CL/EM/Em . Los resultados de ensayo se usan para calcular la concentración máxima en sangre (Cmáx), el área bajo la curva de concentración en sangre frente a tiempo desde 0 hasta 12 horas (ABC0-12) y el área bajo la curva de concentración en sangre frente a tiempo desde 0 hasta 72 horas (ABC0-72). En el cálculo de cada parámetro, el valor se corrige restando la concentración en sangre de EPA antes de la administración de la composición.
En los animales administrados con la composición del Ejemplo 14, se confirma el aumento de los parámetros de concentración en sangre tales como Cmáx y ABC0-12 en comparación con el grupo de control. En otras palabras, se confirma que, cuando se administra la composición autoemulsionante del Ejemplo 14, la cantidad del EPA absorbido aumenta y, además, la absorción de EPA es rápida después de la administración oral.
Ejemplo de ensayo 7 <Apariencia de la cápsula>
Las cápsulas blandas obtenidas en los Ejemplos se inspeccionaron visualmente para el color y la forma de la cápsula y la propiedad del contenido de la cápsula después de completar el llenado y el secado.
Las cápsulas con cambio en el "color", distorsión, depresión o similar en la "forma" y turbidez, separación o similar en la "propiedad del contenido de la cápsula", se evaluaron como "deficiente" y las cápsulas sin dichos problemas se evaluaron como "normal".
Los resultados se muestran en la Tabla 1. En la Tabla siguiente, "-" significa que el componente correspondiente no se ha añadido o que el correspondiente ítem no se ha medido.
[Tabla 1]
Figure imgf000024_0001
El Ejemplo 1 es la composición que contiene éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán como el único emulsionante junto con ciertas cantidades de lecitina y agua y, como se muestra en la Tabla 1, esta composición tenía una buena apariencia así como una excelente propiedad autoemulsionante. Este resultado indica que los méritos de la presente invención se cumplen por la composición que contiene lecitina en la que el éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán es el único emulsionante.
Los Ejemplos 2 a 10 son composiciones que contienen aceite de ricino de polioxietileno como un emulsionante adicional. Estas composiciones también exhibían una buena apariencia así como una excelente propiedad autoemulsionante, tal como se muestra en la Tabla 1.
El ejemplo 11 es la composición que contiene aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado como un emulsionante adicional. Esta composición también exhibía una buena apariencia así como una excelente propiedad autoemulsionante, tal como se muestra en la Tabla 1.
El Ejemplo Comparativo 1 es una composición que no contiene agua y esta composición se separó.
El Ejemplo Comparativo 2 es una composición que contiene un 8 % en peso de agua y esta composición también se separó.
En la presente invención, se usó agua en vez de añadir etanol o alcohol polihídrico para de este modo mejorar la compatibilidad de la composición. La composición se separó debido a la compatibilidad inadecuada cuando no se usó agua, aunque la composición todavía se separó con el uso de agua cuando la cantidad de agua era demasiada en relación con la cantidad de la composición. Mientras tanto, la separación no se produjo en los Ejemplos 1 a 6 que contenían del 1 al 4 % en peso de agua. Estos resultados indican que la presencia de una determinada cantidad (aproximadamente del 0,5 al 6 % en peso) de agua es importante para la buena apariencia.
El Ejemplo Comparativo 3 es una composición que no contiene agua pero contiene alcohol polihídrico. Como en el caso del Ejemplo 1, esta composición tenía una buena apariencia así como una buena propiedad autoemulsionante.
Sin embargo, la composición del Ejemplo Comparativo 3 se separó después de almacenamiento durante una noche a 40 °C. Esto demuestra la importancia de añadir una cantidad particular (aproximadamente del 0,5 al 6 % en peso) de agua a la composición con vistas a mejorar la apariencia y similar.
El Ejemplo Comparativo 4 es una composición que contiene aceite de ricino de polioxietileno como emulsionante y no contiene éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán. Esta composición tenía una apariencia turbia.
Esto demuestra la importancia de añadir el éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán como emulsionante con vistas a mejorar la apariencia.
Los ejemplos 1, 3 y 5 muestran la cinética cuando la composición autoemulsionante se administró a animales en ayunas.
En los animales a los que se administran estas composiciones autoemulsionantes en ayunas, los valores de Cmáx y ABC0-2 , que son los parámetros de la velocidad de absorción, fueron significativamente mayores que los del grupo de control (en ayunas) a los que se administró la solución madre de EPA-E. Más específicamente, se confirmó que, cuando se administraron las composiciones autoemulsionantes de los Ejemplos, la cantidad del EPA absorbido hasta 24 horas después de la administración oral aumentó y, asimismo, la absorción de EPA fue rápida, especialmente después de la administración oral, en comparación con el grupo de control. Por consiguiente, la composición autoemulsionante usada en la presente invención sería un candidato para la preparación autoemulsionante capaz de aumentar rápida y notablemente la concentración en sangre de EPA con una acción farmacológica rápida y eficaz incluso si se toma en condiciones de ayuno antes de las comidas, antes de dormir u otras.
Preparaciones en cápsula autoemulsionantes de los Ejemplos 2-1 y 2-2 y la preparación en cápsula del Ejemplo Comparativo 2-3
Las composiciones autoemulsionante y la composición del Ejemplo Comparativo 2-3 se prepararon y almacenaron repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, de tal manera que las relaciones de composición fueron tal como se muestran en la Tabla 2. Las formulaciones de las composiciones autoemulsionantes se muestran en la Tabla 2.
Se pusieron 375 mg de la composición autoemulsionante en la cápsula en los Ejemplos 2-1 y 2-2 y se pusieron 441 mg de la composición autoemulsionante en la cápsula en el Ejemplo Comparativo 2-3 (300 mg de EPA-E en ambos casos). En cada caso, la cápsula de gelatina blanda que tenía el contenido cargado en su interior se produjo mediante un procedimiento rotatorio. No se advirtió deformación de la película de la cápsula para la preparación en cápsula autoemulsionante preparada por este procedimiento.
Las relaciones de composición de los contenidos encapsulados se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo de ensayo 8 <Dureza de la cápsula>
Las preparaciones en cápsula de los Ejemplos 2-1 y 2-2 y el Ejemplo Comparativo 2-3 se midieron en dureza. Las preparaciones después de almacenamiento a 40 °C y una humedad relativa del 75 % durante 1, 2 y 4 semanas se midieron también en dureza.
Los resultados en la etapa inicial y los resultados después del almacenamiento a 40 °C durante 1, 2 y 4 semanas se muestran en la Tabla 2. La preparación en la etapa inicial es la preparación que se ha almacenado a temperatura ambiente después de su preparación hasta la evaluación de la dureza. Las cápsulas no se ven afectadas por la humedad ya que cada preparación se colocó en un paquete de aluminio cerrado herméticamente y se almacenó a 40 °C.
[Tabla 2]
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Los Ejemplos 2-1 y 2-2 son preparaciones producidas por encapsulamiento de la composición autoemulsionante usada en la presente invención. Estas cápsulas tienen una dureza de 196 N (20 kgf) o superior. Por otro lado, la composición del Ejemplo Comparativo 2-3 contenía una gran cantidad (8,3 % en peso) de propilen glicol (un alcohol polihídrico) y la dureza de la preparación en cápsula era ya inferior en comparación con los Ejemplos en la etapa inicial. Cuando se evaluó la dureza después de almacenamiento en un entorno cerrado herméticamente a 40 °C durante de 1 a 4 semanas, sustancialmente en los Ejemplos 2-1 y 2-2 no se advirtieron cambios, mientras que, en el Ejemplo Comparativo 2-3, la dureza disminuyó al 57 % de la dureza inicial en 1 semana y disminuyó más con el tiempo. Aplicabilidad industrial
La composición autoemulsionante usada en la presente invención es excelente en al menos uno de compatibilidad (apariencia), propiedad autoemulsionante, dispersabilidad de composición, estabilidad de emulsión y capacidad de absorción y esta, ya que es rápidamente absorbida, aunque se ingiera antes de la comida, suprime el aumento de TG en suero después de la comida. La composición autoemulsionante usada en la presente invención es útil para su incorporación en diversos alimentos o como alimento para usos dietéticos especiales, alimentos con propiedades saludables (alimentos para uso específico para la salud o alimentos con propiedades nutricionales), alimento saludable (complemento) o producto farmacéutico.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención no tiene o tiene un contenido bajo de alcohol polihídrico y, por lo tanto, la composición está libre del problema del reblandecimiento y la deformación de la cápsula durante la distribución o el almacenamiento causados por el alcohol polihídrico. En otras palabras, la composición autoemulsionante usada en la presente invención está asociada a un riesgo reducido de cambio de calidad.
La composición autoemulsionante usada en la presente invención tiene la calidad de un producto farmacéutico que se puede almacenar en una ubicación fría o caliente, ya que la composición no se vuelve turbia o separada incluso si es almacena en un entorno de baja o alta temperatura.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación autoemulsionante que retiene una composición autoemulsionante en una cápsula, comprendiendo la composición autoemulsionante, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido graso poliinsaturado w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 1 al 29 % en peso de un emulsionante que incluye un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, pero excluye la lecitina y
d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un ácido graso poliinsaturado u)3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster, en la que
e) el contenido de etanol y/o alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición, estando la preparación autoemulsionante preparada por encapsulación de la composición en una cápsula dura y/o una cápsula blanda.
2. La preparación autoemulsionante de acuerdo con la reivindicación 1, en la que una película de cápsula de la cápsula blanda contiene gelatina.
3. La preparación autoemulsionante de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el emulsionante contiene además un aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado y/o un aceite de ricino de polioxietileno.
4. La preparación autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el emulsionante contiene un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y un aceite de ricino de polioxietileno.
5. La preparación autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el alcohol polihídrico es propilen glicol o glicerina.
6. La preparación autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el contenido de etanol es de hasta el 1 % en peso de la cantidad total de la composición.
7. La preparación autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el contenido de alcohol polihídrico es de hasta el 1 % de la cantidad total de la composición.
8. La preparación autoemulsionante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende, cuando la cantidad total de la composición autoemulsionante es del 100 % en peso,
a) del 70 al 90 % en peso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un ácido graso poliinsaturado w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster,
b) del 0,5 al 6 % en peso de agua,
c) del 5 al 24 % en peso de un emulsionante que incluye un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y un aceite de ricino de polioxietileno y
d) de 3 a 25 partes en peso de lecitina en relación con 100 partes en peso del ácido graso poliinsaturado w3, su sal farmacéuticamente aceptable y su éster,
en la que
e) el contenido del aceite de ricino de polioxietileno es de hasta 120 partes en peso en relación con 100 partes en peso del éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán,
f) el contenido de etanol es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición y
g) el contenido de alcohol polihídrico es de hasta el 4 % en peso de la cantidad total de la composición.
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