KR20160032120A

KR20160032120A - ω3 지방산의 자기 유화 조성물

Info

Publication number: KR20160032120A
Application number: KR1020167001712A
Authority: KR
Inventors: 히로미츠 이토; 히로사토 후지이; 모투 야마가타
Original assignee: 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2013-07-18
Filing date: 2014-07-17
Publication date: 2016-03-23
Also published as: MY187003A; JP2022062147A; PH12016500100B1; JP2024028839A; HK1222551A1; CA2918330C; US20160158184A1; CN111939125A; CN105530927A; CN111888343A; EP3763364A1; ES2841344T3; EP3023099A1; JPWO2015008848A1; WO2015008848A1; JP2020011958A; EP3023099A4; PH12016500100A1; KR102275447B1; US20210128510A1

Abstract

자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 70∼90질량%, 물을 0.5∼6질량%, 1∼29질량%의 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(임의로 폴리옥실 피마자유를 추가로 포함한다. 단, 레시틴을 제외함.) 및 ω3 다가 불포화 지방산 등 100질량부에 대해서 3∼40질량부의 레시틴을 함유하는 자기 유화 조성물이고, 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 및 흡수성이 뛰어나고, 에탄올 및 다가 알코올 비첨가, 또는 첨가 농도가 낮은 자기 유화 조성물을 제공한다. 자기 유화 조성물은 식품, 의약에 유용하다.

Description

ω3 지방산의 자기 유화 조성물{SELF-EMULSIFYING COMPOSITION OF ω-3 FATTY ACID}

본 발명은 ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 자기 유화 조성물, 그 의약, 그 제법을 제공한다.

ω3 다가 불포화 지방산(이하, 'ω3 PUFA' 라고 언급한다.)은 α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산(이하, 'EPA' 라고 언급한다.), 도코사헥사엔산(이하, 'DHA' 라고 언급한다.) 등이 알려져 있다. ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염 및 에스테르는 항동맥 경화작용, 혈소판응집 억제작용, 혈중지질 저하작용, 항염증 작용, 항암작용, 중추작용 등, 다채로운 작용을 나타내기 때문에 각종식품에 배합되거나, 건강식품 혹은 의약품으로서 시판되고 있다.

EPA 에틸에스테르(이하, 'EPA-E' 라고 언급한다.)는 폐색성 동맥경화증에 동반하는 궤양, 동통 및 냉감의 개선 및 고지혈증의 경구 치료약으로서 일본에서 시판되고 있다(상품명 EPADEL, MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.). EPA-E를 절식 하에, 경구 투여한 경우에는 혈장 중 EPA 농도의 상승은 섭식 하에 경구 투여했을 경우와 비교해서 낮다. 이것은 EPA-E의 흡수에는 담즙산의 분비나 음식물으로부터의 성분이 담체로서 필요하기 때문인 것으로 생각되고 있고, 그 때문에 EPADEL의 용법은 식사 직후에 경구 투여한다고 되어 있다 (비특허문헌 1 참조).

최근의 라이프스타일의 변화에 따라 조식 등의 식사를 섭취하지 않는 사람이나, 소량의 식사밖에 섭취할 수 없는 환자, 유동식(우유, 미음, 갈탕, 달걀, 스프, 과즙, 경구 영양제) 밖에 섭취할 수 없는 환자, 장관에서의 흡수능이 저하된 환자(고령자, 장질환 환자, 장수술 후, 말기암 환자, 리파아제 저해제 복용시) 혹은 뇌경색 후 등 식사 섭취 불가능한 환자 등에 대한 복용법, 혹은 복약 컴플리언스의 준수가 과제의 하나가 되고 있다.

또, 공복 시에는 정상값을 나타내지만, 식후에 혈청 트리글리셀라이드(이하, 'TG' 라고 언급한다.)가 이상 증가를 보이고, 혹은 이 상태가 천연하는 것과 같은 비공복시 고TG혈증과 관상동맥 질병과의 관련이 주목 받고 있으며, 식전 투여에서도 신속하게 흡수되어 식후의 혈청 TG증가를 억제하는 ω3 PUFA 제제가 소망되고 있다.

제제 자체에는 물을 포함하지 않고, 물에 접촉했을 때에 용이하게 분산ㆍ자기 유화하는 자기 유화형 제제로서, ω3 PUFA와 페노피브레이트의 유효성분과 에탄올 및 계면활성제를 포함하는 자기 유화 조성물이 보고되어 있다(특허문헌 1 및 비특허문헌 4 참조).

이것들의 조성물은 페노피브레이트의 용해성의 향상을 목적으로 해서 에탄올을 함유하지만, 에탄올이 휘발하면 캡슐의 변형이나 기포의 혼입, 캡슐의 변형이나 크랙 발생 등의 품질변화, 캡슐 내용물의 백탁이나 분리 등의 변성이 걱정된다. 또, 알코올(에탄올) 불내성의 환자에게 복용할 수 없는 혹은 복용하기 어려운 제제이다.

ω3 PUFA와 계면활성제에 부가해서 에탄올이나 다가 알코올을 포함하고, 물에 접촉했을 때에 작은 또는 매우 작은 평균입경의 분산체를 생성할 수 있는 자기 유화 조성물이 보고되고 있다(특허문헌 2).

에탄올의 함량이 적은 자기 유화 조성물로서 ω3 PUFA, 친수성 친유성 밸런스(이하, 'HLB'라고 언급한다.) 10 이상의 유화제, 레시틴, 프로필렌글리콜이나 글리세린 등의 다가 알코올을 함유하고, 자기 유화성, 공복 시의 경구흡수성ㆍ흡수속도가 양호한 자기 유화 조성물(특허문헌 3)이 보고되고 있다.

조성물 중의 다가 알코올 등의 조용매는 캡슐화했을 경우, 캡슐 피막으로 이행하고, 조성물의 변성이나 캡슐의 연화에 의한 변형을 발생시키는 것이 보고되고 있다(특허문헌 4).

자기 유화 조성물은 일반적으로 유화제의 사용량이 많아지고, 조성물 전체의 액량도 많기 때문에, 소화관의 염증이나 1캡슐당에 포함되는 유제에 용해하고 있는 생리활성 성분이 적어진다는(특허문헌 5) 과제가 발생한다. 그 때문에 조성물에 사용되는 유화제는 연속 투여해도 독성이 없고, 혹은 적고, 또 사용량이 적은 것이 바람직하다.

또 복용성의 관점에서는 한번에 복용하는 ω3 PUFA의 양은 정해져 있기 때문에, 자기 유화 조성물의 ω3 PUFA 이외의 성분이 증가하면, 그 만큼 한번에 복용하는 약제의 양도 증가하게 된다. 그 때문에 제제의 소형화의 관점으로부터도 유화제나 알코올류의 사용량은 적은 것이 바람직하다.

일본 공표특허공보 2008-516890호 일본 공표특허공보 2012-519728호 국제공개 제2010/134614호 팸플릿 일본 공개특허공보 2011-12003호 일본 공개특허공보 2012-180337호

EPADELS의약품 인터뷰 폼, MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD., 2012년 06월 일본동맥 경화학회 편직 「동맥 경화성 질병예방 가이드라인 2007년 판」협화기획, 2007년 04월 25일 Diabetes, 57권, 9호, 2382-2392, 2008년 European Journal of Pharmaceutical Sciences, 33권, 351-360, 2008년 일본의약품첨가제협회 편직 「의약품첨가물사전 2007」약사일보사, 2007년 07월 25일)

자기 유화 조성물 중에 함유시키는 에탄올 및 다가 알코올을 감소시킨 제제가 소망되고 있다.

또, 자기 유화 조성물 중에 함유시키는 유화제를 감소시킨 제제가 소망되고 있다.

또, 자기 유화 조성물 중의 ω3 PUFA를 고함량화한 제제가 소망되고 있다.

또, 복약 컴플리언스에 뛰어나는 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.

또, 자기 유화 조성물을 의약품으로서 사용하는 경우에 한랭지 등에서의 보관도 상정되기 때문에 실온에 부가해서 저온 또는 고온환경 하에서 보존했을 경우에, 조성물이 백탁, 분리 등의 변성이 없는 외관이 양호한 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.

또, 조성물이 안정한 품질을 가지는 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.

또, 조성물을 캡슐화한 제제의 제공이 소망되고 있다.

또, 조성물을 캡슐화했을 경우에, 캡슐 피막의 연화를 억제하고, 변형하지 않는 제제가 소망되고 있다.

그리고 이것들의 성질의 적어도 하나를 개선하는 자기 유화 조성물, 및 그 조성물을 캡슐화한 제제를 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.

본 발명자들은 상기 문제를 감안해서, 에탄올이나 다가 알코올을 대신하는 성분에 대해서 예의 검토한 결과, 소정량의 물이 자기 유화 조성물의 상용성 개선에 유용한 것임을 발견했다.

또, 조성물 중의 함량도 에탄올이나 다가 알코올보다도 적은 0.5∼6질량%일 수 있고, 이 소량의 물의 상용성 개선의 효과에 의해 유화제의 함량을 더욱 적게 할 수 있기 때문에 ω3 PUFA가 고함량의 자기 유화 조성물이 되는 것을 발견했다.

그리고 이러한 조성물에서는 상기 과제의 적어도 하나가 뛰어난 자기 유화 조성물이 수득되는 것을 발견하고 본 발명을 완성시켰다.

또, 유화제의 함량을 보다 적게 할 수 있는 것도 발견하고, ω3 PUFA가 고함량의 자기 유화 조성물의 발명을 완성시켰다.

그리고 본 발명의 조성물은 상기 과제의 적어도 하나 이상이 뛰어난 조성물이다.

즉, 본 발명의 제1 형태는 이하의 자기 유화 조성물이다.

(1-1) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,

a) 70∼90질량%의 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,

b) 0.5∼6질량%의 물,

c) 1∼29질량%의 유화제(단, 레시틴을 제외한다.), 바람직하게는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,

d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부의 레시틴을 함유하고,

e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.

(1-2) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,

a) 70∼90질량%의 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,

b) 0.5∼6질량%의 물,

c) 1∼29질량%의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,

d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3∼40질량부의 레시틴을 함유하고,

e) 에탄올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하,

f) 다가 알코올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.

(1-3) 상기 (1-1) 또는 (1-2)에서, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르가

모노라우르산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노팔미트산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노 스테아린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 트리스테아린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노이소스테아린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 및 트리올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.

(1-4) 상기 (1-1) 내지 (1-3)에서, 유화제가 추가로 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.

(1-5) 상기 (1-1) 내지 (1-4)에서, 유화제가 또한 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.

(1-6) 상기 (1-1) 내지 (1-5) 중 어느 하나에서, 다가 알코올이 프로필렌글리콜 또는 글리세린인 자기 유화 조성물.

(1-7) 상기 (1-1) 내지 (1-6) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 0∼4질량%의 다가 알코올을 포함하는 자기 유화 조성물.

(1-8) 상기 (1-1) 내지 (1-6) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 4질량%보다 많은 다가 알코올을 포함하지 않는 자기 유화 조성물.

(1-9) 상기 (1-1) 내지 (1-8) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 다가 알코올이 1질량% 이하인 자기 유화 조성물.

(1-10) 상기 (1-1) 내지 (1-9) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 0∼1질량%의 다가 알코올을 포함하는 자기 유화 조성물.

(1-11) 상기 (1-1) 내지 (1-8) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 1질량%보다 많은 다가 알코올을 포함하지 않는 자기 유화 조성물.

(1-12) 상기 (1-1) 내지 (1-11) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 다가 알코올을 실질적으로 함유하지 않는 자기 유화 조성물.

(1-13) 상기 (1-1) 내지 (1-12) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 에탄올이 4질량% 이하인 자기 유화 조성물.

(1-14) 상기 (1-1) 내지 (1-12) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 0∼4질량%의 에탄올을 포함하는 자기 유화 조성물.

(1-15) 상기 (1-1) 내지 (1-12) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 4질량%보다 많은 에탄올을 포함하지 않는 자기 유화 조성물.

(1-16) 상기 (1-1) 내지 (1-15) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 에탄올을 실질적으로 함유하지 않는 자기 유화 조성물.

(1-17) 상기 (1-1) 내지 (1-16) 중 어느 하나에서, ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르가 EPA, DHA, 그것들의 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그것들의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.

(1-18) 상기 (1-1) 내지 (1-17) 중 어느 하나에서, ω3 PUFA 의 에스테르가 에틸에스테르 또는 트리글리셀라이드 에스테르인 자기 유화 조성물.

(1-19) 상기 (1-1) 내지 (1-18) 중 어느 하나에서, ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 또는, 그 에스테르가 EPA-E 또는 DHA에틸에스테르(이하, 'DHA-E' 라고 언급한다.)인 자기 유화 조성물.

(1-20) 상기 (1-1) 내지 (1-19) 중 어느 하나에서, EPA, DHA, 이것들의 제약학 상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 자기 유화 조성물.

(1-21) 상기 (1-1) 내지 (1-20) 중 어느 하나에서, EPA-E 및/또는 DHA-E를 유효성분으로서 함유하는 자기 유화 조성물.

(1-22) 상기 (1-1) 내지 (1-21) 중 어느 하나에서, EPA-E를 유효성분으로서 함유하는 자기 유화 조성물.

(1-23) 상기 (1-1) 내지 (1-22) 중 어느 하나에서, 레시틴이 대두 레시틴, 효소분해 대두 레시틴, 수소첨가 대두 레시틴 및 난황 레시틴으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.

(1-24) 상기 (1-1) 내지 (1-23) 중 어느 하나에서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 유화제의 함량이 조성물의 전량의 5질량% 미만인 자기 유화 조성물. 게다가, 상기 (1-1) 내지 (1-23) 중 어느 하나에서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌글리콜 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜의 각 유화제의 함량이 각각 조성물의 전량의 5질량% 미만인 자기 유화 조성물.

(1-25) 상기 (1-1) 내지 (1-24) 중 어느 하나에서, a) 내지 d)를 임의인 순서로 혼합하는 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.

(1-26) 상기 (1-1) 내지 (1-25) 중 어느 하나에서, 조성물을 스탠딩했을 때에 조성물의 외관이 맑은 자기 유화 조성물.

(1-27) 상기 (1-1) 내지 (1-25) 중 어느 하나에서, 조성물을 스탠딩했을 때에 조성물의 외관이 분리 또는 흐림이 없는 자기 유화 조성물.

(1-28) 상기 (1-1) 내지 (1-27) 중 어느 하나에서, 조성물을 5℃ 혹은 40℃의 환경하에서 12시간 보존했을 때의 조성물의 외관이 맑은 자기 유화 조성물.

(1-29) 상기 (1-1) 내지 (1-28) 중 어느 하나에서, 조성물을 5℃ 혹은 40℃의 환경하에서 12시간 보존했을 때의 조성물의 외관이 분리 또는 흐림이 없는 자기 유화 조성물.

(1-30) 상기 (1-1) 내지 (1-29) 중 어느 하나에서, 조성물이 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성의 적어도 하나가 양호한 자기 유화 조성물.

(1-31) 상기 (1-1) 내지 (1-30) 중 어느 하나에서, 조성물 10㎕를 37℃의 정제수 또는 일본약전 용출시험 제1액 5㎖에 적하하고, 적하한 것 만으로 자연스럽게 유화하는 자기 유화 조성물.

(1-32) 상기 (1-1) 내지 (1-31) 중 어느 하나에서, 조성물 10㎕을 37℃의 정제수 또는 일본약전용출시험 제1액 5㎖에 적하하고, 교반에 의해 조성물이 분산되는 자기 유화 조성물.

(1-33) 상기 (1-1) 내지 (1-32) 중 어느 하나에서, 조성물 10㎕을 37℃의 정제수 또는 일본약전용출시험 제1액 5㎖에 적하하고, 오일의 분리가 없는 자기 유화 조성물.

(1-34) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 웅성 비글견에 18시간 이상 절식 조건하에서 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 30㎍/㎖ㆍhr 이상, ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 50㎍/㎖ㆍhr 이상, ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 60㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 60㎍/㎖ㆍhr 이상, 또는 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 70㎍/㎖ㆍhr 이상으로 하는 자기 유화 조성물.

(1-35) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 웅성 사이노몰거스 원숭이에 12시간 이상 절식 조건하에서 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 체중 1kg당 45mg이 되는 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물을 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 400㎍/㎖ㆍhr 이상, 또는 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 500㎍/㎖ㆍhr 이상인 자기 유화 조성물.

(1-36) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 인간에게 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 1800mg의 양이 되는 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물을 식전에 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여2시간후의 ω3 PUFA 혈중농도가 10㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물의 용도.

(1-37) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 인간에게 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 1800mg의 양이 되는 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물을 식전에 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 10㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 72시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 250㎍/㎖ㆍhr 이상인 자기 유화 조성물.

(1-38) 상기 (1-1) 내지 (1-37) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물.

(1-39) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,

a) 70∼90질량%의 EPA-E,

b) 0.5∼6질량%의 물

c) 1∼29질량%의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제

d) 상기 EPA-E 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부의 레시틴을 함유하고,

e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물의 전량의 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.

(1-40) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,

a) 70∼90질량%의 EPA-E,

b) 0.5∼6질량%의 물,

e) 에탄올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하,

f) 다가 알코올이 상기 조성물의 전량의 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.

본 발명의 제2 형태는 이하의 캡슐화된 자기 유화형 제제이다.

(2-1) 내용액이 (1-1) 내지 (1-40) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물로써, 경질캡슐 및/또는 연질캡슐로 캡슐화되어 있는 것을 특징으로 하는 캡슐화된 자기 유화 제제.

(2-2) 상기 (2-1)에서, 제조 직후의 경도가 양호한 캡슐화된 자기 유화 제제.

(2-3) 상기 (2-1) 또는 (2-2)에서, 제조 직후의 경도가 18kgf 이상인 캡슐화된 자기 유화 제제.

(2-4) 상기 (2-1) 내지 (2-3)에서, 제제를 알루미늄 포장에 넣고 밀봉해서 40℃에서 1주간 보관했을 시에 보관전과 비교해서 경도가 6kgf 이상 저하하지 않는 캡슐화된 자기 유화 제제.

(2-5) 상기 (2-1) 내지 (2-4) 중 어느 하나에서, 제제를 알루미늄 포장에 넣고 밀봉해서 40℃에서 1주간 보관했을 시에 경도가 20kgf 이상인 캡슐화된 자기 유화 제제.

(2-6) 상기 (2-1) 내지 (2-5) 중 어느 하나에서, 제제를 알루미늄 포장에 넣고 밀봉해서 40℃에서 1주간 보관했을 때의 경도가 보관전의 경도의 60% 이상인 캡슐화된 자기 유화 제제.

(2-7) 상기 (2-1)에서, 지질이상증(고콜레스테롤혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG혈증, 고ApoB 혈증, 저ApoAI 혈증, 등) 치료제, 식후 고TG혈증 치료제, 항동맥 경화제, 혈소판응집 억제제, 말초순환부전 치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질병(비알코올성 지방성 간 질환(이하, 'NAFLD' 라고 언급한다.), 비알코올성 지방간염(이하, 'NASH' 라고 언급한다.), 등)치료제, 치매(알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매, 혼합형 치매, 등) 진행 억제ㆍ치료제, 항암제 및 중추성 질병(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안장애, 패닉장애, 등) 치료제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 제제.

본 발명의 제3 형태는 이하의 자기 유화 조성물의 제조방법이다.

(3-1) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때

a) 70 내지 90질량%의 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,

b) 0.5∼6질량%의 물,

c) 1∼29질량%의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제, 및

d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부의 레시틴을 임의의 순서로 혼합하고, 수득되는 조성물 중의

e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 조성물 전량의 4질량% 이하로 하는 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물의 제조방법.

(3-2) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때

b) 0.5∼6질량%의 물,

d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부의 레시틴을 임의인 순서로 혼합하고, 수득되는 조성물 중의

e) 에탄올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하,

f) 다가 알코올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하로 하는 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물의 제조방법.

(3-3) 상기 (3-1) 또는 (3-2)에서, 상기 공정의 a), b) 및/또는 c)를 70℃ 이상으로 가온해서 혼합하는 공정을 포함하는 자기 유화 조성물의 제조방법.

본 발명의 제4 형태는 이하의 자기 유화 조성물의 특정한 투여방법의 의약이다.

(4-1) 상기 (1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화 제제, 의약 또는 수의약을 공복 시 또는 취침 전에 경구 투여하기 위한 제제.

(4-2) 상기 (3-1) 내지 (3-3) 중 어느 하나에 기재된 제조방법으로 제조한 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화 제제, 의약 또는 수의약을 공복 시 또는 취침 전에 경구 투여하기 위한 제제.

(4-3) 상기 (4-1) 또는 (4-2)에서, 의약이 지질이상증(고콜레스테롤혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG혈증, 고ApoB 혈증, 저ApoAI 혈증, 등) 치료제, 식후 고TG혈증 치료제, 항동맥 경화제, 혈소판응집 억제제, 말초순환부전 치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질병(NAFLD, NASH, 등) 치료제, 항암제 및 중추성 질병(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안장애, 패닉장애, 등 )예방제, 치료제, 진행 방지제 으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 제제.

(4-4) 상기 (4-1) 내지 (4-3)에서, 1일 1회 투여하는 제제.

(4-5) 상기 (4-1) 내지 (4-4)에 기재된 제제의 투약 및/또는 사용 방법.

(4-6) 상기 (4-1) 내지 (4-4)에 기재된 경구투여에 의해 혈장 중 의 ω3 PUFA 농도를 올리는 방법.

본 발명의 제5의 형태는 이하의 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 질병의 예방, 진행 방지 및 치료방법이다.

(5-1) 상기 (1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7), (3-1) 내지 (3-3)에서 선택되는 적어도 하나의 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화 제제, 의약 또는 수의약을 환자에게 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 지질이상증(고콜레스테롤혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG혈증, 고ApoB 혈증, 저ApoAI 혈증,등), 식후 고TG혈증, 항동맥경화, 혈소판응집항진, 말초순환부전, 심혈관 이벤트 발증, 염증성 질병(NAFLD, NASH, 등), 치매(알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매, 혼합형 치매,등), 암 및 중추성 질병(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안장애, 패닉장애, 등)으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 질병의 예방, 진행 방지 및 치료방법이다.

(5-2) 상기 (5-1)에서, 상기 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화 제제, 의약 또는 수의약을 공복 시 또는 취침 전에 경구 투여하는 방법.

(5-3) 상기 (5-1) 또는 (5-2)에서, 상기 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화 제제, 의약 또는 수의약을 1일 1회 투여하는 방법.

본 발명의 제6의 형태는 이하의 자기 유화 조성물이다.

(6-1) 웅성 비글견에게 18시간 이상 절식 조건하에서 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 30㎍/㎖ㆍhr 이상, ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 50㎍/㎖ㆍhr 이상, ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 60㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 60㎍/㎖ㆍhr 이상, 또는 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 70㎍/㎖ㆍhr 이상으로 하는 자기 유화 조성물.

(6-2) 웅성 사이노몰거스 원숭이에게 12시간 이상 절식 조건하에서 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 체중 1kg당 45mg이 되는 자기 유화 조성물을 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 400㎍/㎖ㆍhr 이상, 또는 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 500㎍/㎖ㆍhr 이상인 자기 유화 조성물.

(6-3) 인간에게 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전에 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 2시간 후의 ω3 PUFA 혈중농도가 10㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.

(6-4) 인간에 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전에 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 10㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 72시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 250㎍/㎖ㆍhr 이상인 자기 유화 조성물.

본 발명의 자기 유화 조성물은 에탄올이나 다가 알코올 대신에 조성물 중에 소량의 물을 포함하고 있고, 이러한 조성에 의해 조성물의 상용성이 향상하고, 사용하는 유화제도 추가로 적어지기 때문에, 동물(인간을 포함한다.)에 대한 안전성이 우수하다. 또, ω3 PUFA가 고함량이 되기 때문에 사용하는 유화제를 저감시켜 복용성이 우수하다.

그리고 조성물 중에 물을 포함함으로써 에탄올이나 다가 알코올의 함량을 낮게 하는, 혹은 이것들을 포함하지 않게 할 수 있기 때문에 캡슐 피막의 연화를 방지하고, 캡슐의 변형이 발생하지 않는다.

또, 상용성(외관), 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 및 흡수성의 적어도 하나가 뛰어나고, 식전투여나 저지방식 섭취 후의 투여에서도 신속하게 흡수되어 식후의 혈청TG증가를 억제하는, 혹은 취침 전 투여에 의해 리파아제 저해제 복용시의 필수지방산 결핍을 예방한다.

또, 상기한 조성에 의해, 실온에서의 보존에 부가해서, 저온(예를 들면 5℃)이나 고온(예를 들면 40℃)의 조건 하에서도 조성물이 분리, 백탁하지 않고, 외관이 양호하다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 상기의 바람직한 성질을 적어도 하나 이상, 바람직하게는 2개 이상 구비하고, 추가로 바람직하게는 모든 성질을 구비한다.

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물의 합계량이 70 내지 90질량%의 범위이며, 특정한 유화제를 1 없고 29질량%의 범위에서 함유하고, ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르 100질량부에 대해서 3 내지 40질량부의 레시틴을 함유하고, 에탄올이나 다가 알코올이 비첨가 또는 첨가 농도가 낮은 자기 유화 조성물이나 그것을 내용물로서 캡슐화된 자기 유화 제제, 그 의약, 그 제법 및 그 사용방법이다.

본 발명에 있어서, 「ω3 PUFA」란 분자 내에 복수의 탄소-탄소의 이중결합을 가지고, 메틸기측에서 세서 3번째의 위치에 최초의 이중결합이 있는 지방산이다. 대표적인 것으로서 α-리놀렌산, EPA, DHA, 에이코사트리엔산, 스테아리돈산, 에이코사테트라에노산, 클루파노돈산, 테트라코사펜타엔산 및 니신산 등이 예시된다. 본 발명에 있어서의 「ω3 PUFA류」, 「EPA류」, 「DHA류」 및 「지방산류 」의 의미는 특별히 언급하지 한 각각 ω3 PUFA, EPA, DHA 및 지방산뿐만 아니라, 그것들 각각의 제약상 허용되는 염, 혹은 에스테르 등도 포함하는 의미로 사용된다.

본 발명에서 사용되는 ω3 PUFA류는 합성품, 반합성품 또는 천연품의 어느 것일 수도 있고, 이것들을 함유하는 천연오일의 형태일 수도 있다. 여기에서, 천연품이란 ω3 PUFA류를 함유하는 천연오일로부터 공지방법에 의해 추출된 것, 조정제된 것, 혹은 그것들을 더욱 고도로 정제한 것을 의미한다. 반합성품은 미생물 등에 의해 생산된 ω3 PUFA류를 포함하고, 또 그 ω3 PUFA류 혹은 천연의 ω3 PUFA류에 에스테르화, 에스테르 교환 등의 화학처리를 실시한 것도 포함된다. 본 발명에서는 ω3 PUFA류로서 이들 중의 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.

본 발명에서는 ω3 PUFA류로서 EPA류 및 DHA류를 바람직한 예로서 들 수 있고, EPA 류를 더 바람직한 예로서 들 수 있다. 또, ω3 PUFA의 제약학 상 허용할 수 있는 염으로서 나트륨염, 칼륨염등의 무기염기, 벤질아미노염, 디에틸 아민염 등의 유기염기, 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산과의 염 및 에스테르로서 에틸에스테르 등의 알킬에스테르나 모노-, 디- 및 TG 등의 에스테르가 예시된다. 바람직하게는 에틸에스테르 또는 TG에스테르를 들 수 있고, 에틸에스테르를 더 바람직한 예로서 들 수 있다. 즉, EPA-E, EPA의 TG에스테르, DHA-E, 및 DHA의 TG에스테르를 바람직한 예로서 들 수 있고, EPA-E 및 DHA-E를 더 바람직한 예로서 들 수 있고, EPA-E를 더 바람직한 예로서 들 수 있다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 사용하는 원료의 ω3 PUFA류의 순도는 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 본 조성물의 전체 지방산류 중의 ω3 PUFA류의 함량으로서 바람직하게는 50질량% 이상, 더 바람직하게는 70질량% 이상, 더욱 바람직하게는 80질량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 90질량% 이상, 특히 바람직하게는 96.5질량% 이상의 것이 한층 더 바람직하고, 가장 바람직하게는 98질량% 이상이다. EPA가 고순도의 것, 예를 들면, ω3 PUFA류 중의 EPA류 함유비가 50질량% 이상의 것이 바람직하고, 60질량% 이상의 것이 더 바람직하고, 70질량% 이상의 것이 더욱 바람직하고, 80질량% 이상의 것이 한층 더 바람직하고, 90질량% 이상의 것이 한층 더 바람직하고, 98질량% 이상의 것이 특히 바람직하다. 즉, 본제 조성물은 전체 지방산류 중의 ω3 PUFA류 순도가 높은 것이 바람직하고, ω3 PUFA 류인 EPA류+DHA류의 순도가 높은 것이 더욱 바람직하고, 실질적으로 DHA를 전혀 포함하지 않거나, 포함하고 있어도 예를 들면 1.0질량% 미만, 바람직하게는 0.5질량% 미만, 더 바람직하게는 0.2질량% 미만인 EPA의 순도가 가장 바람직하다.

예를 들면, EPA-E와 DHA-E를 사용하는 경우, EPA-E의 본제 조성물의 순도가 상기이라면 EPA-E/DHA-E의 조성비 및 전체 지방산류 중의 EPA-E+DHA-E의 함량비는 특별히 문제 없지만, 바람직한 조성비로서 EPA-E/DHA-E는 0.8 이상인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 1.0이상, 더 바람직하게는 1.2 이상이다.

또, 본제 조성물은 리놀산, γ리놀렌산, 디 호모-γ-리놀렌산 등의 ω3 PUFA류 이외의 다가 불포화 지방산, 그것들의 제약학 상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함할 수도 있지만, 아라키돈산 및 그것들의 제약학 상 허용되는 염 또는 에스테르 함량은 적은 것이 소망되고, 2질량% 미만이 바람직하고, 1질량% 미만이 더욱 바람직하고, 아라키돈산 및 그것들의 제약학 상 허용되는 염 또는 에스테르를 실질적으로 포함하지 않는 형태가 특히 바람직하다.

본 발명의 자기 유화 조성물 중의 ω3 PUFA류의 함량은 70 내지 90질량%, 바람직하게는 70 내지 86질량%, 더 바람직하게는 72 내지 85질량%, 더욱 바람직하게는 74 내지 84질량%이다. ω3 PUFA 류는 1종류일 수도 있고, 2종류 이상의 혼합물일 수도 있다. 2종류 이상의 혼합물인 경우에는 혼합물의 합계량이 자기 유화 조성물 중의 70 내지 90질량%이다.

이 ω3 PUFA류는 일본에서 ASO 및 고지혈증 치료약으로서 입수 가능한 고순도 EPA-E(96.5질량% 이상) 함유 연캡슐제(상품명 EPADEL: MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.)나, 미국에서 고TG혈증 치료약으로서 입수 가능한 고순도 EPA-E 함유 연캡슐제(상품명 VASCEPA: 아마린사)를 사용할 수 있다. 또, EPA-E와 DHA-E의 혼합물은 예를들면, 고TG혈증 치료약으로서 미국에서 시판되고 있는 Lovaza(등록상표)(Glaxo Smith Kline: EPA-E 약 46.5질량%, DHA-E 약 37.5질량% 함유하는 연캡슐제)나 일본에서 시판되고 있는 LOTRIGA(등록상표)(Takeda Pharmaceutical Company Limited.: EPA-E 약 46.5질량%, DHA-E 약 37.5질량% 함유하는 연캡슐제를 사용할 수도 있다. EPA와 DHA의 혼합물은 예를 들면, 고TG혈증 치료약으로서 미국에서 시판되고 Epanova(등록상표)(AstraZeneca사: EPA 유리산 약 50∼60질량%, DHA 유리산 약 15∼25질량% 함유하는 연캡슐제)를 사용할 수도 있다.

ω3 PUFA류로서 정제 어유도 사용할 수 있다. 또, ω3 PUFA류의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, TG유도체 또는 이것들의 조합등도 바람직한 형태의 하나이다. 예를 들면 lncromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 및 E5015(Croda International PLC,Yorkshire,England), 및 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, K85TG, K85EE 및 K80EE(Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) 등의 여러 가지의 ω3 PUFA류를 함유하는 제품이 시판되고 있고, 이것들을 입수해서 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서「폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르」는 무수 솔비톨의 수산기의 일부가 지방산으로 에스테르화 된 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 에테르이다. 에스테르화하는 지방산에 의해 여러 화합물이 시판되고 있으며, 예를 들면, 모노라우르산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(NIKKOL TL-10, 폴리솔베이트20, Tween20), 모노팔미트산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(NIKKOL TP-10V, 폴리솔베이트40, Tween40), 모노스테아린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(NIKKOL TS-10MV, 폴리솔베이트60, Tween60), 트리스테아린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(NIKKOL TS-30V, 폴리솔베이트65), 모노이소스테아린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(NIKKOL TI-10V), 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(NIKKOL TO-10MV, 폴리솔베이트80, Tween80), 트리올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(NIKKOL TO-30V, 폴리솔베이트85) 등이 예시되고, 바람직하게는 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 트리올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄이 예시되고, 더 바람직하게는 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄이 예시된다.

또, 이들 가운데 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수도 있다. 본 발명에서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르란 상기와 같은 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용된다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 있어서의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 함량은 본 발명의 효과를 가지면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 29질량%이고, 바람직하게는 3 내지 20질량%, 더 바람직하게는 5 내지 15질량%, 특히 바람직하게는 5 내지 9질량%이다.

본 발명에 있어서 「폴리옥시에틸렌 피마자유」는 피마자유에 산화 에틸렌이 부가 중합한 화합물이다. 산화 에틸렌의 평균부가 몰 수에 의해 여러 화합물이 시판되고 있으며, 예를 들면, 평균부가 몰 수 3의 NIKKOL CO-3(Nikko Chemicals Co., Ltd.), 평균부가 몰 수 10의 NIKKOL CO-10(Nikko Chemicals Co., Ltd.), 평균부가 몰 수 20의 EMALEXC-20(NIHON EMULSION Co., Ltd.), 평균부가 몰 수 30의 EMALEX C-30(NIHON EMULSION Co., Ltd.), 평균부가 몰 수 35의 Kolliphor EL(BASF)(폴리옥실35피마자유), 평균부가 몰 수40의 EMALEX C-40(NIHON EMULSION Co., Ltd.) 및 평균부가 몰 수 50의 EMALEX C-50(NIHON EMULSION Co., Ltd.)이 예시되고, 바람직하게는 Kolliphor EL이다. 또, 이들 중의 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수도 있다. 본 발명에서 폴리옥시에틸렌 피마자유란 특별하게 언급하지 않는 한 상기와 같은 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용된다.

본 발명의 자기 유화 조성물에서의 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함량은 본 발명의 효과를 가지면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 20질량%이고, 바람직하게는 2 내지 15질량%, 더 바람직하게는 3 내지 10질량%, 특히 바람직하게는 5 내지 9질량%이다. 또, 조성물 중의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 150질량부 이하, 바람직하게는 140질량부 이하, 더 바람직하게는 130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 120질량부 이하, 특히 바람직하게는 110질량부 이하, 가장 바람직하게는 100질량부 이하가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다. 또, 조성물 중의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 피마자유의 양비가 100질량부: 5 내지 150질량부, 바람직하게는 100질량부: 10 내지 140질량부 이하, 더 바람직하게는 100질량부: 20∼130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 30∼120질량부, 특히 바람직하게는 100질량부: 50 내지 110질량부, 가장 바람직하게는 100질량부: 80 내지 120질량부가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다.

본 발명에 있어서, 「폴리옥시에틸렌 경화 피마자유」는 피마자유에 수소를 첨가한 경화 피마자유에 산화 에틸렌이 부가 중합한 화합물이다. 산화 에틸렌의 평균 중합도에 의해 여러 가지 화합물이 시판되고 있으며, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20)경화 피마자유(NIKKOL HCO-20, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌(40)경화 피마자유(NIKKOL HCO-40, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌(50)경화 피마자유(NIKKOL HCO-50, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌(60)경화 피마자유(NIKKOL HCO-60, Nikko Chemicals Co., Ltd.) 및 폴리옥시에틸렌(100)경화 피마자유(NIKKOL HCO-100, Nikko Chemicals Co., Ltd.)가 예시되고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌(60)경화 피마자유가 예시된다. 또, 이들 중의 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유란 특별히 언급하지 않는 한, 상기와 같은 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용된다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 있어서의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유의 함량은 본 발명의 효과를 가지면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 20질량%이고, 바람직하게는 2 내지 15질량%, 더 바람직하게는 3 내지 10질량%, 특히 바람직하게는 5 내지 9질량%이다. 또, 조성물 중의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유가 150질량부 이하, 바람직하게는 140질량부 이하, 더 바람직하게는 130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 120질량부 이하, 특히 바람직하게는 110질량부 이하, 가장 바람직하게는 100질량부 이하가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다. 또, 조성물 중의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 피마자유의 량비가 100질량부: 5 내지 150질량부, 바람직하게는 100질량부: 10 내지 140질량부 이하, 더 바람직하게는 100질량부: 20 내지 130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 30 내지 120질량부, 특히 바람직하게는 100질량부: 50 내지 110질량부, 가장 바람직하게는 100질량부: 80 내지 120질량부가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 적어도 포함하고 있는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 바람직한 형태의 하나는 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와, 폴리옥시에틸렌 피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 포함한다. 또, 별도의 본 발명의 바람직한 형태의 하나는 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함한다. 본 발명의 자기 유화 조성물은 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 이외의 유화제를 포함할 수 있지만, 그 함량은 조성물에 사용하는 유화제 전량을 100질량부로 했을 때에, 20질량부 이하, 더 바람직하게는 10질량부 이하, 더욱 바람직하게는 5질량부 미만이고, 특히 바람직하게는 실질적으로 포함하지 않는다. 추가로 포함할 수 있는 유화제는 상기 과제의 적어도 하나를 만족시키면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 포화 폴리 글리콜화 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 자당지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 토코페롤-폴리에틸렌글리콜-숙신산 에스테르(TPGS), 등을 들 수 있다.

본 발명의 자기 유화 조성물에서의 유화제의 합계함량은 본 발명의 효과를 가지면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 29질량%이고, 바람직하게는 3 내지 27질량%, 더 바람직하게는 5 내지 27질량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 24질량%, 특히 바람직하게는 10 내지 20질량%이다. 혹은 8 내지 27질량%가 바람직하고, 10 내지 27질량%가 더 바람직하다. 또, ω3 PUFA류 100질량부에 대해서 5 내지 45질량부, 바람직하게는 10 내지 45질량부, 더욱 바람직하게는 15 내지 35질량부, 특히 바람직하게는 15 내지 20질량부이다.

본 발명의 조성물 및 의약은 소량의 물을 포함한다. 통상 소수성의 지질을 포함하는 조성물에 물을 첨가 하는 것은 상용성이 나빠지는 것으로 생각되고 있다. 조성 중에 물을 포함하는 것에 의해, 조성물의 상용성이 양호하게 되고, 다가 알코올이나 에탄올이 불필요하게 되기 때문에 다가 알코올이나 에탄올을 포함하지 않아도 외관이 맑고, 조성물의 분리나 백탁을 발생하지 않는다.

소량의 물은 자기 유화 조성물의 조제시에 첨가할 수도 있고, 젤라틴 캡슐 등에 캡슐화할 때에 젤라틴 피막 중의 수분이 자기 유화 조성물에 이행할 수도 있다.

또, 다가 알코올이나 에탄올을 포함하지 않으면, 캡슐화했을 경우에 캡슐이 연화, 변형하지 않고, 알코올 불내성 환자의 복용 시에 에탄올에 의한 부작용도 없다.

물은 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 0.5∼6질량%인 것이 바람직하고, 0.5∼4질량%가 더 바람직하고, 0.5∼3질량%가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 1∼3질량%이다. 또는 0.5질량% 이상3질량% 미만이 바람직하고, 0.5질량% 이상 1.5질량% 미만이 더 바람직하다.

본 발명에 있어서 「레시틴」은 글리셀로 인 지질의 1종으로, 대두 레시틴, 효소분해 대두 레시틴, 수소첨가 대두 레시틴, 난황 레시틴, 수소첨가 인 지질, 우유 유래 인 지질, 리조레시틴, 포스파티딜콜린 및 포스파티딜세린이 예시된다. 바람직하게는 대두 레시틴, 효소분해 대두 레시틴, 수소첨가 대두 레시틴 및 난황 레시틴이 예시되고, 더 바람직하게는 대두 레시틴이 예시된다. 또, 이들 중의 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 레시틴이란 특히 거절하지 않는 한 상기와 같은 글리셀로 인 지질을 전부 포함하는 의미로 사용된다. 본 발명에 있어서, 레시틴은 유화제에는 포함되지 않는다.

정제 대두 레시틴(Nisshin OilliO Group, Ltd.), 정제 난황 레시틴(Asahi Kasei Pharma Corporation.), 난황 레시틴PL-100M(Kewpie Corporation.) 등의 여러 가지의 제품이 시판되고 있다. 대두 레시틴은 예를 들면 베이이스 LP-20B(닛신세이유), Lipoid S45, S20(Lipoid) 등이, 효소분해 레시틴은 예를 들면 베이이스 LP-20E(닛신세이유), Phospholipon RLPC20(Lipoid) 등의 여러가지의 제품이 시판되고 있고, 이것들을 입수해서 사용할 수도 있다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 첨가하는 레시틴의 함량은 특별하게 한정되지 않지만, ω3 PUFA류 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부가 바람직하고, 3 내지 30질량부가 더 바람직하고, 3 내지 25질량부가 더욱 바람직하고, 3 내지 20질량부, 3.2 내지 17질량부, 3.5 내지 15질량부, 3.7 내지 17질량부가 특히 바람직하다. 혹은, 3 내지 15질량부가 바람직하고, 3 내지 12질량부가 더 바람직하고, 3 내지 10질량부가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 5 내지 10질량부이다.

레시틴은 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 2.1∼36질량%인 것이 바람직하고, 2.1∼20질량%가 더 바람직하고, 2.1∼15질량%가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 2.1∼10질량%이다.

레시틴은 자기 유화 조성물에서의 유화제의 합계함량을 100질량부로 했을 때, 10∼75질량부인 것이 바람직하고, 11∼60질량부가 더 바람직하고, 20∼55질량부가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 25∼35질량부이다. 레시틴은 자기 유화 조성물에서의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 합계함량을 100질량부로 했을 때, 10∼150질량부인 것이 바람직하고, 20∼120질량부가 더 바람직하고, 40∼90질량부가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 50∼70질량부이다.

본 발명에 있어서, 「다가 알코올」은 쇄식 지방족 탄화수소 또는 환식 지방족 탄화수소의 2개 이상의 탄소원자에 하나씩 하이드록시기가 치환하고 있는 구조를 가지는 폴리올 화합물이다. 예를 들면 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌 글리콜, 1, 2-부틸렌글리콜, 테트라메틸렌글리콜, 1, 3-부틸렌글리콜, 2, 3-부틸렌글리콜 및 펜타메틸렌 글리콜 등의 2가의 알코올, 글리세린, 트리메틸올프로판 및 1, 2, 6-헥산트리올 등의 3가의 알코올, 디에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리글리세린 등의 다가 알코올 중합체, 등이 예시되고, 바람직하게는 프로필렌글리콜 또는 글리세린이다. 글리세린에는 농 글리세린도 포함된다. 본 발명에서 다가 알코올이란 특별하게 언급하지 한 상기와 같은 폴리올 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용된다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 첨가하는 다가 알코올의 함량은 조성물을 캡슐에 충전했을 경우에, 캡슐을 변형시키지 않는 범위가 바람직하다. 예를 들면, 조성물 전체를 100질량%로 했을 때, 조성 중에 4질량%보다 많은 다가 알코올을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또, 조성 중의 다가 알코올의 함량이 4질량% 이하인 것이 바람직하고, 3질량% 이하가 더 바람직하고, 2질량% 이하가 더욱 바람직하고, 1질량% 이하가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 0질량%이다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 함유되는 에탄올은 캡슐화 제조 공정이나 유통ㆍ보존중에 품질변화를 생기게하지 않고,또한, 캡슐 내용물의 변성을 생기게하지 않는 범위가 바람직하고, 또, 1일 투여량으로서 의약품사용 실적을 넘지 않는 범위가 바람직하다. 예를 들면, 조성물 전체를 100질량%로 했을 때, 조성 중에 4질량%보다 많은 에탄올을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또, 조성 중의 에탄올의 함량이 4질량% 이하인 것이 바람직하고, 3질량% 이하가 더 바람직하고, 2질량% 이하가 더욱 바람직하고, 1질량% 이하가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 0질량%이다.

또, 자기 유화 조성물에 에탄올과 다가 알코올이 포함될 경우에는 조성물 전체를 100질량%로 했을 때, 조성물 중에 합계함량으로서 4질량%보다 많은 에탄올 및 다가 알코올을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 바람직한 형태로서는 에탄올 및 다가 알코올을 실질적으로 포함하지 않는다. 또, 조성 중의 에탄올 및 다가 알코올의 합계량이 4질량% 이하가 바람직하고, 3질량% 이하가 더 바람직하고, 2질량% 이하가 더욱 바람직하고, 1질량% 이하가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 0질량% 이하다.

바람직한 에탄올 농도는 자기 유화 조성물 중의 ω3 PUFA 농도와 1일 투여량에 의해 적당하게 정할 수 있다. 본 발명의 자기 유화 조성물을 ω3 PUFA로서 1일 1800mg경구 투여하는 경우, 예를 들면 ω3 PUFA가 75질량%의 제제로 하면 에탄올은 0.135질량% 이하이면 의약품 첨가물 사전에 기재된 1일 최대 사용량인 3.26mg을 넘지 않게 된다.

상기와 같은 ω3 PUFA류와 유화제를 함유하는 본 발명의 자기 유화 조성물에 있어서, 바람직한 형태는 1) EPA-E 및/또는 DHA-E, 2) 물, 3) 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 4) 레시틴을 포함하는 조합이다. 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1) EPA-E 및/또는 DHA-E가 70∼90질량%, 2) 물이 0.5∼6질량%, 3) 폴리옥시에틸렌소르비탄을 포함하는 유화제가 1∼29질량%(단, 레시틴은 제외한다), 4) EPA-E 및/또는 DHA-E 100질량부에 대해서 레시틴이 3∼40질량부이다. 바람직한 별도의 형태는 1) EPA-E 및/또는 DHA-E, 2) 물, 3) 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 및 4) 폴리옥실 피마자유, 5) 레시틴을 포함하는 조합이다. 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1) EPA-E 및/또는 DHA-E가 70∼90질량%, 2) 물이 0.5∼6질량%, 3) 폴리옥시에틸렌소르비탄 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 유화제(단, 레시틴은 제외한다)가 1∼29질량%, 4) EPA-E 및/또는 DHA-E 100질량부에 대해서 레시틴이 3∼40질량부이다. 바람직한 별도의 형태는 1) ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 2) 물, 3) 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유, 4) 레시틴을 포함하는 조합이다. 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1) ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%, 2) 물이 0.5∼6질량%, 3) 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 유화제이고, 그 유화제가 5∼24질량%이고, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하, 4) ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서 레시틴이 3∼40질량부의 레시틴이다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 캡슐에 봉입할 수 있다. 캡슐은 경질캡슐이나 연질캡슐을 선택할 수 있고, 바람직하게는 연질캡슐이다. 연질캡슐의 형태는 반드시 한정되지 않지만, 바람직하게는 로터리식 연질캡슐 또는 심리스 캡슐이다.

본 발명의 연질캡슐에 있어서, 캡슐 피막의 조성은 반드시 한정되지 않고, 주요성분으로서는 예를 들면, 젤라틴, 카라기난, 펙틴, 풀루란, 알긴산나트륨, 전분, 하이프로멜로스 하이드록시프로필셀룰로오스 등, 및 여러 가지의 공지의 성분을 들 수 있지만, 바람직하게는 젤라틴이다. 젤라틴으로서는 제한은 없고, 산처리 젤라틴, 알칼리처리 젤라틴, 양성 젤라틴, 화학변경 젤라틴 등 공지의 젤라틴을 사용할 수 있고, 이것들의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는 산처리 젤라틴 또는 알칼리처리 젤라틴이다. 젤라틴의 유래는 반드시 한정되지 않지만, 예를 들면, 소뼈, 소가죽, 돼지뼈, 돼지가죽, 어린, 물고기 가죽, 바람직하게는 소뼈, 소가죽, 돼지뼈, 돼지가죽이다.

「젤라틴」으로서는 연캡슐제의 제조에 통상 사용되는 것, 예를 들면, 제16 개정 일본약전에서 규정되는 의약용 젤라틴(젤라틴 및 정제 젤라틴)을 들 수 있다. 젤라틴은 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 캡슐 피막은 기타로 가소제 등을 함유할 수 있다.

캡슐 피막에 배합하는 「가소제」로서는 연캡슐제의 제조에서 통상 사용되는 것, 예를 들면 글리세린(예, 농 글리세린), 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 다가 알코올, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨 등의 당알코올 등이 바람직하다. 이것들의 가소제는 2종 이상을 조합해서 사용할 있다. 그 중에서도, 글리세린, 솔비톨이 바람직하다. 또, 글리세린과 솔비톨과의 조합을 사용하는 것도 바람직하다. 이 경우, 글리세린과 솔비톨과의 질량비를 1:5∼5:1의 범위로 사용하는 것이 바람직하고, 1:3∼3:1의 범위로 사용하는 것이 더 바람직하다.

본 발명의 연캡슐제, 특히 심리스 캡슐에 있어서 캡슐 피막액은 젤라틴과 가소제를 그 중량비로 10:1∼1:10의 범위로 함유하는 것이 바람직하고, 10:1∼1:1의 범위로 함유하는 것이 더 바람직하다.

캡슐 피막액과 캡슐 내용물과의 중량비는 통상 10:1∼1:10이고, 바람직하게는 3:1∼1:10이다.

또, 필요에 따라서 캡슐 피막에 일반적으로 사용되는 각종 첨가제, 예를 들면, 아미노산, 시트르산, 글리세린, 솔비톨, 트레할로오스 등의 가소제, 방부제, 색소나 산화 타이타늄 등의 착색제, 유기산 등을 첨가 할 수 있다.

캡슐 피막용 조성물은 젤라틴 및 가소제, 또 필요에 따라서 각종 첨가제를 상온 또는 가온 하에서, 물에 혼합 용해함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 자기 유화 조성물을 내용액으로 한 캡슐화된 자기 유화 제제는 제조 직후의 경도가 양호하고, 보존에 의해 경도 저하되지 않는 것이 바람직하다. 경도의 저하는 캡슐을 변형시킬 뿐만 아니라, 물러지기 때문에 캡슐이 깨어지고, 내용액이 유출되어 버리기 때문에 품질상 바람직하지 못하다. 캡슐의 연화의 유무는 일반적인 경도계에 의해 경도를 측정함으로써 확인할 수 있다.

본 발명의 캡슐화된 자기 유화 제제는 제조 직후의 경도가 18kgf 이상, 바람직하게는 20kgf 이상, 더 바람직하게는 22kgf 이상이다. 또, 밀봉된 알루미늄 포장으로 40℃, 1주간 보관했을 경우에 제조 직후와 비교해서 경도가 실질적으로 저하되지 않는, 혹은 경도가 6kgf 이상 저하되지 않는 것이 바람직하고, 40℃, 1주간의 보관 후의 경도가 10kgf 이상, 바람직하게는 15kgf 이상, 더 바람직하게는 20kgf 이상이다.

또, 제조 직후의 경도를 100%로 했을 때, 밀봉된 알루미늄 포장으로 40℃, 1주간 보관했을 경우의 경도가 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상 유지된다. 더욱 바람직하게는 85% 이상, 특히 바람직하게는 90% 이상의 경도가 유지된다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 사용되는 ω3 PUFA류의 투여량 및 투여기간은 대상이 되는 작용을 나타내는데 충분한 양 및 기간이지만, 투여방법, 1일당의 투여 횟수, 증상의 정도, 체중, 연령 등에 의해서 적당하게 증감할 수 있다.

경구 투여하는 경우에는, 예를 들면 EPA-E로서 0.1∼5g/일, 바람직하게는 0.2∼3g/일, 더 바람직하게는 0.3∼3g/일, 더욱 바람직하게는 0.5∼3g/일을 1 내지 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 1회 혹은 수회로 나누어서 투여할 수도 있다. 1일의 투여 횟수로서는 1일 1회 투여, 혹은, 1일 2회 또는 3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다. 1회/일 투여로 하는 경우, 예를 들면 EPA-E로서 1g을 함유하는 연캡슐제의 경우, 1∼10캡슐을, 바람직하게는 1∼8캡슐을, 더 바람직하게는 1∼6캡슐을, 더욱 바람직하게는 1∼4캡슐을, 한층 더 바람직하게는 1∼3캡슐을 투여할 수 있다. 또, EPA-E로서 1g을 함유하는 연캡슐제와 0.5g을 함유하는 연캡슐제를 조합시켜서 0.5g/회, 1.5g/회, 2.5g/회, 3.5g/회, 4.5g/회 혹은 5.5g/회와 같이 투여할 수도 있다. EPA-E의 흡수는 식사가 영향을 주기 때문에 투여시간은 식중 또는 식후가 바람직하고, 식 직후(30분 이내) 투여가 더 바람직하다고 하고 있지만, 본 발명의 자기 유화 조성물은 공복 시에도 흡수성이 뛰어나기 때문에 식중, 식후 혹은 식 직후 이외의 시간, 예를 들면 식전, 식 직전, 식간, 취침 전에 투여했을 경우, 장관에서의 흡수능이 저하된 환자(고령자, 장질환 환자, 장 수술후, 말기암 환자, 리파아제 저해제 복용시)에게 투여했을 경우 혹은, 투여량을 감량했을 경우에도 본 발명의 효과를 발현시킬 수 있다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 경구투여 후 혈중농도 최대값에 도달할 때까지의 시간이 ω3 PUFA 원액과 동등이거나 그것보다도 짧다는 특징을 가지는 것이 바람직하다. 또는, 혈중농도 최대값은 ω3 PUFA 원액보다도 높다는 특징을 가지는 것이 바람직하다. 또, 투여 2시간 후의 혈중농도, 투여 0∼2시간의 혈중 곡선하면적 및/또는 0∼72시간의 혈중농도 곡선하면적은 ω3 PUFA 원액과 동등이거나, 그것보다도 높다는 특징을 가지는 것이 바람직하다. 본 발명의 자기 유화 조성물은 더 바람직하게는 혈중농도 최대값에 도달하는 시간은 ω3 PUFA보다도 짧고, 그 농도는 높으며, 또, 투여 2시간후의 혈중농도, 투여 0∼2시간 및/또는 0∼72시간의 혈중농도 곡선하면적 이하의 모든것이 ω3 PUFA 원액보다 높다는 특징을 가지는 것이 바람직하다.

상기의 약물동태는 개나 원숭이 등의 동물에서 확인할 수 있지만, 바람직하게는 인간에서의 시험에 의해 확인된다.

웅성 비글견을 사용한 약물동태시험에 있어서, 웅성 비글견에 18시간 이상 절식 조건하에서 ω3 PUFA류로서 600mg이 되는 자기 유화 조성물을 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값은 예를 들면, 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 70㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하다. 또, 투여 0에서 2시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적은 50㎍/㎖ㆍhr 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ㆍhr 이상이 더 바람직하고, 70㎍/㎖ㆍhr 이상이 특히 바람직하다.또한, ω3 PUFA 혈중농도 최대값과 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적의 조합은, 50㎍/㎖ 이상 및 50㎍/㎖ㆍhr 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상 및 60㎍/㎖ㆍhr 이상이 더 바람직하고, 70㎍/㎖ 이상 및 70㎍/㎖ㆍhr 이상이 특히 바람직하다.

웅성 사이노몰거스 원숭이를 사용한 약물동태시험에 있어서, 웅성 사이노몰거스 원숭이에 12시간 이상 절식 조건하에서 ω3 PUFA류로서 체중 1kg당 45mg이 되는 자기 유화 조성물을 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 70㎍/㎖가 더 바람직하다. 또, 투여 0에서 12시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 400㎍/㎖ㆍhr 이상이 바람직하고, 500㎍/㎖가 더 바람직하다.또한, ω3 PUFA 혈중농도 최대값과 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적의 조합은 50㎍/㎖ 이상 및 400㎍/㎖ㆍhr 이상이 바람직하고, 70㎍/㎖ 이상 및 500㎍/㎖ㆍhr 이상이 더 바람직하다.

인간을 사용한 약물동태시험에 있어서, 인간에 ω3 PUFA류 또는 EPA류로서 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전에 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 200㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 300㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼300㎍/㎖가 특히 바람직하고, 50∼150㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50∼100㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간까지의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 500㎍/㎖ㆍhr 이상이 바람직하고, 1000㎍/㎖ㆍhr 이상이 더 바람직하고, 1500㎍/㎖ㆍhr 이상이 특히 바람직하고, 2000㎍/㎖ㆍhr 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3000㎍/㎖ㆍhr 이상이다. 혹은 500∼4500㎍/㎖ㆍhr이 바람직하고, 600∼3000㎍/㎖ㆍhr이 더 바람직하고, 700∼2500㎍/㎖ㆍhr이 특히 바람직하고, 800∼2000㎍/㎖ㆍhr이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1000∼1500㎍/㎖ㆍhr이다. 또, 최고혈장 중 농도도달 시간은 6시간 이하가 바람직하고, 5시간 이하가 더 바람직하고, 3시간 이하가 특히 바람직하고, 1시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하다. 혹은, 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼5시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2.5∼4시간이다. 또, 혈장 중 소실 반감기는 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은, 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.

인간을 사용한 약물동태시험에 있어서, 인간에 ω3 PUFA류 또는 EPA류로서 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 식전, 식 직후 또는 식후에 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출한 ω3 PUFA 혈중농도 최대값이 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 200㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 300㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 50∼400㎍/㎖가 특히 바람직하고, 100∼300㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 150∼200㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적이 500㎍/㎖ㆍhr 이상이 바람직하고, 1000㎍/㎖ㆍhr 이상이 더 바람직하고, 1500㎍/㎖ㆍhr 이상이 특히 바람직하고, 2000㎍/㎖ㆍhr 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3000㎍/㎖ㆍhr 이상이다. 혹은 500∼5000㎍/㎖ㆍhr이 바람직하고, 1000∼4700㎍/㎖ㆍhr이 더 바람직하고, 1500∼4500㎍/㎖ㆍhr이 특히 바람직하고, 2000∼4000㎍/㎖ㆍhr이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2500∼3500㎍/㎖ㆍhr이다. 또, 최고혈장 중 농도도달 시간이 6시간 이하가 바람직하고, 5 시간 이하가 더 바람직하고, 3시간 이하가 특히 바람직하고, 1시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼6시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3∼5시간이다.또, 혈장 중 소실 반감기가 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다.혹은, 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.

인간을 사용한 약물동태시험의 경우에는, 상기의 이외에 이하의 수치범위일 수도 있다. 즉, EPA류로서 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 식전, 식 직후 또는 식후에 경구 투여하고, 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 해서 산출했을 경우의 ω3 PUFA 혈장 중 농도최대값은 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 10∼50, 50∼100, 100∼150, 150∼200, 200∼250, 250∼300, 300∼350, 350∼400, 400∼450, 450∼500, 500∼600, 600∼700, 700∼800, 800∼900, 900∼1000, 10∼30, 20∼40, 30∼50, 40∼60, 50∼70, 60∼80, 70∼90, 80∼100, 90∼110, 100∼120, 110∼130, 120∼140, 130∼150, 140∼160, 150∼170, 160∼180, 170∼190, 180∼200, 190∼210, 200∼220, 220∼240, 240∼260, 260∼280, 280∼300, 10∼20, 15∼25, 20∼30, 25∼35, 30∼40, 35∼45, 40∼50, 45∼55, 50∼55, 53∼58, 55∼60, 58∼63, 60∼65, 63∼68, 65∼70, 68∼73, 70∼75, 73∼78, 75∼80, 78∼83, 80∼85, 83∼88, 85∼90, 88∼93, 90∼95, 93∼98, 95∼100, 98∼103, 100∼105, 103∼108, 105∼110, 108∼113, 110∼115, 113∼118, 115∼120, 118∼123, 120∼125, 123∼128, 125∼130, 128∼133, 130∼135, 133∼138, 135∼140, 138∼143, 140∼145, 143∼148, 145∼150, 150∼160, 155∼165, 160∼170, 165∼175, 170∼180, 175∼185, 180∼190, 185∼195, 190∼200, 195∼205, 200∼210, 205∼215, 210∼220, 215∼225, 220∼230, 225∼235, 230∼240, 235∼245, 240∼250㎍/㎖를 선택할 수 있고, EPA 류로서 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면 식전, 식 직후 또는 식후에 투여하는 경우에는 예를 들면, 10∼50, 50∼100, 100∼150, 150∼200, 200∼250, 250∼300, 300∼350, 350∼400, 400∼450, 450∼500, 500∼600, 600∼700, 700∼800, 800∼900, 900∼1000, 10∼30, 20∼40, 30∼50, 40∼60, 50∼70, 60∼80, 70∼90, 80∼100, 90∼110, 100∼120, 110∼130, 120∼140, 130∼150, 140∼160, 150∼170, 160∼180, 170∼190, 180∼200, 190∼210, 200∼220, 220∼240, 240∼260, 260∼280, 280∼300, 10∼20, 15∼25, 20∼30, 25∼35, 30∼40, 35∼45, 40∼50, 45∼55, 50∼55, 53∼58, 55∼60, 58∼63, 60∼65, 63∼68, 65∼70, 68∼73, 70∼75, 73∼78, 75∼80, 78∼83, 80∼85, 83∼88, 85∼90, 88∼93, 90∼95, 93∼98, 95∼100, 98∼103, 100∼105, 103∼108, 105∼110, 108∼113, 110∼115, 113∼118, 115∼120, 118∼123, 120∼125, 123∼128, 125∼130, 128∼133, 130∼135, 133∼138, 135∼140, 138∼143, 140∼145, 143∼148, 145∼150, 150∼160, 155∼165, 160∼170, 165∼175, 170∼180, 175∼185, 180∼190, 185∼195, 190∼200, 195∼205, 200∼210, 205∼215, 210∼220, 215∼225, 220∼230, 225∼235, 230∼240, 235∼245, 240∼250㎍/㎖를 선택할 수 있다.

또, 투여 0에서 72시간의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적은 EPA류로서 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면 식전, 식 직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면, 500∼1500, 1000∼2000, 1500∼2500, 2000∼3000, 2500∼3500, 3000∼4000, 500∼1000, 750∼1250, 1000∼1500, 1250∼1750, 1500∼2000, 1750∼2250, 2000∼2500, 2250∼2750, 2500∼3000, 2750∼3250, 3000∼3500, 3250∼3750, 3500∼4000, 3750∼4250, 4000∼4500, 4250∼4750, 4500∼5000, 500∼700, 600∼800, 700∼900, 800∼1000, 900∼1100, 1000∼1200, 1100∼1300, 1200∼1400, 1300∼1500, 1400∼1600, 1500∼1700, 1600∼1800, 1700∼1900, 1800∼2000, 1900∼2100, 2000∼2200, 2100∼2300, 2200∼2400, 2300∼2500, 2400∼2600, 2500∼2700, 2600∼2800, 2700∼2900, 2800∼3000, 2900∼3100, 3000∼3200, 3100∼3300, 3200∼3400, 3300∼3500, 3400∼3600, 3500∼3700, 3600∼3800, 3700∼3900, 3800∼4000, 3900∼4100, 4000∼4200, 4100∼4300, 4200∼4400, 4300∼4500, 500∼600, 550∼650, 600∼700, 650∼750, 700∼800, 750∼850, 800∼900, 850∼950, 900∼1000, 950∼1050, 1000∼1100, 1050∼1150, 1100∼1200, 1150∼1250, 1200∼1300, 1250∼1350, 1300∼1400, 1350∼1450, 1400∼1500, 1450∼1550, 1500∼1600, 1550∼1650, 1600∼1700, 1650∼1750, 1700∼1800, 1750∼1850, 1800∼1900, 1850∼1950, 1900∼2000, 1950∼2050, 2000∼2100, 2050∼2150, 2100∼2200, 2150∼2250, 2200∼2300, 2250∼2350, 2300∼2400, 2350∼2450, 2400∼2500, 2450∼2550, 2500∼2600, 2550∼2650, 2600∼2700, 2650∼2750, 2700∼2800, 2750∼2850, 2800∼2900, 2850∼2950, 2900∼3000, 2950∼3050, 3000∼3100, 3150∼3250, 3200∼3300, 3250∼3350, 3300∼3400, 3350∼3450, 3400∼3500, 3500∼3600, 3600∼3700, 3700∼3800, 3800∼3900, 3900∼4000, 4000∼4100, 4100∼4200, 4200∼4300, 4300∼4400, 4400∼4500㎍/㎖ㆍhr를 선택할 수 있고, EPA 류로서 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 식전, 식 직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면, 500∼1500, 1000∼2000, 1500∼2500, 2000∼3000, 2500∼3500, 3000∼4000, 500∼1000, 750∼1250, 1000∼1500, 1250∼1750, 1500∼2000, 1750∼2250, 2000∼2500, 2250∼2750, 2500∼3000, 2750∼3250, 3000∼3500, 3250∼3750, 3500∼4000, 3750∼4250, 4000∼4500, 4250∼4750,4500∼5000, 500∼700, 600∼800, 700∼900, 800∼1000, 900∼1100, 1000∼1200, 1100∼1300, 1200∼1400, 1300∼1500, 1400∼1600, 1500∼1700, 1600∼1800, 1700∼1900, 1800∼2000, 1900∼2100, 2000∼2200, 2100∼2300, 2200∼2400, 2300∼2500, 2400∼2600, 2500∼2700, 2600∼2800, 2700∼2900, 2800∼3000, 2900∼3100, 3000∼3200, 3100∼3300, 3200∼3400, 3300∼3500, 3400∼3600, 3500∼3700, 3600∼3800, 3700∼3900, 3800∼4000, 3900∼4100, 4000∼4200, 4100∼4300, 4200∼4400, 4300∼4500, 500∼600, 550∼650, 600∼700, 650∼750, 700∼800, 750∼850, 800∼900, 850∼950, 900∼1000, 950∼1050, 1000∼1100, 1050∼1150, 1100∼1200, 1150∼1250, 1200∼1300, 1250∼1350, 1300∼1400, 1350∼1450, 1400∼1500, 1450∼1550, 1500∼1600, 1550∼1650, 1600∼1700, 1650∼1750, 1700∼1800, 1750∼1850, 1800∼1900, 1850∼1950, 1900∼2000, 1950∼2050, 2000∼2100, 2050∼2150, 2100∼2200, 2150∼2250, 2200∼2300, 2250∼2350, 2300∼2400, 2350∼2450, 2400∼2500, 2450∼2550, 2500∼2600, 2550∼2650, 2600∼2700, 2650∼2750, 2700∼2800, 2750∼2850, 2800∼2900, 2850∼2950, 2900∼3000, 2950∼3050, 3000∼3100, 3150∼3250, 3200∼3300, 3250∼3350, 3300∼3400, 3350∼3450, 3400∼3500, 3500∼3600, 3600∼3700, 3700∼3800, 3800∼3900, 3900∼4000, 4000∼4100, 4100∼4200, 4200∼4300, 4300∼4400, 4400∼4500㎍/㎖ㆍhr를 선택할 수 있다.

또, 최고혈장 중 농도도달 시간은 EPA류로서 1800mg 내지 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면 식전, 식 직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면, 0∼2, 1∼3, 2∼4, 3∼5, 4∼6, 5∼7, 6∼8, 7∼9, 8∼10, 0∼1, 0.5∼1.5, 1∼2, 1.5∼2.5, 2∼3, 2.5∼3.5, 3∼4, 3.5∼4.5, 4∼5, 4.5∼5.5, 5∼6, 5.5∼6.5, 6∼7, 6.5∼7.5, 7∼8, 7.5∼8.5, 8∼9, 8.5∼9.5, 9∼10, 0∼0.5, 0.3∼0.8, 0.5∼1, 0.8∼1.3, 1∼1.5, 1.3∼1.8, 1.5∼2, 1.8∼2.3, 2∼2.5, 2.3∼2.8, 2.5∼3, 2.8∼3.3, 3∼3.5, 3.3∼3.8, 3.5∼4, 3.8∼4.3, 4∼4.5, 4.3∼4.8, 4.5∼5, 4.8∼5.3, 5∼5.5, 5.3∼5.8, 5.5∼6, 5.8∼6.3, 6∼6.5, 6.3∼6.8, 6.5∼7, 6.8∼7.3, 7∼7.5, 7.3∼7.8, 7.5∼8, 7.8∼8.3, 8∼8.5, 8.3∼8.8, 8.5∼9, 8.8∼9.3, 9∼9.5, 9.3∼9.8, 9.5∼10시간을 선택할 수 있다.

또, 혈장 중 소실 반감기는 EPA류로서 1800mg 내지 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 식전, 식 직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면 0∼50, 25∼75, 50∼100, 75∼125, 100∼150, 125∼175, 150∼200, 0∼20, 10∼30, 20∼40, 30∼50, 40∼60, 50∼70, 60∼80, 70∼90, 80∼100, 90∼110, 100∼120, 110∼130, 120∼140, 130∼150, 0∼10, 5∼15, 10∼20, 15∼25, 20∼30, 25∼35, 30∼40, 35∼45, 40∼50, 45∼55, 50∼60, 55∼65, 60∼70, 65∼75, 70∼80, 75∼85, 80∼90, 85∼95, 90∼100, 95∼105, 100∼110, 105∼115, 110∼120시간을 선택할 수 있다.

상기, ω3 PUFA 혈장 중 농도최대값, 투여 0에서 72시간의 ω3 PUFA 혈중농도 곡선하면적, 최고혈장 중 농도 도달시간, 혈장 중 소실 반감기로부터 선택하는 2이상을 조합시켜서 본 발명을 특정할 수도 있다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 유화 보조제, 안정화제, 방부제, 계면활성제, 항산화제 등을 함유시킬 수도 있다. 유화 보조제로서는 스테아린산, 올레산, 리놀산, 팔미트산, 리놀렌산, 미리스틴산 등의 탄소 수 12 내지 22의 지방산 또는 그것들의 염 등이 예시된다. 안정화제로서는 포스파티딘산, 아스코르브산, 글리세린, 세탄올 등이 예시된다. 방부제로서는 파라옥시 벤조산 에틸, 파라옥시 벤조산 프로필 등이 예시된다. 계면활성제로서는 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌알킬에테르 등이 예시된다. 항산화제로서는 부티레이트화 하이드록시 톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시 아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산 프로필, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤 등의 유용성의 항산화제가 예시된다.

또, 일반적으로 사용되는 적당한 담체 또는 매체, 착색제, 향미제, 필요에 따라서 식물유, 게다가 무해성 유기용매 혹은 무해성 용해 보조제, 유화제, 현탁화제(예를 들면 Tween80, 아라비아검 용액), 등장화제, pH조정제, 안정화제, 교미제, 착향제, 보존제, 산화방지제, 흡수촉진제 등의 첨가제와 적당하게 선택 조합시켜서 적당한 의약용 제제로 조제할 수 있다.

특히, ω3 PUFA류는 고도에 불포화이기 때문에 유용성의 산화방지제, 예를 들면 부티레이트화 하이드록시 톨루엔, 부티레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산 프로필, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤 등으로부터 선택되는 적어도 1종을 산화방지제로서 유효량 함유시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 의약용도에도 사용되기 때문에, 외관이 양호하고, 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 그리고 보존 안정성이 뛰어난 것이 바람직하다. 외관은 자기 유화 조성물이 분리하지 않고, 흐리지 않고, 고화되지 않고, 석출되지 않고, 맑은 것이 바람직하다. 외관불량이라면 의약으로서 바람직하지 못하고, 자기 유화성 등의 원래 필요로 하는 성능을 가지지 않을 가능성이 있다.

보존 온도는 자기 유화 조성물이나 이것들의 캡슐화된 제제가 한랭지나 고온환경에서 취급되는 가능성을 고려해서 저온ㆍ고온 시에도 외관이 맑은 것이 바람직하다.

자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성이 뛰어난 자기 유화 조성물의 경우, 물에 접촉하면 신속하게 분산하고, 적절한 유화 방울직경을 가지는 마이크로에멀션을 형성한다. EPA-E 등의 오일의 흡수성은 유화 방울직경의 크기가 관계하고 있으며 이것을 측정하는 것에 의해 동물에 투여했을 경우의 흡수성이 양호한지의 여부를 예측할 수 있다.

본 발명에 있어서, 「평균 유화 방울직경」은 입도분포 측정장치(예를 들면 Nanotorac, NIKKISO CO., TLD.)에 의해, 분산매로서 물을 사용해서 표준적인 측정방법(예를 들면, Setzero시간 30초, 측정시간 30초, 측정회수 3회 평균)에 의해 측정한 유화 조성물 중의 체적평균 직경의 값이다. 본 발명의 자기 유화 조성물을 물 등에 분산시켰을 경우의 평균 유화 방울직경은 2㎛ 이하이고, 유화 분산성, 유화 안정성 혹은 흡수성이 뛰어난 범위라면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 평균 유화 방울직경은 1.5㎛ 이하, 더 바람직하게는 1.0㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 0.5㎛ 이하가 예시되고, 가장 바람직하게는 0.3㎛ 이하가 예시된다.

본 발명의 자기 유화 조성물에 제2 유효성분을 조합시켜서 사용할 수도 있다. 제2 유효성분은 대상질병 및 증상의 정도에 따라 임의로 선택할 수 있고, ω3 PUFA 류의 효과를 감쇠하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들면, 고지혈증 치료약, 강압약, 항당뇨병약, 항산화제, 혈류 개선제, 담즙산 유도체, NAFLDㆍNASH 치료제, 치매진행 억제ㆍ치료제 등이 예시된다.

바람직한 제2 유효성분으로서는 고지혈증 치료약 중, 예를 들면 폴리엔포스파티딜콜린, 대두유 불검화물(소이스테롤), 감마오리자놀, 부티르산 리보플라빈, 덱스트란 황산나트륨 황18, 판테틴, 엘라스타아제를 들 수 있다. 또, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴과 같은 스타틴이나 심피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트와 같은 피브레이트계 약제, 혹은 올리스타트, 세틸리스타트와 같은 지방분해 효소저해제, 콜레스티라민이나 콜레스티미드와 같은 레진, 에제티미브 등도 들 수 있다.

강압약으로서는, 이르베사르탄(Irbesartan), 올메사르탄 메독소밀, 칸데사르탄실렉세틸, 텔미사르탄(Telmisartna), 발사르탄(Valsartan), 로사르탄(Losartan) 칼륨과 같은 앤지오텐신II수용체 길항제, 알라세프릴, 이미다푸릴 염산염, 에날라프릴 말레산염, 캅토프릴, 퀴나프릴 염산염, 실라자프릴 수화물, 테모카프릴 염산염, 델라프릴 염산염, 트란도라프릴, 베나제프릴 염산염, 페린도프릴, 리시노프릴 수화물과 같은 앤지오텐신 변환효소 저해약, 아젤니다이핀, 암로디핀 베실산염, 아라니디핀, 에포니디핀 염산염, 실니디핀, 니카르디핀 염산염, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바니디핀 염산염, 펠로디핀, 베니디핀, 마니디핀과 같은 칼슘 길항약, 톨라졸린, 펜톨아민과 같은 α수용체 차단약, 아테노롤, 메트프로롤, 아세부토롤, 프로프라놀롤, 핀돌롤, 카베디롤, 라베탈롤 염산염과 같은 β수용체 차단약, 클로니딘, 메틸도파 등의 α수용체 자극약, 에플레레논, 히드로클로로티아지드, 푸로세미드와 같은 이뇨약 등도 들 수 있다.

항당뇨병약으로서는 아카보스, 보글리보스, 미그리톨과 같은 α-글루코시다아제 저해제, 글리클라자이드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 톨부타미드와 같은 설포닐우레아계 혈당강하약, 나테글리나이드, 미티글리나이드와 같은 속효형 인슐린 분비 촉진약, 메트포르민 염산염, 부포르민 염산염과 같은 비구아니드계 혈당 강하약, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 라나글립틴, 테네글립틴, 아나글립틴, 삭사글립틴과 같은 디펩티딜 포스파타제4 저해약, 피오글리존 염산염, 로지글리타존(Rosiglitazone) 말레산염과 같은 티아졸리딘계 약, 엑세나타이드, 리라글루타이드와 같은 글루카곤 유사 펩티드 1유도체약, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진과 같은 나트륨ㆍ글루코스 공액 수송체2 저해제 등도 들 수 있다.

항산화제로서는 예를 들면, 아스코르브산(비타민C)이나 토코페롤(비타민E), 토코페롤 니코틴산 에스테르 등의 비타민류, N아세틸시스테인, 프로부콜 등을 들 수 있다.

혈류 개선제로서는 예를 들면, 실로스타졸, 티클로피딘 염산염, 알프로스타딜, 리마프로스트, 베라프로스트나트륨, 사포그릴레이트 염산염, 알가트로반, 나프티드로푸릴, 염산 이속슈프린, 바트록소빈, 디하이드로에르고톡신 메실산염, 염산 톨라졸린, 헤프로니케이트, 사물탕 엑스 등을 들 수 있다.

담즙산 유도체로서는 예를 들면, 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 엑스, 웅담, 우황이나 데하이드로콜산 등을 들 수 있다. 또, 비오틴(비타민B7), 시아노코발라민(비타민B12), 판토텐산(비타민B5), 엽산(비타민B9), 티아민(비타민B1), 비타민A, 비타민D, 비타민K, 타이로신, 피로독신(비타민B6), 로이신ㆍ이소로이신ㆍ발린 등의 분지쇄 아미노산류, 칼슘, 철, 아연, 구리, 마그네슘 등이 바람직한 예로서 들 수 있다. 또, 대두 단백질, 키토산, 저분자 알긴산나트륨, 차전자 종피 유래의 식물섬유, 인 지질 결합 대두 펩티드, 식물 스테로르 에스테르, 식물 스타놀에스테르, 디아실글리세롤, 글로빈 단백 분해물, 차 카테킨 등의 특정보건용 식품이나 영양기능 식품의 성분을 들 수 있다.

NAFLD ㆍNASH 치료제로서는 상기한 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴과 같은 스타틴계 약제, 이르베사르탄(Irbesartan), 올메사르탄메독소밀, 칸데사르탄실렉세틸, 텔미사르탄(Telmisartna), 발사르탄(Valsartan), 로사르탄(Losartan) 칼륨과 같은 앤지오텐신II 수용체 길항제, 메트포르민 염산염, 부포르민 염산염과 같은 비구아니드계 혈당 강하약, 피오글리존 염산염, 로지글리타존(Rosiglitazone) 말레산염과 같은 티아졸리딘계 약, 아스피린, 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 오벨티콜산과 같은 파네소이드X 수용체(이하, FXR이라 언급한다) 리간드 등을 들 수 있다.

치매진행 억제ㆍ치료제로서는 도네페질 염산염, 갈란타민 브롬화 수소산염과 같은 아세틸콜린에스테라제 저해제, 메만틴염산염과 같은 NMDA 수용체 저해제, 아스피린, 클로피도그렐 황산염, 실로스타졸, 티클로피딘 염산염과 같은 항혈소판제, 리바록사반, 아픽사반과 같은 제Xa인자 저해제 등을 들 수 있다. 또, 상기한 고지혈증 치료약, 강압약, 항당뇨병약, 항산화제, 혈류 개선제 등도 치매억제ㆍ치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 ω3 PUFA류의 약리작용을 발현할 수 있도록 외관이 뛰어난, 자기 유화성이 뛰어난, 조성물 분산성이 뛰어난, 유화 안정성이 뛰어난, 보존 안정성(저온, 고온에서의 안정성도 포함된다)이 뛰어난, 흡수성, 특히 공복 시의 흡수성ㆍ흡수속도가 뛰어난, 환자의 복용 편리성, 혹은 컴플리언스가 뛰어난 제제의 적어도 어느 하나 이상의 효과를 가지는 것이 바람직하다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 동물 특히 포유 동물의 각종 질병치료제, 예를 들면, 지질 이상증(고콜레스테롤혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG혈증, 고ApoB혈증, 저ApoAI혈증 등) 치료제, 식후 고TG혈증 치료제, 항동맥 경화제, 혈소판 응집억제제, 말초순환 부전치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질병(NAFLD, NASH 등) 치료제, 치매(알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매, 혼합형 치매 등) 진행 억제ㆍ치료제, 항암제 및 중추성 질병(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안장애, 패닉 장애 등) 치료제로서 사용할 수 있다. 상기 질병의 치료에 있어서, 본 발명의 자기 유화 조성물의 1일의 투여 횟수는 특별하게 한정되지 않지만, 1일 1회 투여, 혹은, 1일 2회 또는 3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하고, 1일 1회 또는 2회 투여가 더 바람직하고, 1일 1회 투여가 특히 바람직하다.

또, 상기 질병 중, 특히, 지질 이상증, 식후 고TG혈증의 개선 또는 치료, 재발 예방 혹은 메타볼릭 신드롬이나 심ㆍ뇌혈관 이벤트나 사지말초궤양이나 회저 등으로의 진행 억제에 유효하다. 포유동물이란 예를 들면, 인간이나 소, 말, 돼지 등의 가축동물이나 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등의 가정용 동물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 특히, 메타볼릭 신드롬 환자 등, 혈중지질이 증가하고 있는, 인슐린 저항성을 발현하고 있는, 혹은 혈압이 상승하고 있는 지질 이상증 환자에게 있어서 지질 이상증이나 식후 고TG혈증의 개선 또는 치료 효과를 나타내는 것이 기대된다.

실시예

다음에, 실시예 및 비교예를 나타내고, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

물 0.09g, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 올레산 에스테르 0.53g, 대두 레시틴 0.39g, EPA-E 4.0g을 정량하고, 밀봉해서 약 70℃로 가온하면서 혼합하고, 자기 유화 조성물을 조제했다. 자기 유화 조성물은 질소치환해서 밀봉하고, 평가를 실시할 때까지 실온에서 보존했다. 표 1에 자기 유화 조성물의 처방을 나타낸다.

실시예 2∼11, 비교예 1∼2

표 1에 기재된 조성비가 되도록 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2∼8의 자기 유화 조성물 및 비교예 1∼2의 조성물을 조제 및 보존했다. 표 1에 자기 유화 조성물 및 조성물의 처방을 나타낸다.

비교예 3∼4

표 1에 기재된 조성비가 되도록 실시예 1과 동일한 방법으로 비교예 3의 조성물을 조제 및 보존했다. 표 1에 조성물의 처방을 나타낸다.

전술의 방법에서 제조된 자기 유화 조성물 및 비교예의 조성물은 젤라틴을 주성분에 가지는 연질캡슐에 봉입했다.

시험예 1 <외관의 평가>

상기의 제조방법으로 자기 유화 조성물 및 비교예의 조성물을 제조 후, 스탠딩하고, 약 1시간 후 외관을 평가했다. 상용성이 뛰어나고, 조성물이 균일하게 되어 있는 경우에는 「투명」, 분리하고 있는 경우에는 「분리」, 불투명한 경우에는 「흐림」으로 했다.

표 1에 시험 결과를 나타낸다.

시험예 2 <자기 유화성 의 평가>

상기의 제조방법으로 제조한 자기 유화 조성물 및 비교예의 조성물에 대해서, 시험관 내의 37℃의 정제수 및 일본약전 용출시험 제1 액, 각 5㎖에 각 조성물을 10㎕ 적하하고, 자기 유화성에 대해서 평가했다. 적하한 것 만으로 유화했을 경우를 양호로 하고, 적하한 것만으로는 자연적으로 유화하지 않았을 경우를 불량으로 했다. 이어서, 균일조건으로 가볍게 교반한 후, 그 성상을 평가했다. 조성물 분산성에 대해서, 조성물이 분산했을 경우를 양호로 하고, 조성물의 일부가 분산되지 않고 덩어리로서 남았을 경우를 불량으로 했다. 유화 안정성에 대해서, 오일의 분리가 없었을 경우를 양호로 하고, 오일의 분리가 있었을 경우를 불량으로 했다. 또, 외관의 평가에서 「맑음」이 아니었던 조성물은 조성이 균일하지 않기 때문에 평가는 타당하지 않는 것으로 생각되어 평가를 실시하지 않았다.

표 1에 시험결과를 나타낸다.

시험예 3 < 유화방울 직경의 평가>

상기 시험예 2에서 수득된 유화 조성물 약 1.5㎖을 사용해서 입도분포측정 장치(Nanotorac, NIKKISO CO., LTD.)에 의해, 분산매로서 물을 사용해서 평균 유화방울 직경(체적평균 직경)을 측정했다.

시험예 4 < 과혹조건 보관후의 외관의 평가>

시험예 1에서 「맑음」 또는 「흐림」이었던 조성물에 대해서, 5℃ 혹은 40℃에서 스탠딩해서 하룻밤(약 12시간) 보관 후, 외관을 평가했다. 상용성이 뛰어나고, 조성물이 균일하게 되어 있는 경우에는 「맑음」, 분리하고 있는 경우에는 「분리」, 불투명한 경우에는 「흐림」으로 했다.

표 1에 시험결과를 나타낸다.

시험예 5 < 비글견에 있어서의 약물동태>

제조한 조성물 혹은 캡슐을 각각 웅성 비글견(2∼6연령, 체중 8∼13kg, 마셜비글 3예, 노산비글 3예) 6예에 절식 조건하에서 경구 투여하고, EPA의 혈중농도의 추이를 평가했다. 또, 각 피험동물은 투여의 18시간 이상 전부터 절식으로 하고, 각 동물에는 EPA-E로서 600mg이 되는 양의 조성물을 투여했다. 투여 전, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간에 채혈을 실시하고, 혈장을 분취해서 처리를 실시한 후, 혈장 중의 EPA농도를 LC/MS/MS(샘플을 액체크로마토그래피로 분리하고, 그것을 질량분석으로 분리해서 측정하는 방법)에 의해 측정했다. 또, 대조그룹으로서 캡슐에 충전한 EPA-E 원액도 투여했다.

표 1에는 시험결과에서 산출한 혈중농도 최대값(Cmax), 0시간에서 2시간까지의 혈중농도 곡선하면적(AUC₀ _-2), 0시간에서 24시간까지의 혈중농도 곡선하면적(AUC_0-24)을 나타낸다. 또, 각 파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도보다 투여 전의 혈중 EPA농도를 감소시킨 보정을 실시하고 있다.

시험예 6 < 사이노몰거스 원숭이에 있어서의 약물동태>

실시예 14의 조성물을 사이노몰거스 원숭이(2∼5세, 체중2.70∼4.65Kg, 햄리) 6예에 절식 조건하에서 경구 투여하고, EPA의 혈중농도의 추이를 평가한다. 또, 각 피험동물은 투여의 12시간 이상 전부터 절식으로 하고, 각 동물에는 EPA-E로서 45mg/kg이 되는 양의 자기 유화 조성물을 투여한다. 또, 대조그룹으로서 캡슐에 충전한 EPA-E원액을 투여한다. 투여 전, 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 및 72시간에 채혈을 실시하고, 혈장을 분취해서 처리를 실시한 후, 혈장 중의 EPA를 LC/MS/MS에 의해 측정한다. 시험결과에서 혈중농도 최대값(Cmax), 0시간에서 12시간까지의 혈중농도 곡선하면적(AUC₀ _-12), 0시간에서 72시간까지의 혈중농도 곡선하면적(AUC_0-72)을 산출한다. 또, 각 파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도에서 투여 전의 혈중 EPA농도를 감소시킨 보정을 실시한다.

실시예 14의 조성물을 투여한 동물은 대조그룹과 비교해서 Cmax 및 AUC₀ _-12 등의 혈중농도 파라미터의 상승을 인정되었다. 즉, 실시예 14의 자기 유화 조성물을 투여했을 경우, 흡수량이 증가할 뿐만 아니라, 경구투여 후 신속하게 EPA가 흡수되는 것이 확인되었다.

시험예 7 <캡슐의 외관>

실시예에서 수득된 각 연질캡슐에 대해서, 충전, 건조 종료 후, 캡슐의 색, 형상 및 충전 액의 성상에 대해서 육안으로 확인했다.

색에 대해서는 변색이 인정되는 것, 형상에 대해서는 변형이나 함몰 등이 인정되는 것, 충전액의 성상에 대해서는 흐림이나 분리 등이 인정되는 것을 각각 불량으로 하고, 어느 것이나 인정되지 않는 것을 정상으로 했다.

표 1에 시험 결과를 나타낸다. 하기 표 중 「-」의 기재는 해당 성분을 첨가하지 않고, 또는 측정하지 않음을 나타내다.

실시예 1은 조성물에 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르만을 포함하고, 추가로 특정범위의 레시틴, 물을 포함하는 조성이지만, 표 1과 같이 조성물의 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어났다. 이 결과로, 레시틴을 포함하는 조성물에서, 유화제가 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르만의 조성으로도 본 발명의 효과를 가지는 것을 알 수 있다.

실시예 2∼10은 조성물에 유화제로서 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 조성이지만, 이것들에 대해서도 동일하게 표 1과 같이 조성물의 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어났다.

실시예 11은 조성물에 유화제로서 추가로 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 포함하는 조성이지만, 이것들에 대해서도 동일하게 표 1과 같이 조성물의 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어났다.

비교예 1은 조성물에 물을 포함하지 않는 조성이지만, 이러한 조성에서는 분리했다. 또 비교예 2는 조성물에 물을 8질량% 포함하는 조성이지만, 이러한 조성에서도 동일하게 분리했다.

본 발명은 조성물의 상용성을 양호하게 하기 위해서 에탄올이나 다가 알코올을 포함하지 않고, 물을 사용했다. 물을 포함하지 않을 경우에는 조성물이 상용성을 충분히 가지지 않기 때문에 분리했다. 또, 물을 포함하는 처방이라도 그 양이 조성물에 대해서 너무 많아도 동일하게 분리했다. 물이 1 내지 4질량%의 실시예 1∼6에서는 분리하지 않았다. 이것으로 0.5 내지 6질량% 정도의 특정한 양의 물을 포함하는 것이 외관 등이 뛰어나기 때문에 중요하다는 것을 알 수 있다.

비교예 3은 물을 포함하지 않고, 다가 알코올을 포함하는 조성이다. 이 조성물은 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어난 점에서 실시예 1등과 공통되었다.

그렇지만, 40℃에서 하룻밤 보관하면 분리했다. 이것으로 0.5 내지 6질량% 정도의 특정한 양의 물을 포함하는 것이 외관 등이 뛰어나기 때문에 중요하다는 것을 알 수 있다.

비교예 4는 조성물에 유화제로서 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하고, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하지 않는 조성이지만, 이러한 조성에서는 외관이 흐림이 되었다.

이것으로 유화제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 것이 외관에 뛰어나기 때문에 중요하다는 것을 알 수 있다.

실시예 1, 3, 5는 절식시의 동물에 자기 유화 조성물을 투여했을 경우의 동태의 결과를 나타내고 있다.

이것들의 자기 유화 조성물을 투여한 동물에서는 대조그룹(절식시)을 투여한 동물보다도 흡수속도의 파라미터인 Cmax 및 AUC₀ _- ₂값이 현저하게 높았다. 즉, 실시예의 자기 유화 조성물을 투여했을 경우, 대조그룹에 비해서 경구투여 24시간 후까지의 EPA 흡수량이 증가할 뿐만 아니라, 특히 경구투여 후 신속하게 EPA가 흡수되는 것이 확인되었다. 따라서 본 발명의 자기 유화 조성물은 식전이나 취침전등 의 공복 시에 복용했을 경우에도 혈중 EPA농도가 신속하게 또한 더욱 상승하고, 그 약리작용을 신속하게, 또한 더 효과적으로 발휘하는 자기 유화형 제제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.

실시예 2-1 및 2-2의 자기 유화형 캡슐 제제, 비교예 2-3의 캡슐 제제

표 2에 기재의 조성이 되도록 실시예 1과 동일한 방법으로 자기 유화 조성물 및 비교예 2-3의 조성물을 조제해 보존했다. 표 2에 자기 유화 조성물의 처방을 나타낸다.

이 자기 유화 조성물을 실시예 2-1 및 2-2에 대해서는 375mg, 비교예 2-3에 대해서는 441mg(모두 EPA-E로서 300mg) 각각 충전한 소프트 젤라틴 캡슐을, 로터리법에 의해 제조했다. 본법에 의해 제조한 자기 유화형 캡슐 제제는 캡슐 피막의 변형 등은 인정되지 않았다.

표 2에 내용액의 조성을 나타낸다.

시험예 8 <캡슐 경도>

실시예 2-1 및 2-2, 비교예 2-3의 각 캡슐 제제에 대해서, 경도를 측정했다. 또, 40℃ 상대습도 75%에서 1, 2, 4주간 보관한 제제에 대해서, 동일하게 경도를 측정했다.

각 제제를 초기, 40℃ 1, 2, 4주간 보관했을 경우의 결과를 표 2에 나타낸다. 또, 초기란 캡슐의 제조 후, 평가할때 까지 실온에서 보관한 제제를 말한다. 또, 각 제제는 알루미늄 포장에 밀봉해서 40℃로 보관했기 때문에, 습도의 영향은 받지 않고 있다.

실시예 2-1 및 2-2는 본 발명의 자기 유화 조성물이 캡슐화된 제제이다. 이것들의 캡슐은 20kgf 이상의 경도를 가지고 있었다. 한편, 다가 알코올인 프로필렌글리콜을 8.3질량%로 다량으로 포함하는 비교예 2-3에서는 초기의 시점에서 이미 경도가 실시예와 비교해서 낮았다. 밀봉 환경하에서 40℃ 1 내지 4주간 보관후의 경도를 평가한 바, 실시예 2-1 및 2-2가 거의 변화가 없는 것에 대해, 비교예 2-3은 1주간에서 초기의 57%까지 경도가 저하하고, 더욱 경시적으로 경도 저하했다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 자기 유화 조성물은 상용성(외관), 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 및 흡수성의 적어도 하나가 뛰어나고, 식전 투여에서도 신속하게 흡수되어 식후의 혈청TG증가를 억제한다. 각종식품에 배합되거나, 특별용도식품, 보건기능 식품(특정 보건용식품 및 영양기능 식품)이나 건강식품(서플리먼트) 혹은 의약품으로서 유용하다.

본 발명의 자기 유화 조성물은 다가 알코올 비첨가 또는 첨가 농도가 낮기 때문에 유통 과정이나 보존 중에 있어서의 다가 알코올이 원인인 캡슐 연화, 변형이 일어나지 않고, 품질변화의 리스크가 낮다.

또, 저온 또는 고온환경하의 보존에서도 조성물이 백탁, 분리 등의 변성의 없기 때문에 의약으로서 사용되는 경우에 한랭지나 고온지에서의 보관가능한 품질을 갖는다.

Claims

자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 ω3 PUFA, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르 100질량부에 대해서 3∼25질량부의 레시틴을 함유하고
e) 에탄올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하,
f) 다가 알코올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 유화제가 추가로 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 유화제가 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다가 알코올이 프로필렌글리콜 또는 글리세린인 자기 유화 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올이 상기 조성물 전량의 1질량% 이하인 자기 유화 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 다가 알코올이 상기 조성물 전량의 1질량% 이하인 자기 유화 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70 내지 90질량%의 ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 5∼24질량%의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유인 유화제,
d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르 100질량부에 대해서 3∼40질량부의 레시틴을 함유하고,
e) 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하,
f) 에탄올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하,
g) 다가 알코올이 상기 조성물 전량의 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.
자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학 상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물100질량부에 대해서, 3∼40질량부의 레시틴을 함유하고,
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 조성물 전량의 4질량% 이하인 자기 유화 조성물을 내용액으로서 캡슐 중에 지니는 캡슐화된 자기 유화 제제로서,
경질캡슐 및/또는 연질캡슐로 캡슐화되어 있는 자기 유화 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 연질캡슐의 캡슐 피막이 젤라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐화된 자기 유화 제제.