CN110538148A - 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 - Google Patents
含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110538148A CN110538148A CN201910497672.0A CN201910497672A CN110538148A CN 110538148 A CN110538148 A CN 110538148A CN 201910497672 A CN201910497672 A CN 201910497672A CN 110538148 A CN110538148 A CN 110538148A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fatty acid
- dha
- epa
- oil mixture
- preconcentrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 352
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 277
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 277
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 277
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 270
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title claims abstract description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 40
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 280
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 217
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 216
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 216
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 215
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 179
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 141
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 58
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 claims description 38
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 38
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 23
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 21
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 21
- 230000005802 health problem Effects 0.000 claims description 19
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 18
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 18
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 15
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 13
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 claims description 13
- 230000036737 immune function Effects 0.000 claims description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 13
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 claims description 13
- 230000004382 visual function Effects 0.000 claims description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 264
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 264
- -1 ethyl DHA Chemical compound 0.000 description 95
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 54
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 48
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 44
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 41
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 39
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 30
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 30
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 26
- ITNKVODZACVXDS-YNUSHXQLSA-N ethyl (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosahexaenoate Chemical compound CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC ITNKVODZACVXDS-YNUSHXQLSA-N 0.000 description 26
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 26
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 25
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 25
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 22
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 17
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 17
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 17
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 16
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 15
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 13
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 13
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OQOCQFSPEWCSDO-JLNKQSITSA-N 6Z,9Z,12Z,15Z,18Z-Heneicosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O OQOCQFSPEWCSDO-JLNKQSITSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OQOCQFSPEWCSDO-UHFFFAOYSA-N heneicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O OQOCQFSPEWCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 12
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 11
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 11
- AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N all-cis-icosa-11,14,17-trienoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 11
- PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCC=CCCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 10
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 9
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 9
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 9
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 8
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 8
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 8
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 7
- BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 15-hydroxy stearic acid Chemical compound CCCC(O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 7
- DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N ethyl (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate;ethyl (5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC.CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 7
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 7
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 7
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AVKOENOBFIYBSA-WMPRHZDHSA-N (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)-docosa-4,7,10,13,16-pentaenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O AVKOENOBFIYBSA-WMPRHZDHSA-N 0.000 description 6
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 6
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 6
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 6
- ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N carbonofluoridic acid Chemical class OC(F)=O ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 6
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 6
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 6
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 6
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 6
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 6
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 6
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 6
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 6
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 5
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 5
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 5
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 5
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 5
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- UODXCYZDMHPIJE-UHFFFAOYSA-N menthanol Chemical compound CC1CCC(C(C)(C)O)CC1 UODXCYZDMHPIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021288 n-6 DPA Nutrition 0.000 description 5
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 5
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 5
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 5
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 5
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 5
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106134 krill oil Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001454694 Clupeiformes Species 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 235000019513 anchovy Nutrition 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000000151 anti-reflux effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 2
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940115970 lovaza Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N ricinoleic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HQPCSDADVLFHHO-UHFFFAOYSA-N (all-Z)-8,11,14,17-Eicosatetraenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HQPCSDADVLFHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAZXIUFBCPZGB-QZOPMXJLSA-N (z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YZAZXIUFBCPZGB-QZOPMXJLSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFHJNQCSIVIEA-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxyheptane-2,6-dione Chemical compound CC(=O)C(O)C(O)C(O)C(C)=O RMFHJNQCSIVIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXDTPBZWZGMMO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexyl)phenol Chemical compound C1C(C(C)C)CCC(C)C1C1=CC=C(O)C=C1 NMXDTPBZWZGMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 4-(beta-D-Glucopyranosyloxy) benzyl alcohol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- AHANXAKGNAKFSK-UHFFFAOYSA-N Bishomo-a-linolenic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCCCC(O)=O AHANXAKGNAKFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXOYPITQRBTBC-UHFFFAOYSA-N C(C(O)CO)C(C(=O)O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC.C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCC(O)CO Chemical compound C(C(O)CO)C(C(=O)O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC.C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCC(O)CO SGXOYPITQRBTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDIQJSQIUHMNN-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.OCC(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.OCC(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RNDIQJSQIUHMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTRPRFAWJGJAJ-UHFFFAOYSA-L EDTA monocalcium salt Chemical compound [Ca+2].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O NVTRPRFAWJGJAJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N Gastrodin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(CO)C=C1 PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000324401 Superba Species 0.000 description 1
- 239000004784 Superba Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020988 fatty fish Nutrition 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930193974 gastrodin Natural products 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N helicidol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960001112 menfegol Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 229950003169 nonoxinol Drugs 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N tris maleate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)\C=C/C(O)=O POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
本发明涉及医药预浓缩物,其含有:含EPA和DHA的脂肪酸油混合物,所述EPA和DHA优选形式为乙酸或甘油三酯;以及至少一种表面活性剂。所述预浓缩物能够在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统、自微乳化药物递送系统或自乳化药物递送系统(SNEDDS、SMEDDS或SEDDS)。本申请还涉及食品补充剂预浓缩物。
Description
本申请是中国申请号为201410322762.3、发明名称为“含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途”且申请日为2010年03月09日的中国专利申请的分案申请。
本申请要求于2009年3月9日提交的61/158,613美国临时申请、于2009年9月15日提交的61/242,630美国临时申请、于2009年10月23日提交的61/254,291美国临时申请和于2009年10月23日提交的61/254,293美国临时申请的优先权,以上全部在此整体引入并作参考。
本发明总体上涉及含有脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的预浓缩物,及其使用方法。所述脂肪酸油混合物可含有乙酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))。此外还公开了自纳米乳化药物递送系统(self-nanoemulsifying drug delivery systems,SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(self-microemulsifying drug delivery systems,SMEDDS)和自乳化药物递送系统(self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS)。
在此公开的预浓缩物可以例如以胶囊的形式给药于受试者用于治疗和/或调节至少一种健康问题,其包括,例如,异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育(neuronal development)、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期(post myocardial infarction,MI)。本发明还涉及一种提高水解作用、溶解性、生物利用度、吸收和/或其任一组合的方法。
对于人类,胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分,并且可通过超速离心分为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成,引入VLDL中,并释放进入血浆中。高水平的总胆固醇(total-C)、LDL-C和载脂蛋白B(用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降;载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的发展有关。此外,人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关,并且与HDL-C水平负相关。另外,研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样硬化症以及相关病症的指征。实际上,全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III(NCEP ATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。
ω-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。海产品油(Marine oils),通常也指鱼油,是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的来源之一,已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症)的风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。ω-3脂肪酸还可以降低血清甘油三酯,增加血清HDL胆固醇,降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率,并且可降低凝血因子Ⅶ-磷脂复合物的活性。另外,ω-3脂肪酸通常可很好地耐受,而不引起严重的副作用。
已研发了若干种ω-3脂肪酸制剂。例如,ω-3脂肪酸油混合物的一种形式是从鱼油得到的长链、多不饱和的一级(primary)ω-3脂肪酸浓缩物,其含有DHA和EPA,例如以商标/LovazaTM/销售的商品。参见,例如,美国专利5,502,077、5,656,667和5,698,594。特别地,每1000mg的LovazaTM胶囊含有至少90%的ω-3脂肪酸乙酯(84%EPA/DHA)、大约465mg EPA乙酯和大约375mg DHA乙酯。
另外,例如,EPA/DHA乙酯还在组合物中用于治疗性药物的递送。例如,美国专利6,284,268(Cyclosporine Therapeutics Ltd.)公开了自乳化微乳剂或乳剂预浓缩物药物组合物,其含有ω-3脂肪酸油以及水溶性差的治疗性药物(例如环孢菌素(cyclosporine))以口服给药。环孢菌素据称与ω-3脂肪酸油有加和或协同的治疗效果。‘268号专利公开,含ω-3脂肪酸油的环孢菌素制剂具有更好的溶解性和稳定性。专利WO 99/29300(RTPPharma)涉及自乳化非诺贝特制剂,其基于选自甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸及它们的衍生物的疏水性成分。
然而,证据表明至少达到C24的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于肝脏、成纤维细胞与脑中,在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中,脂肪酸可被再还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合,但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞膜(例如肠壁细胞膜)。因此,羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸,并且更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流,酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽管血浆酶可能不会将酯足够快地水解,然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多不饱和脂肪酸的乙酯也可在体内水解为游离羧酸。
因此,本领域仍然需要使ω-3脂肪酸在体内增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收改善或提高,并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。
应当理解,无论是此前的概述还是此后的详述,都只是示例性和解释性的,且对本发明并非限制性的。
本发明还涉及医药预浓缩物(pharmaceutical preconcentrate),其含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA的形式选自乙酯和甘油三酯;以及至少一种表面活性剂。
本发明还涉及医药预浓缩物,其含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;以及至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
本发明还涉及医药预浓缩物,其含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物;以及至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
本发明还涉及含有医药预浓缩物的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、或自乳化药物递送系统(SEDDS),所述医药预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂;其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
本发明还涉及一种治疗在有此需要的受试者至少一种健康问题的方法,其包括向该受试者给药医药预浓缩物,所述医药预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂;其中所述“至少一种健康问题”选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
本发明还涉及食品补充剂预浓缩物(food supplement preconcentrate)或营养补充剂预浓缩物(nutritional supplement preconcentrate),其含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂。
本发明还涉及提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法,所述方法包括将下列物质混合:含EPA和DHA的脂肪酸油混合物,所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂;其中所述脂肪酸油混合物和所述至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
本发明还涉及一种调节有此需要的受试者至少一种健康问题的方法,其包括向该受试者给药补充剂预浓缩物,所述补充剂预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂;其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
本发明还涉及食品补充剂或营养补充剂预浓缩物,其用于调节至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题,其含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂。
附图说明
图1表示在的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图2表示对于在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图3表示对于在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图4表示在预浓缩物A的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图5表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图6表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图7表示在预浓缩物B的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图8表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图9表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图10表示在预浓缩物C的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图11表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图12表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图13表示在预浓缩物D的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图14表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图15表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图16表示在预浓缩物E的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图17表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图18表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
具体实施方案
下文将更详细地公开本发明的特定方面。此处阐明本申请中使用的术语和定义,这些术语和定义用于表示在本发明之内的含义。在这里和上文中参考的专利和科学文献在此引入并作参考。术语和定义若与引入参考中的术语和/或定义相冲突,以本文为准。
单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数形式,除非上下文另有指出。
术语“大约”和“约”表示与提到的数字或数值近似相同。这里所用的术语“大约”和“约”通常应理解为落在特定数量、频率或数值的±10%范围内。
本文中使用的术语“用药”或“给药”是指(1)医药卫生从业者或其授权的代理或遵照其指导,对根据本发明的预浓缩物进行提供、给予、配制和/或开处方,以及(2)患者或受试人本人摄入、摄食或使用根据本发明的预浓缩物。
本发明提供含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的医药预浓缩物和补充剂预浓缩物,及其方法和用途。本发明的预浓缩物与水性介质混合时可产生平均粒径低或极低的分散体。该分散体可描述为纳米乳、微乳或乳剂。例如,在药物递送时,所述预浓缩物被认为可以与胃液或其他生理溶液产生分散体,生成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
脂肪酸油混合物
本发明的组合物含有至少一种含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸油混合物。这里所用的术语“脂肪酸油混合物”包括脂肪酸,例如不饱和的(如单不饱和的、多不饱和的)或饱和的脂肪酸,以及药学上可接受的酯、游离酸、单-、二-或三-甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐,以及它们的混合物。在至少一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物包括选自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸(如ω-3脂肪酸)。
术语"ω-3脂肪酸"包括天然的和合成的ω-3脂肪酸,以及药学上可接受的酯、游离酸、三-甘油酯、衍生物、缀合物(参见例如Zaloga等人,美国专利申请2004/0254357;以及Horrobin等人,美国专利6,245,811,各自在此引入并作参考)、前体、盐,以及它们的混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于:ω-3多不饱和长链脂肪酸,例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(stearidonic acid,STA);ω-3脂肪酸与甘油的酯,例如单-、二-或三-甘油酯;以及ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇和/或叔醇的酯,例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。根据本发明的ω-3脂肪酸、酯、三甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐和/或它们的混合物,可以以纯形式和/或油的成分的形式使用,所述油例如海产品油(marine oil)(例如鱼油和纯化的鱼油浓缩物)、藻类油(algae oil)、微生物油(microbial oil)和植物油(plant-based oil)。
在本发明的一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如,所述脂肪酸油混合物含有以乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA。
本发明的脂肪酸油混合物还可含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸。所述的脂肪酸实例,包括但不限于:除EPA和DHA之外的ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。例如,在本发明的一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸,其选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(STA)。在一些实施方案中,所述的至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸选自亚油酸,γ-亚麻酸(GLA),花生四烯酸(AA),二十二碳五烯酸(即Osbond酸),以及它们的混合物。在一些实施方案中,所述至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸为选自乙酯和甘油三酯的形式。
本发明涉及的其他脂肪酸或其混合物(脂肪酸油混合物)的实例,包括但不限于,欧洲药典ω-3乙酯90和纯化的海产品油、欧洲药典ω-3酸甘油三酯、欧洲药典ω-3酸乙酯60、欧洲药典ω-3酸专题中的富含鱼油(Fish Oil Rich)和/或例如美国药典鱼油专题中规定的脂肪酸。
适于本发明的脂肪酸油混合物(含有不同的脂肪酸)的市售商品实例包括但不限于:IncromegaTM ω-3海产品油浓缩物,例如IncromegaTM TG7010SR、IncromegaTM E7010SR、IncromegaTM TG6015、IncromegaTM EPA500TG SR、IncromegaTM E400200 SR、IncromegaTME4010、IncromegaTM DHA700TG SR、IncromegaTM DHA700E SR、IncromegaTM DHA500TG SR、IncromegaTM TG3322 SR、IncromegaTM E3322 SR、IncromegaTM TG3322、IncromegaTM E3322、IncromegaTM Trio TG/EE(Croda International PLC,Yorkshire,England);EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX 7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG和EPAX4020EE(EPAX是挪威公司Austevoll Seafood ASA的全资子公司);/LovazaTM/完成的药物产品,K85EE以及AGP 103(Pronova BioPharmaNorge AS);MEG-EPA/DHA鱼油浓缩物(Ocean Nutrition Canada);DHA FNO“功能性营养油(Functional Nutritional Oil)”和DHA CL“清液(Clear Liquid)”(Lonza);SuperbaTM磷虾油(Aker);Martek生产的含DHA的ω-3产品;Neptune磷虾油(Neptune);生产的鱼肝油产品和抗反流(anti-reflux)鱼油浓缩物(TG);Lysi ω-3鱼油;Seven Seas鱼肝油混合物(Seven Seas);Fri Flyt ω-3以及Epadel(Mochida)。这些市售的具体实例提供了多种ω-3脂肪酸、组合以及酯基转移工艺或制备方法导致的其他成分,其中所述工艺或制备方法是为了从多种来源(例如海产品、藻类、微生物和植物来源)得到ω-3脂肪酸。
在本发明的一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有至少一种脂肪酸衍生物,例如α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物可以例如,在从ω-3脂肪酸官能团起的第二个碳原子上被至少一种选自氢、羟基、烷基(例如C1-C3烷基)和烷氧基的取代基取代。在本发明的一个实施方案中,所述“至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物”选自单取代和二取代的脂肪酸。在一个实施方案中,所述“至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物”选自α-取代的具有2至6个双键的C14-C24烯烃。在另一实施方案中,所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物选自α-取代的具有5或6个双键的顺式构型C14-C24烯烃。
在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有α-取代的脂肪酸衍生物形式的EPA和/或DHA。例如,在一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的EPA。在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的DHA。在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的EPA和DHA。
在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA,且还含有至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。例如,在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA,以及至少一种α-取代的衍生物形式的EPA和DHA。
在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA为至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。
根据本发明的脂肪酸油混合物可来自动物油和/或非动物油。在本发明的一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。海产品油包括,例如,鱼油、磷虾油以及来自鱼的脂类组分。植物油包括,例如,亚麻籽油、低芥酸菜子油(canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括,例如,Martek的产品。在本发明的至少一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物来自海产品油,例如鱼油。在至少一个实施方案中,所述海产品油为纯化的鱼油。
在本发明的一些实施方案中,脂肪酸油混合物中的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酯化,例如烷基酯(例如乙酯)。在其他实施方案中,所述脂肪酸选自单、二和三甘油酯。
在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物是通过将脂肪鱼物种的体油(例如来自鲚鱼(anchovy)或鲔鱼(tuna)的油)进行酯交换,以及随后物理化学纯化工艺(包括尿素分离然后分子蒸馏)而得到的。在一些实施方案中,所述粗制油混合物也可以进行汽提工艺,以在酯交换之前减少环境污染物和/或胆固醇的量。
在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物是通过使用超临界CO2提取或色谱技术而获得,例如从鱼油浓缩物中浓缩一级EPA和DHA。
在本发明的一些实施方案中,脂肪酸油混合物的至少一种ω-3脂肪酸具有顺式构型。实例包括但不限于:(全-Z)-9,12,15-十八碳三烯酸(ALA)、(全-Z)-6,9,12,15-十八碳四烯酸(STA)、(全-Z)-11,14,17-二十碳三烯酸(ETE)、(全-Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-8,11,14,17-二十碳四烯酸(ETA)、(全-Z)-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPA)、(全-Z)-6,9,12,15,19-二十一碳五烯酸(HPA);(全-Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸、(全-Z)-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸(Osbond酸)、(全-Z)-9,12-十八碳二烯酸(亚油酸)、(全-Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA)、(全-Z)-6,9,12-十八碳三烯酸(GLA);(Z)-9-十八碳烯酸(油酸)、13(Z)-二十二碳烯酸(芥酸)、(R-(Z))-12-羟基-9-十八碳烯酸(蓖麻油酸)。
在本发明的一些实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至约10:1,约1:8至约8:1,约1:6至约6:1,约1:5至约5:1,约1:4至约4:1,约1:3至约3:1,或约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:1至约2:1。在至少一个实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至约1:3。
药物
在本发明的一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物作为活性药物成分(API)。例如,本发明提供药物组合物,其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂。在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物以药学上可接受的量存在。这里所用的术语“药学上有效的量”是指足以治疗(例如减少和/或减轻症状、病症等)受试者至少一种健康问题的量。在至少一些本发明的实施方案中,所述脂肪酸油混合物不含其他的活性成分。
当预浓缩物为医药预浓缩物时,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA。在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA,例如以该脂肪酸油混合物的重量计至少85%、至少90%或至少95%。在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%的EPA和DHA,例如包含以该脂肪酸油混合物的重量计约85%、约90%、约95%,或它们之间的任一数。
例如,在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约95%的EPA和DHA,例如以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约90%、约75%至约88%、约75%至约85%、约75%至约80%、约80%至约95%、约80%至约90%、约80%至约85%、约85%至约95%、约85%至约90%、且又例如约90%至约95%的EPA和DHA,或它们之间的任一数。在至少一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约85%的EPA和DHA,例如以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%,例如约84%。
在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少95%的EPA或DHA,或者EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式。
在一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物可含有其他ω-3脂肪酸。例如,本发明包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
在一个实施方案中,例如,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸,其为乙酯形式。
在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸,其为乙酯形式,且其中所述脂肪酸油混合物含有a-亚麻酸(ALA)。
在一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式,并且还含有二十二碳五烯酸(DPA),其为乙酯形式。
在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式,并且还包含以该脂肪酸油混合物的重量计约1%至约4%的(全-Zω-3)-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸(HPA),其为乙酯形式。
在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;和以该脂肪酸油混合物的重量计1%至约4%的除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯,其中所述除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯具有C20、C21或C22碳原子。
在一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP 103(PronovaBioPharma Norge AS)。在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物可含有K85TG(PronovaBioPharma Norge AS)。
EPA和DHA产品
在至少一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA,这之中至少95%是EPA。在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA,这之中至少95%是EPA。在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的EPA和DHA,这之中至少95%是EPA。
在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA,这之中至少95%是DHA。例如,在一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA,这之中至少95%是DHA。在另一实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的EPA和DHA,这之中至少95%是DHA。
补充剂
本发明还提供食品补充剂或营养补充剂,其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂,其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于75%的EPA和DHA。在一些实施方案中,例如,所述脂肪酸油包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于70%的EPA和DHA,例如以该脂肪酸油混合物的重量计少于65%、少于60%、少于55%、少于50%、少于45%、少于40%或甚至少于35%。
在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的EPA和DHA,例如以该脂肪酸油混合物的重量计约30%至约75%、约30%至约70%、约30%至约65%、约30%至约55%、约30%至约50%、约30%至约45%、约30%至约40%,且又例如约30%至约35%的EPA和DHA。
在本发明的一些实施方案中,脂肪酸油混合物的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酯化,例如烷基酯。所述烷基酯可包括但不限于乙基、甲基、丙基和丁基酯,以及它们的混合物。在其他实施方案中,所述脂肪酸选自单-、二-和三甘油酯。例如,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的EPA和DHA,其形式选自甲酯、乙酯和三甘油酯。
表面活性剂/预浓缩物
本发明还提供预浓缩物组合物。这里所用的术语“预浓缩物”指含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的组合物。
表面活性剂可以,例如,降低液体的表面张力或两种液体之间的表面张力。例如,根据本发明,表面活性剂可降低脂肪酸油混合物和水溶液之间的表面张力。
从化学上讲,表面活性剂是具有至少一个亲水性部分和至少一个疏水性(即亲脂性)部分的分子。表面活性剂的性质可反映于表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)值,其中所述HLB值是表面活性剂亲水性与亲脂性比较的量度。HLB值的范围通常在0到20之间,其中,HLB值为0表示高亲水性,而HLB为20表示高亲脂性。表面活性剂常常与其他表面活性剂组合使用,其中HLB值是叠加的。表面活性剂混合物HLB值可按如下计算:
HLBA(表面活性剂A的百分数)+HLBB(表面活性剂B的百分数)=HLBA+B混合物
表面活性剂通常分为离子型表面活性剂(例如阴离子型或阳离子型表面活性剂),以及非离子型表面活性剂。若表面活性剂包含两种相反电荷的基团,该表面活性剂命名为两性离子表面活性剂。其他类型表面活性剂包括,例如,磷脂。
在本发明的至少一个实施方案中,所述预浓缩物含有至少一种表面活性剂,其选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。
适于本发明的非离子型表面活性剂的非限制性实例在下面陈述。
表面活性剂,是由中心的疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(氧化丙烯)))与每侧的亲水性聚合物(聚氧乙烯(聚(氧化乙烯)))构成的非离子型共聚物。市售可得的多种产品列于表1。
表1:表面活性剂的实例
是含聚乙烯醚的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表2。
表2:表面活性剂的实例
是含脱水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。可从不同的来源(包括Aldrich)得到。市售可得的多种产品列于表3。
表3:表面活性剂的实例
(聚山梨醇酯)是含聚氧乙烯脱水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表4。
表4:表面活性剂的实例
是含聚氧乙烯脂肪酸酯的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表5。
表5:表面活性剂的实例
是非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表6。
表6:表面活性剂的实例
根据本发明,其他示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于:二乙酰甘油单酯(diacetyl monoglyceride)、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯(diethylene glycolmonopalmitostearate)、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯(ethylene glycolmonopalmitostearate)、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、二硬脂酸甘油酯(glyceryldistearate)、单亚油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、单油酸甘油酯(glycerylmono-oleate)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚(macrogol cetostearyl)(例如聚乙二醇1000鲸蜡基醚和聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚)、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(macrogol 15hydroxystearate)、聚乙二醇月桂醚(macrogol laurilether)(例如月桂醇聚醚4和聚桂醇400)、聚乙二醇单甲基醚(macrogol monomethylether)、聚乙二醇油基醚(macrogol oleyl ether)(例如聚氧乙烯10油基醚)、聚乙二醇硬脂酸酯(macrogol stearate)(例如聚氧乙烯40硬脂酸酯)、孟苯醇醚(menfegol)、单和二甘油酯、壬苯醇醚(nonoxinol)(例如壬苯醇醚-9、壬苯醇醚-10和壬苯醇醚-11)、辛苯昔醇(octoxinol)(例如辛苯昔醇9和辛苯昔醇10)、泊洛沙姆(polyoxamer)(例如polyoxalene、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)(例如聚氧乙烯35蓖麻油)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oil)(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯(例如丙二醇二月桂酸酯和丙二醇单月桂酸酯)。其他实例包括丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯(propylene glycol monopalmitostearate)、皂树皮(quillaia)、脱水山梨醇酯和蔗糖酯(sucrose ester)。
适于本发明的阴离子型表面活性剂包括,例如,全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠和月桂基硫酸铵)、硫酸盐醚(sulphate ether)(例如月桂基醚硫酸钠)、以及烷基苯磺酸盐。
适于本发明的阳离子型表面活性剂包括,例如,季铵化合物如苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵和溴化十六烷基三甲铵或其他三甲基烷基铵盐。
两性离子表面活性剂包括但不限于,例如十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐(coco amphoglycinates)和椰油酰胺丙基甜菜碱(cocamidopropyl betaines)。
在本发明的一些实施方案中,所述表面活性剂可含有磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物。所述表面活性剂可以,例如,选自天然的、合成的和半合成的磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物。磷脂可以是”天然”的或来自选自以下的海产品来源:例如磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。所述脂肪酸部分可选自14:0、16:0、16:1n-7、18:0、18:1n-9、18:1n-7、18:2n-6、18:3n-3、18:4n-3、20:4n-6、20:5n-3、22:5n-3和22:6n-3、或它们的任一组合。在一个实施方案中,所述脂肪酸部分选自棕榈酸、EPA和DHA。示例性的磷脂表面活性剂包括具有饱和的、不饱和的和/或多不饱和的脂质的磷脂酰胆碱,例如:二油酰基磷脂酰胆碱、二(十五烷酰基)磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二-二十碳五烯酰(EPA)胆碱、二-二十二碳六烯酰(DHA)胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。其他示例性的磷脂表面活性剂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、PEG化磷脂和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
适于本发明的其他示例性表面活性剂列于表7。
表7:其他表面活性剂
在本发明的一些实施方案中,所述至少一种表面活性剂不包括Labrasol、Cremophor RH40、或者Cremophor和Tween-80的组合。
在一些实施方案中,所述至少一种表面活性剂亲水亲脂平衡(HLB)值小于约10,例如小于约9或小于约8。
辅助表面活性剂
在一些实施方案中,本发明的组合物还含有至少一种辅助表面活性剂。这里所用的术语“辅助表面活性剂(co-surfactant)”指与所述的至少一种表面活性剂组合加至预浓缩物中的物质,以影响(例如改善或提高)该预浓缩物的乳化作用和/或稳定性,例如有助于形成乳剂。在一些实施方案中,所述“至少一种辅助表面活性剂”是亲水性的。在一些实施方案中,所述“至少一种辅助表面活性剂”不为游离酸的形式。
适于本发明的辅助表面活性剂的实例包括但不限于:含1至6个碳的短链醇(例如乙醇),苯甲醇,烷二醇或烷三醇(例如丙二醇,甘油,聚乙二醇(例如PEG和PEG 400)),乙二醇醚(例如四乙二醇和三缩四乙二醇(glycofurol)(例如四氢呋喃基PEG醚)),吡咯烷衍生物(例如N-甲基吡咯烷酮如和2-吡咯烷酮如P),以及胆汁盐(例如去氧胆酸钠)。其他实例包括油酸乙酯。
在一些实施方案中,所述至少一种辅助表面活性剂占预浓缩物重量的约1%至约10%。
溶剂
在一些实施方案中,根据本发明的组合物,例如所述预浓缩物,还含有至少一种溶剂。这里所用的术语“溶剂”指加至该预浓缩物中以影响和/或改变该预浓缩物稠度(例如在水溶液中)的物质。在一些实施方案中,所述溶剂为亲水性的。适于本发明的亲水性溶剂包括但不限于:醇,包括可与水混溶的醇,例如无水乙醇和/或甘油,以及二醇(例如可从氧化物(例如氧化乙烯)得到的醇,例如1,2-丙二醇)。其他非限制性的实例包括多元醇,例如聚(亚烷基)二醇(例如聚(亚(C2-3)烷基)二醇,如聚乙二醇)。在至少一个实施方案中,所述“至少一种溶剂”是药学上可接受的溶剂。
在本发明的一些实施方案中,所述预浓缩物含有至少一种物质,其既作为辅助表面活性剂又作为溶剂,例如醇(如乙醇)。在其他实施方案中,所述预浓缩物含有至少一种辅助表面活性剂和至少一种溶剂,所述至少一种辅助表面活性剂和所述至少一种溶剂为不同物质。例如,在一些实施方案中,预浓缩物含有乙醇作为辅助表面活性剂以及甘油作为溶剂。
在本发明的一些实施方案中,所述预浓缩物为医药预浓缩物,其含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂。
在一个实施方案中,所述医药预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少95%的EPA乙酯、DHA乙酯或其混合物;以及至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
在另一实施方案中,所述医药预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;以及至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物;其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物重量的少于40%。
在另一实施方案中,所述医药预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;以及至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物;其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物重量的少于35%。
在一些实施方案中,例如,所述医药预浓缩物含有K85EE作为脂肪酸油混合物,以及至少一种选自聚山梨酯20、聚山梨酯80及它们的混合物的表面活性剂。
在另一实施方案中,所述医药预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;至少一种选自聚山梨酯80的表面活性剂;以及至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
在一些实施方案中,所述预浓缩物的形式为明胶胶囊或者被压制为片剂。
在其他实施方案中,所述预浓缩物为食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物,其含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的EPA和DHA,其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂。
在一些实施方案中,预浓缩物的脂肪酸油混合物:总表面活性剂的重量比范围是约1:1至约200:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约1:1至6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、或约1:1至约3:1。
在一些实施方案中,所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约0.5%至约40%。例如在一些实施方案中,所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约1%至约35%、约5%至约35%、约10%至约35%、约15%至约35%、约15%至约30%、或约20%至约30%。在一个实施方案中,所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约20%。
SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
本发明的预浓缩物的形式可以为自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS),其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
抛开理论的束缚,据信预浓缩物在体内与胃和/或肠内的介质接触形成SNEDDS、SMEDDS和/或SEDDS,其中所述预浓缩物形成含胶束粒子的乳剂。所述乳剂可以例如,改善或提高用于摄入体内的脂肪酸的稳定性,和/或增加用于吸收的表面积。因此,SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可以增加或改善脂肪酸在体内的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收、或上述过程的任一组合。
通常,已知的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS制剂含有约10mg的药物和约500mg的表面活性剂/辅助表面活性剂。在此公开的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS中两者可具有相反的关系,即含活性药物成分(API)的脂肪酸油混合物的量大于表面活性剂的量。
在此公开的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可含有在约5nm至约10μm的粒径(即微粒直径)范围。例如,在一些实施方案中,所述粒径范围为约5nm至约1μm,例如约50nm至约750nm、约100nm至约500nm、或约150nm至约350nm。
赋形剂
在此公开的组合物还可以含有至少一种非活性药物成分,例如赋形剂。非活性成分可以对活性成分进行增溶、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、保护、着色、调味,和/或塑造以使其成为适用和有效的制剂,从而其可以是安全、方便和/或其它方面适于应用的。所述至少一种非活性成分可选自胶体二氧化硅、交联聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、月桂基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄原胶(xanthum gum)。
在此公开的组合物还可以含有至少一种抗氧化剂。适于本发明的抗氧化剂的实例包括但不限于,a-生育酚(维生素E)、EDTA钙二钠、a-生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基苯甲醚(BHA)。
在此公开的组合物还可以含有至少一种超级崩解剂(superdisintegrant)。与传统崩解剂相比,超级崩解剂可(例如)改善崩解效用而减少使用量。超级崩解剂的实例包括但不限于,交联羧甲基维生素(crosscarmelose,一种交联纤维素),交联聚维酮(一种交联聚合物),羧甲基淀粉钠(一种交联淀粉)以及大豆多糖。超级崩解剂的市售商品实例包括(ISP)和Ac-Di-Sol(FMC BioPolymer)。
在本发明的一些实施方案中,所述组合物含有以该组合物重量计约1%至约25%的至少一种超级崩解剂,例如以该组合物重量计约1%至约20%,或约1%至约15%。在一些实施方案中,所述包括至少一种超级崩解剂的组合物为片剂形式。
在此公开的组合物可以以下述形式给药:例如胶囊、片剂或任一其他药物递送形式。例如,组合物可装入胶囊(例如明胶胶囊)。在一些实施方案中,所述预浓缩物被装入明胶胶囊。
在本发明的一些实施方案中,所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.600克。例如,在一些实施方案中,所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克、约0.600克至约1.200克、约0.600克至约0.800克、约0.800克至约1.000、约1.000克至约1.200克,或介于其中的任一量。例如,在一些实施方案中,胶囊填充量为约0.600克、约0.800克、约1.000克或约1.200克。
在此公开的胶囊可在低氧条件下生产,以抑制生产过程中的氧化。根据本发明的胶囊和/或微囊,可以按照文献中描述的任何方法进行制备。所述方法的实例包括但不限于,简单凝聚法(参见例如ES 2009346,EP 0052510和EP 0346879)、复杂凝聚法(参见例如GB 1393805),复乳法(参见例如U.S.4,652,441),单乳法(参见例如U.S.5,445,832)和溶剂蒸发法(参见例如GB 2209937)。这些方法可以,例如,提供连续的工艺以及灵活的批次尺寸。
方法或用途
本发明还涉及治疗和/或调节受试者的至少一种健康问题的方法。在此公开的组合物可以以例如胶囊、片剂或任一其他药物递送形式给药于受试者,以治疗性地处理和/或调节至少一种健康问题,其包括,例如,异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。在一些实施方案中,所述至少一种健康问题选自混合性血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
在一个实施方案中,提供一种治疗受试者至少一种健康问题的方法,其包括将医药预浓缩物给药于受试者,所述医药预浓缩物含有:药学有效量的脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂。在一些实施方案中,所述方法治疗以下至少一种:甘油三酯水平升高、非HDL胆固醇水平升高、LDL胆固醇水平升高和/或VLDL胆固醇水平升高。
在另一实施方案中,提供一种调节受试者至少一种健康问题的方法,其包括将补充剂预浓缩物给药于受试者,所述补充剂预浓缩物含有:脂肪酸油混合物,该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;以及至少一种表面活性剂;其中所述至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题。
在一些实施方案中,所述药用或补充剂预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。在一些实施方案中,所述水溶液为胃介质和/或肠介质。
所述脂肪酸油混合物的每日总剂量范围可以为约0.600克至约6.000克。例如,在一些实施方案中,所述脂肪酸油混合物的总剂量范围为约0.800克至约4.000克、约1.000克至约4.000克、或约1.000克至约2.000克。在一个实施方案中,所述脂肪酸油混合物选自K85EE和AGP 103脂肪酸油组合物。
在此公开的预浓缩物可每日1至10次给药,例如每日1至4次(例如每日1次、2次、3次或4次;又例如每日1次、2次或3次)。给药可以是口服或任一其他给药形式,将一定剂量的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)给药于受试者。
下面的实施例意在例示本发明,然而本质上并非限制性。应理解,本领域技术人员会根据本发明构想出其他的实施方案。
实施例
实施例1:预浓缩物与溶剂的相容性
评价了溶剂与含固定量K85EE和Tween-80的预浓缩物的相容性。表8所示的预浓缩物是根据下面的方案按重量比制备的。在混合后以及在室温保存24小时后对预浓缩物进行目测。在预浓缩物一栏,“澄清”是指透明均匀混合物;“混浊”指非均匀的混合物,其中目测可观察到一些混浊度。混浊的程度并没有量化。
表8:溶剂和预浓缩物的相容性
实施例2:脂解和增溶
对含K85EE和不同游离脂肪酸和表面活性剂的不同预浓缩物的脂解(即水解)和增溶的速率进行了分析研究。具体地,设计四个实验来确定表面活性剂的量如何影响脂解和增溶的速率和程度。脂解是用含K85EE的SMEDDS制剂进行的。
材料
■胆汁盐:猪胆汁提取物(Sigma);包括猪去氧胆酸的甘氨酸和牛磺酸结合物及其他胆汁盐。
■胰脂肪酶,猪胰腺(Sigma);含有多种酶,包括淀粉酶、胰蛋白酶、脂肪酶、核糖核酸酶和蛋白酶。
■卵磷脂:磷脂(来自LIPOID AG的LIPOID S PC)
■三羟甲基氨基甲烷马来酸酯(Trizma maleate,Sigma Aldrich)
■Tween 20,分子生物学级(AppliChem Darmstadt),Tween80(Fluka)
■a-亚油酸(Sigma 60%)、油酸(Aldrich 90%)
■K85-EE和K85-FA
预浓缩物A-E的制备如表9所示。
表9:预浓缩物A-E.
预浓缩物 | 脂肪酸油混合物 | 游离脂肪酸 | 表面活性剂 |
A | K85EE(400mg) | 油酸(100mg) | Tween 20(300mg) |
B | K85EE(400mg) | 油酸(100mg) | Tween 20(75mg) |
C | K85EE(500mg) | 亚油酸(100mg) | Tween 80(200mg) |
D | K85EE(400mg) | K85FA(100mg) | Tween 20(300mg) |
E | K85EE(400mg) | --- | Tween 80(100mg) |
脂解的通常程序
体外动态脂解模型是Zangenberg等人开发的(Zangenberg,N.H.等人,Eur.J.Pharm.Sci.14,237-244,2001;Zangenberg,N.H.,等人,Eur.J.Pharm.Sci.14,115-122,2001),使用中略微做了修改。脂解是在恒温的600ml夹套玻璃容器中在猪胆汁提取物的存在下进行的,并伴随氯化钙的持续加入。脂肪酶的来源是猪胰酶,并且在水解之后用pHStat法用氢氧化钠溶液(1.0N)进行滴定(pH 6.5)。脂解介质的初始组成见表10。
表10:脂解介质的初始组成
物质 | 初始浓度 |
胰脂肪酶,猪胰腺 | 800USP单位/毫升 |
胆汁盐,猪胆汁提取物 | 5mM |
磷脂,来自LIPOID AG的LIPOID S PC | 1.25mM |
三羟甲基氨基甲烷马来酸酯 | 2mM |
Na<sup>+</sup> | 150mM |
K85-EE | 5.58mg/ml |
所有实验的终体积为300ml,且实验过程中的钙分散速率(dispensing rate)为0.045mmol/分钟(0.09ml/分钟)。所有实验中,加入K85-EE的量对应于5.58mg/ml。
为通过HPLC测定K85-EE脂解的进程,取出粗制样品并用稀盐酸酸化。用HPLC一式三份测定了EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA和DHA-FA的浓度。实验进行的条件如下:LC AgilentTechnologies 1200系列仪器,柱温为30℃,流动相:(A)水(0.1%乙酸)和(B)MeCN(0.1%乙酸),梯度:0至8分钟,70%B至100%B;8至15分钟,100%B;16至16分钟:100%B至70%B,16至20分钟:70%B。流速为0.5ml/分钟,UV在210纳米,进样体积:5μl,运行时间:20分钟。
随时间监控EPA乙酯(EPA-EE)、DHA乙酯(DHA-EE)、EPA游离酸(EPA-FA)和DHA游离酸(DHA-FA)的浓度,计算脂解速率如表11所示,以与对比。
表11:EPA乙酯和DHA乙酯与的脂解对比
图1、4、7、10、3和16图示了在每个分别的检测样品脂解的过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图中包括了从2分钟到233分钟的取样点。另外,包括了线性回归线。
图2、5、8、11、14和17提供了对于每个分别的检测样品在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。数据以EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA和DHA-FA的总和给出,并以理论量5580μg/ml的百分比给出。
图3、6、9、12、15和18图示了在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。相对于用HPLC在脂解后2分钟测定的EPA-EE和DHA-EE的总量而计算数值。
实施例3:纯水中的乳剂
在闪烁瓶中将一粒胶囊的油性内容物(含有EPA乙酯(465mg)、DHA乙酯(375mg)和α-生育酚(4mg))与下面表12所示的多种表面活性剂相混合。在37摄氏度加入水(10ml)并且用涡旋混合器将混合物振荡15秒。在1分钟和5分钟后观察该混合物。乳剂均匀性的目测评分如下:无乳化=0分,乳化但不是均匀乳化=1分,均匀乳化=2分。
混合后的所述混合物还在滚轴混合器中滚动5分钟。滚动试验的目测评分与上面相同。
表12:纯水中的乳剂
实施例4:人工胃液中的乳剂
在闪烁瓶中将一粒胶囊的油性内容物(含有EPA乙酯(465mg)、DHA乙酯(375mg)和α-生育酚(4mg))与下面表13所示的多种表面活性剂相混合。除了用无胃液素的人工胃液(欧洲药典6.0,274页)代替水之外,下面的实验设置与前述相同。
表13:人工胃液中的乳剂
实施例5:模拟肠液中的乳剂
在闪烁瓶中将一粒胶囊的油性内容物(含有EPA乙酯(465mg)、DHA乙酯(375mg)和α-生育酚(4mg))与下面表14所示的多种表面活性剂相混合。除了用pH 6.8的无胰腺粉末的模拟肠液(欧洲药典6.0,274页)代替水之外,下面的实验设置与前述相同。
表14:模拟肠液中的乳剂
实施例6:乳剂的显微镜检查
滚动24小时后,在显微镜下检查实例52(胃液)和实例58(肠液)的乳剂。发现这两种乳剂为水包油的混悬液,没有凝聚的趋势。
实施例7:药用制剂
下面表15中的实施例示例了可制备的药用制剂。
表15:药用制剂
在一个实施方案中,所述表面活性剂或表面活性剂的组合选自表面活性剂;20、40、60、65、80和85。
在另一实施方案中,所述表面活性剂选自表面活性剂和选自的表面活性剂的组合,例如20和Cremophor EL。另外,在另一实施方案中,20和Solutol HS 15表面活性剂可以一起使用,20和40也可以一起使用。
医药预浓缩物的脂肪酸油混合物(所述脂肪酸油混合物为K85EE或AGP-103油性组合物)如表16所示。
表16:用于医药预浓缩物的脂肪酸油混合物
EE=乙酯
实施例8:人工胃液和模拟肠液中的其他乳剂
预浓缩物1-23是用EPA/DHA乙酯(1000mg K85EE)与多种表面活性剂和表面活性剂混合物制备的,如下面的表17所示。乳剂在胃液和模拟肠液中制备,如实施例4和5描述。在人工胃液和模拟肠液中的乳剂结果相同,如表17所示。
表17:人工胃液和模拟肠液中的乳剂
在人工胃液和模拟肠液中制备的乳剂4-15在静置时保持均匀(乳状)若干小时。乳剂1-3在制备后(即静置若干小时后)一定程度地分层。乳剂1-15的显微检查显示,平均粒径小于100微米。乳剂4均一化处理(UltraRurrax(IKA))20秒导致形成的小颗粒显著增多(<10微米)。
基于制备的预浓缩物,0.5%的非离子型表面活性剂(例如)能在人工胃液和模拟肠液中乳化EPA/DHA乙酯。另外,包括多于一种的表面活性剂表现出能使乳剂稳定。此外,粒径可根据乳化方法而不同。
综上所述,上述内容还涉及以下技术方案:
1.医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂。
2.技术方案1的组合物,其中所述至少75%脂肪酸油混合物的EPA和DHA中,至少95%为EPA。
3.技术方案1的组合物,其中所述至少75%脂肪酸油混合物的EPA和DHA中,至少95%为DHA。
4.技术方案1的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
5.技术方案4的预浓缩物,其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
6.技术方案1的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯的形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
7.技术方案6的预浓缩物,其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA),以及它们的混合物。
8.技术方案6的预浓缩物,其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、Osbond酸,以及它们的混合物。
9.技术方案1的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
10.技术方案9的预浓缩物,其中所述海产品油为纯化的鱼油。
11.技术方案1的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至10:1、约1:8至8:1、约1:6至6:1、约1:5至5:1、约1:4至4:1、约1:3至3.1、约1.2至2:1、约1.1至2.1、或约1.2至1.3。
12.技术方案11的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至2:1。
13.技术方案12的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1.2至1.3。
14.技术方案1的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA,或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA,为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
15.技术方案1的预浓缩物,其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂,以及它们的混合物。
16.技术方案15的预浓缩物,其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐,以及它们的混合物。
17.技术方案15的预浓缩物,其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯,以及它们的混合物。
18.技术方案15的预浓缩物,其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油,以及它们的混合物。
19.技术方案18的预浓缩物,其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
20.技术方案15的预浓缩物,其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵,以及它们的混合物。
21.技术方案15的预浓缩物,其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱,以及它们的混合物。
22.技术方案1的预浓缩物,其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物,或它们的任何混合物。
23.技术方案22的预浓缩物,其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂,以及它们的混合物。
24.技术方案23的预浓缩物,其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,以及它们的混合物。
25.技术方案1的预浓缩物,其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约0.5%至约40%、约10%至约30%、或约10%至约25%。
26.技术方案25的预浓缩物,其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约20%。
27.技术方案1的预浓缩物,其还含有至少一种辅助表面活性剂。
28.技术方案27的预浓缩物,其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐,以及它们的混合物。
29.技术方案27的预浓缩物,其中所述至少一种辅助表面活性剂占该预浓缩物总重量的约1%至约10%。
30.技术方案1的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物:总表面活性剂的比例范围为约1:1至约200:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约1:1至6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1,或约1:1至约3:1。
31.技术方案1的预浓缩物,其中所述预浓缩物还包含至少一种药学上可接受的溶剂。
32.技术方案31的预浓缩物,其中所述至少一种药学上可接受的溶剂选自低级醇和多元醇。
33.技术方案1的预浓缩物,其还包含至少一种抗氧化剂。
34.技术方案1的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物以药学上有效的量存在。
35.技术方案1的预浓缩物,其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
36.技术方案35的预浓缩物,其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
37.技术方案36的预浓缩物,其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
38.技术方案37的预浓缩物,其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
39.医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;和
至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
40.医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;
至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物;和
至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
41.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS),其含有药预浓缩物,所述医药预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
42.技术方案41的系统,其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
43.技术方案42的系统,其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
44.技术方案41的系统,其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
45.技术方案44的系统,其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA),以及它们的混合物。
46.技术方案44的系统,其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、Osbond酸,以及它们的混合物。
47.技术方案41的系统,其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
48.技术方案47的系统,其中所述海产品油为纯化的鱼油。
49.技术方案41的系统,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至10:1、约1:8至8:1、约1:6至6:1、约1:5至5:1、约1:4至4:1、约1:3至3.1、约1.2至2:1、约1.1至2.1,或约1.2至1.3。
50.技术方案49的系统,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至2:1。
51.技术方案50的系统,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1.2至1.3。
52.技术方案41的系统,其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA,或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA,为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
53.技术方案41的系统,其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂,以及它们的混合物。
54.技术方案53的系统,其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐,以及它们的混合物。
55.技术方案53的系统,其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯,以及它们的混合物。
56.技术方案53的系统,其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油,以及它们的混合物。
57.技术方案56的系统,其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
58.技术方案53的系统,其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵,以及它们的混合物。
59.技术方案53的系统,其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱,以及它们的混合物。
60.技术方案41的系统,其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物,或它们的任一混合物。
61.技术方案60的系统,其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂,以及它们的混合物。
62.技术方案61的系统,其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,以及它们的混合物。
63.技术方案41的系统,其中所述至少一种表面活性剂占该系统总重量的约0.5%至约40%、约10%至约30%、或约10%至约25%。
64.技术方案63的系统,其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约20%。
65.技术方案41的系统,其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
66.技术方案65的系统,其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐,以及它们的混合物。
67.技术方案65的系统,其中所述至少一种辅助表面活性剂占该预浓缩物总重量的约1%至约10%。
68.技术方案41的系统,其中所述脂肪酸油混合物:总表面活性剂的比例范围为约1:1至约200:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约1.1至6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1,或约1:1至约3:1。
69.技术方案41的系统,其中所述预浓缩物还包含至少一种药学上可接受的溶剂。
70.技术方案69的系统,其中所述至少一种药学上可接受的溶剂选自低级醇和多元醇。
71.技术方案41的系统,其中所述预浓缩物还包含至少一种抗氧化剂。
72.技术方案41的系统,其中所述脂肪酸油混合物以药学上有效的量存在。
73.技术方案41的系统,其中所述系统的形式为明胶胶囊。
74.技术方案73的系统,其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
75.技术方案74的系统,其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
76.技术方案75的系统,其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
77.技术方案41的系统,其中所述乳剂的粒径范围为约150nm至约350nm。
78.一种治疗有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法,其包括向该受试者给药医药预浓缩物,所述医药预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
79.技术方案78的方法,其中所述至少一种健康问题选自混合性血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
80.技术方案79的方法,其中所述至少一种健康问题选自甘油三酯水平升高、非HDL胆固醇水平升高、LDL胆固醇水平升高和/或VLDL胆固醇水平升高。
81.技术方案78的方法,其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
82.技术方案81的方法,其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
83.技术方案78的方法,其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯的形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
84.技术方案83的方法,其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA),以及它们的混合物。
85.技术方案83的方法,其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、Osbond酸,以及它们的混合物。
86.技术方案78的方法,其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
87.技术方案86的方法,其中所述海产品油为纯化的鱼油。
88.技术方案78的方法,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至10:1、约1:8至8:1、约1:6至6:1、约1:5至5:1、约1:4至4:1、约1:3至3.1、约1.2至2:1、约1.1至2.1、或约1.2至1.3。
89.技术方案88的方法,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至2:1。
90.技术方案89的方法,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1.2至1.3。
91.技术方案78的方法,其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA,或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA,为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
92.技术方案78的方法,其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂,以及它们的混合物。
93.技术方案92的方法,其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐,以及它们的混合物。
94.技术方案92的方法,其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯,以及它们的混合物。
95.技术方案92的方法,其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油,以及它们的混合物。
96.技术方案95的方法,其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
97.技术方案92的方法,其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵,以及它们的混合物。
98.技术方案92的方法,其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱,以及它们的混合物。
99.技术方案78的方法,其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物,或它们的任一混合物。
100.技术方案99的方法,其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂,以及它们的混合物。
101.技术方案100的方法,其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,以及它们的混合物。
102.技术方案78的方法,其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
103.技术方案102的方法,其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐,以及它们的混合物。
104.技术方案78的方法,其中所述预浓缩物还包含至少一种抗氧化剂。
105.技术方案78的方法,其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
106.技术方案105的方法,其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
107.技术方案106的方法,其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
108.技术方案107的方法,其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
109.技术方案78的方法,其中所述预浓缩物每日给药一次、两次或三次。
110.技术方案78的方法,其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
111.食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂。
112.技术方案111的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约35%至约75%的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约70%的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约65%的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约60%的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约55%的EPA和DHA,或以该脂肪酸油混合物的重量计约50%至约55%的EPA和DHA。
113.技术方案111的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
114.技术方案113的预浓缩物,其中所述海产品油为纯化的鱼油。
115.技术方案111的预浓缩物,其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至约10:1、约1:8至约8:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3.1、约1.2至约2:1、约1.1至约2.1,或约1.2至约1.3。
116.技术方案111的预浓缩物,其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂,以及它们的混合物。
117.技术方案116的预浓缩物,其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐,以及它们的混合物。
118.技术方案116的预浓缩物,其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯,以及它们的混合物。
119.技术方案116的预浓缩物,其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油,以及它们的混合物。
120.技术方案119的预浓缩物,其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
121.技术方案116的预浓缩物,其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵,以及它们的混合物。
122.技术方案116的预浓缩物,其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱,以及它们的混合物。
123.技术方案111的预浓缩物,其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物,或它们的任一混合物。
124.技术方案123的预浓缩物,其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂,以及它们的混合物。
125.技术方案124的预浓缩物,其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,以及它们的混合物。
126.技术方案111的预浓缩物,其还含有至少一种辅助表面活性剂。
127.技术方案126的预浓缩物,其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐,以及它们的混合物。
128.技术方案111的预浓缩物,其还包含至少一种抗氧化剂。
129.技术方案111的预浓缩物,其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
130.技术方案129的预浓缩物,其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
131.技术方案130的预浓缩物,其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
132.技术方案131的预浓缩物,其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
133.技术方案111的预浓缩物,其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
134.一种提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法,所述方法包括将下列物质混合:
包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物,所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述脂肪酸油混合物与至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
135.技术方案134的方法,其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
136.技术方案134的方法,其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
137.技术方案134的系统,其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂,以及它们的混合物。
138.技术方案137的系统,其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐,以及它们的混合物。
139.技术方案137的系统,其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯,以及它们的混合物。
140.技术方案137的系统,其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油,以及它们的混合物。
141.技术方案140的系统,其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
142.技术方案137的系统,其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵,以及它们的混合物。
143.技术方案137的系统,其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱,以及它们的混合物。
144.技术方案134的系统,其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物,或它们的任一混合物。
145.技术方案144的系统,其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂,以及它们的混合物。
146.技术方案145的系统,其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,以及它们的混合物。
147.技术方案134的系统,其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
148.技术方案147的系统,其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐,以及它们的混合物。
149.技术方案135的系统,其中所述预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
150.技术方案135的系统,其中所述预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;
至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物;和
至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
151.技术方案134的方法,其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
152.技术方案151的方法,其中所述系统含有粒径范围为约150nm至约350nm的乳剂。
153.用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂。
154.含有医药预浓缩物的用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS),所述医药预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
Claims (10)
1.医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂。
2.医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;和
至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
3.医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为乙酯的形式;
至少一种表面活性剂,其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物;和
至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
4.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS),其含有药预浓缩物,所述医药预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
5.一种治疗有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法,其包括向该受试者给药医药预浓缩物,所述医药预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
6.食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂。
7.一种提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法,所述方法包括将下列物质混合:
包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物,所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述脂肪酸油混合物与至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
8.用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的医药预浓缩物,其含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂。
9.含有医药预浓缩物的用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS),所述医药预浓缩物含有:
脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),其中EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式;和
至少一种表面活性剂;
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
10.一种进行脂解的方法,包括以下步骤:
a.在恒温的600ml夹套玻璃容器中在猪胆汁提取物的存在下进行;
b.持续加入氯化钙;
c.使用猪胰酶作为脂肪酶来源;和
d.在水解之后用pH Stat法用氢氧化钠溶液(1.0N)进行滴定(pH6.5)。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15861309P | 2009-03-09 | 2009-03-09 | |
US61/158,613 | 2009-03-09 | ||
US24263009P | 2009-09-15 | 2009-09-15 | |
US61/242,630 | 2009-09-15 | ||
US25429309P | 2009-10-23 | 2009-10-23 | |
US25429109P | 2009-10-23 | 2009-10-23 | |
US61/254,293 | 2009-10-23 | ||
US61/254,291 | 2009-10-23 | ||
CN2010800203059A CN102421422A (zh) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800203059A Division CN102421422A (zh) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110538148A true CN110538148A (zh) | 2019-12-06 |
Family
ID=42727856
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800203059A Pending CN102421422A (zh) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
CN201910497672.0A Pending CN110538148A (zh) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
CN201410322762.3A Pending CN104146955A (zh) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800203059A Pending CN102421422A (zh) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410322762.3A Pending CN104146955A (zh) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9532963B2 (zh) |
EP (4) | EP2405902B1 (zh) |
JP (4) | JP6176894B2 (zh) |
KR (3) | KR102118478B1 (zh) |
CN (3) | CN102421422A (zh) |
AU (1) | AU2010222648B2 (zh) |
BR (1) | BRPI1009431A2 (zh) |
CA (2) | CA3065860A1 (zh) |
CO (1) | CO6501136A2 (zh) |
EA (1) | EA022028B1 (zh) |
ES (2) | ES2894340T3 (zh) |
IL (1) | IL215043A (zh) |
MX (1) | MX2011009503A (zh) |
NZ (1) | NZ595204A (zh) |
PH (1) | PH12019500030A1 (zh) |
SG (1) | SG174314A1 (zh) |
WO (3) | WO2010119319A1 (zh) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010119319A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-10-21 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof |
US8207363B2 (en) | 2009-03-19 | 2012-06-26 | Martek Biosciences Corporation | Thraustochytrids, fatty acid compositions, and methods of making and uses thereof |
HUE051916T2 (hu) | 2009-04-29 | 2021-04-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Stabil gyógyászati készítmény és annak alkalmazási módszerei |
NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
SG177254A1 (en) | 2009-06-15 | 2012-02-28 | Ian Osterloh | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
SG10201405994UA (en) | 2009-09-23 | 2014-10-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same |
WO2011047259A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxosmithkline Llc | Compositions |
KR102354949B1 (ko) * | 2009-10-23 | 2022-01-24 | 바스프 에이에스 | 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제 |
PT2493478T (pt) | 2009-10-29 | 2018-04-03 | Acasti Pharma Inc | Composições terapêuticas concentradas de fosfolípidos |
RU2538981C2 (ru) | 2009-12-30 | 2015-01-10 | Басф Фарма (Калланиш) Лимитед | Способ хроматографического разделения с псевдодвижущимся слоем |
EA031136B1 (ru) | 2010-01-19 | 2018-11-30 | ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. | Микроорганизмы, продуцирующие эйкозапентаеновую кислоту, композиции жирных кислот и способы их получения и применения |
US11236351B2 (en) | 2010-05-17 | 2022-02-01 | Dow Agrosciences Llc | Production of DHA and other LC PUFAs in plants |
JP2013537185A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-09-30 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 遊離酸の形のepaおよびdhaを含む脂肪酸油混合物と界面活性剤とスタチンとを含む組成物 |
EP2613767A4 (en) * | 2010-09-08 | 2014-03-19 | Pronova Biopharma Norge As | COMPOSITIONS COMPRISING FATTY ACID OIL MIXTURE, FREE FATTY ACID, TENSID AND STATINE |
WO2012032414A2 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin |
AU2011324909B2 (en) * | 2010-11-05 | 2016-09-08 | Pronova Biopharma Norge As | Methods of treatment using lipid compounds |
AU2011336856A1 (en) | 2010-11-29 | 2013-07-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
EP2675446A1 (en) * | 2011-02-16 | 2013-12-25 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 formulations comprising epa, dha and dpa for treatment of risk factors for cardiovascular disease |
US8952000B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |
JP2014505729A (ja) * | 2011-02-16 | 2014-03-06 | ピヴォタル セラピューティクス インコーポレイテッド | コレステロールの低減および心血管事象の低減のための、コレステロール吸収阻害剤(アゼチジノン)およびω3脂肪酸(EPA、DHA、DPA) |
JP2014505732A (ja) * | 2011-02-16 | 2014-03-06 | ピヴォタル セラピューティクス インコーポレイテッド | 心血管疾患において用いるための、スタチンおよびω3脂肪酸(EPA、DHAおよびDPA) |
CA2827561A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of patients with cardiovascular disease (cvd) |
US8951514B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels |
US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
US9119826B2 (en) * | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
US20120302639A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-11-29 | Pivotal Therapeutics Inc. | Omega 3 formulations for treatment of risk factors for cardiovascular disease and protection against sudden death |
US8697676B2 (en) * | 2011-06-15 | 2014-04-15 | Ronald E Rosedale | Omega-3 fatty acid nutriceutical composition and optimization method |
US10383839B2 (en) * | 2011-06-30 | 2019-08-20 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
GB201111595D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Improved process |
GB201111601D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New process |
GB201111594D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New improved process |
GB201111589D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New modified process |
GB201111591D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Further new process |
EP2734626B1 (en) * | 2011-07-21 | 2020-12-16 | DSM IP Assets B.V. | Microbial oils enriched in polyunsaturated fatty acids |
BR122015020126B1 (pt) | 2011-07-21 | 2022-03-03 | Dsm Ip Assets B.V | Composição contendo óleo microbiano diluído |
TW201307553A (zh) * | 2011-07-26 | 2013-02-16 | Dow Agrosciences Llc | 在植物中生產二十二碳六烯酸(dha)及其他長鏈多元不飽和脂肪酸(lc-pufa)之技術 |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
WO2013072767A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture |
KR102153143B1 (ko) | 2012-01-06 | 2020-09-08 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 유리 산 형태의 오메가-3 다중불포화 지방산의 dpa-농축 조성물 |
AU2013235266B2 (en) | 2012-03-20 | 2017-10-19 | Particle Dynamics International, Llc | Gelling agent-based dosage form |
US10898458B2 (en) | 2012-03-30 | 2021-01-26 | Micelle Biopharma, Inc. | Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states |
US20150132389A1 (en) * | 2012-03-30 | 2015-05-14 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 Fatty Acid Ester Compositions |
WO2013148136A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
US20160228397A1 (en) * | 2012-03-30 | 2016-08-11 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
US9480651B2 (en) * | 2012-03-30 | 2016-11-01 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms |
US20150125529A1 (en) * | 2012-03-30 | 2015-05-07 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 Fatty Acid Ester Compositions |
KR20150028233A (ko) | 2012-05-07 | 2015-03-13 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 스타틴 및 오메가-3 지방산의 조성물 |
PE20190969A1 (es) | 2012-05-14 | 2019-07-08 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | Acido graso altamente insaturado o ester etilico de acido graso altamente insaturado, con reducidos contaminantes ambientales, y metodo para producir el mismo |
US20140194512A1 (en) * | 2012-06-17 | 2014-07-10 | Matinas Biopharma, Inc. | Compositions comprising docosapentaenoic acid and methods of use |
AU2013277441B2 (en) * | 2012-06-17 | 2017-07-06 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
CN103015230B (zh) * | 2012-11-27 | 2015-04-01 | 广州嘉德乐生化科技有限公司 | 一种单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯醚脂肪酸皂的组合物 |
KR20150103671A (ko) * | 2012-12-06 | 2015-09-11 | 마티나스 바이오파마, 인코포레이티드 | 오메가-3 펜타엔산 조성물 및 사용 방법 |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
GB201300354D0 (en) | 2013-01-09 | 2013-02-20 | Basf Pharma Callanish Ltd | Multi-step separation process |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
CN105120842B (zh) | 2013-02-28 | 2020-12-01 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
WO2014143272A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Matinas Biopharma Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
WO2014179325A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 fatty acid formulations for use as pharmaceutical treatment |
US8802880B1 (en) | 2013-05-07 | 2014-08-12 | Group Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
US9428711B2 (en) | 2013-05-07 | 2016-08-30 | Groupe Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
CA2918336C (en) * | 2013-07-18 | 2022-05-24 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid |
MY187003A (en) * | 2013-07-18 | 2021-08-26 | Mochida Pharm Co Ltd | Self-emulsifying composition of ?3 fatty acid |
WO2015011724A2 (en) * | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Kms Health Center Pvt Ltd | A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
EP2883860B1 (fr) | 2013-12-11 | 2016-08-24 | Novasep Process | Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés |
FI3626806T3 (fi) | 2013-12-20 | 2024-08-22 | Mara Renewables Corp | Menetelmiä öljyn talteenottamiseksi mikro-organismeista |
US10975031B2 (en) | 2014-01-07 | 2021-04-13 | Novasep Process | Method for purifying aromatic amino acids |
EP3099289B1 (en) * | 2014-01-28 | 2020-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Composition comprising epa and dha triglycerides for parenteral administration |
US11458096B2 (en) | 2014-04-09 | 2022-10-04 | Pulse Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Composition and method of producing nanoformulation of water insoluble bioactives in aqueous base |
TWI725937B (zh) * | 2014-06-06 | 2021-05-01 | 美商海洋原料公司 | ω-3組成物、劑型及使用方法 |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
TR201704471T1 (tr) * | 2014-11-05 | 2018-04-24 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pankreatin İhtiva Eden İyileştirilmiş Güvenlik Profiline Sahip Bileşimlerin Üretilmesi İçin Prosesler Ve Farmasötik Kullanıma Uygun Bileşimler |
CN105614638A (zh) * | 2014-11-28 | 2016-06-01 | 深圳市前海安测信息技术有限公司 | Dha纳米乳及其制备方法和其在健康保健饮品中的应用 |
US10561627B2 (en) * | 2014-12-31 | 2020-02-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films |
US11007161B1 (en) * | 2014-12-31 | 2021-05-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films |
CN107427484A (zh) | 2015-01-21 | 2017-12-01 | 持田制药株式会社 | ω3脂肪酸的自乳化组合物 |
US10287234B2 (en) * | 2015-06-02 | 2019-05-14 | Nitto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Triglyceride and use thereof |
RU2655803C2 (ru) * | 2016-03-10 | 2018-05-29 | АД Смарт, СИА | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения атеросклероза |
JP6738477B2 (ja) * | 2016-03-16 | 2020-08-12 | ゴールデン オメガ ノルウェー アーエス | ω−3脂肪酸誘導体を含む粉末及び錠剤、ならびにその製造方法 |
US10851395B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-12-01 | MARA Renewables Corporation | Method of making lipids with improved cold flow properties |
CN106072611A (zh) * | 2016-06-20 | 2016-11-09 | 威海百合生物技术股份有限公司 | 一种含不饱和脂肪酸的多相稀释组合物 |
GB201611920D0 (en) * | 2016-07-08 | 2016-08-24 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
WO2018054265A1 (zh) * | 2016-09-20 | 2018-03-29 | 张碧婷 | 亲水性脂类组合物的包装组合物,其制备及调配方法和应用 |
CN107048405A (zh) * | 2017-03-03 | 2017-08-18 | 武汉锶博睿医药技术有限公司 | 脂肪酸组件微胶囊及其制备方法 |
GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2019-06-07 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
EP3586640A1 (en) | 2018-06-21 | 2020-01-01 | Nuseed Pty Ltd | Dha enriched polyunsaturated fatty acid compositions |
KR102296068B1 (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-02 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
EP3886908A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-10-06 | Evonik Operations GmbH | Preparation comprising a dispersion of phospholipids and fatty acid salts |
BR112021020698A2 (pt) | 2019-04-18 | 2021-12-14 | Akershus Univ Hf | Combinação terapêutica compreendendo um agonista ffar4 e um agonista nachr alpha-7 ou modulador positivo |
KR102096391B1 (ko) * | 2019-10-11 | 2020-04-06 | (주)아이엠디팜 | 액상결정 구조체를 형성하는 오메가-3-지방산 조성물 |
CN110584084A (zh) * | 2019-10-17 | 2019-12-20 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种乳化稳定剂及含该乳化稳定剂的营养乳液 |
CN113827547A (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-24 | 南京清普生物科技有限公司 | 一种缓释制剂组合物 |
CN111729125B (zh) * | 2020-07-31 | 2022-10-04 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 骨止血材料 |
JP2021008518A (ja) * | 2020-10-21 | 2021-01-28 | 持田製薬株式会社 | ω3脂肪酸の自己乳化組成物 |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
CN116407543A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | Epa-ee纳米脂质组合物、及其制剂、制备方法和应用 |
KR20230161551A (ko) * | 2022-05-18 | 2023-11-28 | 부광약품 주식회사 | 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029316A1 (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Severson, Mary, L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
WO2003068216A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Victorix Assets Ltd. | The use of omega-3 polyunsaturated acids ethyl esters in patients suffering from heart failure |
CN1901897A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-01-24 | 普罗诺瓦·比奥凯尔有限公司 | 含有epa和dha中至少一种或者它们的任意组合的脂肪酸组合物的应用 |
CN1968689A (zh) * | 2004-06-18 | 2007-05-23 | 狄洛特医药有限公司 | 包含多不饱和脂肪酸和至少一种免疫抑制剂或抗肿瘤剂的药物组合物 |
US20070141138A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Cenestra Llc | Omega 3 fatty acid formulations |
US20090030077A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-01-29 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Fenofibrate Formulations and Related Methods of Treatment |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5312473B1 (zh) | 1971-05-24 | 1978-05-01 | ||
GB2033745B (en) | 1978-05-26 | 1983-08-17 | Wellcome Found | Fatty acid and derivatives thereof for use in treatment or prophylaxis of thromboembolic conditions |
PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
AU552068B2 (en) * | 1981-09-21 | 1986-05-22 | Asama Chemical Co. Ltd. | Preservation of edible oils |
EP0127677B1 (en) | 1982-12-09 | 1990-08-01 | Advanced Drug Technology, Inc. | Readily-absorpable fatty acid emulsions |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4843095A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-27 | Century Laboratories, Inc. | Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis |
GB2209937B (en) | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
US5035896A (en) | 1988-06-15 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Water insoluble drugs coated by coacervated fish gelatin |
GB8819110D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Norsk Hydro As | Antihypertensive drug & method for production |
US5532002A (en) * | 1989-08-17 | 1996-07-02 | Cortecs Limited | Gelatin pharmaceutical formulations |
DE69013923T2 (de) | 1989-08-17 | 1995-03-16 | Cortecs Ltd., Isleworth | Arzneiformulierungen. |
CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US5501077A (en) * | 1994-05-27 | 1996-03-26 | Springwell Dispensers, Inc. | Thermoelectric water chiller |
JPH0889167A (ja) | 1994-09-27 | 1996-04-09 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 多価不飽和脂肪酸含有醗酵乳の製造方法 |
MY118354A (en) | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
GB9509764D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
DE19608137A1 (de) * | 1996-03-02 | 1997-09-04 | Meyer Lucas Gmbh & Co | Lipid-Zubereitungen für diätetische Zwecke |
AU1509799A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Chong Kun Dang Corporation | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
WO1999029300A1 (en) | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Rtp Pharma Inc. | Self-emulsifying fenofibrate formulations |
EP1075252A2 (en) * | 1998-05-07 | 2001-02-14 | ELAN CORPORATION, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
GB9901809D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
US20050037065A1 (en) | 1999-05-27 | 2005-02-17 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
DE60022987T2 (de) * | 2000-05-22 | 2006-10-19 | Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda., Funchal | Fettsäurezusammensetzung, die wenigstens 80 Gew.-% EPA und DHA enthält |
EP1279400A1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-01-29 | Target Hit sa | Modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues |
KR100441167B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2004-07-21 | 씨제이 주식회사 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
GB0210212D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Univ Southampton | Effects of dietary N-3 and N-6 pufa intake on atheromatous plaque stability |
ITMI20022511A1 (it) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Victorix Assets Ltd | Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale. |
US20040254357A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-12-16 | Zaloga Gary P. | Fatty acid phenolic conjugates |
WO2004056370A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition for treatment of male infertility |
GB0403247D0 (en) * | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
GB0413729D0 (en) | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
WO2006017698A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
JP2008516890A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-05-22 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法 |
ZA200702216B (en) * | 2004-08-18 | 2008-11-26 | Ace Aps | Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists |
US20060051462A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Wang Jimmy X | Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients |
CN101098690A (zh) * | 2004-12-06 | 2008-01-02 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂 |
GB0428384D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Sla Pharma Ag | Eicosapentaenoic acid |
US20090054523A1 (en) * | 2005-01-24 | 2009-02-26 | Morten Bryhn | Use of a Fatty Acid Composition Containing DHA for the Production of a Medical Product or a Food Stuff for the Treatment of Amyloidos-Related Diseases |
EA200701913A1 (ru) | 2005-03-08 | 2008-08-29 | Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. | Лечение статином, омега-3 жирными кислотами и их комбинированным продуктом |
WO2007007686A1 (ja) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 心血管イベント発症予防用組成物 |
ITMI20051560A1 (it) * | 2005-08-10 | 2007-02-11 | Tiberio Bruzzese | Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6 |
CN101484148A (zh) | 2006-02-10 | 2009-07-15 | 斯博茨科姆丹麦私人有限公司 | 包衣片剂及其制备方法和相关用途 |
MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
JP2009544702A (ja) * | 2006-07-21 | 2009-12-17 | リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抵抗性高血圧症の治療に使用するオメガ−3脂肪酸 |
EP2068861A4 (en) * | 2006-07-21 | 2010-01-06 | Reliant Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS COMPRISING OMEGA-3 FATTY ACIDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF PERIPHERAL ARTERIES DISEASE AND INTERMITTENT CLAUDICATION |
US7676518B2 (en) | 2006-08-16 | 2010-03-09 | Sap Ag | Clustering for structured data |
EP2083622A4 (en) | 2006-10-18 | 2009-12-09 | Reliant Pharmaceuticals Inc | METHODS OF USING OMEGA-3 FATTY ACIDS TO REDUCE LP-PLA2 RATES |
WO2008113177A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines | Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof |
AR065791A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Novartis Ag | Uso de una sal de cobre enmascarada |
US20080261896A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. | Testosterone generating and metabolizing enhancer |
CA2692394A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Seth J. Baum | Fatty acid compositions and methods of use |
US8370627B2 (en) | 2008-01-04 | 2013-02-05 | University Of Yamanashi | Confidential communication method |
EP2455070A1 (en) | 2008-01-10 | 2012-05-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Capsule Formulation |
US20100062057A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
WO2010040012A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Compositions and methods for reducing triglyceride levels |
WO2010119319A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-10-21 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof |
WO2011047259A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxosmithkline Llc | Compositions |
KR102354949B1 (ko) | 2009-10-23 | 2022-01-24 | 바스프 에이에스 | 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제 |
-
2010
- 2010-03-09 WO PCT/IB2010/000788 patent/WO2010119319A1/en active Application Filing
- 2010-03-09 KR KR1020197009512A patent/KR102118478B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-09 CA CA3065860A patent/CA3065860A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-09 AU AU2010222648A patent/AU2010222648B2/en active Active
- 2010-03-09 JP JP2011553553A patent/JP6176894B2/ja active Active
- 2010-03-09 EA EA201171113A patent/EA022028B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-09 WO PCT/IB2010/000824 patent/WO2010103404A1/en active Application Filing
- 2010-03-09 US US13/255,602 patent/US9532963B2/en active Active
- 2010-03-09 EP EP10750438.3A patent/EP2405902B1/en active Active
- 2010-03-09 KR KR1020117023450A patent/KR101841756B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-09 ES ES10750438T patent/ES2894340T3/es active Active
- 2010-03-09 WO PCT/IB2010/000791 patent/WO2010103402A1/en active Application Filing
- 2010-03-09 KR KR1020187007824A patent/KR101966874B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-09 BR BRPI1009431A patent/BRPI1009431A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-09 ES ES10750436T patent/ES2881885T3/es active Active
- 2010-03-09 PH PH12019500030A patent/PH12019500030A1/en unknown
- 2010-03-09 EP EP10764152.4A patent/EP2405903B1/en active Active
- 2010-03-09 US US13/255,595 patent/US11612579B2/en active Active
- 2010-03-09 MX MX2011009503A patent/MX2011009503A/es unknown
- 2010-03-09 US US13/255,587 patent/US11395811B2/en active Active
- 2010-03-09 CN CN2010800203059A patent/CN102421422A/zh active Pending
- 2010-03-09 CN CN201910497672.0A patent/CN110538148A/zh active Pending
- 2010-03-09 EP EP21186673.6A patent/EP3915554A1/en active Pending
- 2010-03-09 NZ NZ595204A patent/NZ595204A/en unknown
- 2010-03-09 EP EP10750436.7A patent/EP2405895B1/en active Active
- 2010-03-09 CA CA2754860A patent/CA2754860C/en active Active
- 2010-03-09 SG SG2011065075A patent/SG174314A1/en unknown
- 2010-03-09 CN CN201410322762.3A patent/CN104146955A/zh active Pending
-
2011
- 2011-09-08 IL IL215043A patent/IL215043A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-03 CO CO11130069A patent/CO6501136A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-12-25 JP JP2015253166A patent/JP6723009B2/ja active Active
-
2016
- 2016-11-14 US US15/350,522 patent/US10028928B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-05 JP JP2018018093A patent/JP2018090600A/ja active Pending
- 2018-07-23 US US16/043,097 patent/US10596142B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-06 JP JP2020018504A patent/JP7199389B2/ja active Active
- 2020-03-24 US US16/828,062 patent/US11523999B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029316A1 (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Severson, Mary, L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
US6284268B1 (en) * | 1997-12-10 | 2001-09-04 | Cyclosporine Therapeutics Limited | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
WO2003068216A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Victorix Assets Ltd. | The use of omega-3 polyunsaturated acids ethyl esters in patients suffering from heart failure |
CN1901897A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-01-24 | 普罗诺瓦·比奥凯尔有限公司 | 含有epa和dha中至少一种或者它们的任意组合的脂肪酸组合物的应用 |
CN1968689A (zh) * | 2004-06-18 | 2007-05-23 | 狄洛特医药有限公司 | 包含多不饱和脂肪酸和至少一种免疫抑制剂或抗肿瘤剂的药物组合物 |
US20090030077A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-01-29 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Fenofibrate Formulations and Related Methods of Treatment |
US20070141138A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Cenestra Llc | Omega 3 fatty acid formulations |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
崔福德主编: "《药剂学》", 31 January 2006, 中国医药科技出版社 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7199389B2 (ja) | 脂肪酸油混合物及び界面活性剤を含む組成物、並びにその方法及び使用 | |
US9370493B2 (en) | Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture | |
US20230218560A1 (en) | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |