CN110538148A - 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药预浓缩物，其含有：含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA优选形式为乙酸或甘油三酯；以及至少一种表面活性剂。所述预浓缩物能够在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统、自微乳化药物递送系统或自乳化药物递送系统(SNEDDS、SMEDDS或SEDDS)。本申请还涉及食品补充剂预浓缩物。

Description

含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途
本申请是中国申请号为201410322762.3、发明名称为“含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途”且申请日为2010年03月09日的中国专利申请的分案申请。
本申请要求于2009年3月9日提交的61/158,613美国临时申请、于2009年9月15日提交的61/242,630美国临时申请、于2009年10月23日提交的61/254,291美国临时申请和于2009年10月23日提交的61/254,293美国临时申请的优先权，以上全部在此整体引入并作参考。
本发明总体上涉及含有脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的预浓缩物，及其使用方法。所述脂肪酸油混合物可含有乙酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))。此外还公开了自纳米乳化药物递送系统(self-nanoemulsifying drug delivery systems,SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(self-microemulsifying drug delivery systems,SMEDDS)和自乳化药物递送系统(self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS)。
在此公开的预浓缩物可以例如以胶囊的形式给药于受试者用于治疗和/或调节至少一种健康问题，其包括，例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育(neuronal development)、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期(post myocardial infarction，MI)。本发明还涉及一种提高水解作用、溶解性、生物利用度、吸收和/或其任一组合的方法。
对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超速离心分为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高水平的总胆固醇(total-C)、LDL-C和载脂蛋白B(用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的发展有关。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关，并且与HDL-C水平负相关。另外，研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III(NCEP ATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。
ω-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。海产品油(Marine oils)，通常也指鱼油，是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症)的风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。ω-3脂肪酸还可以降低血清甘油三酯，增加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝血因子Ⅶ-磷脂复合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副作用。
已研发了若干种ω-3脂肪酸制剂。例如，ω-3脂肪酸油混合物的一种形式是从鱼油得到的长链、多不饱和的一级(primary)ω-3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和EPA，例如以商标/LovazaTM/销售的商品。参见，例如，美国专利5,502,077、5,656,667和5,698,594。特别地，每1000mg的LovazaTM胶囊含有至少90％的ω-3脂肪酸乙酯(84％EPA/DHA)、大约465mg EPA乙酯和大约375mg DHA乙酯。
另外，例如，EPA/DHA乙酯还在组合物中用于治疗性药物的递送。例如，美国专利6,284,268(Cyclosporine Therapeutics Ltd.)公开了自乳化微乳剂或乳剂预浓缩物药物组合物，其含有ω-3脂肪酸油以及水溶性差的治疗性药物(例如环孢菌素(cyclosporine))以口服给药。环孢菌素据称与ω-3脂肪酸油有加和或协同的治疗效果。‘268号专利公开，含ω-3脂肪酸油的环孢菌素制剂具有更好的溶解性和稳定性。专利WO 99/29300(RTPPharma)涉及自乳化非诺贝特制剂，其基于选自甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸及它们的衍生物的疏水性成分。
然而，证据表明至少达到C24的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于肝脏、成纤维细胞与脑中，在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中，脂肪酸可被再还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合，但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞膜(例如肠壁细胞膜)。因此，羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸，并且更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流，酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽管血浆酶可能不会将酯足够快地水解，然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多不饱和脂肪酸的乙酯也可在体内水解为游离羧酸。
因此，本领域仍然需要使ω-3脂肪酸在体内增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收改善或提高，并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。
应当理解，无论是此前的概述还是此后的详述，都只是示例性和解释性的，且对本发明并非限制性的。
本发明还涉及医药预浓缩物(pharmaceutical preconcentrate)，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA的形式选自乙酯和甘油三酯；以及至少一种表面活性剂。
本发明还涉及医药预浓缩物，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；以及至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
本发明还涉及医药预浓缩物，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；以及至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
本发明还涉及含有医药预浓缩物的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、或自乳化药物递送系统(SEDDS)，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
本发明还涉及一种治疗在有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述“至少一种健康问题”选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
本发明还涉及食品补充剂预浓缩物(food supplement preconcentrate)或营养补充剂预浓缩物(nutritional supplement preconcentrate)，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。
本发明还涉及提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合：含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述脂肪酸油混合物和所述至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
本发明还涉及一种调节有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药补充剂预浓缩物，所述补充剂预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
本发明还涉及食品补充剂或营养补充剂预浓缩物，其用于调节至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。
附图说明
图1表示在的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图2表示对于在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图3表示对于在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图4表示在预浓缩物A的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图5表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图6表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图7表示在预浓缩物B的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图8表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图9表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图10表示在预浓缩物C的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图11表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图12表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图13表示在预浓缩物D的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图14表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图15表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
图16表示在预浓缩物E的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。
图17表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图18表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
具体实施方案
下文将更详细地公开本发明的特定方面。此处阐明本申请中使用的术语和定义，这些术语和定义用于表示在本发明之内的含义。在这里和上文中参考的专利和科学文献在此引入并作参考。术语和定义若与引入参考中的术语和/或定义相冲突，以本文为准。
单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有指出。
术语“大约”和“约”表示与提到的数字或数值近似相同。这里所用的术语“大约”和“约”通常应理解为落在特定数量、频率或数值的±10％范围内。
本文中使用的术语“用药”或“给药”是指(1)医药卫生从业者或其授权的代理或遵照其指导，对根据本发明的预浓缩物进行提供、给予、配制和/或开处方，以及(2)患者或受试人本人摄入、摄食或使用根据本发明的预浓缩物。
本发明提供含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的医药预浓缩物和补充剂预浓缩物，及其方法和用途。本发明的预浓缩物与水性介质混合时可产生平均粒径低或极低的分散体。该分散体可描述为纳米乳、微乳或乳剂。例如，在药物递送时，所述预浓缩物被认为可以与胃液或其他生理溶液产生分散体，生成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
脂肪酸油混合物
本发明的组合物含有至少一种含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸油混合物。这里所用的术语“脂肪酸油混合物”包括脂肪酸，例如不饱和的(如单不饱和的、多不饱和的)或饱和的脂肪酸，以及药学上可接受的酯、游离酸、单-、二-或三-甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐，以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包括选自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸(如ω-3脂肪酸)。
术语"ω-3脂肪酸"包括天然的和合成的ω-3脂肪酸，以及药学上可接受的酯、游离酸、三-甘油酯、衍生物、缀合物(参见例如Zaloga等人，美国专利申请2004/0254357；以及Horrobin等人，美国专利6,245,811，各自在此引入并作参考)、前体、盐，以及它们的混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于：ω-3多不饱和长链脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(stearidonic acid,STA)；ω-3脂肪酸与甘油的酯，例如单-、二-或三-甘油酯；以及ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇和/或叔醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。根据本发明的ω-3脂肪酸、酯、三甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐和/或它们的混合物，可以以纯形式和/或油的成分的形式使用，所述油例如海产品油(marine oil)(例如鱼油和纯化的鱼油浓缩物)、藻类油(algae oil)、微生物油(microbial oil)和植物油(plant-based oil)。
在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如，所述脂肪酸油混合物含有以乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA。
本发明的脂肪酸油混合物还可含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸。所述的脂肪酸实例，包括但不限于：除EPA和DHA之外的ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。例如，在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸，其选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(STA)。在一些实施方案中，所述的至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸选自亚油酸，γ-亚麻酸(GLA)，花生四烯酸(AA)，二十二碳五烯酸(即Osbond酸)，以及它们的混合物。在一些实施方案中，所述至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸为选自乙酯和甘油三酯的形式。
本发明涉及的其他脂肪酸或其混合物(脂肪酸油混合物)的实例，包括但不限于，欧洲药典ω-3乙酯90和纯化的海产品油、欧洲药典ω-3酸甘油三酯、欧洲药典ω-3酸乙酯60、欧洲药典ω-3酸专题中的富含鱼油(Fish Oil Rich)和/或例如美国药典鱼油专题中规定的脂肪酸。
适于本发明的脂肪酸油混合物(含有不同的脂肪酸)的市售商品实例包括但不限于：IncromegaTM ω-3海产品油浓缩物，例如IncromegaTM TG7010SR、IncromegaTM E7010SR、IncromegaTM TG6015、IncromegaTM EPA500TG SR、IncromegaTM E400200 SR、IncromegaTME4010、IncromegaTM DHA700TG SR、IncromegaTM DHA700E SR、IncromegaTM DHA500TG SR、IncromegaTM TG3322 SR、IncromegaTM E3322 SR、IncromegaTM TG3322、IncromegaTM E3322、IncromegaTM Trio TG/EE(Croda International PLC，Yorkshire，England)；EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX 7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG和EPAX4020EE(EPAX是挪威公司Austevoll Seafood ASA的全资子公司)；/LovazaTM/完成的药物产品，K85EE以及AGP 103(Pronova BioPharmaNorge AS)；MEG-EPA/DHA鱼油浓缩物(Ocean Nutrition Canada)；DHA FNO“功能性营养油(Functional Nutritional Oil)”和DHA CL“清液(Clear Liquid)”(Lonza)；SuperbaTM磷虾油(Aker)；Martek生产的含DHA的ω-3产品；Neptune磷虾油(Neptune)；生产的鱼肝油产品和抗反流(anti-reflux)鱼油浓缩物(TG)；Lysi ω-3鱼油；Seven Seas鱼肝油混合物(Seven Seas)；Fri Flyt ω-3以及Epadel(Mochida)。这些市售的具体实例提供了多种ω-3脂肪酸、组合以及酯基转移工艺或制备方法导致的其他成分，其中所述工艺或制备方法是为了从多种来源(例如海产品、藻类、微生物和植物来源)得到ω-3脂肪酸。
在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种脂肪酸衍生物，例如α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物可以例如，在从ω-3脂肪酸官能团起的第二个碳原子上被至少一种选自氢、羟基、烷基(例如C1-C3烷基)和烷氧基的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，所述“至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物”选自单取代和二取代的脂肪酸。在一个实施方案中，所述“至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物”选自α-取代的具有2至6个双键的C14-C24烯烃。在另一实施方案中，所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物选自α-取代的具有5或6个双键的顺式构型C14-C24烯烃。
在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的脂肪酸衍生物形式的EPA和/或DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的DHA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的EPA和DHA。
在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA，且还含有至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA，以及至少一种α-取代的衍生物形式的EPA和DHA。
在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA为至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。
根据本发明的脂肪酸油混合物可来自动物油和/或非动物油。在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。海产品油包括，例如，鱼油、磷虾油以及来自鱼的脂类组分。植物油包括，例如，亚麻籽油、低芥酸菜子油(canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括，例如，Martek的产品。在本发明的至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物来自海产品油，例如鱼油。在至少一个实施方案中，所述海产品油为纯化的鱼油。
在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物中的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酯化，例如烷基酯(例如乙酯)。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单、二和三甘油酯。
在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过将脂肪鱼物种的体油(例如来自鲚鱼(anchovy)或鲔鱼(tuna)的油)进行酯交换，以及随后物理化学纯化工艺(包括尿素分离然后分子蒸馏)而得到的。在一些实施方案中，所述粗制油混合物也可以进行汽提工艺，以在酯交换之前减少环境污染物和/或胆固醇的量。
在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过使用超临界CO2提取或色谱技术而获得，例如从鱼油浓缩物中浓缩一级EPA和DHA。
在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的至少一种ω-3脂肪酸具有顺式构型。实例包括但不限于：(全-Z)-9,12,15-十八碳三烯酸(ALA)、(全-Z)-6,9,12,15-十八碳四烯酸(STA)、(全-Z)-11,14,17-二十碳三烯酸(ETE)、(全-Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-8,11,14,17-二十碳四烯酸(ETA)、(全-Z)-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPA)、(全-Z)-6,9,12,15,19-二十一碳五烯酸(HPA)；(全-Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸、(全-Z)-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸(Osbond酸)、(全-Z)-9,12-十八碳二烯酸(亚油酸)、(全-Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA)、(全-Z)-6,9,12-十八碳三烯酸(GLA)；(Z)-9-十八碳烯酸(油酸)、13(Z)-二十二碳烯酸(芥酸)、(R-(Z))-12-羟基-9-十八碳烯酸(蓖麻油酸)。
在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至约10:1，约1:8至约8:1，约1:6至约6:1，约1:5至约5:1，约1:4至约4:1，约1:3至约3:1，或约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:1至约2:1。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至约1:3。
药物
在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物作为活性药物成分(API)。例如，本发明提供药物组合物，其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物以药学上可接受的量存在。这里所用的术语“药学上有效的量”是指足以治疗(例如减少和/或减轻症状、病症等)受试者至少一种健康问题的量。在至少一些本发明的实施方案中，所述脂肪酸油混合物不含其他的活性成分。
当预浓缩物为医药预浓缩物时，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的EPA和DHA。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80％的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计至少85％、至少90％或至少95％。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％的EPA和DHA，例如包含以该脂肪酸油混合物的重量计约85％、约90％、约95％，或它们之间的任一数。
例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75％至约95％的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约75％至约90％、约75％至约88％、约75％至约85％、约75％至约80％、约80％至约95％、约80％至约90％、约80％至约85％、约85％至约95％、约85％至约90％、且又例如约90％至约95％的EPA和DHA，或它们之间的任一数。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约85％的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％，例如约84％。
在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少95％的EPA或DHA，或者EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式。
在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有其他ω-3脂肪酸。例如，本发明包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的ω-3脂肪酸。
在一个实施方案中，例如，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的ω-3脂肪酸，其为乙酯形式。
在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的ω-3脂肪酸，其为乙酯形式，且其中所述脂肪酸油混合物含有a-亚麻酸(ALA)。
在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还含有二十二碳五烯酸(DPA)，其为乙酯形式。
在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还包含以该脂肪酸油混合物的重量计约1％至约4％的(全-Zω-3)-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸(HPA)，其为乙酯形式。
在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；和以该脂肪酸油混合物的重量计1％至约4％的除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯，其中所述除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯具有C20、C21或C22碳原子。
在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP 103(PronovaBioPharma Norge AS)。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有K85TG(PronovaBioPharma Norge AS)。
EPA和DHA产品
在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的EPA和DHA，这之中至少95％是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80％的EPA和DHA，这之中至少95％是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的EPA和DHA，这之中至少95％是EPA。
在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的EPA和DHA，这之中至少95％是DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80％的EPA和DHA，这之中至少95％是DHA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的EPA和DHA，这之中至少95％是DHA。
补充剂
本发明还提供食品补充剂或营养补充剂，其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于75％的EPA和DHA。在一些实施方案中，例如，所述脂肪酸油包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于70％的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计少于65％、少于60％、少于55％、少于50％、少于45％、少于40％或甚至少于35％。
在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约30％至约75％、约30％至约70％、约30％至约65％、约30％至约55％、约30％至约50％、约30％至约45％、约30％至约40％，且又例如约30％至约35％的EPA和DHA。
在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酯化，例如烷基酯。所述烷基酯可包括但不限于乙基、甲基、丙基和丁基酯，以及它们的混合物。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单-、二-和三甘油酯。例如，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的EPA和DHA，其形式选自甲酯、乙酯和三甘油酯。
表面活性剂/预浓缩物
本发明还提供预浓缩物组合物。这里所用的术语“预浓缩物”指含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的组合物。
表面活性剂可以，例如，降低液体的表面张力或两种液体之间的表面张力。例如，根据本发明，表面活性剂可降低脂肪酸油混合物和水溶液之间的表面张力。
从化学上讲，表面活性剂是具有至少一个亲水性部分和至少一个疏水性(即亲脂性)部分的分子。表面活性剂的性质可反映于表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)值，其中所述HLB值是表面活性剂亲水性与亲脂性比较的量度。HLB值的范围通常在0到20之间，其中，HLB值为0表示高亲水性，而HLB为20表示高亲脂性。表面活性剂常常与其他表面活性剂组合使用，其中HLB值是叠加的。表面活性剂混合物HLB值可按如下计算：
HLBA(表面活性剂A的百分数)+HLBB(表面活性剂B的百分数)＝HLBA+B混合物
表面活性剂通常分为离子型表面活性剂(例如阴离子型或阳离子型表面活性剂)，以及非离子型表面活性剂。若表面活性剂包含两种相反电荷的基团，该表面活性剂命名为两性离子表面活性剂。其他类型表面活性剂包括，例如，磷脂。
在本发明的至少一个实施方案中，所述预浓缩物含有至少一种表面活性剂，其选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。
适于本发明的非离子型表面活性剂的非限制性实例在下面陈述。
表面活性剂，是由中心的疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(氧化丙烯)))与每侧的亲水性聚合物(聚氧乙烯(聚(氧化乙烯)))构成的非离子型共聚物。市售可得的多种产品列于表1。
表1：表面活性剂的实例
是含聚乙烯醚的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表2。
表2：表面活性剂的实例
是含脱水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。可从不同的来源(包括Aldrich)得到。市售可得的多种产品列于表3。
表3：表面活性剂的实例
(聚山梨醇酯)是含聚氧乙烯脱水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表4。
表4：表面活性剂的实例
是含聚氧乙烯脂肪酸酯的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表5。
表5：表面活性剂的实例
是非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表6。
表6：表面活性剂的实例
根据本发明，其他示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于：二乙酰甘油单酯(diacetyl monoglyceride)、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯(diethylene glycolmonopalmitostearate)、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯(ethylene glycolmonopalmitostearate)、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、二硬脂酸甘油酯(glyceryldistearate)、单亚油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、单油酸甘油酯(glycerylmono-oleate)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚(macrogol cetostearyl)(例如聚乙二醇1000鲸蜡基醚和聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚)、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(macrogol 15hydroxystearate)、聚乙二醇月桂醚(macrogol laurilether)(例如月桂醇聚醚4和聚桂醇400)、聚乙二醇单甲基醚(macrogol monomethylether)、聚乙二醇油基醚(macrogol oleyl ether)(例如聚氧乙烯10油基醚)、聚乙二醇硬脂酸酯(macrogol stearate)(例如聚氧乙烯40硬脂酸酯)、孟苯醇醚(menfegol)、单和二甘油酯、壬苯醇醚(nonoxinol)(例如壬苯醇醚-9、壬苯醇醚-10和壬苯醇醚-11)、辛苯昔醇(octoxinol)(例如辛苯昔醇9和辛苯昔醇10)、泊洛沙姆(polyoxamer)(例如polyoxalene、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)(例如聚氧乙烯35蓖麻油)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oil)(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯(例如丙二醇二月桂酸酯和丙二醇单月桂酸酯)。其他实例包括丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯(propylene glycol monopalmitostearate)、皂树皮(quillaia)、脱水山梨醇酯和蔗糖酯(sucrose ester)。
适于本发明的阴离子型表面活性剂包括，例如，全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠和月桂基硫酸铵)、硫酸盐醚(sulphate ether)(例如月桂基醚硫酸钠)、以及烷基苯磺酸盐。
适于本发明的阳离子型表面活性剂包括，例如，季铵化合物如苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵和溴化十六烷基三甲铵或其他三甲基烷基铵盐。
两性离子表面活性剂包括但不限于，例如十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐(coco amphoglycinates)和椰油酰胺丙基甜菜碱(cocamidopropyl betaines)。
在本发明的一些实施方案中，所述表面活性剂可含有磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物。所述表面活性剂可以，例如，选自天然的、合成的和半合成的磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物。磷脂可以是”天然”的或来自选自以下的海产品来源：例如磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。所述脂肪酸部分可选自14:0、16:0、16:1n-7、18:0、18:1n-9、18:1n-7、18:2n-6、18:3n-3、18:4n-3、20:4n-6、20:5n-3、22:5n-3和22:6n-3、或它们的任一组合。在一个实施方案中，所述脂肪酸部分选自棕榈酸、EPA和DHA。示例性的磷脂表面活性剂包括具有饱和的、不饱和的和/或多不饱和的脂质的磷脂酰胆碱，例如：二油酰基磷脂酰胆碱、二(十五烷酰基)磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二-二十碳五烯酰(EPA)胆碱、二-二十二碳六烯酰(DHA)胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。其他示例性的磷脂表面活性剂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、PEG化磷脂和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
适于本发明的其他示例性表面活性剂列于表7。
表7：其他表面活性剂
在本发明的一些实施方案中，所述至少一种表面活性剂不包括Labrasol、Cremophor RH40、或者Cremophor和Tween-80的组合。
在一些实施方案中，所述至少一种表面活性剂亲水亲脂平衡(HLB)值小于约10，例如小于约9或小于约8。
辅助表面活性剂
在一些实施方案中，本发明的组合物还含有至少一种辅助表面活性剂。这里所用的术语“辅助表面活性剂(co-surfactant)”指与所述的至少一种表面活性剂组合加至预浓缩物中的物质，以影响(例如改善或提高)该预浓缩物的乳化作用和/或稳定性，例如有助于形成乳剂。在一些实施方案中，所述“至少一种辅助表面活性剂”是亲水性的。在一些实施方案中，所述“至少一种辅助表面活性剂”不为游离酸的形式。
适于本发明的辅助表面活性剂的实例包括但不限于：含1至6个碳的短链醇(例如乙醇)，苯甲醇，烷二醇或烷三醇(例如丙二醇，甘油，聚乙二醇(例如PEG和PEG 400))，乙二醇醚(例如四乙二醇和三缩四乙二醇(glycofurol)(例如四氢呋喃基PEG醚))，吡咯烷衍生物(例如N-甲基吡咯烷酮如和2-吡咯烷酮如P)，以及胆汁盐(例如去氧胆酸钠)。其他实例包括油酸乙酯。
在一些实施方案中，所述至少一种辅助表面活性剂占预浓缩物重量的约1％至约10％。
溶剂
在一些实施方案中，根据本发明的组合物，例如所述预浓缩物，还含有至少一种溶剂。这里所用的术语“溶剂”指加至该预浓缩物中以影响和/或改变该预浓缩物稠度(例如在水溶液中)的物质。在一些实施方案中，所述溶剂为亲水性的。适于本发明的亲水性溶剂包括但不限于：醇，包括可与水混溶的醇，例如无水乙醇和/或甘油，以及二醇(例如可从氧化物(例如氧化乙烯)得到的醇，例如1,2-丙二醇)。其他非限制性的实例包括多元醇，例如聚(亚烷基)二醇(例如聚(亚(C2-3)烷基)二醇，如聚乙二醇)。在至少一个实施方案中，所述“至少一种溶剂”是药学上可接受的溶剂。
在本发明的一些实施方案中，所述预浓缩物含有至少一种物质，其既作为辅助表面活性剂又作为溶剂，例如醇(如乙醇)。在其他实施方案中，所述预浓缩物含有至少一种辅助表面活性剂和至少一种溶剂，所述至少一种辅助表面活性剂和所述至少一种溶剂为不同物质。例如，在一些实施方案中，预浓缩物含有乙醇作为辅助表面活性剂以及甘油作为溶剂。
在本发明的一些实施方案中，所述预浓缩物为医药预浓缩物，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。
在一个实施方案中，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少95％的EPA乙酯、DHA乙酯或其混合物；以及至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
在另一实施方案中，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；以及至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物重量的少于40％。
在另一实施方案中，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；以及至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物重量的少于35％。
在一些实施方案中，例如，所述医药预浓缩物含有K85EE作为脂肪酸油混合物，以及至少一种选自聚山梨酯20、聚山梨酯80及它们的混合物的表面活性剂。
在另一实施方案中，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；至少一种选自聚山梨酯80的表面活性剂；以及至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
在一些实施方案中，所述预浓缩物的形式为明胶胶囊或者被压制为片剂。
在其他实施方案中，所述预浓缩物为食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。
在一些实施方案中，预浓缩物的脂肪酸油混合物:总表面活性剂的重量比范围是约1:1至约200:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约1:1至6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、或约1:1至约3:1。
在一些实施方案中，所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约0.5％至约40％。例如在一些实施方案中，所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约1％至约35％、约5％至约35％、约10％至约35％、约15％至约35％、约15％至约30％、或约20％至约30％。在一个实施方案中，所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约20％。
SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
本发明的预浓缩物的形式可以为自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
抛开理论的束缚，据信预浓缩物在体内与胃和/或肠内的介质接触形成SNEDDS、SMEDDS和/或SEDDS，其中所述预浓缩物形成含胶束粒子的乳剂。所述乳剂可以例如，改善或提高用于摄入体内的脂肪酸的稳定性，和/或增加用于吸收的表面积。因此，SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可以增加或改善脂肪酸在体内的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收、或上述过程的任一组合。
通常，已知的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS制剂含有约10mg的药物和约500mg的表面活性剂/辅助表面活性剂。在此公开的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS中两者可具有相反的关系，即含活性药物成分(API)的脂肪酸油混合物的量大于表面活性剂的量。
在此公开的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可含有在约5nm至约10μm的粒径(即微粒直径)范围。例如，在一些实施方案中，所述粒径范围为约5nm至约1μm，例如约50nm至约750nm、约100nm至约500nm、或约150nm至约350nm。
赋形剂
在此公开的组合物还可以含有至少一种非活性药物成分，例如赋形剂。非活性成分可以对活性成分进行增溶、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、保护、着色、调味，和/或塑造以使其成为适用和有效的制剂，从而其可以是安全、方便和/或其它方面适于应用的。所述至少一种非活性成分可选自胶体二氧化硅、交联聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、月桂基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄原胶(xanthum gum)。
在此公开的组合物还可以含有至少一种抗氧化剂。适于本发明的抗氧化剂的实例包括但不限于，a-生育酚(维生素E)、EDTA钙二钠、a-生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基苯甲醚(BHA)。
在此公开的组合物还可以含有至少一种超级崩解剂(superdisintegrant)。与传统崩解剂相比，超级崩解剂可(例如)改善崩解效用而减少使用量。超级崩解剂的实例包括但不限于，交联羧甲基维生素(crosscarmelose，一种交联纤维素)，交联聚维酮(一种交联聚合物)，羧甲基淀粉钠(一种交联淀粉)以及大豆多糖。超级崩解剂的市售商品实例包括(ISP)和Ac-Di-Sol(FMC BioPolymer)。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物含有以该组合物重量计约1％至约25％的至少一种超级崩解剂，例如以该组合物重量计约1％至约20％，或约1％至约15％。在一些实施方案中，所述包括至少一种超级崩解剂的组合物为片剂形式。
在此公开的组合物可以以下述形式给药：例如胶囊、片剂或任一其他药物递送形式。例如，组合物可装入胶囊(例如明胶胶囊)。在一些实施方案中，所述预浓缩物被装入明胶胶囊。
在本发明的一些实施方案中，所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.600克。例如，在一些实施方案中，所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克、约0.600克至约1.200克、约0.600克至约0.800克、约0.800克至约1.000、约1.000克至约1.200克，或介于其中的任一量。例如，在一些实施方案中，胶囊填充量为约0.600克、约0.800克、约1.000克或约1.200克。
在此公开的胶囊可在低氧条件下生产，以抑制生产过程中的氧化。根据本发明的胶囊和/或微囊，可以按照文献中描述的任何方法进行制备。所述方法的实例包括但不限于，简单凝聚法(参见例如ES 2009346，EP 0052510和EP 0346879)、复杂凝聚法(参见例如GB 1393805)，复乳法(参见例如U.S.4,652,441)，单乳法(参见例如U.S.5,445,832)和溶剂蒸发法(参见例如GB 2209937)。这些方法可以，例如，提供连续的工艺以及灵活的批次尺寸。
方法或用途
本发明还涉及治疗和/或调节受试者的至少一种健康问题的方法。在此公开的组合物可以以例如胶囊、片剂或任一其他药物递送形式给药于受试者，以治疗性地处理和/或调节至少一种健康问题，其包括，例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。在一些实施方案中，所述至少一种健康问题选自混合性血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
在一个实施方案中，提供一种治疗受试者至少一种健康问题的方法，其包括将医药预浓缩物给药于受试者，所述医药预浓缩物含有：药学有效量的脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，所述方法治疗以下至少一种：甘油三酯水平升高、非HDL胆固醇水平升高、LDL胆固醇水平升高和/或VLDL胆固醇水平升高。
在另一实施方案中，提供一种调节受试者至少一种健康问题的方法，其包括将补充剂预浓缩物给药于受试者，所述补充剂预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题。
在一些实施方案中，所述药用或补充剂预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。在一些实施方案中，所述水溶液为胃介质和/或肠介质。
所述脂肪酸油混合物的每日总剂量范围可以为约0.600克至约6.000克。例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物的总剂量范围为约0.800克至约4.000克、约1.000克至约4.000克、或约1.000克至约2.000克。在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物选自K85EE和AGP 103脂肪酸油组合物。
在此公开的预浓缩物可每日1至10次给药，例如每日1至4次(例如每日1次、2次、3次或4次；又例如每日1次、2次或3次)。给药可以是口服或任一其他给药形式，将一定剂量的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)给药于受试者。
下面的实施例意在例示本发明，然而本质上并非限制性。应理解，本领域技术人员会根据本发明构想出其他的实施方案。
实施例
实施例1：预浓缩物与溶剂的相容性
评价了溶剂与含固定量K85EE和Tween-80的预浓缩物的相容性。表8所示的预浓缩物是根据下面的方案按重量比制备的。在混合后以及在室温保存24小时后对预浓缩物进行目测。在预浓缩物一栏，“澄清”是指透明均匀混合物；“混浊”指非均匀的混合物，其中目测可观察到一些混浊度。混浊的程度并没有量化。
表8：溶剂和预浓缩物的相容性
实施例2：脂解和增溶
对含K85EE和不同游离脂肪酸和表面活性剂的不同预浓缩物的脂解(即水解)和增溶的速率进行了分析研究。具体地，设计四个实验来确定表面活性剂的量如何影响脂解和增溶的速率和程度。脂解是用含K85EE的SMEDDS制剂进行的。
材料
■胆汁盐：猪胆汁提取物(Sigma)；包括猪去氧胆酸的甘氨酸和牛磺酸结合物及其他胆汁盐。
■胰脂肪酶，猪胰腺(Sigma)；含有多种酶，包括淀粉酶、胰蛋白酶、脂肪酶、核糖核酸酶和蛋白酶。
■卵磷脂：磷脂(来自LIPOID AG的LIPOID S PC)
■三羟甲基氨基甲烷马来酸酯(Trizma maleate，Sigma Aldrich)
■Tween 20，分子生物学级(AppliChem Darmstadt)，Tween80(Fluka)
■a-亚油酸(Sigma 60％)、油酸(Aldrich 90％)
■K85-EE和K85-FA
预浓缩物A-E的制备如表9所示。
表9：预浓缩物A-E.
预浓缩物 脂肪酸油混合物 游离脂肪酸 表面活性剂
A K85EE(400mg) 油酸(100mg) Tween 20(300mg)
B K85EE(400mg) 油酸(100mg) Tween 20(75mg)
C K85EE(500mg) 亚油酸(100mg) Tween 80(200mg)
D K85EE(400mg) K85FA(100mg) Tween 20(300mg)
E K85EE(400mg) --- Tween 80(100mg)
脂解的通常程序
体外动态脂解模型是Zangenberg等人开发的(Zangenberg，N.H.等人，Eur.J.Pharm.Sci.14，237-244，2001；Zangenberg，N.H.,等人，Eur.J.Pharm.Sci.14，115-122，2001)，使用中略微做了修改。脂解是在恒温的600ml夹套玻璃容器中在猪胆汁提取物的存在下进行的，并伴随氯化钙的持续加入。脂肪酶的来源是猪胰酶，并且在水解之后用pHStat法用氢氧化钠溶液(1.0N)进行滴定(pH 6.5)。脂解介质的初始组成见表10。
表10：脂解介质的初始组成
物质 初始浓度
胰脂肪酶，猪胰腺 800USP单位/毫升
胆汁盐，猪胆汁提取物 5mM
磷脂，来自LIPOID AG的LIPOID S PC 1.25mM
三羟甲基氨基甲烷马来酸酯 2mM
Na<sup>+</sup> 150mM
K85-EE 5.58mg/ml
所有实验的终体积为300ml，且实验过程中的钙分散速率(dispensing rate)为0.045mmol/分钟(0.09ml/分钟)。所有实验中，加入K85-EE的量对应于5.58mg/ml。
为通过HPLC测定K85-EE脂解的进程，取出粗制样品并用稀盐酸酸化。用HPLC一式三份测定了EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA和DHA-FA的浓度。实验进行的条件如下：LC AgilentTechnologies 1200系列仪器，柱温为30℃，流动相：(A)水(0.1％乙酸)和(B)MeCN(0.1％乙酸)，梯度：0至8分钟，70％B至100％B；8至15分钟，100％B；16至16分钟：100％B至70％B，16至20分钟：70％B。流速为0.5ml/分钟，UV在210纳米，进样体积：5μl，运行时间：20分钟。
随时间监控EPA乙酯(EPA-EE)、DHA乙酯(DHA-EE)、EPA游离酸(EPA-FA)和DHA游离酸(DHA-FA)的浓度，计算脂解速率如表11所示，以与对比。
表11：EPA乙酯和DHA乙酯与的脂解对比
图1、4、7、10、3和16图示了在每个分别的检测样品脂解的过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图中包括了从2分钟到233分钟的取样点。另外，包括了线性回归线。
图2、5、8、11、14和17提供了对于每个分别的检测样品在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。数据以EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA和DHA-FA的总和给出，并以理论量5580μg/ml的百分比给出。
图3、6、9、12、15和18图示了在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。相对于用HPLC在脂解后2分钟测定的EPA-EE和DHA-EE的总量而计算数值。
实施例3：纯水中的乳剂
在闪烁瓶中将一粒胶囊的油性内容物(含有EPA乙酯(465mg)、DHA乙酯(375mg)和α-生育酚(4mg))与下面表12所示的多种表面活性剂相混合。在37摄氏度加入水(10ml)并且用涡旋混合器将混合物振荡15秒。在1分钟和5分钟后观察该混合物。乳剂均匀性的目测评分如下：无乳化＝0分，乳化但不是均匀乳化＝1分，均匀乳化＝2分。
混合后的所述混合物还在滚轴混合器中滚动5分钟。滚动试验的目测评分与上面相同。
表12：纯水中的乳剂
实施例4：人工胃液中的乳剂
在闪烁瓶中将一粒胶囊的油性内容物(含有EPA乙酯(465mg)、DHA乙酯(375mg)和α-生育酚(4mg))与下面表13所示的多种表面活性剂相混合。除了用无胃液素的人工胃液(欧洲药典6.0，274页)代替水之外，下面的实验设置与前述相同。
表13：人工胃液中的乳剂
实施例5：模拟肠液中的乳剂
在闪烁瓶中将一粒胶囊的油性内容物(含有EPA乙酯(465mg)、DHA乙酯(375mg)和α-生育酚(4mg))与下面表14所示的多种表面活性剂相混合。除了用pH 6.8的无胰腺粉末的模拟肠液(欧洲药典6.0，274页)代替水之外，下面的实验设置与前述相同。
表14：模拟肠液中的乳剂
实施例6：乳剂的显微镜检查
滚动24小时后，在显微镜下检查实例52(胃液)和实例58(肠液)的乳剂。发现这两种乳剂为水包油的混悬液，没有凝聚的趋势。
实施例7：药用制剂
下面表15中的实施例示例了可制备的药用制剂。
表15：药用制剂
在一个实施方案中，所述表面活性剂或表面活性剂的组合选自表面活性剂；20、40、60、65、80和85。
在另一实施方案中，所述表面活性剂选自表面活性剂和选自的表面活性剂的组合，例如20和Cremophor EL。另外，在另一实施方案中，20和Solutol HS 15表面活性剂可以一起使用，20和40也可以一起使用。
医药预浓缩物的脂肪酸油混合物(所述脂肪酸油混合物为K85EE或AGP-103油性组合物)如表16所示。
表16：用于医药预浓缩物的脂肪酸油混合物
EE＝乙酯
实施例8：人工胃液和模拟肠液中的其他乳剂
预浓缩物1-23是用EPA/DHA乙酯(1000mg K85EE)与多种表面活性剂和表面活性剂混合物制备的，如下面的表17所示。乳剂在胃液和模拟肠液中制备，如实施例4和5描述。在人工胃液和模拟肠液中的乳剂结果相同，如表17所示。
表17：人工胃液和模拟肠液中的乳剂
在人工胃液和模拟肠液中制备的乳剂4-15在静置时保持均匀(乳状)若干小时。乳剂1-3在制备后(即静置若干小时后)一定程度地分层。乳剂1-15的显微检查显示，平均粒径小于100微米。乳剂4均一化处理(UltraRurrax(IKA))20秒导致形成的小颗粒显著增多(<10微米)。
基于制备的预浓缩物，0.5％的非离子型表面活性剂(例如)能在人工胃液和模拟肠液中乳化EPA/DHA乙酯。另外，包括多于一种的表面活性剂表现出能使乳剂稳定。此外，粒径可根据乳化方法而不同。
综上所述，上述内容还涉及以下技术方案：
1.医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂。
2.技术方案1的组合物，其中所述至少75％脂肪酸油混合物的EPA和DHA中，至少95％为EPA。
3.技术方案1的组合物，其中所述至少75％脂肪酸油混合物的EPA和DHA中，至少95％为DHA。
4.技术方案1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的ω-3脂肪酸。
5.技术方案4的预浓缩物，其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
6.技术方案1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯的形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
7.技术方案6的预浓缩物，其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)，以及它们的混合物。
8.技术方案6的预浓缩物，其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、Osbond酸，以及它们的混合物。
9.技术方案1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
10.技术方案9的预浓缩物，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
11.技术方案1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至10:1、约1:8至8:1、约1:6至6:1、约1:5至5:1、约1:4至4:1、约1:3至3.1、约1.2至2:1、约1.1至2.1、或约1.2至1.3。
12.技术方案11的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至2:1。
13.技术方案12的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1.2至1.3。
14.技术方案1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA，或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA，为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
15.技术方案1的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
16.技术方案15的预浓缩物，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
17.技术方案15的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
18.技术方案15的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
19.技术方案18的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
20.技术方案15的预浓缩物，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
21.技术方案15的预浓缩物，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
22.技术方案1的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任何混合物。
23.技术方案22的预浓缩物，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
24.技术方案23的预浓缩物，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
25.技术方案1的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约0.5％至约40％、约10％至约30％、或约10％至约25％。
26.技术方案25的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约20％。
27.技术方案1的预浓缩物，其还含有至少一种辅助表面活性剂。
28.技术方案27的预浓缩物，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
29.技术方案27的预浓缩物，其中所述至少一种辅助表面活性剂占该预浓缩物总重量的约1％至约10％。
30.技术方案1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物:总表面活性剂的比例范围为约1:1至约200:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约1:1至6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1，或约1:1至约3:1。
31.技术方案1的预浓缩物，其中所述预浓缩物还包含至少一种药学上可接受的溶剂。
32.技术方案31的预浓缩物，其中所述至少一种药学上可接受的溶剂选自低级醇和多元醇。
33.技术方案1的预浓缩物，其还包含至少一种抗氧化剂。
34.技术方案1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物以药学上有效的量存在。
35.技术方案1的预浓缩物，其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
36.技术方案35的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
37.技术方案36的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
38.技术方案37的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
39.医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；和
至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
40.医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；
至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；和
至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
41.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其含有药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
42.技术方案41的系统，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的ω-3脂肪酸。
43.技术方案42的系统，其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
44.技术方案41的系统，其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
45.技术方案44的系统，其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)，以及它们的混合物。
46.技术方案44的系统，其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、Osbond酸，以及它们的混合物。
47.技术方案41的系统，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
48.技术方案47的系统，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
49.技术方案41的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至10:1、约1:8至8:1、约1:6至6:1、约1:5至5:1、约1:4至4:1、约1:3至3.1、约1.2至2:1、约1.1至2.1，或约1.2至1.3。
50.技术方案49的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至2:1。
51.技术方案50的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1.2至1.3。
52.技术方案41的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA，或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA，为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
53.技术方案41的系统，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
54.技术方案53的系统，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
55.技术方案53的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
56.技术方案53的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
57.技术方案56的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
58.技术方案53的系统，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
59.技术方案53的系统，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
60.技术方案41的系统，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
61.技术方案60的系统，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
62.技术方案61的系统，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
63.技术方案41的系统，其中所述至少一种表面活性剂占该系统总重量的约0.5％至约40％、约10％至约30％、或约10％至约25％。
64.技术方案63的系统，其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约20％。
65.技术方案41的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
66.技术方案65的系统，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
67.技术方案65的系统，其中所述至少一种辅助表面活性剂占该预浓缩物总重量的约1％至约10％。
68.技术方案41的系统，其中所述脂肪酸油混合物:总表面活性剂的比例范围为约1:1至约200:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约1.1至6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1，或约1:1至约3:1。
69.技术方案41的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种药学上可接受的溶剂。
70.技术方案69的系统，其中所述至少一种药学上可接受的溶剂选自低级醇和多元醇。
71.技术方案41的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种抗氧化剂。
72.技术方案41的系统，其中所述脂肪酸油混合物以药学上有效的量存在。
73.技术方案41的系统，其中所述系统的形式为明胶胶囊。
74.技术方案73的系统，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
75.技术方案74的系统，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
76.技术方案75的系统，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
77.技术方案41的系统，其中所述乳剂的粒径范围为约150nm至约350nm。
78.一种治疗有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
79.技术方案78的方法，其中所述至少一种健康问题选自混合性血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
80.技术方案79的方法，其中所述至少一种健康问题选自甘油三酯水平升高、非HDL胆固醇水平升高、LDL胆固醇水平升高和/或VLDL胆固醇水平升高。
81.技术方案78的方法，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90％的ω-3脂肪酸。
82.技术方案81的方法，其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
83.技术方案78的方法，其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯的形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
84.技术方案83的方法，其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)，以及它们的混合物。
85.技术方案83的方法，其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、Osbond酸，以及它们的混合物。
86.技术方案78的方法，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
87.技术方案86的方法，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
88.技术方案78的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至10:1、约1:8至8:1、约1:6至6:1、约1:5至5:1、约1:4至4:1、约1:3至3.1、约1.2至2:1、约1.1至2.1、或约1.2至1.3。
89.技术方案88的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至2:1。
90.技术方案89的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1.2至1.3。
91.技术方案78的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA，或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA，为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
92.技术方案78的方法，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
93.技术方案92的方法，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
94.技术方案92的方法，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
95.技术方案92的方法，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
96.技术方案95的方法，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
97.技术方案92的方法，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
98.技术方案92的方法，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
99.技术方案78的方法，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
100.技术方案99的方法，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
101.技术方案100的方法，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
102.技术方案78的方法，其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
103.技术方案102的方法，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
104.技术方案78的方法，其中所述预浓缩物还包含至少一种抗氧化剂。
105.技术方案78的方法，其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
106.技术方案105的方法，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
107.技术方案106的方法，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
108.技术方案107的方法，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
109.技术方案78的方法，其中所述预浓缩物每日给药一次、两次或三次。
110.技术方案78的方法，其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
111.食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂。
112.技术方案111的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约35％至约75％的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40％至约70％的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40％至约65％的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40％至约60％的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40％至约55％的EPA和DHA，或以该脂肪酸油混合物的重量计约50％至约55％的EPA和DHA。
113.技术方案111的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
114.技术方案113的预浓缩物，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
115.技术方案111的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10至约10:1、约1:8至约8:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3.1、约1.2至约2:1、约1.1至约2.1，或约1.2至约1.3。
116.技术方案111的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
117.技术方案116的预浓缩物，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
118.技术方案116的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
119.技术方案116的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
120.技术方案119的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
121.技术方案116的预浓缩物，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
122.技术方案116的预浓缩物，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
123.技术方案111的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
124.技术方案123的预浓缩物，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
125.技术方案124的预浓缩物，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
126.技术方案111的预浓缩物，其还含有至少一种辅助表面活性剂。
127.技术方案126的预浓缩物，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
128.技术方案111的预浓缩物，其还包含至少一种抗氧化剂。
129.技术方案111的预浓缩物，其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
130.技术方案129的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1.300克。
131.技术方案130的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1.200克。
132.技术方案131的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1.000克。
133.技术方案111的预浓缩物，其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
134.一种提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合：
包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述脂肪酸油混合物与至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
135.技术方案134的方法，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
136.技术方案134的方法，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
137.技术方案134的系统，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
138.技术方案137的系统，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
139.技术方案137的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
140.技术方案137的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
141.技术方案140的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
142.技术方案137的系统，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
143.技术方案137的系统，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
144.技术方案134的系统，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
145.技术方案144的系统，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
146.技术方案145的系统，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
147.技术方案134的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
148.技术方案147的系统，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
149.技术方案135的系统，其中所述预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
150.技术方案135的系统，其中所述预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；
至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；和
至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
151.技术方案134的方法，其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
152.技术方案151的方法，其中所述系统含有粒径范围为约150nm至约350nm的乳剂。
153.用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂。
154.含有医药预浓缩物的用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，所述医药预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。

Claims (10)

1.医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂。
2.医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；和
至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
3.医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；
至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；和
至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
4.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其含有药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80％至约88％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
5.一种治疗有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
6.食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂。
7.一种提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合：
包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述脂肪酸油混合物与至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
8.用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的医药预浓缩物，其含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂。
9.含有医药预浓缩物的用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，所述医药预浓缩物含有：
脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和
至少一种表面活性剂；
其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
10.一种进行脂解的方法，包括以下步骤：
a.在恒温的600ml夹套玻璃容器中在猪胆汁提取物的存在下进行；
b.持续加入氯化钙；
c.使用猪胰酶作为脂肪酶来源；和
d.在水解之后用pH Stat法用氢氧化钠溶液(1.0N)进行滴定(pH6.5)。
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