KR20180032670A - 지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도 - Google Patents

지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 예비농축액 및 이의 사용이 기재된다. 상기 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)을 형성할 수 있다.

Description

지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도{COMPOSITIONS COMPRISING A FATTY ACID OIL MIXTURE AND A SURFACTANT, AND METHODS AND USES THEREOF}
본 명세서는 일반적으로 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 예비농축액, 및 이의 사용방법에 관한 것이다.
인간에서, 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 혈류 내 지질단백질 복합체의 일부이며 고-밀도 지질단백질 (HDL), 중-밀도 지질단백질 (IDL), 저-밀도 지질단백질 (LDL), 및 초저밀도 지질단백질 (VLDL)의 초원심분리를 통해 분리될 수 있다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 간에서 합성되고, VLDL을 포함하며, 혈장으로 방출된다. 총 콜레스테롤 (total-C), LDL-C 및 아포지질단백질 B (LDL-C 및 VLDL-C의 막 복합체)의 높은 수치는 인간 아테롬성 동맥경화증을 촉진시키고 HDL-C 및 이의 전달 복합체의 수치를 감소시킨다; 아포지질단백질 A는 또한 아테롬성 동맥경화증의 발달과 관련된다. 또한, 인간의 심혈관 질병률 및 사망률은 total-C 및 LDL-C의 수치에 직접적으로 변화될 수 있으며, HDL-C의 수치에 반비례한다. 더불어, 비-HDL 콜레스테롤이 나타내는 수치 (research)는 고중성지방혈증, 관다발병 (vascular disease), 아테롬성 질병, 및 관련된 증상의 지표이다. 실제로, NCEP ATP III는 치료 목적으로서 비-HDL 콜레스테롤 감소를 명시한다.
오메가-3 지방산은 혈장 지질 수치, 심혈관계 및 면역 기능, 인슐린 작용 및 신경 발달 및 시각 기능을 조절할 수 있다. 또한, 일반적으로 피쉬 오일로서 나타내는 해양오일은 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)를 포함하는 오메가-3 지방산의 소스이며, 지질 대사를 조절하는 것을 발견하였다. 식물계 오일 및 미생물 오일은 또한 오메가-3 지방산의 소스이다. 오메가-3 지방산은 심혈관계 질병, 예를 들어, 고혈압 및 고중성지방혈증의 위험인자, 및 응고 인자 VII 인지질 복합 활성에 이로운 영향을 줄 수 있다. 오메가-3 지방산은 또한 혈청 트리글리세리드를 저하, 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가, 수축기 및 확장기 혈압 및/또는 맥박수를 저하시킬 수 있으며, 혈액 응고 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 저하시킬 수 있다. 또한, 오메가-3 지방산은 일반적으로 심각한 부작용을 수반하지 않으면서 효과적이다.
오메가-3 지방산의 몇몇 제형이 개발되어 왔다. 예를 들어, 오메가-3 지방산 오일 혼합물의 일 형태는 Omacor®/ Lovaza™/ Zodin®/ Seacor®의 상호로 판매되는 DHA 및 EPA를 포함하는 피쉬 오일로부터의 1차 오메가-3, 긴 사슬, 다중 불포화 지방산의 농축액이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,502,077, 5,656,667 및 5,698,594 참조. 특히, Lovaza™의 각 1000 mg 캡슐은 적어도 90% 오메가-3 에틸 에스테르 지방산 (84% EPA/DHA); 대략 465 mg EPA 에틸 에스테르 및 대략 375 mg DHA 에틸 에스테르를 포함한다.
또한, 예를 들어, EPA/DHA 에스테르는 또한 치료적 약물의 전달을 위한 조성물에 사용된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,284,268 (Cyclosporine Therapeutics Ltd.)는 오메가-3 지방산 오일 및 경구 투여를 위한 시클로스포린과 같은 난수용성 치료제를 포함하는 자가-에멀젼화 마이크로에멀젼 또는 에멀젼 예비농축액 약학적 조성물을 기재한다. 시클로포스포린은 오메가-3 지방산 오일과 부가적 또는 상승적 치료 효과를 가지는 것으로 관심을 끌었다. '268 특허는 오메가-3 지방산 오일을 포함하는 시클로포스포린 제형의 높은 용해성 및 안정성을 기재한다. WO 99/29300 (RTP Pharma)는 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 유리 지방산 및 지방산 및 이의 유도체로부터 선택된 소수성 성분을 기반으로 한 자가-에멀젼화 페노피브레이트 제형에 관한 것이다.
그러나, 증거는 적어도 C24 이상의 긴 사슬 지방산 및 알코올은 가역적으로 호환되는 것을 나타낸다. 효소 시스템은 지방산을 알코올로 변환하는 간, 섬유아세포, 및 뇌에 존재한다. 몇몇 조직에서, 지방산은 다시 알코올로 환원될 수 있다. 지방산 분자의 카르복실산 작용기는 결합을 목적으로 하나, 이온화할 수 있는 카르복실산 작용기는 장벽 (intestinal wall)과 같은 세포막이 가교되는 것에 의해 분자는 방해받을 수 있다. 그 결과, 카르복실산 작용기는 종종 에스테르로 보호화된다. 에스테르는 카르복실산 보다 덜 극성이며, 보다 쉽게 지방 세포막과 가교될 수 있다. 혈류 내에서, 에스테르는 혈액 내 효소 에스테라아제에 의해 다시 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 혈장 효소는 에스테르로 충분히 빠르게 가수분해되지 않는 것이 가능할 수 있으나, 에스테르에서 유리 카르복실산으로의 변환은 대부분 간에서 일어난다. 다중불포화 지방의 에틸 에스테르는 또한 생체 내에서 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
따라서, 세포막이 가교 능력을 유지하는 동안, 생체 내에서 오메가-3 지방산의 가용화, 소화, 생물학적 이용 가능성 및/또는 흡광도의 개선 또는 향상 조성물 및/방법을 위한 기술에서의 필요가 여전히 존재한다.
본 명세서는 일반적으로 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 예비농축액, 및 이의 사용방법에 관한 것이다. 상기 지방산 오일은 에틸 에스테르 또는 트리글리세리드 형태인 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)와 같은 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 또한, 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 및 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)을 기재한다.
본원에 기재된 예비농축액은 예를 들어, 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction, MI)를 포함하는 적어도 하나의 건강문제의 치료성 치료 및/또는 조절을 위해 대상체에게 예를 들어, 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 본 명세서는 또한, 가수분해, 용해도, 생체 이용 가능성, 흡광도, 및/또는 이의 조합의 향상 방법에 관한 것이다.
상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 바람직하고 설명하기 위한 것이며, 본 명세서로 제한되지 않으며, 청구된 바와 같은 것으로 이해된다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 및 에탄올을 포함하는 적어도 하나의 공-계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 수용액에서 에멀젼을 형성하는 약학적 예비농축액을 포함하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 적어도 하나의 건강문제의 치료방법에 관한 것이다; 여기서 상기 적어도 하나의 건강문제는 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)으로 부터 선택된다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 25% 내지 약 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 식품 보조 예비농축액 또는 영양 보조 예비농축액에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 EPA 및 DHA를 포함하는 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 결합하는 것을 포함하는 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)의 가수분해, 용해도, 생물학적 이용가능성, 흡광도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터 (parameters)의 향상방법에 관한 것이다; 여기서 상기 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액을 형성한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 25% 내지 약 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 보조 예비농축액을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 적어도 하나의 건강문제의 조절방법에 관한 것이다; 여기서 상기 적어도 하나의 건강문제는 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)으로 부터 선택된다.
본 명세서는 또한 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제를 조절하기 위한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 25% 내지 약 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 식품 보조 또는 영양 보조 예비농축액에 관한 것이다.
본 발명의 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)을 형성할 수 있다.
도 1은 Omacor®의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA와 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 2는 다른 시점에서 Omacor®에 대한 EPA + DHA의 회복 (recovery) %를 나타낸다.
도 3은 다른 시점에서 Omacor®에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 %를 나타낸다.
도 4는 예비농축액 A의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA와 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 5는 다른 시점에서 예비농축액 A에 대한 EPA + DHA의 회복 %를 나타낸다.
도 6은 다른 시점에서 예비농축액 A에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 %를 나타낸다.
도 7은 예비농축액 B의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA와 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 8은 다른 시점에서 예비농축액 B에 대한 EPA + DHA의 회복 %를 나타낸다.
도 9는 다른 시점에서 예비농축액 B에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 %를 나타낸다.
도 10은 예비농축액 C의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA와 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 11은 다른 시점에서 예비농축액 C에 대한 EPA + DHA의 회복 %를 나타낸다.
도 12는 다른 시점에서 예비농축액 C에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 %를 나타낸다.
도 13은 예비농축액 D의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA와 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 14는 다른 시점에서 예비농축액 D에 대한 EPA + DHA의 회복 %를 나타낸다.
도 15는 다른 시점에서 예비농축액 D에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 %를 나타낸다.
도 16은 예비농축액 E의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA와 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 17은 다른 시점에서 예비농축액 E에 대한 EPA + DHA의 회복 %를 나타낸다.
도 18은 다른 시점에서 예비농축액 E에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 %를 나타낸다.
본 출원서는 2009년 3월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 61/158,613, 2009년 9월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/242,630, 2009년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 61/254,291, 및 2009년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 61/254,293에 대한 우선권을 주장하며, 이들 전체는 모두 본 명세서에 참조로 포함되었다.
명세서의 일 측면은 하기에서 보다 자세히 설명한다. 본 출원에서 사용되고 여기서 열거된 용어 및 정의는 본 명세서 내의 의미를 나타내는 것을 의미한다. 여기에 기재되고 상기에 참조된 특허 및 과학적 문헌은 본 명세서에 참조로 포함되었다. 참조에 의해 포함된 용어 및/또는 정의와 혼동되는 경우, 여기에 제공된 용어 및 정의로 제한된다.
단수 형태들 "하나의 (a 또는 an)" 및 "상기 (the)"는, 분명하게 달리 표현하지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
상기 용어 "대략 (approximately)" 및 "약"은 표현된 수 또는 값과 가의 동일한 것을 나타낸다. 여기서 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로 명시된 양, 빈도 또는 값의 ±10%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
여기에 사용된 용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는 것"은 (1) 의사 또는 그의 위임 대리인에 의해 또는 그의 지침 하에 본 명세서에 따른 예비농축액을 제공 (providing), 수여 (giving), 복용 (dosing) 및/또는 처방 (prescribing)하는 것, 및 (2) 환자 또는 당사자에 의해 본 명세서에 따른 예비농축액을 putting into, 섭취 (taking) 또는 소비 (consuming)하는 것을 의미한다.
본 명세서는 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 및 보조 예비농축액, 및 이의 사용 방법을 제공한다. 본 명세서의 예비농축액은 수용성 매개물과 혼합된 경우 낮은 또는 매우 낮은 평균 입자 크기의 분산물로 제조될 수 있다. 이러한 분산물은 나노에멀젼, 마이크로에멀젼, 또는 에멀젼으로 특성화될 수 있다. 예를 들어, 전달 시, 상기 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)을 생성하는 위 (gastric) 또는 다른 생리적 유체와 분산물을 생성하는 것으로 여겨진다.
지방산 오일 혼합물
본 명세서의 조성물은 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)를 포함하는 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물을 포함한다. 여기서 사용된, 용어 "지방산 오일 혼합물"은 불포화 (예를 들어, 단일불포화, 다중불포화) 또는 포화 지방산과 같은 지방산, 및 약학적으로-허용 가능한 에스테르, 유리산 (free acid), 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 유도체, 공액체 (conjugates), 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 오메가-3 지방산과 같은 지방산을 포함한다.
상기 용어 "오메가-3 지방산"은 천연 및 합성 오메가-3 지방산, 및 약학적으로-허용 가능한 에스테르, 유리산 (free acid), 트리글리세리드, 유도체, 공액체 (conjugates) (예를 들어, Zaloga et aI., 미국 특허출원공개 번호 2004/0254357, and Horrobin et aI., 미국 특허 번호 6,245,811 참조, 각각은 여기에 참조에 의해 포함되었다.), 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 오메가-3 지방산 오일의 예는 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), α-리놀렌산 (ALA), 헨에이코사펜타엔산 (HPA), 도코사펜타엔산 (DPA), 에이코사테트라엔산 (ETA), 에이코사트리엔산 (ETE), 옥타데카테트라엔산 (즉, 스테아리돈산, STA)과 같은 오메가-3 불포화된, 긴-사슬 지방산; 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 같은 오메가-3 지방산과 글리세롤의 에스테르; 및 예를 들어, 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산과 1차, 2차 및/또는 3차 알코올의 에스테르 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 따른 오메가-3 지방산, 에스테르, 글리세리드, 유도체, 공액체 (conjugates), 염, 및 이의 혼합물은 이들의 순수 형태 및/또는 오일, 예를 들어, 해양 오일 (예를 들어, 피쉬 오일 및 정제된 피쉬 오일 농축액), 녹조 오일, 미생물 오일 및 식물계 오일의 성분으로 사용될 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA를 포함한다. 다른 예로서, 상기 지방산 오일 혼합물은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 EPA 및 DHA를 포함한다.
본 명세서의 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA와 다른 적어도 하나의 지방산을 포함할 수 있다. 이러한 지방산의 예는 EPA 및 DHA와 다른 오메가-3 지방산 및 오메가-6 지방산을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 α-리놀렌산 (ALA), 헨에이코사펜타엔산 (HPA), 도코사펜타엔산 (DPA), 에이코사테트라엔산 (ETA), 에이코사트리엔산 (ETE), 스테아리돈산 (STA)로부터 선택된 EPA 및 DHA와 다른 적어도 하나의 지방산을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 EPA 및 DHA와 다른 적어도 하나의 지방산은 리놀렌산, 감마-리놀렌산 (GLA), 아라키돈산 (AA), 도코사펜타엔산 (즉, osbond acid) 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 EPA 및 DHA와 다른 적어도 하나의 지방산은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된다.
본 명세서에 의한 다른 지방산 또는 이의 혼합물 (지방산 오일 혼합물)의 예는 유럽 약전 오메가-3 에틸 에스테르 90 및 정제된 해양 오일로 정의되는 지방산, 유럽 약전 오메가-3 산 트리글리세리드, 유럽 약전 오메가-3 산 에틸 에스테르 60, 오메가-3 산 논문의 유럽 약전 피쉬 오일 리치, 및/또는 예를 들어, USP 피쉬 오일 논문을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 적합한 다른 지방산을 포함하는 지방산 오일 혼합물의 상업적 예는 Incromega™ TG7010 SR, Incromega™ E7010 SR, Incromega™ TG6015, Incromega™ EPA500TG SR, Incromega™ E400200 SR, Incromega™ E4010, Incromega™ DHA700TG SR, Incromega™ DHA700E SR, Incromega™ DHA500TG SR, Incromega™TG3322 SR, Incromega™ E3322 SR, Incromega™ TG3322, Incromega™ E3322, Incromega™ Trio TG/EE (Croda International PLC, Yorkshire, England)와 같은 Incromeg™ 오메가-3 해양 오일 농축액; EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX 7010TG, EPAX7010EE, EPAX6015TG/EE, EPAX4020TG, 및 EPAX4020EE (EPAX는 Norwegian company Austevoll Seafood ASA의 전액 출자된 자회사); Omacor®/ Lovaza™/ Zodin®/ Seacor® 최종 약학적 제품, K85EE, 및 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS); MEG-3® EPA/DHA 피쉬 오일 농축액 (Ocean Nutrition Canada); DHA FNO "기능성 영양 오일" 및 DHA CL "투명한 액체" (Lonza); Superba™ 크릴 오일 (Aker); Martek에서 제조된 DHA를 포함하는 오메가-3 제품; Neptune 크릴 오일 (Neptune); 대구-간 오일 제품 및 Mφllers에서 제조된 역류방지 피쉬 오일 농축액 (TG); Lysi 오메가-3 피쉬 오일; Seven Seas Triomega® 대구간 오일 블렌드 (Seven Seas); Fri Flyt 오메가-3 (Vesteralens); 및 Epadel (Mochida)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 상업적인 예는 해양, 녹조, 미생물 및 식물계 소스와 같은 다양한 소스로부터 오메가-3 지방산(들)을 얻기 위한 트랜스에스테르화 공정 또는 제조방법으로 생성된 다양한 오메가-3 지방산, 조합, 및 다른 성분을 제공한다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 알파-치환된 오메가-3 지방산 유도체와 같은 적어도 하나의 지방산 유도체를 포함한다. 상기 적어도 하나의 알파 치환된 오메가-3 지방산 유도체는 예를 들어, 수소, 히드록실기, C1-C3 알킬기와 같은 알킬기, 및 알콕시기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 오메가-3 지방산의 작용기의 두 번째 탄소원자가 치환될 수 있다. 본 명세서의 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 알파 치환된 오메가-3 지방산 유도체는 단일-치환된 및 이중-치환된 오메가-3 지방산 유도체로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 알파 치환된 오메가-3 지방산 유도체는 2 내지 6의 이중결합을 가지는 알파-치환된 C14-C24 알켄으로부터 선택된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 알파 치환된 오메가-3 지방산 유도체는 시스형 (cis configuration )에서 5 또는 6의 이중결합을 가지는 알파-치환된 C14-C24 알켄으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 알파-치환된 지방산 유도체의 형태인 EPA 및/또는 DHA를 포함한다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 알파-치환된 유도체 형태인 EPA를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 알파-치환된 유도체 형태인 DHA를 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 알파-치환된 유도체 형태인 EPA 및 DHA를 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA를 포함하고, 적어도 하나의 알파-치환된 오메가-3 지방산 유도체를 더 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA, 및 알파-치환된 유도체 형태인 적어도 하나의 EPA 및 DHA를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA 및 DHA는 적어도 하나의 알파-치환된 오메가-3 지방산 유도체이다.
본 명세서에 따른 지방산 오일 혼합물은 동물 오일 및/또는 비-동물 오일로부터 얻어질 수 있다. 본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 녹조 오일 식물계 오일, 및 미생물 오일로부터 선택된 적어도 하나의 오일로부터 얻어진다. 해양오일은 예를 들어, 피쉬 오일, 크릴 오일, 및 어류로부터 얻어지는 지질 조성물을 포함한다. 식물계 오일은 예를 들어, 아마씨 오일 (flaxseed oil), 카롤라 오일, 겨자씨 오일, 및 대두 오일을 포함한다. 미생물 오일은 예를 들어 Martek의 제품을 포함한다. 본 명세서의 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 피쉬 오일과 같은 해양 오일로부터 얻어진다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 해양 오일은 정제된 피쉬 오일이다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 오메가-3 지방산과 같은 지방산은 에틸 에스테르와 같이, 알킬 에스테르와 같이 에스테르화된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산은 모노-, 디-, 및 트리글리세리드로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 멸치 오일 또는 참치오일로부터 유래한 기름기가 많은 생선 종의 체유 (body oil)의 트랜스에스테르화, 및 우레아 분류 (fractionation)와 분자 증류를 포함하는 물리-화학적 정제 공정에 의해 얻어진다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 크루드 오일 혼합물은 환경 오염물질 및/또는 트랜스에스테르화 이전의 콜레스테롤의 양을 감소시키기 위해 스트립핑 공정이 수행될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 초임계 CO2 추출 또는 크로마토그래피 기법을 사용하여, 예를 들어 피쉬 오일 농축액의 1차 EPA 및 DHA를 고-농축하여 얻어진다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 적어도 하나의 오메가-3 지방산은 시스형 (cis configuration)을 갖는다. 예는 (all-Z)-9,12,15-옥타데카트리엔산 (ALA), (all-Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산 (STA), (all-Z)-11,14,17-에이코사트리엔산 (ETE), (all-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산 (EPA), (all-Z)- 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산 (DPA), (all-Z)-6,9,12,15,19-헨에이코사펜타엔산 (HPA); (all-Z)-5,8,11,14-에이코사테트라엔산, (all-Z)-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산 (osbond acid), (all-Z)-9,12-옥타데카디엔산 (리놀레산), (all-Z)-5,8,11,14-에이코사테트라엔산 (AA), (all-Z)-6,9,12-옥타데카트리엔산 (GLA); (Z)-9-옥타데센산 (올레산), 13(Z)-도코센산 (에루크산), (R-(Z))-12-히드록시-9-옥타데센산 (리시놀산)을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:10 내지 10:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:6 내지 6:1, 약 1:5 내지 5:1, 약 1:4 내지 4:1, 약 1:3 내지 3.1, 약 1.2 내지 2:1의 범위이다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:1 내지 2:1이다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:3이다.
약 (Pharmaceutical)
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 활성 약학적 성분 (API)로서 작용한다. 예를 들어, 본 명세서는 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 약학적으로-허용 가능한 양으로 존재한다. 여기서 사용된, 용어 "약학적으로-허용 가능한 양"운 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강문제를 치료, 예를 들어 효능, 증상 등을 감소 및/또는 완화시킬 수 있는 충분한 양을 의미한다. 본 명세서에서 적어도 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 추가적인 활성제를 포함하지 않는다.
상기 예비농축액이 약학적 예비농축액일 경우, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 75%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%와 같이 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 80%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 사이의 수와 같이 지방산 오일 혼합물에 대하여, 약 80%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 88%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 또 다른 예로, 약 90% 내지 95%의 EPA 및 DHA, 또는 그 사이의 수와 같이 지방산 오일 혼합물에 대하여, 약 75% 내지 약 95%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 84%와 같이, 약 80% 내지 88%와 같이 약 80% 내지 약 85%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 95%의 EPA 또는 DHA, 또는 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태이다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 다른 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서는 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 75% 내지 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태이다; 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 에틸 에스테르 형태인 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 75% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태이다: 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 에틸 에스테르 형태인 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함하며, 상기 지방산 오일 혼합물은 α-리놀렌산 (ALA)을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태이고, 에틸 에스테르 형태인 도코사펜타엔산 (DPA)를 더 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태이고, 지방산 오일 혼합물에 대하여, 에틸 에스테르 형태인 약 4% (all-Z 오메가-3)- 6,9,12,15,18-헨에이코사펜타논산 (HPA)를 더 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA 및 DHA, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태이고; 및 지방산 오일 혼합물에 대하여, EPA 및 DHA와 다른 약 1% 내지 약 4$의 지방산 에틸 에스테르를 포함한다, 상기 EPA 및 DHA와 다른 지방산 에틸 에스테르는 C20, C21, 또는 C22 탄소원자를 갖는다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85EE 또는 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS)을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85TG (Pronova BioPharma Norge AS)를 포함할 수 있다.
EPA 및 DHA 물질 (products)
적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 적어도 75%의 EPA 및 DHA의 적어도 95%는 EPA를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 적어도 90%의 EPA 및 DHA의 적어도 95%는 EPA를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 75%의 EPA 및 DHA의 적어도 95%는 DHA를 포함한다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 80 EPA 및 DHA의 적어도 95%는 DHA를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 90 EPA 및 DHA의 적어도 95%는 DHA를 포함한다.
보조제 (Supplement)
본 명세서는 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 75%의 EPA 및 DHA를 포함하는 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 식품 보조제 또는 영양 보조제를 더 제공한다. 일 실시예에 있어서, 예를 들어, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50%이하, 45% 이하, 40% 이하 또는 35% 이하와 같이, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 70% 이하의 EPA 및 DHA를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 65%, 약 30% 내지 약 55%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 40%, 및 또 다른 예로, 약 30% 내지 약 35%와 같이, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 25% 내지 약 75%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
본 명세서의 일 실시예에 있어서, 지방산 오일 혼합물의 오메가-3 지방산과 같은 지방산은 알킬 에스테르와 같이 에스테르화된다. 상기 알킬 에스테르는 에틸, 메틸, 프로필, 및 부틸 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산은 모노-, 디-, 및 트리글리세리드로부터 선택된다. 예를 들어, 상기 지방산 오일 혼합물은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 지방산 중량에 대하여 약 25% 내지 75%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
계면활성제/예비농축액
본 명세서는 예비농축액 조성물을 위해 더 제공된다. 여기서 사용된, 용어 "예비농축액"은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 조성물을 나타낸다.
계면활성제는, 예를 들어 액체의 표면 장력 또는 두 액체 사이의 표면 장력보다 낮을 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 계면활성제는 지방산 오일 혼합물과 수용액 사이의 표면 장력보다 낮을 수 있다.
화학적으로 말하면, 계면활성제는 적어도 하나의 친수성 부분 및 적어도 하나의 소수성 (즉, 친유성) 부분을 가지는 분자이다. 계면활성제 특성은 계면활성제의 친수성-친유성 균형 (HLB) 값에 영향을 줄 수 있다. 여기서, HLB 값은 계면활성제의 친수성 대 친유성 특성 정도의 척도이다. HLB 값은 일반적으로 0 내지 20의 범위이며, 0의 HLB 값은 고친수성 특성을 나타내고, 20의 HLB 값은 고친유성 특성을 나타낸다. 계면활성제는 주로 다른 계면활성제와 조합하여 사용되고, HLB 값은 더해진다. 계면활성제 혼합물의 HLB 값은 하기와 같이 계산될 수 있다.
HLBA (계면활성제 A의 분획) + HLBB (계면활성제 B의 분획) = HLBA+B 혼합물
계면활성제는 일반적으로 이온성 계면활성제, 예를 들어 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 및 비이온성 계면활성제로 분류된다. 계면활성제가 두 개의 반대 하전 그룹을 가질 경우, 상기 계면활성제는 양쪽성 계면활성제라 명명한다. 계면활성제의 다른 유형은 예를 들어, 인지질을 포함한다.
본 명세서의 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 및 양쪽성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 명세서에 적절한 비이온성 계면활성제의 비-제한적 예를 하기에서 설명한다.
Pluronic® 계면활성제는 중심 소수성 중합체 (폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드)))와 각 측면에 친수성 중합체 (폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)))로 이루어진 비이온성 공중합체이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Pluronic®물질을 표 1에 정리하였다.
Pluronic® 계면활성제의 예
유형 평균 분자량 (D) HLB Value
Pluronic®L-31 비-이온성 1100 1.0-7.0
Pluronic®L-35 비-이온성 1900 18.0-23.0
Pluronic®L-61 비-이온성 2000 1.0-7.0
Pluronic®L-81 비-이온성 2800 1.0-7.0
Pluronic®L-64 비-이온성 2900 12.0-18.0
Pluronic®L-121 비-이온성 4400 1.0-7.0
Pluronic®P-123 비-이온성 5800 7-9
Pluronic®F-68 비-이온성 8400 > 24
Pluronic®F-108 비-이온성 14600 > 24
Brij® 계면활성제는 폴리에틸렌 에테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Brij® 물질을 표 2에 정리하였다.
Brij® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Brij®30 비-이온성 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르 9.7
Brij®35 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 16.9
Brij®52 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 세틸 에테르 5.3
Brij®56 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 세틸 에테르 12.9
Brij®58 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르 15.7
Brij®72 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르 4.9
Brij®76 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 스테아릴 에테르 12.4
Brij®78 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아릴 에테르 15.3
Brij®92V 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르 4.9
Brij®93 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르 4
Brij®96V 비-이온성 폴리에틸렌 글리콜 올레일 에테르 12.4
Brij®97 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르 12
Brij®98 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르 15.3
Brij®700 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (100) 스테아릴 에테르 18
Span® 계면활성제는 소르비탄 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. Span®은 알드리치를 포함하는 다른 소스로부터 구할 수 있다. 상업적으로 상용되는 다양한 Span® 물질을 표 3에 정리하였다.
Span®계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Span®20 비-이온성 소르비탄 모노라우레이트 8.6
Span®40 비-이온성 소르비탄 모노팔미테이트 6.7
Span®60 비-이온성 소르비탄 모노스테아레이트 4.7
Span®65 비-이온성 소르비탄 트리스테아레이트 2.1
Span®80 비-이온성 소르비탄 모노올레이트 4.3
Span®85 비-이온성 소르비탄 트리올레이트 1.8
Tween® (폴리소르베이트)는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Tween® 물질을 표 4에 정리하였다.
Tween®계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Tween®20 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 16.0
Tween®40 비-이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 15.6
Tween®60 비-이온성 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 14.9
Tween®65 비-이온성 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 10.5
Tween®80 비-이온성 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트 15.0
Tween®85 비-이온성 폴리옥시에틸렌 sorbane 트리올레이트 11.0
Myrj®는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다.상업적으로 상용되는 다양한 Myrj® 물질을 표 5에 정리하였다.
Myrj®계면활성제의 예
유형 화합물
Myrj®45 비-이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트
Myrj®49 비-이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트
Myrj®52 비-이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트
Myrj®53 비-이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트
Cremophor® 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Cremophor® 물질을 표 6에 정리하였다.
Cremophor®계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Cremophor®REL 비-이온성 폴리옥시에틸렌화된 피자마 오일 2-14
Cremophor®RH40 비-이온성 수소화 폴리옥시에틸렌화된 피자마 오일 14-16
Cremophor®RH60 비-이온성 수소화 폴리옥시에틸렌화된 피자마 오일 15-17
Cremophor®RO 비-이온성 수소화 폴리옥시에틸렌화된 피자마 오일 16.1
본 명세서에 따르면, 다른 바람직한 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 그리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토마크로골 1000 및 폴리옥시 20 세토스테아릴 에테르와 같은 마크로골 세토스테아릴 에테르, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 라우레스 4 및 라우로마크로골 400과 같은 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노에틸 에테르, 폴리옥실 10 올레일 에테르와 같은 마크로골 올레일 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트와 같은 마크로골 스테아레이트, 멘페골, 모노 및 디글리세리드, 노녹시놀-9, 노녹시놀-10 및 노녹시놀-11과 같은 노녹시올, 옥토시놀 9 및 옥토시놀 10과 같은 옥토시놀, 폴리옥살렌과 같은 폴리옥사머, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407, 폴리옥실 35 피자마 오일과 같은 폴리옥실 피자마 오일, 폴리옥실 40 수소화된 피자마 오일과 같은 폴리옥실 수소화된 피자마 오일, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트와 같은 프로필렌 글리콜 라우레이트를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 예는 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈, 소르비탄 에스테르 및 수크로오스 에스테르를 포함한다.본 명세서에서 적절한 음이온성 계면활성제는, 예를 들어, 퍼플루오로카르복실산 및 퍼플루오로카르복실산 및 퍼플루오로술폰산의 염, 소듐 도데실 설페이트 및 암모늄 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트 염, 소듐 라우릴 에테르 설페이트와 같은 설페이트 에테르, 및 알킬 벤젠 설포네이트 염을 포함한다.
본 명세서에서 적절한 양이온성 계면활성제는, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄 화합물, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 및 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 또는 다른 트리메틸알킬암모늄 염을 포함한다.
양쪽성 계면활성제는 예를 들어, 도데실 베타인, 코코 암포글리시네이트 (coco amphoglycinates), 코카미도프로필 베타인 (cocamidopropyl betaines)을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서의 일 실시예에 있어서, 계면활성제는 인지질, 이의 유도체, 또는 이의 유사체를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는, 예를 들어, 천연 인지질, 합성 인지질, 및 반합성 인지질, 이의 유도체, 및 이의 유사체로부터 선택될 수 있다. 인지질은 "천연" 또는 예를 들어, 포스파티딜클로린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜이노시톨로부터 선택되는 해양 원천으로부터 일 수 있다. 상기 지방산 부분 (moiety)은 14:0, 16:0, 16: 1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6, 18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 및 22:6n-3, 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 지방산 부분 (moiety)은 팔미트산, EPA 및 DHA로부터 선택된다. 바람직한 인지질 계면활성제는 디올레일포스파티딜클로린, 디펜타데카노일포스파티딜클로린, 디라우로일포스파티딜클로린, 디미리스토일포스파티딜클로린, 디팔미토일포스파티딜클로린, 디스테아로일포스파티딜클로린, 디-에이코사펜타노일 (EPA) 클로린, 디도코사헥사노일 (DHA) 클로린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨와 같은 포화, 불포화 및/또는 다중불포화 지질을 가지는 포스파티딜클로린을 포함한다. 다른 바람직한 인지질 계면활성제는 대두 레시틴, 달걀 레시틴, 디올레일 포스파티딜클로린, 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤, PEG-ylated 인지질, 및 디미리스토일 포스파티딜클로린을 포함한다.
본 명세서에서 적절한 다른 바람직한 계면활성제를 표 7에 정리하였다.
다른 계면활성제의 예
계면활성제 유형 HBL 값
에틸렌 글리콜 디스테아레이트 비이온성 1.5
글리세릴 모노스테아레이트 비이온성 3.3
프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 비이온성 3.4
글리세릴 모노스테아레이트 비이온성 3.8
디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 비이온성 6.1
아카시아 음이온성 8.0
세트리모늄 브로마이드 양이온성 23.3
세틸피리디늄 클로라이드 양이온성 26.0
폴리옥사머 188 비이온성 29.0
소듐 라우릴 설페이트 음이온성 40
본 명세서의 바람직한 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제는 Labrasol, Cremophor RH40, 또는 Cremophor 및 Tween-80의 조합을 포함하지 않는다.일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 약 0 이하, 또는 약 8 이하와 같은 약 10 이하의 친수성-친유성 균형 (HLB)를 갖는다.
공-계면활성제 (co-sulfactant)
일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함한다. 여기서 사용된 용어 "공-계면활성제"는 예를 들어, 에멀젼 형성에 도움을 주기 위해 예비농축액의 에멀젼화 및/또는 안정화에 영향 (증가 또는 향상)을 주는 적어도 하나의 계면활성제와 결합되어 예비농축액에 첨가되는 물질을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 공-계면활성제는 친수성이다. 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 공-계면활성제는 유리산 (free acid) 형태가 아니다.
본 명세서의 적절한 공-계면활성제의 예는 1 내지 6 탄소원자 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 짧은 사슬 알코올, 벤질 알코올, 알칸 디올 및 트리올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, PEG 및 PEG와 같은 400 폴리에틸렌 글리콜), 테트라글리콜 및 글리코푸롤과 같은 글리콜 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸르푸릴 PEG 에테르), N-메틸 피롤리돈 (예를 들어, Pharmasolve®) 및 2-피롤리돈 (예를 들어, Soluphor®P)와 같은 피롤리딘 유도체, 및 담즙염, 예를 들어, 소듐 데옥시콜레이트를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 예는 에틸 올레이트를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 예비농축액의 중량에대하여, 약 1% 내지 약 10%를 포함한다.
용매
일 실시예에 있어서, 상기 예비농축액과 같은 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 용매를 더 포함할 수 있다. 여기서 사용된 용어 "용매"는 예비농축액의 농도에 영향 및/조절을 위해, 예를 들어 수용액에서 예비농축액에 첨가되는 물질을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 상기 용매는 친수성이다. 본 명세서에서 적합한 친수성 용매는 순수 에탄올 및/또는 글리세롤, 및 글리세롤과 같은 물-혼합성 알코올 (water-miscible alcohol)을 포함하는 알코올, 예를 들어 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 에틸렌 옥사이드와 같은 옥사이드로부터 얻을 수 있는 글리콜을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 비-제한적 예는 폴리알킬렌 글리콜과 같은 폴리올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리(C2-3)알킬렌 글리콜을 포함한다. 적어도 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 용매는 약학적으로-허용 가능한 용매이다.
본 명세서의 일 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 공-계면활성제 및 용매로 모두 작용하는 적어도 하나의 물질, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 서로 다른 물질인 적어도 하나의 공-계면활성제 및 적어도 하나의 용매를 포함한다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서 상기 예비농축액은 공-계면활성제로서 에탄올 및 용매로서 글리세롤을 포함한다.
본 명세서의 일 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액이다.
일 실시예에 있어서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 적어도 95%의 EPA 에틸 에스테르, DHA 에틸 에스테르 또는 이의 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되며, 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 40% 이하를 포함하는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되며, 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 35% 이하를 포함하는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물로서 K85EE 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 폴리소르베이트 80 으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 및 에탄올을 포함하는 적어도 하나의 공-계면활성제를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 예비-농축액은 젤라틴 캡슐 또는 정제 (tablet)에 채워진 형태이다.
다른 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 약 25% 내지 75%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 식품 보조 예비농축액 또는 영양 보조 예비농축액이다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물:총 계면활성제의 비는 약 1:1 내지 약 200:1, 약 1:1 내지 약 100:1, 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1.1 내지 6:1 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 또는 약 1:1 내지 약 3:1의 범위이다.
일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량에 대하여, 약 0.5% 내지 약 40%를 포함한다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량에 대하여, 약 1% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 30%, or 약 20% 내지 약 30%를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량에 대하여, 약 20%를 포함한다.
SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
본 명세서의 수용액에서 에멀젼을 형성할 수 있는 상기 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)일 수 있다.
이론의 제한 없이, 마이셀 (micelle) 입자를 포함하는 에멀젼을 형성하는 상기 예비농축액이 신체의 위 (gastric) 및/또는 장 (intestinal) 기관과 접촉하여 SNEDDS, SMEDDS, 및/또는 SEDDS를 형성하는 것은 가능하다고 여겨진다. 상기 에멀젼은, 예를 들어, 신체에서 섭취 시 지방산의 안정성을 증가 또는 향상시키기 위해 제공 및/또는 흡수 표면적을 증가시키기 위해 제공될 수 있다. SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 그러므로 생체 내에서 (in vivo) 지방산의 향상 또는 개선된 가수분해, 용해도, 생체 이용 가능성, 흡광도 또는 이의 조합을 위해 제공될 수 있다. 일반적으로 알려진 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS 제형은 ~10 mg의 약물 (drug) 및 ~500 mg의 계면활성제/공-계면활성제를 포함한다. 본원에 기재된 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 상반된 관계를 가질 수 있다. 즉, 활성 약학적 성분 (active pharmaceutical ingredient, API)을 포함하는 지방산 오일 혼합물의 양은 계면활성제의 양 보다 크다. 본원에 기재된 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 약 5 nm 내지 약 10 mm 범위의 입자 크기 (즉, 입자 직경)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 750 nm, 약 100 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 350 nm와 같이 약 5 nm 내지 약 1 mm 범위이다.
첨가물 (Excipients)
본원에 기재된 조성물은 적어도 하나의 비-활성 약학적 성분, 예를 들어, 첨가물을 더 포함할 수 있다. 비-활성 성분은 사용하기에 안전, 용이, 및/또는 그렇지 않다면 허용 가능할 수 있는, 적용되는 또는 효과적인 제조에서 활성 성분을 가용화, 부유, 농축 (thicken), 희석, 에멀젼화, 안정화, 보존, 보호할 수 있고, 색과 향을 부여할 수 있고, 및/또는 만들 수 있다. 상기 적어도 하나의 비-활성 성분은 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 크로스포비돈 (crospovidone), 락토오스, 모노히드레이트, 레시틴, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석 (talc), 티타늄 디옥사이드, 및 크산틴 검 (xanthum gum)으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 적어도 하나의 항산화제를 더 포함한다. 본 명세서에서 적절한 항산화제의 예는 a-토코페롤 (비타민 E), 칼슘 디소듐 EDTA, 알파 토코페롤 아세테이트, 부틸히드록시톨루엔 (BHT), 및 부틸히드록시아니솔 (BHA)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 조성물은 적어도 하나의 초붕해제 (Superdisintegrant)를 더 포함한다. 초붕해제는, 예를 들어, 전형적인 붕해제와 비교하여 붕해 효율을 개선시켜 사용수치를 감소시킬 수 있다. 초붕해제의 예는 크로스카르멜로오스 (가교결합된 셀룰로오스), 크로스포비돈 (가교결합된 중합체), 소듐 스타치 글리콜레이트 (가교결합된 스타치), 및 대두 다당류를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 초붕해제의 상업적 예는 Kollidon® (BASF), Polyplasdone® XL (ISP), 및 Ac-Di-Sol (FMC BioPolymer)을 포함한다.
본 명세서의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 조성물 중량에 대하여, 약 1% 내지 약 20% 또는 약 1% 내지 약 15%와 같이 조성물 중량에 대하여 약 1% 내지 약 25%의 적어도 하나의 초붕해제를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 초붕해제를 포함하는 상기 조성물은 정제 (tablet) 형태이다.
본원에 기재된 조성물은 예를 들어, 캡슐, 정제 또는 다른 약물 전달 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 젤라틴 캡슐과 같이 캡슐화될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 젤라틴 캡슐로 캡슐화된다.
본 명세서의 일 실시예에 있어서, 캡슐 충진량은 약 0.400 g 내지 약 1.600 g의 범위이다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 캡슐 충진량은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g, 약 0.600 g 내지 약 1.200 g, 약 0.600 g 내지 약 0.800 g, 약 0.800 g 내지 약 1.000, 약 1.000 g 내지 약 1.200 g, 또는 그 사이의 양의 범위이다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 캡슐 충진량은 약 0.600 g, 약 0.800 g, 약 1.000 g, 또는 약 1.200 g이다.
본원에 기재된 캡슐은 제조공정 동안 산화를 방지하기 위해 낮은 산소 조건에서 제조될 수 있다. 본 명세서에 따른 캡슐 및/또는 마이크로캡슐의 제조는 문헌에 기재된 모든 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법의 예는 단순 코아세르베이션법 (예를 들어, ES 2009346, EP 0052510, 및 EP 0346879 참조), 복합 코아세르베이션법 (예를 들어, GB 1393805 참조), 이중 에멀젼법 (예를 들어, U.S. 4,652,441 참조), 단순 에멀젼법 (예를 들어, U.S. 5,445,832 참조), 및 용매 증발법 (예를 들어, GB 2209937 )를 포함하지만 이에 국한된 것은 아니다. 이러한 방법은 예를 들어, 연속적 가공 및 배치 크기의 유연성을 위해 제공될 수 있다.
방법 또는 사용
본 명세서는 이를 필요로 하는 대상체 (subject)의 적어도 하나 이상의 건강문제의 치료 및/또는 조절 방법을 더 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 예를 들어, 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)을 포함하는 적어도 하나의 건강문제의 치료성 치료 및/또는 조절을 위해 대상체에게 예를 들어, 캡슐, 정제 또는 다른 약물 전달 형태로, 투여될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 건강문제는 혼합형 이상지질혈증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia), 고지혈증, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)으로부터 선택된다.
일 실시예에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강문제의 치료방법은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물의 약학적 유효량; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 방법은 적어도 하나의 상승된 트리글리세리드 수치, 비-HDL 콜레스테롤 수치, LDL 콜레스테롤 수치 및/또는 VLDL 콜레스테롤 수치를 치료한다.
다른 실시예에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강문제의 조절방법은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 약 25% 내지 약 75%의 의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 여기서 상기 적어도 하나의 건강문제는 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)으로부터 선택된다.
일 실시예에 있어서, 상기 약학적 또는 보조 예비농축액은 수용액에서 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)을 형성한다. 일 실시예에 있어서, 상기 수용액은 위 기관 (gastric media) 및/또는 장 기관 (intestinal media)이다.
지방산 오일 혼합물의 총 하루 복용량은 약 0.600 g 내지 약 6.000 g의 범위이다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 지방산 오일 혼합물의 총 복용량은 약 0.800 g 내지 약 4.000 g, 약 1.000 g 내지 약 4.000 g, 또는 약 1.000 g 내지 약 2.000 g의 범위이다. 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85EE 및 AGP 103 지방산 오일 조성물로부터 선택된다.
본원에 기재된 예비농축액은 하루에 한번, 두 번, 세 번, 또는 네 번, 및 또 다른 예로, 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번과 같이 하루에 1 내지 4회와 같이 1 내지 10의 투여량 (dosages)으로 투여될 수 있다. 투여는 예를 들어, 오메가-3 지방산인 지방산의 투여량을 대상체에게 제공하는 경구 또는 다른 형태의 투여일 수 있다.
하기 실시예는 본 명세서를 도면을 참조하여 설명하는 것을 의미하나 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 여기에 제공된 기재와 일치하는 부가적인 실시예를 실시할 수 있는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1: 예비농축액과 용매의 호환성 (compatibility)
일정량의 K85EE 및 Tween-80을 가지는 용매 및 예비농축액의 호환성이 평가되었다. 표 8에 기재된 예비농축액은 하기 중량 대 중량 계획에 따라 제조되었다. 예비농축액은 혼합하고 다시 24시간 동안 상온에 방치한 뒤 육안으로 관찰하였다. 예비농축액 제목 하에, "투명함" 표시는 투명한 균질성 혼합물을 나타내고; "탁함" 표시는 비균질성 혼합물을 나타낸다. 여기서 약간의 탁도는 육안 검사로 인해 관찰될 수 있다. 탁도의 정도는 측정하지 않았다.
용매 및 예비농축액의 호환성 (Compatibility)
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		96% 에탄올
(mg) 		96% 에탄올
(%) 		예비농축액
400 110 10.7 2.1 탁함
400 110 18.7 3.5 탁함
400 110 28.4 5.3 탁함
400 110 32.1 5.9 탁함
400 110 45.7 8.2 탁함
400 110 53.5 9.5 탁함
400 110 61.5 10.8 탁함
400 110 69.8 12.0 탁함
400 110 79.9 13.5 탁함
400 110 91.3 15.2 탁함
400 110 102.5 16.7 탁함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		프로필렌 글리콜
(mg) 		프로필렌 글리콜
(%) 		예비농축액
400 110 11.1 2.1 탁함
400 110 16.7 3.2 탁함
400 110 23.1 4.3 탁함
400 110 32.9 6.1 탁함
400 110 41.5 7.5 탁함
400 110 48.6 8.7 탁함
400 110 59.9 10.5 탁함
400 110 72.9 12,5 탁함
400 110 81.5 13.8 탁함
400 110 93.5 15.5 탁함
400 110 104.6 17.0 탁함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		PEG 300
(mg) 		PEG 300
(%) 		예비농축액
400 110 13.9 2.7 탁함
400 110 23.7 4.4 탁함
400 110 35.6 6.5 탁함
400 110 47.1 8.5 탁함
400 110 55.0 9.7 탁함
400 110 68.7 11.9 탁함
400 110 81.8 13.8 탁함
400 110 90.3 15.0 탁함
400 110 104.0 16.9 탁함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		벤질 알코올
(mg) 		벤질 알코올
(%) 		예비농축액
400 110 0 0 투명함
400 110 11.4 2.2 탁함
400 110 18.1 3.4 탁함
400 110 30.9 5.7 투명함
400 110 45.5 8.2 투명함
400 110 55.6 9.8 투명함
400 110 66.7 11.6 투명함
400 110 77.4 13.2 투명함
400 110 92.1 15.3 투명함
400 110 99.0 16.3 투명함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		트리아세틴
(mg) 		트리아세틴
(%) 		예비농축액
400 110 12.3 2.4 탁함
400 110 24.3 4.5 탁함
400 110 35.8 6.6 탁함
400 110 45.3 8.2 탁함
400 110 57.0 10.1 탁함
400 110 68.1 11.8 탁함
400 110 80.9 13.7 탁함
400 110 90.0 15.0 탁함
400 110 101.7 16.6 탁함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		1-옥타데칸올 99%
(mg) 		1- 옥타데칸올 99%
(%) 		예비농축액
400 110 8.6 1.7 침전물
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		올레일 알코올 85%
(mg) 		올레일 알코올 85%
(%) 		예비농축액
400 100 13.0 2.5 탁함
400 100 26.5 4.9 탁함
400 100 37.3 6.8 탁함
400 100 49.5 8.8 탁함
400 100 62.6 10.9 탁함
400 100 77.7 13.2 탁함
400 100 92.2 15.3 탁함
400 100 105.7 17.2 탁함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		1-테트라데칸올 97%
(mg) 		1- 테트라데칸올 97%
(%) 		예비농축액
400 100 1.7 0.3 탁함
400 100 10.3 2.0 탁함
400 100 22.7 4.3 탁함
400 100 35.8 6.6 침전물
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		글리세롤
(mg) 		글리세롤
(%) 		예비농축액
400 100 17.7 3.4 탁함
400 100 28.0 5.2 탁함
400 100 41.7 7.6 탁함
400 100 52.8 9.4 탁함
400 100 71.2 12.3 탁함
400 100 85.4 14.3 탁함
400 100 92.3 15.3 탁함
400 100 105.7 17.2 탁함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		올레산 90 %
(mg) 		올레산 90%
(%) 		예비농축액
400 100 13.2 2.5 탁함
400 100 23.9 4.5 탁함
400 100 31.5 5.8 탁함
400 100 41.4 7.5 탁함
400 100 51.8 9.2 탁함
400 100 65.2 11.3 투명함
400 100 79.8 13.5 투명함
400 100 87.2 14.6 투명함
400 100 102.2 16.7 투명함
K85-EE
(mg) 		Tween-80
(mg) 		1-도코사놀 98%
(mg) 		1- 도코사놀 98%
(%) 		예비농축액
400 100 9.6 1.8 침전물
실시예 2: 지방분해 및 가용화
K85EE 및 다른 유리 지방산 및 계면활성제를 포함하는 다른 예비농축액의 지방분해 및 가용화 속도를 분석하기 위해 연구를 수행하였다. 특히, 계면활성제의 양이 얼마나 지방분해 및 가용화의 속도 및 정도에 영향을 주는지 측정하기 위한 4개의 실험을 계획하였다. 지방분해는 K85EE를 포함하는 SMEDDS 제형 상에서 수행하였다.
물질
- 담즙염: 돼지 담즙 추출물 (시그마); hyodeoxycholic 산 및 다른 답즙 염의 글리신 및 타우린 공액체 포함 췌장 리파아제, 돼지 췌장 (시그마); 다수의 효소 포함, 아밀라아제, 트립신, 리파아제, 리보뉴클레아제 및 프로테아제를 포함.
- 레시틴: 인지질 (LIPOID AG로부터의 LIPOID S PC)
- 트리즈마 말레이트 (시그마 알드리치)
- Tween 20, Molecular Biology Grade (AppliChem Darmstadt), Tween 80 (Fluka)
- 리놀레산 (시그마 60%), 올레산 (알드리치 90%)
- K85-EE 및 K85-FA
예비농축액 A-E는 표9에 요약한 바와 같이 제조되었다.
예비농축액 A-E
예비농축액 지방산 오일 혼합물 유리 지방산 계면활성제
A K85EE (400 mg) 올레산 (100 mg) Tween 20 (300 mg)
B K85EE (400 mg) 올레산 (100 mg) Tween 20 (75 mg)
C K85EE (500 mg) 리놀레산 (100 mg) Tween 80 (200 mg)
D K85EE (400 mg) K85FA (100 mg) Tween 20 (300 mg)
E K85EE (400 mg) --- Tween 80 (100 mg)
지방분해의 일반적 과정Zangenberg et al. 에 의해 개발된 시험관에서 (in vitro) 역동 지방분해 모델을 (Zangenberg, N.H. et al., Eur . J. Pharm . Sci . 14, 237-244, 2001; Zangenberg, N.H., et al., Eur . J. Pharm . Sci . 14, 115-122, 2001)를 약간 변형하여 사용하였다. 지방분해는 돼지 췌장 추출물 존재하에서, 칼슘 클로라이드를 연속적으로 첨가하면서 온도조절이 가능한 600 ml 재킷 유리 용기에서 수행하였다. 리파아제 소스는 돼지 췌장이며 가수분해는 pH stat (pH 6.5)를 사용한 수산화나트륨 용액 (1.0 N) 으로 적정하였다. 지방분해 매개물의 초기 조성물을 표 10에 나타내었다.
지방분해 매개체의 초기 조성
물질 초기 농도
췌장 리파아제, 돼지 췌장 800 USP units/ml
담즙염, 돼지 담즙 추출물 5 mM
인지질, LIPOID AG로부터의 LIPOID S PC 1.25 mM
트리즈마 말레이트 2 mM
Na+ 150 mM
K85-EE 5.58 mg/ml
실험에서 최종 부피는 300 ml이고, 실험 동안 칼슘 분산 속도는 0.045 mmol/min (0.09 ml/min)이다. 모든 실험에서, 첨가된 K85-EE의 양은 5.58 mg/ml에 상응한다. HPLC에 의한 K85-EE 지방분해의 과정을 측정하기 위해, 크루드 샘플을 취하여 희석된 염산으로 산성화 시켰다. EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA 및 DHA-FA의 농도는 3회의 HPLC로 측정되었다. 실험은 30℃의 컬럼온도, 이동상 (A) 물 (0.1% 아세트산) 및 (B) MeCN (0.1% 아세트산)에서, 70% B 내지 100% B으로 0 내지 8 분; 8 내지 15 minutes, 100 % B; 100 % B 내지 70% B으로 16 내지 16 분, 70% B으로 16 내지 20 분간 변화시키면서 LC Agilent Technologies 1200 series로 수행하였다.
EPA 에틸 에스테르 (EPA-EE), DHA 에틸 에스테르 (DHA-EE), EPA 유리산 (EPA-FA), 및 DHA 유리산 (DHA-FA)의 농도는 밤새 관측하여 계한된 지방분해의 속도를 Omacor®과 비교하여 표 1에 나타내었다.
Omacor®와 비교한 EPA 및 DHA 에틸 에스테르의 지방분해.
EPA-EE 지방분해 (mg/ml/min) DHA-EE 지방분해 (mg/ml/min) % 지방분해
t=233 min에서 K85EE
Omacor 1.5 2.3 17
A 2.8 4.5 41
B 2.9 3.9 35
C 3.7 5.0 47
D 3.5 5.0 55
E 3.8 4.3 45
도 1, 4, 7, 10, 3, 및 16은 각각의 개별적으로 시험된 샘플의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA와 DHA-FA의 출현을 그래프로 나타내었다. 2 분 내지 233 분의 샘플 지점이 그래프에 포함되었다. 더불어, 선형 회귀 분석선이 포함되었다.도 2, 5, 8, 11, 14, 및 17은 각각의 개별적으로 시험된 샘플의 다른 시점에서 EPA + DHA의 회복 %를 제공한다. 데이터는 EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA, 및 DHA-FA의 합으로 제공되고, 이론적 양 5580 ㎍/ml의 퍼센트로 제공된다.
도 3, 6, 9, 12, 15, 및 18은 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE에 대한 다른 지점에서의 지방분해 %를 그래프로 나타내었다. 값은 2분 동안 지방분해 후 HPLC에 의해 측정된 EPA-EE 및 DHA-EE의 총량에 대해 계산되었다.
실시예 3: 정제수 (pure water) 내 에멀젼
EPA 에틸 에스테르 (465 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg) 및 알파-토코페롤 (4 mg)을 포함하는 하나의 캡슐 OMACOR® 내 오일 함량은 하기 표 12에 나타낸 다양한 물질과 섬광 유리병 (scintillation vial)에서 혼합되었다. 물 (10 ml)은 37℃에서 첨가하고 혼합물은 Vortex 믹서를 사용하여 15 분간 혼합하였다. 혼합물은 1분 후 및 5분 후에 관찰하였다. 에멀젼 균질성의 visual 스코어는 다음과 같이 기록하였다: 에멀젼 없음 = 스코어 0, 에멀젼이 있으나 균일하지 않음 = 스코어 1, 균질한 에멀젼 = 스코어 2.
혼합물은 혼합 후에 또한 5 분간 롤러 믹서에서 롤링되었다. 롤러 테스트의 visual 스코어는 상기와 동일하다.
정제수 (pure water) 내 에멀젼
참조 번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양(mg) 1분간 와류 후 스코어 5분간 와류 후 스코어 스코어 롤러 믹서
1 없음 0 0 0 0
2 Brij®30 100 2 2 2
3 Brij®35 100 2 1 2
4 Brij®52 100 2 2 2
5 Brij®58 100 2 1 2
6 Brij®72 100 2 1 2
7 Brij®78 100 2 1 2
8 Brij®92V 100 2 2 2
9 Brij®93 100 2 2 2
10 Brij®96V 100 2 2 2
11 Brij®97 100 2 2 2
12 Brij®98 100 2 1 2
13 Brij®700 100 1 1 2
14 Brij®S-10 100 1 1 2
15 Pluronic®L-31 100 1 1 2
16 Pluronic®L-35 100 1 1 2
17 Pluronic®L-81 100 2 2 2
18 Pluronic®L-64 100 2 2 2
19 Pluronic®L-121 100 2 2 2
20 Pluronic®P-123 100 1 1 2
21 Pluronic®F-68 100 0 0 1
22 Pluronic®F-108 100 0 0 1
23 Span®20 100 2 2 2
24 Span®60 100 0 0 1
25 Span®65 100 0 0 0
26 Span®80 100 1 1 2
27 Span®85 100 0 0 1
28 Tween®20 100 2 1 2
29 Tween®40 100 2 1 2
30 Tween®60 100 2 1 2
31 Tween®80 100 2 1 2
32 알긴산 100 1 0 1
33 알긴산 소듐 염 100 2 1 1
34 마크로골 글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
35 소듐 라우릴 설페이트 100 1 1 2
36 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤 에탄올아민 100 0 0 0
37 1-헥사데칸올 100 1 0 0
38 1,2-디팔미토이-sn 100 2 1 1
39 마크로골 400 100 0 0 1
40 미리스트산 소듐 염 100 1 1 1
41 Brij®52/ 마크로골 글리세롤-히드록시스테아레이트 40 30/20 2 2 2
42 Brij®62/Pluronic®L64 30/50 2 2 2
43 Span®20/Pluronic®L64 40/90 2 2 2
44 마크로골 400/ 마크로골-글리세롤-히드록시스테아레이트 40 120/60 2 2 2
45 Tween®20/Span®20 60/60 2 2 2
46 Tween®20/Span®20/마크로골 400 90/90/60 2 2 2
47 Span®20/Tween®20/Brij®97 70/100/40 2 2 2
48 알긴산 소듐 염/Span®60 110/60 2 2 2
49 Pluronic®F-68/Pluronic®L64/Span®60 20/180/20 2 2 2
실시예 4: 인공 위액 (artificial gastric juice) 내 에멀젼
EPA 에틸 에스테르 (465 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg) 및 알파-토코페롤 (4 mg)을 포함하는 하나의 캡슐 OMACOR® 내 오일 함량은 하기 표 13에 나타낸 다양한 물질과 섬광 유리병 (scintillation vial)에서 혼합되었다. 하기 실시예에서의 실험 설정은 펩신 (European Pharmacopeia 6.0, page 274) 없이 인공 위액을 물을 대신하여 사용한 것을 제외하고는 앞서 기재한 것과 동일하다.
인공 위액 (artificial gastric juice) 내 에멀젼
참조 번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양(mg) 1분간 와류 후 스코어 5분간 와류 후 스코어 스코어 롤러 믹서
50 없음 0 0 0 0
51 Brij®52 100 2 1 2
52 Brij®96V 100 2 1 2
53 Pluronic®L64 100 2 2 2
54 Tween®40 100 2 2 2
55 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
실시예 5: 인공 장액 (simulated intestinal fluid) 내 에멀젼
EPA 에틸 에스테르 (465 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg) 및 알파-토코페롤 (4 mg)을 포함하는 하나의 캡슐 OMACOR® 내 오일 함량은 하기 표 13에 나타낸 다양한 물질과 섬광 유리병 (scintillation vial)에서 혼합되었다. 하기 실시예에서의 실험 설정은 췌장 파우더 (European Pharmacopeia 6.0, page 274) 없이 인공 장액 pH 6.8을 물을 대신하여 사용한 것을 제외하고는 앞서 기재한 것과 동일하다.
인공 장액 (simulated intestinal fluid) 내 에멀젼
참조 번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양(mg) 1분간 와류 후 스코어 5분간 와류 후 스코어 스코어 롤러 믹서
56 없음 0 0 0 0
57 Brij®52 100 2 2 2
58 Brij®96V 100 2 2 2
59 Pluronic®L64 100 2 2 2
60 Tween®40 100 2 2 2
61 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
실시예 6: 에멀젼의 현미경 시험
예 52 (위액) 및 예 58 (장액)의 에멀젼은 24 시간 롤링 후에 현미경으로 시험되었다. 두 에멀젼은 응집 경향 없이 물에서 오일의 부유물로 관찰되었다.
실시예 7: 약학적 제형
표 15의 하기 예는 제조될 수 있는 약학적 제형을 나타내었다.
약학적 제형
예 번호 K85EE 또는 AGP103 오일 혼합물 계면활성제 또는 계면활성제 시스템
64 X Tween®20
65 X Tween®40
66 X Tween®80
67 X Tween®20 +Tween®40
68 X Tween®20 + Cremphor®
69 X Tween®+ Solutol HS 15
일 실시예에 있어서, 계면활성제 또는 계면활성제의 조합은 Tween® 계면활성제; Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 65, Tween® 80 및 Tween® 85로부터 선택된다.다른 실시예에 있어서, 상기 계면활성제는 Tween® 계면활성제 및 Cremphor®로부터 선택된 계면활성제의 조합, 예를 들어, Tween® 20 및 Cremphor EL에서 선택된다. 또한, 다른 실시예에 있어서, Tween® 20 및 Solutol HS 15 계면활성제 및 Tween® 20 및 Tween® 40은 함께 사용될 수 있다.K85EE 또는 AGP-103 오일 조성물인 약학적 예비농축액의 지방산 오일 혼합물은 표 16에 나타내었다.
약학적 예비농축액을 위한 지방산 오일 혼합물
지방산 오일 혼합물:
1000 mg K85EE 지방산 오일 혼합물 		최소값 최대값
EPAEE + DHAEE 800 mg/g 880 mg/g
EPA EE 430 mg/g 495 mg/g
DHA EE 347 mg/g 403 mg/g
총 오메가-3 EE >90% (w/w)
EE = 에틸 에스테르
실시예 8: 인공 위액 및 인공 장액 내 부가 에멀젼
예비농축액 1-23은 EPA/DHA 에틸 에스테르 (1000 mg K85EE)와 하기 표 17에 나타낸 다양한 계면활성제 및 계면활성제 혼합물로 제조되었다. 에멀젼은 실시예 4 및 5에 기재된 바와 같이 장액 및 인공 위액 모두에서 제조되었다. 결과는 인공 위액 및 인공 장액의 에멀젼과 동일하였으며, 표 17에 나타낸 바와 같다.
인공 위액 및 인공 장액 내 에멀젼
참조 번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양(mg) 1분간 와류 후 스코어 5분간 와류 후 스코어 스코어 롤러 믹서
1 Cremophor®EL 20 2 1 2
2 Cremophor®EL 80 2 1 2
3 Cremophor®EL 100 2 1 2
4 Cremophor®EL 150 2 2 2
5 Cremophor®EL 200 2 2 2
6 Cremophor®EL 250 2 2 2
7 Cremophor®EL 300 2 2 2
8 Cremophor®EL 400 2 2 2
9 Cremophor®EL 500 2 2 2
10 Cremophor®EL 600 2 2 2
11 Cremophor®EL 700 2 2 2
12 Cremophor®EL 800 2 2 2
13 Cremophor®EL 900 2 2 2
14 Cremophor®EL 1000 2 2 2
15 Cremophor®EL 1200 2 2 2

16 Cremophor®EL
Tween®60		 150
100		 2 2 1
17 Cremophor®EL
Brij®30
Span®85		 40
20
20		 2 2 2
18 Cremophor®EL 5 2 1 2
19 Cremophor®EL
Tween®80		 60
70		 2 1 2

20 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 60 2 1 2
21 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40Span®20
폴리소르베이트 20
90
30
50		 2 1 2
22 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40Brij®93
폴리소르베이트 20
60
30
60		 2 1 2
23 Cremophor®EL
Pluronic®F68
Brij®92V
폴리소르베이트 20		 60
30
30
20		 2 2 2
인공 위액 및 인공 장액 모두에서 제조된 에멀젼 4-15는 연속된 몇 시간 동안 균질 (milky)하였다. 에멀젼 1-3은 제조 후 다소 분리되었다 (즉, 연속된 몇 시간 이후). 에멀젼 1-15의 현미경 시험은 100 마이크로미터보다 작은 평균 입자크기를 나타내었다. 20초 동안의 에멀젼 4의 균질화 처리 (UltraRurrax(IKA))는 작은 입자 (<10 microns)의 형성을 상당히 증가시켰다.
제조된 예비농축액을 기반으로, 0.5% 비-이온성 계면활성제 (예를 들어, Cremophor® 은 인공위액 및 인공장액 모두에서 emulsify EPA/DHA 에스테르로 에멀젼화될 수 있다. 더불어, 에멀젼을 안정화시키기 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 또한, 입자 크기는 에멀젼화 방법에 따라 변화할 수 있다.

Claims (18)

  1. 지방산 오일 혼합물; 및
    1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 예비농축액으로,
    상기 지방산 오일 혼합물은, 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여 75wt% 이상 포함하고,
    상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인, 예비농축액.
  2. 지방산 오일 혼합물; 및
    1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 예비농축액으로,
    상기 지방산 오일 혼합물은, 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여 25wt% 내지 75wt% 포함하며,
    상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인, 예비농축액.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA를 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여 80wt% 내지 88 wt% 포함하는, 예비농축액.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA를 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여 35wt% 내지 75wt%, 40wt% 내지 70wt%, 40wt% 내지 65wt%, 40wt% 내지 60wt%, 40wt% 내지 55wt%, 또는 50wt% 내지 55wt% 포함하는, 예비농축액.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 α-리놀렌산 (ALA), 헨에이코사펜타엔산 (HPA), 도코사펜타엔산 (DPA), 에이코사테트라엔산 (ETA), 에이코사트리엔산 (ETE), 스테아리돈산 (STA), 리놀레산, 감마-리놀렌산 (GLA), 아라키돈산 (AA), 도코사펜타엔산 (osbond acid), 올레산, 리시놀레산, 에루크산(erucic acid), 및 이의 혼합물로부터 선택된, EPA 및 DHA 이외에 1종 이상의 다른 지방산을 더 포함하는, 예비농축액.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물 중 EPA : DHA 중량비는 1:10 내지 10:1의 범위, 1:8 내지 8:1의 범위, 1:6 내지 6:1의 범위, 1:5 내지 5:1의 범위, 1:4 내지 4:1의 범위, 1:3 내지 3:1의 범위, 1:2 내지 2:1의 범위, 1:1 내지 2:1의 범위, 및 1:2 내지 1:3의 범위에서 선택되는, 예비농축액.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노메틸 에테르, 마크로골 올레일 에테르, 마크로골 스테아레이트, 멘페골 (menfegol), 모노 및 디글레세리드, 노녹시놀, 옥토시놀, 폴리옥사머, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407, 폴리옥실 피마자 오일, 폴리옥실 수소화된 피마자 오일, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈 (quillaia), 소르비탄 에스테르, 수크로오스 에스테르, 및 이의 혼합물, 및 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 중합체와, 폴리에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)), 폴리에틸렌 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸렌화된 피마자 오일, 및 이의 혼합물 중 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하는 비이온성 공중합체로부터 선택되는, 예비농축액.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는, 예비농축액.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 예비농축액은 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제를, 예비농축액의 총 중량에 대하여, 0.5wt% 내지 40wt%, 1wt% 내지 35wt%, 5wt% 내지 35wt%, 10wt% 내지 35wt%, 15wt% 내지 35wt%, 15wt% 내지 30wt%, 10wt% 내지 30wt%, 또는 10wt% 내지 25wt% 포함하는, 예비농축액.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 예비농축액은 짧은 사슬 알코올 (short chain alcohols), 글리콜 에테르, 피롤리딘 유도체, 2-피롤리돈, 담즙염 (bile salts), 및 이의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 공-계면활성제 (co-surfactant)를, 예비농축액의 총 중량에 대하여 1wt% 내지 10wt% 더 포함하는, 예비농축액.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물:총 계면활성제의 중량비는, 1:1 내지 200:1의 범위, 1:1 내지 100:1의 범위, 1:1 내지 50:1의 범위, 1:1 내지 10:1의 범위, 1:1 내지 8:1의 범위, 1:1 내지 6:1의 범위, 1:1 내지 5:1의 범위, 1:1 내지 4:1의 범위, 및 1:1 내지 3:1의 범위로부터 선택되는, 예비농축액.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    저급 알코올 및 폴리올로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로-허용 가능한 용매를 더 포함하는, 예비농축액.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    부틸히드록시아니솔(BHA) 및 α-토코페롤로부터 선택되는 1종 이상의 항산화제를 더 포함하는, 예비농축액.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 예비농축액은 젤라틴 캡슐의 형태이고, 상기 캡슐 충진량은 0.400 g 내지 1.300 g의 범위, 0.600 g 내지 1.200 g의 범위, 또는 0.800 g 내지 1.000 g의 범위인, 예비농축액.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)로부터 선택되는 약물 전달 시스템을 형성하는, 예비농축액.
  16. 제5항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태이고, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20이고, 상기 1종 이상의 다른 지방산은 올레산인, 예비농축액.
  17. 제5항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA는 트리글리세리드 형태이고, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고, 상기 1종 이상의 다른 지방산은 올레산인, 예비농축액.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 포함하는, 예비농축액.
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