ES2618604T3 - Métodos de tratamiento usando compuestos lipídicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde R1 y R2 se eligen independientemente de un átomo de hidrógeno o grupos alquilo lineales, ramificados y/o cíclicos C1-C6, siempre que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en tratar o prevenir Apo B elevada.

Description

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DESCRIPCION
Metodos de tratamiento usando compuestos lipfdicos
Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la solicitud provisional en EE UU No. 61/410.455, presentada el 5 de noviembre, 2010.
La presente divulgacion se refiere a composiciones para tratar o prevenir Apo B elevada en un sujeto en necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I):
imagen1
Formula (I)
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde Ri y R2 se eligen independientemente de un atomo de hidrogeno o grupos alquilo lineales, ramificados y/o dclicos C1-C6, siempre que R1 y R2 no sean ambos hidrogeno. Tales enfermedades y/o afecciones se pueden referir, por ejemplo, a funciones cardiovasculares, funciones inmunitarias y/o accion de insulina. La presente divulgacion tambien proporciona un metodo de tratar ateroesclerosis y reducir y/o ralentizar la evolucion de su desarrollo.
Los acidos grasos poliinsaturados (PUFA) alimentarios, incluyendo los acidos grasos omega 3, tienen efectos en diversos procesos fisiologicos que tienen impacto en la salud normal y enfermedades cronicas, tal como la regulacion de niveles de lfpidos en plasma, funciones cardiovasculares e inmunitarias, accion de la insulina, desarrollo neuronal, y funcion visual.
Los acidos grasos omega 3 (por ejemplo, acido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,24,17-pentaenoico (EPA) y acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA), regulan los niveles de lfpidos en plasma, funciones cardiovasculares e inmunitarias, accion de la insulina y desarrollo neuronal, y funcion visual. Se ha mostrado que los acidos grasos omega 3 tienen efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertension e hipertrigliceridemia (HTG), y sobre la actividad del complejo del factor de coagulacion VII y fosfolipido. Tambien se ha mostrado que los acidos grasos omega 3 disminuyen los trigliceridos en suero, aumentan el colesterol de las HDL en suero, disminuyen la presion sangumea sistolica y diastolica y/o la frecuencia del pulso, y disminuyen la actividad del complejo factor de coagulacion de la sangre VII-fosfolfpido.
En seres humanos, el colesterol y los trigliceridos son parte de complejos de lipoprotemas en el torrente sangumeo que se pueden separar a traves de ultracentrifugacion en fracciones de lipoprotema de alta densidad (HDL), lipoprotema de densidad intermedia (IDL), lipoprotema de baja densidad (LDL) y lipoprotema de muy baja densidad (VLDL). El colesterol y los trigliceridos se sintetizan en el hngado, se incorporan a VLDL, y se liberan al plasma. Las afecciones caracterizadas por valores de colesterol y/o lfpidos anormalmente altos en sangre incluyen hipercolesterolemia, hiperlipidemia (hiperlipoproteinemia), HTG y dislipidemia mixta. Los altos niveles de colesterol total (C total), LDL-C y apolipoprotema B100 (un complejo de membrana para LDL y VLDL) pueden fomentar la cardiopatfa coronaria humana (CHD). De hecho, el informe del NCEP ATP III (Programa Nacional de Educacion del Colesterol Panel de Tratamiento de Adultos III) especifica la reduccion de colesterol no de las HDL como el objetivo de tratamiento principal en la prevencion primaria de CHD.
Los niveles disminuidos de HDL-C y su complejo de transporte, apolipoprotema A, tambien se asocian con el desarrollo de CHD. La morbilidad y mortalidad cardiovascular en seres humanos se correlaciona con el nivel de C total y LDL-C, e inversamente con el nivel de HDL-C.
Factores como, colesterol en LDL/no HDL alto, hipertrigliceridemia (HTG), y colesterol en las HDL bajo son caractensticas del smdrome metabolico, que representa una coleccion de factores de riesgo lipidicos y no lipidicos (por ejemplo, hipertension) de origen metabolico. El smdrome metabolico esta estrechamente unido a un trastorno metabolico generalizado llamado resistencia a insulina en el que las acciones normales de la insulina estan alteradas.
El NCEP ATP III (Programa Nacional de Educacion del Colesterol Panel de Tratamiento de Adultos III) recomienda el tratamiento de factores lipidicos y no lipidicos asociados con el smdrome metabolico, tal como reducir HTG y colesterol no en las HDL, como una diana secundaria en la prevencion primaria de CHD.
Los acidos grasos omega 3 de cadena larga, EPA y DHA, estan bien establecidos en el tratamiento de HTG y tienen efectos beneficiosos sobre otros factores de riesgo asociados con CHD, tal como hipertension y un estado
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protrombotico. Sin embargo, debido a sus efectos biologicos limitados sobre otros factores de riesgo cardiovasculares, tal como LDL, hay una necesidad de mejorar sus efectos biologicos. Varios grupos de investigacion han estudiado la modificacion qmmica de acidos grasos omega 3 para influir sus efectos biologicos. Vease, por ejemplo, Rossmeisl et al. (Obesity, 15 enero, 2009); Flock et al. (Acta Chemica Scandinavica, 53:436, 1999); Pitt et al. (Synthesis, 1240-42, 1997).
La presente divulgacion se refiere en general a composiciones para tratar o prevenir Apo B elevada en un sujeto en necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I):
imagen2
Formula (I)
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde R1 y R2 se eligen independientemente de un atomo de hidrogeno o grupos alquilo lineales, ramificados y/o dclicos C1-C6, siempre que R1 y R2 no sean ambos hidrogeno.
En al menos una forma de realizacion la al menos una enfermedad o afeccion se elige de ateroesclerosis, resistencia periferica a insulina, un estado diabetico, o un estado dislipidemico.
La presente divulgacion tambien incluye un metodo de reducir el desarrollo de ateroesclerosis en un sujeto en necesidad de ello, el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de acido 2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico:
imagen3
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra los niveles de colesterol y trigliceridos en ratones APOE*3Leiden despues de la administracion de compuesto A (0,3 mmol/kg) segun la presente divulgacion u Omacor™ (3,3 mmol/kg).
La figura 2 muestra los niveles de colesterol y trigliceridos en ratones APOE*3Leiden.CETP despues de la administracion de compuesto A segun la presente divulgacion o fenofibrato.
La figura 3 muestra los niveles de HDL en ratones APOE*3Leiden.CETP despues de la administracion de compuesto A segun la presente divulgacion o fenofibrato.
La figura 4 muestra los niveles de colesterol total en ratones APOE*3Leiden CETP despues de la administracion de compuesto A segun la presente divulgacion, fenofibrato o un control negativo.
La figura 5 muestra los niveles de HDL en ratones APOE*3Leiden CETP despues de la administracion de compuesto A segun la presente divulgacion, fenofibrato o un control negativo.
La figura 6 muestra el area de lesion con enfermedad en ratones APOE*3Leiden CETP despues de la administracion de compuesto A segun la presente divulgacion, fenofibrato o un control negativo.
La figura 7 muestra el area de lesion sin enfermedad en ratones APOE*3Leiden CETP despues de la administracion de compuesto A segun la presente divulgacion, fenofibrato o un control negativo.
Descripcion
Se describen aspectos particulares de la divulgacion en mayor detalle a continuacion. Los terminos y definiciones como se usan en la presente solicitud y como se clarifican en el presente documento se pretende que representen el significado en la presente divulgacion.
Las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen referencia plural a menos que el contexto dicte otra cosa.
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Los terminos “aproximadamente” y “alrededor de” significan que es casi el mismo que un numero o valor de referencia. Como se usa en el presente documento, los terminos “aproximadamente” y “alrededor de” se deben entender en general que abarcan el ±5% de una cantidad, frecuencia, o valor especificado.
Los terminos “trata”, “tratar” y “tratamiento” incluyen cualquier aplicacion terapeutica que pueda beneficiar a un mairnfero humano o no humano. Tratamientos tanto humanos como veterinarios estan en el ambito de la presente divulgacion. El tratamiento puede ser sensible a una afeccion existente o puede ser profilactico, es decir, preventivo.
Los terminos “administra”, “administracion” y “administrar” como se usan en el presente documento se refieren a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o prescribir o bien por un medico o su agente autorizado o bajo su direccion un compuesto o composicion segun la presente divulgacion, y (2) introducir, tomar o consumir por el paciente humano o persona misma, o mai^ero no humano un compuesto o composicion segun la presente divulgacion.
El termino “cantidad farmaceuticamente eficaz” significa una cantidad suficiente para alcanzar los efectos farmacologicos y/o terapeuticos deseados, es decir, una cantidad del compuesto divulgado que es eficaz para su fin deseado. Mientras que las necesidades del sujeto/paciente individual pueden variar, la determinacion de intervalos optimos para cantidades eficaces del compuesto divulgado esta en la capacidad de la tecnica. Generalmente, la pauta de dosis para tratar una enfermedad y/o afeccion con los compuestos ahora divulgados se puede determinar segun una variedad de factores tal como el tipo, edad, peso, sexo, dieta y/o estado medico del sujeto/paciente.
El termino “composicion farmaceutica” significa un compuesto segun la presente divulgacion en cualquier forma adecuada para uso medico.
Los compuestos de formula (I) pueden existir en varias formas estereoisomericas, incluyendo enantiomeros, diastereomeros, o mezclas de las mismas. Se entendera que la invencion abarca todos los isomeros opticos de los compuestos de formula (I) y mezclas de los mismos. Por tanto, los compuestos de formula (I) que existen como diastereomeros, racematos, y/o enantiomeros estan en el ambito de la presente divulgacion.
La presente divulgacion composiciones para tratar o prevenir Apo B elevada en un sujeto en necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I):
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Formula (I)
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde Ri y R2 se eligen independientemente de un atomo de hidrogeno o grupos alquilo lineales, ramificados y/o dclicos C1-C6, siempre que Ri y R2 no sean ambos hidrogeno.
En al menos una forma de realizacion Ri y R2 se eligen de hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo.
En al menos una forma de realizacion, el compuesto esta presente en sus varias formas estereoismericas, tal como un enantiomero (R o S), diastereomero o mezclas de los mismos.
En al menos una forma de realizacion, el compuesto esta presente en forma racemica.
En casos, donde el compuesto segun la formula (I) es una sal de un contraion con al menos un centro estereogenico, o ester de un alcohol con al menos un centro estereogenico, el compuesto puede tener multiples estereocentros. En esas situaciones, los compuestos de la presente invencion pueden existir como diastereomeros. Por tanto, en al menos una forma de realizacion, los compuestos de la presente divulgacion estan presente como al menos un diastereomero.
En al menos una forma de realizacion, el compuesto de la presente divulgacion es acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico:
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En al menos una forma de realizacion, al menos una enfermedad o afeccion se elige de ateroesclerosis, resistencia periferica a insulina, un estado diabetico o un estado dislipidemico.
En al menos una forma de realizacion, los niveles de colesterol en sangre se reducen, los trigliceridos se reducen, HDL se aumenta y/o la incidencia de lesiones de ateroesclerosis se reduce.
Se pueden preparar compuestos de formula (I) como se describe, por ejemplo, en la solicitud PCT No. PCT/IB10/001251 presentada el 7 de mayo, 2010, y segun los ejemplos 1-11 posteriormente. Los ejemplos 1-11 son ejemplares y un experto en la materia entendena como aplicar estos metodos generales para llegar a otros compuestos en el ambito de la formula (I). Los compuestos de la presente divulgacion pueden estar en forma de una sal o ester farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de formula (l) pueden estar en forma de esteres, tal como un fosfolipido, un triglicerido, un 1,2-diglicerido, un 1,3-diglicerido, un 1-monoglicerido, o un 2- monoglicerido.
Las sales adecuadas para la presente divulgacion incluyen, pero no estan limitadas a, sales de NH4+; iones metalicos tal como Li+, Na+, K+, Mg2+, o Ca2+; una amina primaria protonada tal como tert-butilamonio, (3S,5S,7S)- adamantan-1-amonio, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-amonio, una aminopiridina protonada (por ejemplo, piridina-2-amonio); una amina secundaria protonada tal como dietilamonio, 2,3,4,5,6-pentahidroxi-N-metilhexan-1- amonio, N-etilnaftalen-1-amonio, una amina terciaria protonada tal como 4-metilmorfolin-4-io, y una guanidina protonada tal como amino((4-amino-4-carboxibutil)amino)metaniminio o un heterociclo protonado tal como 1H- imidazol-3-io. Ejemplos adicionales de sales adecuadas incluyen sales de una diamina diprotonada tal como etano- 1,2-diamonio o piperacina-1,4-diio. Otras sales segun la presente divulgacion pueden comprender quitosano protonado:
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La presente divulgacion proporciona composiciones para tratar o prevenir Apo B elevada en un sujeto en necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I). El sujeto puede ser un mairnfero humano o no humano. Los compuestos ahora divulgados se pueden administrar como un medicamento, tal como en una composicion farmaceutica.
La composicion ahora divulgada puede comprender al menos un compuesto de formula (I) y opcionalmente al menos un ingrediente farmaceutico no activo, es decir, excipiente. Los ingredientes no activos pueden solubilizar, resuspender, espesar, diluir, emulsionar, estabilizar, conservar, proteger, colorear, saborizar y/o formar ingredientes activos en una preparacion aplicable y eficaz, tal que pueda ser segura, conveniente y/o aceptable para uso de otra manera. Los ejemplos de excipientes incluyen, pero no estan limitados a, solventes, soportes, diluyentes, aglutinantes, rellenos, edulcorantes, aromas, modificadores de pH, modificadores de viscosidad, antioxidantes, extensores, humectantes, agentes disgregantes, agentes de retraso de solucion, aceleradores de absorcion, agentes humedecedores, absorbentes, lubricantes, agentes colorantes, agentes dispersantes, y conservantes. Los excipientes pueden tener mas de un papel o funcion, o pueden estar clasificados en mas de un grupo; las clasificaciones son descriptivas solo y no se pretende que sean limitantes. En algunas formas de realizacion, por ejemplo, el al menos un excipiente se puede elegir de almidon de mafz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, acido cftrico, acido tartarico, agua, etanol, glicerol, sorbitol, polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilesteanlico, carboximetilcelulosa, y sustancias grasas tal como grasa solida o mezclas adecuadas de los mismos. En algunas formas de realizacion, las composiciones ahora divulgadas comprenden al menos un compuesto de formula (I) y al menos un antioxidante farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, tocoferol y 3-BHA.
Las composiciones ahora divulgadas se pueden formular en formas de administracion oral, por ejemplo, comprimidos o capsulas de gelatina blandas o duras. La forma farmaceutica puede ser de cualquier forma adecuada para la administracion oral, tal como esferica, oval, elipsoidal, en forma de cubo, en forma regular y/o irregular. Se pueden usar tecnicas de formulacion convencionales conocidas en la tecnica, para formular los compuestos segun la presente divulgacion. En algunas formas de realizacion, la composicion puede estar en forma de una capsula de gelatina o un comprimido.
Una dosis diaria adecuada de un compuesto de formula (I) puede variar desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 3 g. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, la dosis diaria vana desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1 g, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1 g, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 800 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 600 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg. En al menos una forma de realizacion, la dosis diaria vana desde aproximadamente 50
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mg hasta aproximadamente 500 mg. Los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o tres veces al dfa. En al menos una forma de realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad que vana desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg por dosis. En al menos una forma de realizacion, el compuesto de formula (I) se administra una vez al dfa.
Los compuestos de formula (I) divulgados en el presente documento se pueden administrar para tratar y/o prevenir al menos una enfermedad, afeccion o factor de riesgo asociado con cardiopatfa coronaria (CHD). Por ejemplo, segun la presente divulgacion, al menos una enfermedad o afeccion se elige de ateroesclerosis; resistencia periferica a insulina y/o un estado diabetico tal como diabetes de tipo 2; un estado dislipidemico tal como hipertrigliceridemia (hTg), colesterol total elevado, colesterol no en las hDl elevado, colesterol en las LDL elevado, Apo B elevada, colesterol en las HDL bajo, hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar), dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa y IIb), disbetalipoproteinemia primaria (Fredickson de tipo III); smdrome metabolico; obesidad o un estado de sobrepeso; y una esteatosis hepatica tal como esteatosis hepatica no alcoholica (EHNA).
Segun una divulgacion, al menos una enfermedad o afeccion es ateroesclerosis. Por ejemplo, la presente divulgacion abarca ademas un metodo de reducir y/o ralentizar la evolucion del desarrollo de ateroesclerosis. Los metodos ahora divulgados pueden, por ejemplo, reducir al menos uno de insulina en plasma, glucosa en sangre, y trigliceridos en suero en un sujeto en necesidad de ello. La presente divulgacion tambien proporciona un metodo para tratar y/o prevenir al menos uno de niveles de trigliceridos elevados, niveles de colesterol en las VLDL/LDL elevados y niveles de colesterol en las HDL bajos en un sujeto en necesidad de ello.
Los presentes inventores han encontrado que compuestos de formula (I), tal como el acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico, tienen actividad farmaceutica marcadamente buena. Los compuestos de formula (I) ahora divulgados pueden mostrar actividad biologica mejorada comparada con acidos grasos omega 3 naturales, tal como EPA y DHA.
En algunas formas de realizacion, por ejemplo, los compuestos de formula (I) pueden mostrar actividad biologica comparable o mayor que otros agentes farmaceuticos que bajan el colesterol, por ejemplo, fenofibrato, sin los efectos secundarios asociados con fibratos tal como miopatfa, calculos biliares y dispepsia.
Ejemplos
La presente divulgacion se puede describir ademas mediante los siguientes ejemplos, en los que tecnicas estandar que conoce el qrnmico experto y tecnicas analogas a las descritas en estos ejemplos se pueden usar cuando sea apropiado.
A menos que se indique de otra manera, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, tfpicamente en el intervalo entre 18-25°C con solvente de calidad de HPLC en condiciones anhidras. Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporacion rotatoria al vado. La cromatograffa en columna se realizo por el procedimiento rapido en gel de silice. Los valores de desplazamientos de resonancia magnetica nuclear (RMN) se registraron en un instrumento Bruker Avance DPX 200 o 300 con multiplicidades des pico como sigue: s, singlete; d, doblete; dd doblete doble; t, triplete; q, cuartete; p, pentete; m, multiplete; br, amplio. Los espectros de masas se registraron con un espectrometro de masas G1956A (electroespray, 3000 V) cambiando el modo de ionizacion positivo y negativo. Los rendimientos descritos son ilustrativos y no representan necesariamente el maximo rendimiento obtenible.
Ejemplo 1: Preparacion de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de tert-butilo
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Se anadio cloruro de tetrabutilamonio (0,55 g, 1,98 mmol) a una solucion de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, (3,50 g, 12,1 mmol) en tolueno (35 ml) a temperatura ambiente en nitrogeno. Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio (al 50% (p/p), 11,7 ml) con agitacion vigorosa a temperatura ambiente, seguido por 2-bromobutirato de t-butilo (5,41 g, 24,3 mmol). La mezcla resultante se calento a 50°C y se anadio 2- bromobutirato de t-butilo adicional despues de 1,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol), 3,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) y 4,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) y se agito durante 12 horas en total. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua helada (25 ml) y las dos fases resultantes se separaron. La fase organica se lavo con una mezcla de NaOH (5%) y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatograffa rapida en gel de silice usando mezclas crecientemente polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ^ 95:5) como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 1,87 g (rendimiento del 36%) de compuesto del tftulo como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 0,85-1,10 (m, 6H), 1,35-1,54 (m, 11H), 1,53-1,87 (m, 4H), 1,96-2,26 (m, 4H), 2,70-3,02 (m, 8H), 3,31 (dt, 1H), 3,51-3,67 (m, 2H), 5,10-5,58 (m, 10H).
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Ejemplo 2: Preparacion de acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico (compuesto A):
Se disolvio 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de tert-butilo (19,6 g, 45,5 mmol) en diclorometano (200 ml) y se coloco en nitrogeno. Se anadio acido trifluoroacetico (50 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. Se anadio agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y concentro. El residuo se sometio a cromatograffa rapida en gel de sflice usando mezclas crecientemente polares de heptano, acetato de etilo y acido formico (90:10:1 ^ 80:20:1) como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 12,1 g (rendimiento del 71%) de compuesto del titulo como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 0,90-1,00 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (t, 1H), 5,30-5,50 (m, 1014); MS (electroespray): 373,2 [M-H]-.
Ejemplo 3: Preparacion de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaemloxi)butanoN)-4- metil-5-feniloxazolidin-2-ona y (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaemloxi)butanoM)- 4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
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Se anadieron DMAP (1,10 g, 8,90 mmol) y DCC (1,90 g, 9,30 mmol) a una mezcla de acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico (3,20 g, 8,50 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) mantenida a 0°C en nitrogeno. La mezcla resultante se agito a 0°C durante 20 minutos. Se anadio (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2- ona (1,50 g, 8,50 mmol) y la mezcla turbia resultante se agito a temperatura ambiente durante cinco dfas. La mezcla se filtro y concentro a presion reducida para dar un producto crudo que conterna el producto deseado como una mezcla de dos diastereomeros. El residuo se purifico por cromatograffa rapida en gel de sflice usando acetato de etilo al 15% en heptano como eluyente. Los dos diastereomeros se separaron y las fracciones apropiadas se concentraron. (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-
feniloxazolidin-2-ona eluyo primero y se obtuvo en 1,1 g (rendimiento del 40%) como un aceite. (4S,5R)-3-((R)-2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona se obtuvo en 0,95 g (rendimiento del 34%) como un aceite.
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E1): "h-RMN (300 MHz, CDCla): 8 0,90 (d, 3H), 1,00 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,87 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,85-4,92 (m, 2H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,75 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).
(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E2): "h-RMN (300 MHz, CDCla): 8 0,98 (d, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,79 (pent, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,71 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).
Ejemplo 4: Preparacion de acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico (compuesto B):
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Se anadieron peroxido de hidrogeno (al 35% en agua, 0,75 ml, 8,54 mmol) e hidroxido de litio monohidrato (0,18 g, 4,27 mmol) a una solucion de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4- metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,10 g, 2,13 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (4 ml) mantenido a 0°C en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 min. Se anadio Na2SO3 (ac) al 10% (30 ml), el pH se ajusto a ~2 con HCl 2 M y la mezcla se extrajo dos veces con heptano (30 ml). El extracto organico combinado se seco (Na2SO4), se filtro y concentro. El residuo se sometio a cromatograffa rapida en gel de silice usando mezclas crecientemente polares de heptano y acetato de etilo (98:1 ^ 1:1) como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 0,48 g (rendimiento del 60%) del compuesto del fftulo como un aceite 1H-RMN (300 MHz,
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CDCl3): 8 0,90-1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (electro spray): 373,3 [M-H]-; P]d +37° (c=0,104, etanol).
Ejemplo 5: Preparacion de acido (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico (compuesto C):
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Se anadieron peroxido de hidrogeno (al 35% en agua, 0,65 ml, 7,37 mmol) e hidroxido de litio monohidrato (0,15 g, 3,69 mmol) a una solucion de (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4- metil-5-feniloxazolidin-2-ona (0,95 g, 1,84 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (4 ml) mantenido a 0°C en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 min. Se anadio Na2SO3 (ac) al 10% (30 ml), el pH se ajusto a ~2 con HCl 2 M y la mezcla se extrajo dos veces con heptano (30 ml). El extracto organico combinado se seco (Na2SO4), se filtro y concentro. El residuo se sometio a cromatograffa rapida en gel de silice usando mezclas crecientemente polares de heptano y acetato de etilo (98:1 ^ 50:50) como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 0,19 g (rendimiento del 29%) del compuesto del tftulo como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8 0,90-1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (electroespray): 373,3 [M-H]-; [H]d-31° (c=0,088, etanol).
Ejemplo 6: Preparacion de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)propanoato de tert-butilo
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Una mezcla de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, (1,00 g, 3,47 mmol), cloruro de
tetrabutilamonio (0,24 g, 0,87 mmol) y □-bromopropionato de t-butilo (3,62 g, 17,3 mmol) se disolvio en tolueno (36 ml) y se coloco en nitrogeno. Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio (50%, 8 ml) lentamente con agitacion vigorosa y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante veinte horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con eter. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatograffa rapida en gel de sflice usando acetato de etilo al 2% en heptano como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 1,40 g (rendimiento del 90%) del compuesto del tftulo como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 0,95 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 2,83 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,79 (q, 1H), 5,32-5,44 (m, 10H).
Ejemplo 7: Preparacion de acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)propanoico:
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Se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) a una solucion de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)propanoato de tert-butilo (1,40 g, 3,36 mmol) en diclorometano (10 ml) mantenida en nitrogeno y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. Se anadio eter dietilico (50 ml) y la fase organica se lavo con agua (30 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro. El residuo se sometio a cromatograffa rapida en gel de silice usando mezclas crecientemente polares de heptano, acetato de etilo y acido formico (95:5:0,25 ^ 80:20:1) como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 0,67 g de producto ligeramente impuro. Este material se disolvio en heptano (15 ml), se lavo tres veces con agua (5 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y concentro para dar 0,50 g (rendimiento del 41%) del compuesto del tftulo como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 0,99 (t, 3H), 1,40-1,48 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 4,01 (q, 1H), 5,31-5,47 (m, 10H); MS (electroespray): 359,2 [M-H]-.
Ejemplo 8: Preparacion de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)-2-metilpropanoato de tert- butilo
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Una mezcla de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, (0,83 g, 3,14 mmol), cloruro de
tetrabutilamonio (0,24 g, 0,87 mmol) y D-bromo isobutirato de t-butilo (3,50 g, 15,7 mmol) se disolvio en tolueno (15
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ml) y se coloco en nitrogeno. Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio (50%, 5 ml) lentamente con agitacion vigorosa a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 60°C y se agito durante seis horas. La mezcla se enfrio, se anadio agua y se extrajo tres veces con eter. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatograffa rapida en gel de s^lice usando un gradiente de acetato de etilo del 5-10% en heptano como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 0,60 g (rendimiento del 44%) del compuesto del titulo como un aceite. MS (electroespray): 453,3 [M+Na]+.
Ejemplo 9: Preparacion de acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)-2-metilpropanoico:
Se anadio acido trifluoroacetico (5 ml) a una solucion de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)-2- metilpropanoato de tert-butilo (600 mg, 1,39 mmol) en diclorometano (20 ml) en nitrogeno y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Se anadio agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatograffa rapida en gel de silice usando una mezcla de heptano, acetato de etilo y acido formico (80:20:1) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron y el residuo (135 mg) se purifico adicionalmente por cromatograffa rapida en gel de silice usando un gradiente del 5-10% de una mezcla de acetato de etilo y acido formico (95:5) en heptano como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 80 mg de producto ligeramente impuro. Este material se disolvio en heptano (5 ml), se lavo dos veces con agua (5 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y concentro para dar 40 mg (rendimiento del 8%) del compuesto del titulo como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCls): 8 0,99 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 8H), 3,46 (t, 2H), 5,29-5,44 (m, 10H); MS (electroespray): 373,3 [M-H]-.
Ejemplo 10: Preparacion de 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de tert- butilo:
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Se anadio 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de tert-butilo (480 mg, 1,11 mmol) gota a gota durante 30 minutos a una solucion de diisopropilamina de litio (LDA) (2,0 M, 750 pl, 1,50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) mantenida a -70°C en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min. Se anadio yoduro de etilo (312 mg, 2,00 mmol) de una vez y la mezcla resultante se calento a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se echo en NH4Cl (ac.) saturado (50 ml) y se extrajo con heptano (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera (50 ml), HCl 0,25 M (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatograffa rapida en gel de silice usando mezclas crecientemente polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ^ 95:5) como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 343 mg (rendimiento del 67%) del compuesto del titulo como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 0,84 (t, 6H), 0,99 (td, 3H), 1,35-1,55 (m, 11H), 1,54-1,69 (m, 2H), 1,68-1,87 (m, 4H), 1,99-2,24 (m, 4H), 2,74-2,99 (m, 8H), 3,31 (t, 2H), 5,23-5,52 (m, 10H); MS (electroespray): 401,3 [M-1]-.
Ejemplo 11: Preparacion de acido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico:
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Una mezcla de acido formico (5 ml) y 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de tert-butilo (250 mg, 0,55 mmol) se agito vigorosamente en nitrogeno a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El acido formico se elimino al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa rapida en gel de sflice usando mezclas crecientemente polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ^ 80:20) como eluyente. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 163 mg (rendimiento del 74%) del compuesto del titulo como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 0,86 (t, 6H), 0,99 (t, 3H), 1,3 -1,57 (m, 2H), 1,68 (dd, 2H), 1,73-1,98 (m, 4H), 2,11 (tt, 4H), 2,70-3,01 (m, 8H), 3,39 (t, 2H), 5,20-5,56 (m, 10H), MS (electroespray): 481,4 [M+Na]+.
Ejemplo 12: Evaluacion de la activacion PPAR in vitro
Se probaron los compuestos (A)-(C) y un control positivo a seis concentraciones diferentes en duplicado:
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ABC
Los controles positivos fueron GW7647 (PPARn), GW501516 (PPARn) y rosiglitazona (PPARn). La eficacia de los controles se ajusto al 100%.
Los ensayos se llevaron a cabo in vitro usando ensayos de un hforido en mairnferos (M1H) que comprende construcciones de fusion de dominio de union a ADN de GAL4-PPAR-LBD junto con construcciones indicadoras de luciferasa de Photinus pyralis dirigida por 5x sitios GAL4 en celulas HEK293 transfectadas transitoriamente. Las celulas se transfectaron 4-6 horas y se cultivaron durante la noche antes de anadir los compuestos. La incubacion con los compuestos fue 16-20 horas. Se incluyo la luciferasa de Renilla reniformis, dirigida por un promotor constitutivo, como un control interno para mejorar la exactitud experimental. Los resultados aparecen en la tabla 1.
Tabla 1: activacion de PPAR in vitro
PPARn PPARn PPARn
Compuesto
CE50 Eficacia CE50 Eficacia CE50 Eficacia
Control pos.
0,45 nM 100% 0,33 nM 100% 22 nM 100%
A
307 nM 82% inactivo inactivo 806 nM 22%
B
405 nM 86% inactivo inactivo 644 nM 27%
C
167 nM 54% inactivo inactivo 515 nM 25%
Ejemplo 13: Evaluacion de los efectos sobre el metabolismo lipidico in vivo en un modelo de raton dislipidemico (raton transgenico APOE*3Leiden)
El modelo de raton dislipidemico ha demostrado ser representativo de la situacion humana con respecto a los niveles de lipoprotema en plasma y sensibilidad a farmacos hipolipidemicos, tal como estatinas y fibratos, e intervencion nutricional. Ademas, dependiendo del nivel de colesterol en plasma, los ratones ApOE*3Leiden desarrollan lesiones ateroescleroticas en la aorta que se parecen a las encontradas en seres humanos con respecto a la composicion celular y caractensticas morfologicas e inmunohistoqmmicas.
Se pusieron ratones APOE*3Leiden hembras en una dieta de tipo occidental semisintetica (WTD, manteca de cacao al 15%, sacarosa al 40%, y colesterol al 0,25%; todo p/p). Con esta dieta el nivel de colesterol en plasma alcanzo niveles moderadamente elevados de aproximadamente 12-15 mmol/l. Despues de un periodo de adaptacion de 4 semanas los ratones se subdividieron en grupos de 10 ratones cada uno, coincidentes para colesterol en plasma, trigliceridos y peos corporal (t=0).
Las sustancias de prueba se administraron por via oral como mezcla a la dieta de tipo occidental. Para facilitar el mezclado de los compuestos, se anadio aceite de girasol a volumen total de aceite de 10 ml/kg de dieta. Se probo el compuesto (A) del ejemplo 2 anterior a 0,3 mmol/kg de pc/dfa. Se probo un compuesto de referencia de esteres etflicos de acido omega 3 (Omacor™/Lovaza™) a 3,3 mmol/kg de pc/dfa. A t=0 y 4 semanas, se tomaron muestras de sangre despues de un ayuno de 4 horas para medir el colesterol y trigliceridos en plasma. Los resultados se muestran en la figura 1.
Ejemplo 14: Evaluacion de los efectos sobre el metabolismo lip^dico in vivo en un modelo de raton dislipidemico (raton transgenico APOE*3Leiden)
El raton transgenico APOE*3Leiden es un modelo donde la protema de transferencia de ester de colesterol humana se ha introducido al raton transgenico APOE*3Leiden. Esto produce un perfil de lipoprotema mas similar al humano y es adecuado para ensayar los efectos de farmacos en los niveles de HDL y trigliceridos en plasma.
Se pusieron ratones APOE*3Leiden hembras en una dieta de tipo occidental semisintetica modificada (colesterol al 0,15% y grasa saturada al 15%, todo p/p). Con esta dieta el nivel de colesterol en plasma alcanza niveles moderadamente elevados de aproximadamente 13-15 mmol/l y niveles de trigliceridos de aproximadamente 3 mmol/l. Despues de un periodo de adaptacion de 4 semanas los ratones se subdividieron en grupos de 6 ratones cada uno, coincidentes principalmente para colesterol en plasma, trigliceridos y peso corporal y secundariamente para HDL-colesterol (t=0).
Las sustancias de prueba se administraron por via oral como mezcla a la dieta de tipo occidental. A t=0 y 4 semanas, se tomaron muestras de sangre despues de un ayuno de 4 horas para medir el colesterol HDL-colesterol y trigliceridos. Se probo el compuesto (A) del ejemplo 2 anterior a 0,18 mmol/kg de pc/dfa. Se probo la referencia (fenofibrato) a 10 mmol/kg de pc/dfa. Los resultados se muestran en las figuras 2 y 3.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 15: Evaluacion de los efectos sobre el desarrollo de ateroesclerosis in vivo en un modelo de raton dislipidemico (raton transgenico APOE*3Leiden)
El raton transgenico APOE*3Leiden ha demostrado ser representativo de la situacion humana con respecto a los niveles de lipoprotema en plasma y sensibilidad a farmacos hipolipidemicos (estatinas, fibratos, etc.) e intervencion nutricional. Los ratones APOE*3Leiden desarrollan lesiones ateroescleroticas en la aorta que se parecen a las encontradas en seres humanos con respecto a la composicion celular y caractensticas morfologicas e inmunohistoqmmicas.
Se pusieron ratones APOE*3Leiden hembras en una dieta de tipo occidental semisintetica (WTD) con colesterol al 0,15% y grasa saturada al 15%; produciendo niveles de colesterol en plasma de aproximadamente 13-15 mM. Despues de un periodo de adaptacion de 3 semanas en la WTD, los ratones se subdividieron en 4 grupos de 15 ratones, control (sin tratamiento), compuesto A del ejemplo 2 anterior, fenofibrato y una dieta baja en colesterol. Los grupos eran coincidentes para peso corporal, colesterol total en plasma (TC), colesterol en las HDL (HDL-C), y trigliceridos (TG) despues de 4h de ayuno (t=0).
Las sustancias de prueba se administraron por via oral como mezcla a la dieta de tipo occidental. Para facilitar el mezclado de los compuestos, se anadio aceite de girasol a volumen total de aceite de 10 ml/kg de dieta. Se probo el compuesto (A) inicialmente a 0,1 mmol/kg de pc/dfa y se redujo a 0,04 mmol/kg de pc/dfa a las 4 semanas; la dosis inicial estaba basada en un estudio de determinacion de la dosis anterior para establecer la dosis requerida que reducina el colesterol en las VLDL/LDL en el 25-30%. La dosis de fenofibrato fue inicialmente 10 mg/kg de pc/dfa, y despues se redujo a 4,2 mg/kg de pc/dfa hasta reducciones paralelas en el colesterol en las VLDL/LDL inducidas por el compuesto A.
A t=0 y t=17 semanas, se tomaron muestras de sangre despues de un periodo de 4 horas de ayuno para medir colesterol y trigliceridos en plasma. Se midio el desarrollo de ateroesclerosis en la rafz aortica (area total de lesion) en el sacrificio.
Los resultados para el colesterol total (mM), colesterol en las HDL (mM), area de lesion (pm2*1000) y segmentos sin enfermedad (%) se muestran en las figuras 4, 5, 6 y 7, respectivamente.
Como se muestra en las figuras 4 y 5, el compuesto A redujo significativamente el colesterol total (p<0,001) y aumento significativamente el colesterol en las HDL (p<0,003) comparado con el control. El compuesto A tambien disminuyo significativamente el area de lesion (p<0,003) y los segmentos sin enfermedad (p<0,003) comparado con el control (figuras 6 y 7).
Estos resultados sugieren que el compuesto A influye favorablemente los perfiles lipfdicos e inhibe el desarrollo de ateroesclerosis en ratones transgenicos APOE*3Leiden.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en donde R1 y R2 se eligen independientemente de un atomo de hidrogeno o grupos alquilo lineales, ramificados y/o dclicos C1-C6, siempre que R1 y R2 no sean ambos hidrogeno,
    o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo,
    para uso en tratar o prevenir Apo B elevada.
  2. 2. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto esta presente en la forma de un enantiomero, diastereomero o mezcla de los mismos.
  3. 3. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde R1 y R2 se eligen de hidrogeno, metilo, etilo, n- propilo e isopropilo.
  4. 4. El compuesto para uso segun la reivindicacion 2, en donde el compuesto esta presente en su forma R.
  5. 5. El compuesto para uso segun la reivindicacion 2, en donde el compuesto esta presente en su forma S.
  6. 6. El compuesto para uso segun la reivindicacion 2, en donde el compuesto esta presente en forma racemica.
  7. 7. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde R1 es hidrogeno y R2 es etilo y la formula es
    imagen2
  8. 8. El compuesto para uso segun la reivindicacion 7, en donde el compuesto esta presente en su forma S y/o R representado por las formulas:
    y
  9. 9. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde una cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto de formula (I) vana desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 3 g por dosis.
  10. 10. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto se administra una vez al dfa.
  11. 11. El compuesto para uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto se formula como una composicion farmaceutica para administracion oral.
  12. 12. El compuesto para uso segun la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica esta en forma de una capsula de gelatina o un comprimido.
  13. 13. El compuesto para uso segun la reivindicacion 12, en donde la composicion farmaceutica comprende ademas al menos un aglutinante, excipiente, diluyente, o cualquier combinacion de los mismos.
    imagen3
    10
    15
  14. 14. El compuesto para uso segun la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica comprende ademas un antioxidante.
  15. 15. El compuesto para uso segun la reivindicacion 14, en donde el antioxidante es tocoferol o BHA.
  16. 16. Un compuesto definido como acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico:
    imagen4
    o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en reducir niveles de Apo B elevados.
  17. 17. El compuesto para uso segun la reivindicacion 16, en donde una cantidad farmaceuticamente eficaz del acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico vana desde 5 mg hasta 3 g por dosis.
  18. 18. El compuesto para uso segun la reivindicacion 17, en donde el acido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico se administra una vez al dfa.
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