CN116829139A - 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的包含含氧的结构增强的脂肪酸的联合治疗剂 - Google Patents
用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的包含含氧的结构增强的脂肪酸的联合治疗剂 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供了一种用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其中，该联合治疗剂包含在β‑位掺入氧且具有α‑取代基的不饱和脂肪酸以及至少一种选自胰高血糖素样肽1受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂和法尼醇X受体激动剂的额外的活性剂。
Description
本申请要求享有于2020年12月22日提交的美国临时专利申请第63/128,996号的权益，其全文通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和其它以纤维化和/或肝脏炎症为特征的肝脏疾病的联合治疗剂。此外，本公开涉及使用此类联合治疗剂治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和其它以纤维化和/或肝脏炎症为特征的肝脏疾病的方法。该联合治疗剂包含在β-位掺入氧且具有α-取代基的不饱和脂肪酸。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)经常互换使用，尽管事实上NAFLD涵盖了远远更广谱的肝脏疾病，包括孤立性肝脂肪变性(组织学上占肝细胞的5％以上)。肝脂肪变性在不伴有炎症反应和细胞损伤时很可能是相对良性的疾病。然而，一个NAFLD患者亚组除肝脂肪变性(被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疾病)之外还具有肝细胞损伤和炎症。NASH在组织学上与酒精性脂肪性肝炎(ASH)几乎无法区分。虽然NAFLD中见到的单纯性脂肪变性与短期发病率或死亡率的增加无关，但NASH会显著增加肝硬化、肝脏衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险。NASH引起的肝硬化是越来越常见的肝移植原因。虽然NASH患者因肝脏原因导致的发病率和死亡率大大增加，但它们与心血管疾病的发病率或死亡率的相关性更强。
NASH诊断和分期的统一标准仍存在争议。NASH的主要组织学构成是脂肪变性、肝细胞气球样变和小叶炎症；纤维化不是NASH组织学定义的一部分。然而，肝脏活检的纤维化程度(分期)预示着预后，而肝脏活检的炎症和坏死程度(分级)则不能预示预后。
与NASH一样，酒精性肝病(ALD)，也称为酒精性脂肪肝病，可分为代表从脂肪肝或单纯性脂肪变性转变为酒精性肝炎(即ASH)并且最后转变为慢性肝炎伴肝脏纤维化或肝硬化的多个组织学分期。因此，尽管ASH和NASH的起源可能不同，但肝对相应慢性损伤的反应有许多相似之处，包括涉及巨噬细胞激活和细胞因子产生的促炎和促纤维化级联反应，以及由此导致的肝星状细胞激活，即肌成纤维细胞增殖。(参见，例如，Friedman，SL；Alcoholism:Clinical and Experimental Research.1999May；23(5):904-910)。
关于各种组织学构成，用ω-3脂肪酸进行治疗已显示出可有效减少NAFLD患者的肝脂肪变性(Scorletti E等人，Effects of purified eicosapentaenoic anddocosahexanoic acids in non-alcoholic fatty liver disease:Results from the*WELCOME study，Hepatology.2014Oct；60(4):1211-2)。此类研究表明，如果在疾病早期进行治疗，则想来可能会减缓疾病发展到晚期更严重的阶段。然而，ω-3脂肪酸是否可以足够有效地治疗和/或逆转已经发生明显组织学/炎症变化的NASH是存有疑问的(Sanyal AJ等人；EPE-A Study Group，Gastroenterology.2014Aug；147(2):377-84.e1)。
特别是，靶向NASH和ASH的纤维化成分与成功治疗这些适应症的进展形式有关，因为肝脏纤维化可以进一步发展为肝硬化，而肝硬化反过来又与发病率和死亡率的高度增加有关。它也是慢性肝病临床研究的主要硬终点(hard endpoint)。例如，新出现的数据表明，纤维化，而不是NASH本身，是肝脏和非肝脏相关死亡的最重要的组织学预测因素。此外，肝硬化是原发性肝癌的重要辅助因子。
WO2016173923A1公开了含硫的结构改性的脂肪酸如2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸(化合物N)等可以用于治疗NASH。这是基于以下发现，即，化合物N在预防饮食诱导的肝脏纤维化方面优于罗格列酮(rosiglitazone，一种PPAR-γ激动剂)。它还表明，化合物N阻止炎症细胞流入肝脏。已经证明，化合物N有效地减少了APOE*3Leiden.CETP小鼠的纤维化(通过羟脯氨酸/脯氨酸比测量)，这种小鼠是产生非常温和的肝脏纤维化反应的模型。
BASF AS公司的WO2019111048(该申请内容通过引用并入本文)公开了含氧的结构修饰的脂肪酸如2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)可用于治疗NASH和ASH。人们发现化合物A可解决NASH的多方面问题，包括肝脂肪变性、炎症和纤维化。这些发现在炎症和纤维化严重程度不同的多种啮齿动物NASH模型中得到了复制，包括APOE*3Leiden.CETP高脂饮食小鼠模型、肥胖饮食诱导的NASH小鼠模型(ob/ob AMLN高脂喂养)、链脲佐菌素注射/高脂饮食诱导的NASH(STAM)小鼠模型以及蛋氨酸和胆碱缺乏型饮食诱导的NASH(CDAA/高脂饮食)小鼠模型。
对NASH的人类和动物模型二者的研究令人信服地表明，与孤立性肝脂肪变性相比，脂肪性肝炎和纤维化的发展涉及多种因素。这些包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、肠源性内毒素以及肝胆固醇和胆汁酸过量。所有这些因素都已被证明在遗传易感个体中发挥着重要作用，因此针对这些途径的药物正在被开发用于治疗NASH。NASH发病机制的复杂性也与肝外器官的参与有关。例如，肠源性炎症细胞因子/内毒素可以作为有效的促炎刺激物。此外，胰岛素抵抗的内脏和外周脂肪二者都会使已经敏感化的肝脏充满游离脂肪酸和促炎性脂肪细胞因子。
基于NASH和ASH的复杂性，靶向导致这些疾病的不同途径的联合治疗剂可能是理想的。
发明内容
本公开提供了一种用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含含氧的结构增强的脂肪酸和一种或多种额外的活性剂。本公开同样提供了治疗有需要的受试者的NASH和/或ASH的方法，该方法包括施用含氧的结构修饰的脂肪酸和至少一种额外的活性剂。
本公开提供了一种用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(II)的第一化合物：
其中，R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且选自以下各项：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X为羧酸或其衍生物；其中该衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，以及
至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。
本公开同样涉及一种治疗有需要的受试者的NASH和/或ASH的方法，该方法包括对受试者施用药学有效量的式(II)的第一化合物：
其中R1、R2、R3和X如上所述定义，
并且还包括施用至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽(semaglutide)，ACC抑制剂是firsocostat，FXR激动剂是奥贝胆酸(OCA)。
在一些实施方案中，在第一化合物中，R2和R3相同或不同，并且可选自由以下各项组成的取代基组：氢原子、烷基基团、烷氧基基团、烯基基团；或者R2和R3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X表示羧酸或其衍生物，其中该衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。
本公开还涉及一种用于NASH和/或ASH的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(I)的第一化合物:
其中R2和R3和X如针对式II的定义。更特别地，
R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；
X为羧酸或其衍生物，其中该衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
以及至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽，ACC抑制剂是firsocostat，FXR激动剂是奥贝胆酸(OCA)。
同样，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的NASH和/或ASH的方法，该方法包括施用药学有效量的式(I)的第一化合物：
其中，R2、R3和X如上所述定义，并且还包括施用至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)：
本公开还公开了一种用于NASH和/或ASH的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)：
或其药学上可接受的盐或酯，
以及至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽，ACC抑制剂是firsocostat，并且FXR激动剂是奥贝胆酸(OCA)。
本公开还涉及该联合治疗剂在患有NASH和/或ASH的受试者中的作用。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂降低了受试者的血浆和/或肝脏甘油三酯水平。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂降低了受试者的血浆和/或肝胆固醇水平。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝脂肪变性。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝脏炎症。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝脏纤维化。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂逆转了受试者的脂肪性肝炎。
附图说明
图1A-1B示出了施用8周化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对CDAA/高脂饮食小鼠模型中相对体重(图1A)和肝脏重量(图1B)的影响。相同的实验条件适用于其余图中所示的结果。
图2A-2B示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)(图2A)和血浆天冬氨酸氨基转移酶(AST)(图2B)水平的影响。
图3A-3B示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对血浆甘油三酯(TG)(图3A)和血浆总胆固醇(TC)(图3B)的影响。
图4A-4B示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostate、OCA及其组合对肝脏TC(图4A)和肝脏TG(图4B)的相对水平的影响。
图5A-5B描述了化合物A、索马鲁肽、firsocostate、OCA及其组合对肝脂肪变性区域(肝脏脂质的相对水平)(图5A)和具有脂滴的肝细胞的百分比(图5B)的影响。
图6示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对肝脂肪变性评分的影响。
图7A-7B示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostate、OCA及其组合对肝炎症细胞数量(图7A)和肝炎症灶数量(图7B)的影响。
图8A-8B示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对小叶炎症(图8A)和NAFLD活性评分(图8B)的影响。
图9A-9B示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostate、OCA及其组合对肝脏羟脯氨酸(HP)的相对水平(图9A)和肝内半乳糖凝集素-3的表达区(图9B)的影响。
图10A-10C示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对由天狼猩红(picrosirius red，PSR)确定的肝纤维化区域(图10A)、由PSR确定的肝窦纤维化区域(图10B)和由PSR确定的肝门静脉周纤维化区域(图10C)的影响。
图11A-11B示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对肝的胶原蛋白1a1(Col1a1)表达区域(图11A)和肝的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达区域(图11B)的影响。
图12示出了化合物A、索马鲁肽、firsocostat、OCA及其组合对肝纤维化分期的影响。
图13A-13I示出了使用天狼星红(Sirius Red)染色的终止时肝脏形态的代表性图像(放大20倍，比例尺＝100μm)。
图14A-14I示出了使用H&E染色的终止时肝脏形态的代表性图像(放大20倍，比例尺＝100μm)。
具体实施方式
应当注意，在本公开一个方面的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本公开的其他方面。特别地，适用于根据本公开的治疗非酒精性脂肪性肝炎或酒精性脂肪性肝炎的方法的实施方案也适用于指示用于治疗非酒精性脂肪性肝炎或者酒精性脂肪性肝炎的化合物和/或联合治疗剂的方面，所有均根据本公开。
下文更详细地描述了本公开的特定方面。本申请中使用的以及本文中澄清的术语和定义旨在表示本公开内的含义。
除非上下文另有规定，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数形式。
术语“近似”和“约”的意思是与所提及的数字或值几乎相同。如本文所用，除非另有规定，否则术语“近似”和“约”通常应理解为包含指定量、频率或值的±5％。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”包括任何对人或非人哺乳动物有益的治疗性或预防性应用。人类和兽医治疗都在本公开的范围内。治疗可能对现有的疾病有反应，也可能是预防性的。
术语“预防和/或治疗”以及“治疗性和/或预防性治疗”可互换使用。通常，本公开的化合物和/或联合治疗剂将用于NASH或ASH的治疗，即治疗性治疗。然而，也可以预见，在一些情况下，该组合物将用于NASH或ASH的预防性治疗，例如在患者具有与NASH或ASH相关的一个或多个风险因素的情况下。
术语“逆转”和“消退”及其变体在本文中用于将现有疾病的严重程度或该疾病的参数降低到比治疗开始时更有利的水平的治疗。
本文中使用的术语“施用(administer、administration和administering)”是指：(1)由健康从业者或其授权代理人或在其指导下提供、给予、给药和/或开具根据本公开的化合物和/或联合治疗剂，以及(2)由人类患者或人本人或非人哺乳动物放入、服用或食用根据本公开的组合物。
术语“组合施用(administered in combination)”和“共同施用(co-administration或coministration)”可互换使用，并且是指以协作方式施用：(a)式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前述任何物质的所述盐的溶剂合物；和(b)至少一种额外的活性剂。例如，共同施用可以是同时施用、顺序施用、重叠施用、间隔施用、连续施用或其组合。对于化合物和额外的活性剂，施用方式可以不同，并且共同施用包括任何施用方式，例如口服、皮下、舌下、经粘膜、胃肠外、静脉内、动脉内、腹膜内、口腔、舌下、局部、阴道、直肠、眼、耳、鼻、吸入和经皮或其组合。胃肠外施用的示例包括但不限于静脉内(IV)施用、动脉内施用、肌内施用、皮下施用、骨内施用、鞘内施用或其组合。式(I)或(II)的化合物和额外治疗剂可以独立施用，例如口服或胃肠外。在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物以及额外的活性剂二者均口服施用。在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物口服施用；额外的活性剂胃肠外施用。胃肠外施用可以通过注射或输注进行。在一些实施方案中，本公开的方法和/或用途涉及分别使用至少两种不同的活性剂，式(I)或(II)的化合物以及额外的活性剂，来治疗性和/或预防性治疗NASH或ASH。该至少两种活性剂可以被视为“联合产品”或“联合治疗剂”，其中这些活性剂是例如单独包装的，并且其中两种活性剂均是需要的以实现最佳预期效果。
术语“药学有效量”是指足以达到理想的药理学和/或治疗效果的量，即对其预期目的有效的所公开的化合物的量，并且可以与术语“治疗有效量”互换。虽然个体受试者/患者的需求可能不同，但所公开化合物的有效量的最佳范围的确定在本领域的技术范围内。通常，用本公开所公开的化合物和/或联合治疗剂治疗疾病和/或病症的剂量方案可根据多种因素来确定，例如受试者/患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和/或医疗状况。
术语“药物组合物”是指适用于医疗用途的任何形式的根据本公开的化合物或化合物组合。
本公开的式(I)和式(II)的化合物可以以各种立体异构形式存在，包括对映体、非对映异构体或其混合物。应当理解，本公开包括式(I)和式(II)的化合物的所有光学异构体及其混合物。因此，以非对映异构体、外消旋体和/或对映体形式存在的本公开的式(I)和(II)的化合物在本公开的范围内。
在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂包含式(II)的第一化合物
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且可选自以下各项：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X表示羧酸或其衍生物，其中该衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物；以及
至少一种额外的活性剂，该联合治疗剂用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的治疗性和/或预防性治疗。
本公开同样涉及一种用于脂肪肝病的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(II)的第一化合物
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且可选自由以下所构成的组：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X表示羧酸或其衍生物，其中该衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物；以及
至少一种额外的活性剂。在一些实施方案中，脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(ALD)。在一些实施方案中，脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂。
在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂选自GLP-1受体激动剂。在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂选自ACC抑制剂。在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂选自FXR激动剂。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂为索马鲁肽。在一些实施方案中，ACC抑制剂为firsocostat。在一些实施方案中，FXR抑制剂为奥贝胆酸(OCA)。
在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂为索马鲁肽。在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂为firsocostat。在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂为奥贝胆酸(OCA)。
在一些实施方案中，对于第一化合物，R1是具有3-6个双键(例如5或6个双键)的C18-C22烯基。在一些实施方案中，一个双键在ω-3位。
在优选实施方案中，对于第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子和直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团。在一些实施方案中，R2和R3中的至少一个选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、丁基基团和戊基基团。
在一些实施方案中，对于第一化合物，X表示羧酸或羧酸酯；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。
在一些实施方案中，提供了一种在有需要的受试者中治疗NASH和/或ASH的方法，该方法包括对受试者施用药学有效量的式(II)的第一化合物：
其中，R1、R2、R3和X定义为如上所述；或其前药；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物；以及至少一种额外的活性剂。在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者中的非酒精性脂肪性肝炎或酒精性脂肪性肝炎的方法，该方法包括对受试者施用联合治疗剂，该联合治疗剂包含药学有效量的式(I)的第一化合物：
其中，R2、R3和X如针对式(II)所定义，以及至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽，ACC抑制剂是firsocostat，FXR激动剂是奥贝胆酸。
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物，R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；并且
X为羧酸或羧酸酯；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。
本公开类似地提供了用于治疗有需要的受试者的脂肪肝病的方法，该方法包括对受试者施用联合治疗剂，该联合治疗剂包含药学有效量的式(I)或(II)的第一化合物(其中R1、R2、R3和X如上所述定义)，以及至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽，ACC抑制剂是firsocostat，FXR激动剂是奥贝胆酸。在一些实施方案中，脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(ALD)。在一些实施方案中，脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗NASH和/或ASH的联合治疗剂，其包含式(I)的第一化合物：
其中，R2、R3和X如针对式(II)所定义，以及至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽，ACC抑制剂是firsocostat，FXR激动剂是奥贝胆酸。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗脂肪肝病的联合治疗剂，其包含式(II)的第一化合物：
其中R2、R3和X如针对式(II)所述定义，以及至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽，ACC抑制剂是firsocostat，FXR激动剂是奥贝胆酸。在一些实施方案中，脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(ALD)。在一些实施方案中，脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物，R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；
X为羧酸或羧酸酯；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。
在R2和R3不同的那些情况下，式(I)和式(II)的化合物能够以立体异构形式存在。应当理解，本公开包括式(I)和式(II)化合物的所有光学异构体及其混合物。
在至少一个实施方案中，R2和R3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、丁基基团和戊基基团。
在至少一个实施方案中，R2和R3独立地选自氢原子、甲基基团和乙基基团。
在至少一个实施方案中，R2和R3中的一个是氢原子，而R2和R3中的另一个选自C1-C3烷基基团。在一个实施方案中，R2和R3中的一个是氢原子，而R2和R3中的另一个是甲基基团和乙基基团。在一些实施方案中，R2和R3中的一个是氢原子，另一个是乙基基团。
对于式(I)和式(II)的化合物，在一些实施方案中，R2和R3独立地为C1-C6烷基基团。在一些实施方案中，R2和R3都是C1-C3烷基基团。在一些实施方案中，R2和R3相同或不同，并且各自独立地选自甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。在一些实施方案中，R2和R3相同，并且选自一对甲基基团、一对乙基基团、一对正丙基基团和一对异丙基基团。在至少一个实施方案中，R2和R3是乙基基团。在一些实施方案中，R2和R3中的一个是甲基基团，另一个是乙基基团。在一些实施方案中，R2和R3中的一个是乙基基团，另一个是正丙基基团。
在至少一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物以其各种立体异构形式存在，例如对映体(R或S)、非对映异构体或其混合物。在至少一个实施方案中，该化合物以外消旋体形式存在。
在式(I)或(II)的化合物是具有至少一个立体异构中心的抗衡离子的盐或具有至少一个立体异构中心的醇的酯的情况下，该化合物可具有多个立体异构中心。在这些情况下，本公开的化合物可以作为非对映异构体存在。因此，在至少一个实施方案中，本公开的化合物以至少一种非对映异构体的形式存在。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物与firsocostat联合施用。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物与OCA联合施用。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物与索马鲁肽联合施用。
在至少一个实施方案中，本公开的式(I)或(II)的化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)：
在至少一个实施方案中，本公开的式(I)或(II)的化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)，该化合物以下式所示的其S和/或R形式存在：
在一些实施方案中，2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)与选自firsocostat、OCA和索马鲁肽的至少一种额外的活性剂联合施用。
在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和索马鲁肽。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和firsocostat。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和OCA。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)。
在一些实施方案中，使用该联合治疗剂降低了受试者的血浆和/或肝脏甘油三酯的水平。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂降低了受试者的血浆和/或肝脏胆固醇的水平。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝脂肪变性。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝炎症。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝纤维化。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂逆转了脂肪性肝炎。
如前所述，多种独立和相互依赖的代谢、炎症和最终纤维化部分在人NASH的发展中汇合。任何成功的治疗都可能需要解决NASH的多个方面，例如通过上游代谢/炎症靶点。然而，由于纤维化的发展与临床结果有关，因此NASH的治疗应针对炎症成分，并减少或预防性治疗纤维化的发展。所附的实施例示出了包含含氧的结构修饰的脂肪酸(例如化合物A)的联合治疗剂的令人惊讶和出乎意料的强效抗炎和抗纤维化作用，以及对脂肪变性的强效作用。这些发现支持了本公开的含氧化合物在用于治疗和/或预防性治疗人类受试者的NASH和ASH的联合治疗剂中的用途。
惊奇地发现，包含化合物A以及firsocostat、奥贝胆酸(OCA)和索马鲁肽中的至少一个的联合治疗剂在减少或预防性治疗纤维化发展和逆转肝纤维化的标志物方面比仅施用化合物A具有更大的功效，例如，在CDAA-HFD(胆碱缺乏型高脂饮食)、饮食诱导的NASH小鼠模型中通过天狼猩红染色的组织学评估测量的纤维化区域。例如，与媒介物相比，以及与单独使用化合物A和索马鲁肽相比，化合物A和索马鲁肽的联合治疗剂显著减少了肝脏的纤维化区域和肝窦纤维化区域，如通过天狼猩红(PSR)染色测定的(图10A和10B)。与媒介物以及单独的化合物A和OCA相比，化合物A与OCA的联合治疗剂显著减少了表达α-SMA的肝脏区域(图11B)。令人惊讶的是，尽管与媒介物相比，化合物A和OCA都不显著影响α-SMA肝脏含量，但联合治疗剂具有显著效果。
化合物A与索马鲁肽的组合，以及化合物A与firsocostat的组合，出乎意料地将表达半乳糖凝集素-3的肝脏区域降低到起始治疗前存在的基线水平以下(图9B)。这是令人惊讶的，因为与媒介物相比，索马鲁肽和firsocostat对半乳糖凝集素-3肝脏含量都没有显著影响。半乳糖凝集素-3是纤维化和炎症的肝标志物。
鉴于纤维化在NASH相关的发病率和死亡率中的重要性，本文描述的CDAA诱导的NASH模型的结果支持了本文提出的联合治疗剂在治疗NASH相关并发症中有效的观点。联合治疗剂对炎症反应的影响以及对脂肪变性的影响也支持了这一发现。令人惊讶的是，化合物A与firsocostat的组合、化合物A与索马鲁肽的组合以及化合物A与OCA的组合，都将炎症细胞和炎症灶的数量减少到低于开始治疗前存在的基线水平(图图7A和7B)。仅使用化合物A也将这些炎症指标降低到基线水平以下。化合物A与索马鲁肽的组合令人惊讶地比单独施用化合物A显著更多地减少了炎症细胞和炎症灶，但仅使用索马鲁肽与媒介物相比没有显著效果。
联合治疗剂还显著减少了脂肪变性。例如，与用这些单独化合物的单一疗法进行治疗的组相比，使用化合物A联合firsocostat、化合物A联合索马鲁肽以及化合物A联合OCA进行治疗都显示出肝脏甘油三酯水平的更大程度的降低(图4B)。
特别地，化合物A与索马鲁肽的组合导致肝脏甘油三酯水平显著低于单独施用任何一种药剂，但与媒介物相比仅使用索马鲁肽并没有显著影响肝脏甘油三酯水平。此外，出乎意料的是，与单独施用任一种药物相比，化合物A与firsocostate的组合大大且显著地降低了肝脏甘油三酯水平。
分别用化合物A与索马鲁肽的组合以及化合物A与firsocostat的组合获得的令人惊讶的结果类似地显示在对肝脂肪变性区域的影响(图5A)和对具有脂滴的肝细胞的百分比的影响(图5B)。具体而言，化合物A与索马鲁肽的组合与仅施用化合物A相比，更显著地降低了肝脂肪变性区域和具有脂滴的肝细胞的百分比，但与媒介物相比，仅使用索马鲁肽对这两个参数都没有显著影响。化合物A与firsocostat的组合显著降低了肝脏脂质含量和具有脂滴的肝细胞的百分比，其程度远大于仅施用化合物A或firsocostat。这些联合治疗剂的优异效果还反映在脂肪变性(图6)和NAFLD活性评分(NAS)(图8B)的改善上。
可施用本公开的包含式(II)或式(I)的化合物和至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂以治疗和/或逆转非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或以肝脂肪变性、纤维化和/或炎症为特征的其他肝脏疾病。在一些实施方案中，NASH的治疗可以是预防性的。此外，该化合物可用于治疗至少一种与NASH相关的疾病、病症或风险因素。在一些实施方案中，与NASH相关的至少一种疾病、状况或风险因素的治疗可以是预防性的。
因此，鉴于NASH和酒精性脂肪性肝炎(ASH)之间的促炎和促纤维化机制的相似性，本文所述的所公开的化合物在NASH模型中的抗炎和抗纤维化作用与ASH的治疗和/或逆转有关，特别是，在预防晚期ASH和相关纤维化的进展和诱导其消退中。
因此，包含式(II)或式(I)的化合物和至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂可用于治疗和/或逆转ASH。在一些实施方案中，ASH的治疗可以是预防性的。此外，该化合物可用于治疗与NASH相关的至少一种疾病、病症或风险因素。在一些实施方案中，与ASH相关的至少一种疾病、病症或风险因素的治疗可以是预防性的。
在一些实施方案中，包含式(I)或(II)的化合物和至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂用于降低患有NASH或ASH的受试者的血浆甘油三酯和/或胆固醇水平。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，包含式(I)或(II)的化合物和至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂降低了患有NASH或ASH的受试者的肝脂肪变性。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者的相对肝甘油三酯和/或胆固醇水平。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者的肝脂质的肝脂肪变性区域。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者体内具有脂滴的肝细胞的百分比。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者脂肪变性评分。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和索马鲁肽。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和firsocostat。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和OCA。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物是化合物A。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有脂肪肝病的受试者相比，包含式(I)或(II)的化合物和至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂降低了患有脂肪肝病的受试者的肝脂肪变性。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有脂肪肝病的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有脂肪肝病的受试者的相对肝甘油三酯和/或胆固醇水平。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有脂肪肝病的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有脂肪肝病的受试者的脂质的肝脂肪变性区域。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者体内具有脂滴的肝细胞的百分比。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有脂肪肝病的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有脂肪肝病的受试者的脂肪变性评分。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和索马鲁肽。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和firsocostat。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和OCA。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为化合物A。在一些实施方案中，脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(ALFD)。在一些实施方案中，该脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
受试者的脂肪变性评分由Kleiner等人，Hepatology，2005；41中概述的标准确定，作为NAFLD活性评分(NAS)的组成部分，并且如本文的生物学实施例中所述。特别地，并且如实施例的表3中所示的，NAS是评估脂肪变性(由具有脂滴的肝细胞的百分比确定)、小叶炎症(由炎症灶的数量确定)和气球样变的定量评估的综合评分。根据NAS评估，不伴有炎症反应和细胞损伤的脂肪肝病既没有小叶炎症，也没有气球样变。肝脂肪变性区域如生物学实施例中所述地确定。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，包含式(I)或(II)的化合物和至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂降低了患有NASH或ASH的受试者的肝脏炎症。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者的肝脏炎症细胞和/或肝脏炎症灶的数量。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和索马鲁肽。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和firsocostat。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和OCA。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物是化合物A。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，包含式(I)或(II)的化合物和至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂降低患有NASH或ASH的受试者的NAFLD活性评分(NAS)。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和索马鲁肽。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和firsocostat。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和OCA。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物是化合物A。
受试者的NAFLD活性评分(NAS)如Kleiner等人，Hepatology，2005；41中概述地确定，并且如本文的生物学实施例中所述。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，包含式(I)或(II)的化合物和至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂降低了患有NASH或ASH的受试者的肝纤维化。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者的相对肝脏半乳糖凝集素-3水平。在一些实施方案中，该联合治疗降低了受试者的肝脏羟脯氨酸含量。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者的肝脏纤维化区域(通过PSR确定)。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者的肝窦纤维化区域(通过PSR确定)。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，该联合治疗剂降低了患有NASH和ASH的受试者表达α-平滑肌肌动蛋白的肝脏区域。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和索马鲁肽。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和firsocostat。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和OCA。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物是化合物A。
在一些实施方案中，包含式(II)的化合物和至少一种选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的额外的活性剂的联合治疗剂还包含第三种或更多种额外的活性剂，这些额外的活性剂独立地选自：血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇增溶剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)-21激动剂、抗CD3 mAb、半乳糖凝集素-3抑制剂、谷胱甘肽前体、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSDI)抑制剂、热休克蛋白(Hsp)47抑制剂、IL-Ιβ拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠钠-胆油酸共转运体抑制剂、瘦素类似物、5-脂氧合酶抑制剂、LPL基因刺激物、赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)抑制剂、溶血磷脂酸1(LPA1)受体拮抗剂、ω-3脂肪酸、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、磷脂酶C(PLC)抑制剂、PPARa激动剂、PPARy激动剂、PPAR5激动剂、重组人五聚蛋白-2(pentraxin-2protein，PRF-1)、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、氨基脲敏感型胺氧化酶(SSAO)抑制剂、钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子a(TNFα)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体和小激活RNA(saRNA)。
在一些实施方案中，提供了一种治疗有需要的受试者中的非酒精性脂肪性肝炎和/或酒精性脂肪性肝炎的方法，该方法包括对受试者施用包含式(II)的化合物和至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂1的额外的活性剂的联合治疗剂。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和索马鲁肽。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和firsocostat。在一些实施方案中，联合治疗剂包括式(I)或(II)的化合物和OCA。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物是化合物A。
在一些实施方案中，本公开的方法中的联合治疗剂的施用是同时施用。在一些实施方案中，本公开的方法中的联合治疗剂的施用是顺序施用。在一些实施方案中，本公开的方法中的联合治疗剂的施用是重叠施用。在一些实施方案中，本公开的方法中的联合治疗剂的施用是间隔施用。在一些实施方案中，本公开的方法中的联合治疗剂的施用是连续施用。
本公开还涉及所描述的联合治疗剂在NASH和/或ASH的治疗性和/或预防性治疗中的用途。本公开同样涉及所描述的联合治疗剂用于制备用于NASH和/或ASH的治疗性和/或预防性治疗的药物的用途。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的血浆甘油三酯水平降低约20％、25％、30％、35％或40％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂使血浆甘油三酯水平降低20-30％、30-40％或10-40％。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的血浆总胆固醇水平降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将血浆总胆固醇水平降低20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％、45-50％、50-60％、50-55％、55-60％、60-70％、60-65％、65-70％、70-80％、70-75％或75-80％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的肝脏总胆固醇水平降低约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NAFLD或ALD的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NAFLD或ALD的受试者的肝脏总胆固醇水平降低约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，这两类受试者都患有不伴有炎症反应和细胞损伤的脂肪肝病。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将肝脏总胆固醇水平降低20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％、45-50％、50-60％、50-55％、55-60％、60-70％、60-65％、65-70％、70-80％、70-75、75-80％、80-90％、80-85％或85-90％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的肝脏甘油三酯水平降低约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NAFLD或ALD的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NAFLD或ALD的受试者的肝脏甘油三酯水平降低约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，这两类受试者都患有不伴有炎症反应和细胞损伤的脂肪肝病。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将肝脏甘油三酯水平降低20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％、45-50％、50-60％、50-55％、55-60％、60-70％、60-65％、65-70％、70-80％、70-75、75-80％、80-90％、80-85％或85-90％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的肝脂肪变性区域减小约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NAFLD或ALD的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NAFLD或ALD的受试者的肝脂肪变性区域减小约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，这两类受试者都患有不伴有炎症反应和细胞损伤的脂肪肝病。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将肝脂肪变性区域减小20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％、45-50％、50-60％、50-55％、55-60％、60-70％、60-65％、65-70％、70-80％、70％-75、75-80％、80-90％、80-85％或85-90％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者体内具有脂滴的肝细胞的百分比降低约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NAFLD或ALD的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NAFLD或ALD的受试者体内具有脂滴的肝细胞的百分比降低约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，这两类受试者都患有不伴有炎症反应和细胞损伤的脂肪肝病。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将具有脂滴的干细胞的百分比减少20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％、45-50％、50-60％、50-55％、55-60％、60-70％、60-65％、65-70％、70-80％、70-75、75-80％、80-90％、80-85％或85-90％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的炎症细胞减少约10％、20％、30％、40％或45％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将炎症细胞减少10-20％、10-15％、15-20％、20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-50％、30-35％、35-40％、40-50％或40-45％。在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的炎症灶减小约20％、30％、40％、50％、60％、70％、或75％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将炎症灶减少20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％、45-50％、50-60％、50-55％、55-60％、60-70％、60-80％、60-65％、65-70％、70-80％、或70-75％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的肝脏表达半乳糖凝集素-3的区域减小约20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将肝脏表达半乳糖凝集素-3的区域减小20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％或45-50％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的肝脏羟脯氨酸水平降低约20％、30％或40％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将肝脏羟脯氨酸水平降低20-30％、20-25％、25-30％、20-40％、30-40％、30-35％或35-40％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的由PSR确定的肝脏纤维化区域减小约20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将通过PSR确定的肝脏纤维化区域减小20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-50％、30-35％、35-40％、40-50％、40-45％或45-50％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将通过PSR确定的肝窦纤维化区域减小约20％、30％或40％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将通过PSR确定的肝窦纤维化区域减小20-30％、20-25％、25-30％、30-40％、30-35％或35-40％。
在一些实施方案中，与未接受治疗性治疗的患有NASH或ASH的受试者相比，本公开的联合治疗使患有NASH和ASH的受试者的肝脏表达α-SMA的区域减小约5％、10％、20％或30％。在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂将肝脏表达α-SMA的区域减小5-10％、10-20％、10-15％、15-20％、20-30％、20-25％或25-30％。
一些实施方案涉及式(II)的化合物作为单一疗法用于逆转患有NAFLD或ALD的受试者的肝脂肪变性。在一些实施方案中，式(II)的化合物逆转患有NAFLD或ALD的受试者的肝脂肪变性区域。在一些实施方案中，该脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
一些实施方案涉及式(II)的化合物作为单一疗法用于逆转患有NAFLD或ALD的受试者的肝脂肪变性和炎症。在一些实施方案中，式(II)的化合物逆转患有NASH或ASH的受试者的肝脂肪变性区域。在一些实施方案中，式(II)的化合物逆转患有NASH或ASH的受试者的肝脏炎症。
式(I)和(II)的化合物
式(I)和式(II)的化合物可以，例如，如PCT申请WO2009/061208、WO2010/128401、WO2011/089529、WO2016/156912、WO2019/111048中所述并且根据下面的实施例制备。此外，化合物A可以，例如，如PCT申请WO2010/128401、WO2014/132135和WO2019/111048中所述并根据下面的实施例2制备。这些公布文本通过引用并入本文。
下面提供的实施例是示例性的，并且本领域技术人员应当理解如何应用这些通用方法来获得式(I)和式(II)范围内的其它化合物。本公开的化合物可以是药学上可接受的盐或酯的形式。例如，式(I)和式(II)的化合物可以是酯的形式，例如磷脂、甘油酯或C1-C6烷基酯。在至少一个实施方案中，酯选自甘油酯或C1-C6烷基酯。在至少一个实施方案中，酯选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯、2-甘油单酯、甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。在至少一个实施方案中，式(I)的化合物以甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯或叔丁酯的形式存在，例如以甲酯或乙酯的形式存在。通常，由式(I)表示的酯(例如，乙酯)将在胃肠道系统中水解。
适用于本公开的盐包括但不限于以下各项的盐：NH4 +；金属离子，例如Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+；质子化伯胺，例如叔丁铵、(3S,5S,7S)-金刚烷-1-铵、1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-铵、质子化氨基吡啶(例如，吡啶-2-铵)；质子化仲胺，例如二乙铵、2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己-1-铵、N-乙基萘-1-铵；质子化叔胺，例如4-甲基吗啉-4-鎓；质子化季胺，例如2-羟基-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵；以及质子化胍，例如氨基((4-氨基-4-羧丁基)氨基)甲亚胺，或质子化杂环，例如1H-咪唑-3-鎓。合适的盐的其它示例包括二质子化二胺如乙烷-1,2-二铵或哌嗪-1,4-二铵的盐。根据本公开的其它盐可包括质子化壳聚糖：
在至少一个实施方案中，盐选自钠盐、钙盐和胆碱盐。在一个实施方案中，盐是钠盐或钙盐。
本公开提供了一种治疗有需要的受试者的NASH或ASH的方法，该方法包括对受试者共同施用药学有效量的式(I)或式(II)的化合物和至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。受试者可以是人或非人哺乳动物。本公开的化合物可以作为药物共同施用，例如在药物组合物中施用。一个实施方案提供了用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物，其包含式(II)或式(I)的化合物(例如化合物A)和至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼素X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。本公开的组合物还可任选地包含至少一种非活性药物成分，即赋形剂。非活性成分可以溶解、悬浮、增稠、稀释、乳化、稳定、保存、保护、着色、调味和/或将活性成分制成适用且有效的制剂，从而使其安全、方便和/或以其他方式可接受使用。赋形剂的示例包括但不限于：溶剂、载体、稀释剂、粘合剂、填料、甜味剂、香料、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂、填充剂、保湿剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、着色剂、分散剂和防腐剂。赋形剂可能具有一种以上的作用或功能，或可分为不止一组；分类仅为描述性的，而并非限制性的。在一些实施方案中，例如，至少一种赋形剂可以选自玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素，以及脂肪物质(例如硬脂)或其合适的混合物。在一些实施方案中，本公开的组合物还包含至少一种药学上可接受的抗氧化剂，例如，生育酚，如α-生育酚、β-生育酚，γ-生育酚和δ-生育酚或其混合物；BHA，如2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或其混合物，以及BHT(3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯)，或其混合物。
本公开的式(I)和(II)的化合物可以以一种或多种口服施用形式配制，例如片剂或明胶软胶囊或硬胶囊。剂型可以是适合口服施用的任何形状，例如球形、椭圆形、椭球形、立方体形状、规则形状和/或不规则形状。本领域已知的常规配制技术可用于配制本公开的化合物。在一些实施方案中，该组合物可以是明胶胶囊或片剂的形式。
组合产品的第一组分(即，式(I)或(II)的化合物)可以以如上所述的任何方式施用或配制。组合产品的第二种成分(即，额外的活性剂)可以根据其本身的药剂类型配制，并取决于几个因素，包括药剂的施用方式。
在一些实施方案中，联合治疗剂的共同施用是同时施用。在一些实施方案中，共同施用是顺序施用。在一些实施方案中，共同施用是重叠施用。在一些实施方案中，共同施用是间隔施用。在一些实施方案中，共同施用是连续施用。
剂量
本公开涉及用于治疗NASH和/或ASH的联合治疗剂，其包含至少一种式(I)或(II)的化合物和至少一种额外的活性剂。在一些实施方案中，至少一种额外的活性剂选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂。
式(I)化合物或式(II)化合物的合适日剂量可在约5mg至约4g的范围内，例如约5mg至约2g。例如，在一些实施方案中，日剂量的范围为约10mg至约1.5g、约50mg至约1g、约100mg至约1g、约150mg至约900mg、约50mg至约800mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约150mg至约550mg，或约200mg至约500mg。在至少一个实施方案中，日剂量的范围为约200mg至约600mg。在至少一个实施方案中，日剂量为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg或约900mg。化合物可例如每天施用一次、两次或三次。
在至少一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约200mg至约800mg的量施用。在至少一个实施方案中，化合物每天施用一次。在至少一个实施方案中，化合物以750mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以600mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以500mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以300mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以250mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以300mg或600mg的剂量每天施用一次。
在至少一个实施方案中，式(II)的化合物以每剂约200mg至约800mg的量施用。在至少一个实施方案中，化合物每天施用一次。在至少一个实施方案中，化合物以750mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以600mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以500mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以300mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以250mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，化合物以300mg或600mg的剂量每天施用一次。
在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂的至少一种额外的活性剂选自GLP-1受体激动剂。GLP-1受体激动剂或肠促胰素模拟物是胰高血糖素样肽-1受体的激动剂。这类药物通常用于治疗2型糖尿病。GLP激动剂的非限制性示例列表包括：艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、阿比鲁肽、杜拉鲁肽、他司鲁肽和索马鲁肽。在优选实施方案中，联合治疗剂的至少一种额外的活性剂为索马鲁肽。
人体等效剂量可由临床前小鼠模型使用的剂量通过鼠人倍数12.3计算得到(Nair等人，J Basic Clin Pharm，2016，7:27-31)。
在一些实施方案中，联合治疗剂的至少一种额外的活性剂为索马鲁肽。在一些实施方案中，索马鲁肽的日剂量范围为约50μg至约500μg、约75μg至大约250μg、约75μg到约150μg、约100μg至约150μg、约0.1mg至约10mg、约0.2mg至约8mg、约0.5mg至约7mg或约1mg至约5mg。在一些实施方案中，索马鲁肽的日剂量为约0.1mg至约0.2mg。在一些实施方案中，索马鲁肽以75μg至约150μg的日剂量施用。在一些实施方案中，索马鲁肽以约75μg至约125μg的日剂量施用。索马鲁肽可以每天施用例如一次、两次或三次。在一些实施方案中，索马鲁肽每天施用一次。
在一些实施方案中，索马鲁肽的日剂量为50μg、约75μg、约100μg、约125μg、约150μg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg或约10mg。在一些实施方案中，索马鲁肽以0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的剂量每天施用一次。
在一些实施方案中，联合治疗剂的至少一种额外的活性剂为ACC抑制剂。在优选实施方案中，ACC抑制剂为firsocostat。
在一些实施方案中，联合治疗剂的至少一种额外的活性剂为firsocostat。在一些实施方案中，firsocostat的日剂量范围为约5mg至约3g、约50mg至约2.5g、约100mg至约2g、约500mg至约3g、约1g至约2.5g、约1.5g至约2.5g、约5mg至约500mg、约10mg至约300mg、约20mg至约200mg，或约50mg至100mg。在一些实施方案中，firsocostat的日剂量为约10mg/kg至约50mg/kg。在一些实施方案中，firsocostat的日剂量为约15mg/kg至约40mg/kg。在一些实施方案中，firsocostat的日剂量为约20mg/kg至约30mg/kg。Firsocostat可以每天施用例如一次、两次或三次。在一些实施方案中，firsocostat每天施用一次。
在一些实施方案中，firsocostat的日剂量为约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg。在一些实施方案中，firsocostat的日剂量为约1g、约1.5g、约2g或约2.5g.在一些实施方案中，firsocostat以约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约500mg、约1.5g、约2g或约2.5g的剂量每天施用一次。
在一些实施方案中，本公开的联合治疗剂的至少一种额外的活性剂为FXR抑制剂。在优选实施方案中，FXR抑制剂为奥贝胆酸。
在一些实施方案中，联合治疗剂的至少一种额外的活性剂为OCA。在一些实施方案中，OCA的日剂量范围为约0.5mg至约250mg、约2mg至约250mg、约5mg至约200mg、约50mg至约200mg、约100mg至约200mg、约150mg至约200mg，或约5mg至20mg。在一些实施方案中，OCA以约170mg的日剂量施用。OCA可例如每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，OCA每天施用一次。
在一些实施方案中，OCA的日剂量为约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg、约10mg、约10.5mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg。在一些实施方案中，OCA以2.5mg、5mg、7.5mg、10mg或15mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，OCA以约50mg、约60mg、约70mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg的日剂量施用。在一些实施方案中，OCA每天施用一次。
其它组合
根据本公开，包含至少一种式(I)或(II)的化合物以及选自GLP-1受体激动剂、ACC抑制剂和FXR激动剂的至少第二种活性剂的联合治疗剂可以与第三种或更多种的额外的活性剂共同施用。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽，ACC抑制剂是firsocostat，FXR激动剂是OCA。
在一些实施方案中，该第三种或更多种额外的活性剂独立地选自：血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇增溶剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)-21激动剂、抗CD3 mAb、半乳糖凝集素-3抑制剂、谷胱甘肽前体、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSDI)抑制剂、热休克蛋白(Hsp)47抑制剂、IL-Ιβ拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠钠-胆油酸共转运体抑制剂、瘦素类似物、5-脂氧合酶抑制剂、LPL基因刺激物、赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)抑制剂、溶血磷脂酸1(LPA1)受体拮抗剂、ω-3脂肪酸、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、磷脂酶C(PLC)抑制剂、PPARa激动剂、PPARy激动剂、PPAR5激动剂、重组人五聚蛋白-2(PRF-1)、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、氨基脲敏感型胺氧化酶(SSAO)抑制剂、钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子a(TNFα)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体和小激活RNA(saRNA)。
在一些实施方案中，式(II)或(I)的化合物与firsocostat和OCA联合施用。在一些实施方案中，式(II)或(I)的化合物与firsocostat和索马鲁肽联合施用。在一些实施方案中，式(II)或(I)的化合物与OCA和索马鲁肽联合施用。在一些实施方案中，式(II)或(I)的化合物与firsocostat、OCA和索马鲁肽联合施用。
在一些实施方案中，第三种或更多种活性剂是二肽基肽酶抑制剂(DPP-4拮抗剂)。DPP-4拮抗剂是一类阻断DPP-4(DPP-IV)的口服降血糖药。它们可用于治疗2型糖尿病。胰高血糖素可提高血糖水平，DPP-4抑制剂可降低胰高血糖素和血糖水平。DPP-4抑制剂的机制是增加肠促胰素水平(GLP-1和GIP)，后者抑制胰高血糖素的释放，进而增加胰岛素分泌，减少胃排空，降低血糖水平。二肽基肽酶抑制剂的非限制性示例列表包括：西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、利格列汀(Linagliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、奥格列汀(Omarigliptin)、维达列汀(Evogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)。
在一些实施方案中，第三种或更多种额外的活性剂是ω-3脂肪酸。当第三额外的活性剂是ω-3脂肪酸时，ω-3脂肪酸通常是长链多不饱和ω-3脂肪酸(LC n-3PUFA)。优选地，这包括以下中的至少一种：(全-Zω-3)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)和(全-Zω-3)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)，或其衍生物。n-3PUFA，包括EPA和DHA，可以是不同的形式，并且以至少一种游离脂肪酸形式存在；酯化形式，例如C1-C4烷基酯，优选乙酯；磷脂；单/二/三甘油酯；及其盐。ω-3脂肪酸可以以组合物的形式提供，例如用于口服施用的组合物。这样的组合物可包含至少40％，例如至少50％、60％、70％或80％的活性ω-3脂肪酸。在一些实施方案中，第三种或更多种额外的活性剂是包含EPA和DHA中的至少一种的组合物，优选为乙酯形式，其浓度为至少70％。
在一些实施方案中，第三种或更多种额外的活性剂独立地选自：乙酰水杨酸、alipogene tiparvovec、aramchol、阿托伐他汀(atorvastatin)、BI 1467335、BLX-1002、BMS-986036、BMS-986020、cenicriviroc、cobiprostone、考来维仑(colesevelam)、emricasan、依那普利(enalapril)、foramulab、GFT-505、GR-MD-02、GS-0976、GS-9674、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、二十碳五烯酸乙酯(EPA乙酯)、IMM-124E、IVA337、K-877、KD-025、利格列汀、利拉鲁肽(liraglutide)、巯基乙胺(mercaptamine)、MGL-3196、ND-L02-s0201、奥贝胆酸、奥利索西(olesox-ime)、peg-ilodecakin、吡格列酮(pioglitazone)、PRM-151、PX-102、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)、selonsertib、simtuzumab、SHP-626、solithromycin、tipelukast、TRX-318、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)和VBY-376。
联合治疗剂的第三种或更多种活性剂可配制为适合其药剂类型的试剂，并取决于几个因素，包括药剂的施用模式。第三种或更多种额外的活性剂的剂量取决于所选试剂的类型，并且应符合特定试剂的批准量。
可施用包含式(II)或式(I)的化合物和至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼素X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂的本公开的联合治疗剂，以治疗和/或逆转非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
本公开人发现，包含式(I)的化合物(例如，2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸)与至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼素X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂共同施用的联合治疗剂具有非常好的药物活性。所公开的联合治疗剂与活性剂的单一疗法相比表现出用于治疗NASH相关的肝脏纤维化、炎症和脂肪变性的出乎意料的生物活性改善。
实施例
本公开可以通过以下非限制性实施例进一步描述，其中在适当的情况下可以使用本领域的化学家已知的标准技术和与这些实施例中描述的技术类似的技术。应当理解，本领域技术人员可设想与本文所提供的公开内容一致的其他实施例。
除非另有说明，否则反应于室温进行，通常在18-25℃范围内，在无水条件下使用HPLC级溶剂。蒸发通过真空旋转蒸发进行。柱色谱法在硅胶40-63μm(Merck)上通过闪蒸程序进行，或使用预填充硅胶柱“MiniVarioFlashTM”、“SuperVarioFlashTM”、“SuperVarioPrepTM”或“EasyVarioPrepTM”(Mweck)通过Armen Spot Flash进行。核磁共振(NMR)偏移值记录在Bruker AvanceTMDPX 200or 300仪器上，峰值倍数如下所述：s，单重；d，二重；dd，双二重；t，三重；q，四重；p，五重；m，多重；br，宽。质谱用LC/MS光谱仪记录。使用Agilent 1100系列模块在Eclipse XDB-C18 2.1x 150mm柱上进行梯度洗脱分离。作为洗脱剂，使用在含有0.01％三氟乙酸或0.005％甲酸钠的缓冲液中的5-95％乙腈的梯度。用Gl956A质谱仪(电喷雾，3000V)切换正负电离模式记录质谱。所报告的产量是说明性的，并不一定代表可达到的最大产量。
实施例
实施例1：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯的制备：
将四丁基氯化铵(0.55g，1.98mmol)在室温和氮气下加入到(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(3.50g，12.1mmol)的甲苯(35mL)溶液中。于室温，在剧烈搅拌下加入氢氧化钠水溶液(50％(w/w)，11.7mL)，然后加入2-溴丁酸叔丁酯(5.41g，24.3mmol)。将所得混合物加热至50℃，并在1.5小时(2.70g，12.1mmol)、3.5小时(2.70g，12.1mmol)和4.5小时(2.70g，12.1mmol)之后，加入额外的2-溴丁酸叔丁酯，并总共搅拌12小时。冷却至室温后，加入冰水(25mL)，并将所得的两相分离。将有机相用NaOH(5％)与盐水的混合物洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤并浓缩。使用极性增加的庚烷和乙酸乙酯的混合物(100:0->95:5)作为洗脱剂，通过快速色谱法在硅胶上对残余物进行纯化。适当馏分的浓缩得到1.87g(36％收率)的油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCI3):δ0.85-1.10(m，6H)，1.35-1.54(m，11H)，1.53-1.87(m，4H)，1.96-2.26(m，4H)，2.70-3.02(m，8H)，3.31(dt，1H)，3.51-3.67(m，2H)，5.10-5.58(m，10H)。
实施例2：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(化合物A)的制备：
将2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(19.6g，45.5mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，并将其置于氮气下。加入三氟乙酸(50mL)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。加入水，并且水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用极性增加的庚烷、乙酸乙酯和甲酸(90:10:1->80:20:1)的混合物作为洗脱剂，将残余物在硅胶上进行快速色谱法。适当馏分的浓缩得到12.1g(71％收率)的油状标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ0.90-1.00(m，6H)，1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，1.80(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(t，1H)，5.30-5.50(m，10H)；MS(电喷雾):373.2[M-H]-。
本公开的额外的式I和式II的化合物的制备可根据PCT公开第WO 2019/111048号中提供的方法制备。例如，以下示例性化合物可根据WO 2019/111048第29-87页上作为实施例3-79列出的公开程序来制备，该申请通过原因并入本文。
表1.式(I)和(II)的示例性化合物
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生物实施例
所使用的缩写：
α-SMA：α-平滑肌肌动蛋白
ALT：丙氨酸氨基转移酶
AST：天冬氨酸氨基转移酶
BW：体重
CDAA/HFD：胆碱缺乏型高脂饮食
Col1a1：胶原蛋白1a1
FI：食物摄入
Gal-3：半乳糖凝集素-3
HE或H&E：苏木精和伊红(Hematoxylin and eosin)
HP：羟脯氨酸
IHC：免疫组织化学
PSR：天狼猩红染色
PO：经口服
QD：一天一次
QW：一周一次
SC：皮下
SEM：平均值的标准误差
TC：总胆固醇
TG：甘油三酯
在饮食诱导的NASH小鼠模型(CDAA/高脂饮食)中评价单独的化合物A以及化合物A与索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸的组合
动物模型
蛋氨酸和/胆碱缺乏的小鼠模型(分别为MCD和CDAA)已经很成熟，用于研究临床前药物开发中NASH的发展和治疗。作为合成磷脂酰胆碱的前体，饮食中缺乏蛋氨酸/胆碱会导致无法合成用于输出甘油三酯的肝脂蛋白，从而导致严重的肝脂肪变性、炎症和纤维化。
尽管广泛使用的蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食在小鼠中持续再现严重的NASH样肝脏炎症和纤维化，但它也与严重体重减轻(骨骼肌和脂肪量损失)有关。这与死亡风险的增加有关，这是长期纤维形成实验的主要问题。通过添加次最佳剂量的蛋氨酸(0.1％)，CDAA饮食模型克服了这些问题，并已被证明通过在小鼠和大鼠体内相继产生脂肪性肝炎、肝脏纤维化和肝癌症，从而可以在体重减轻程度较轻的情况下模拟人NASH。在目前的研究中，雄性小鼠(C57Bl/6JRj品系)被喂食胆碱缺乏高脂饮食(脂肪总热量的45％；“CDAA/高脂”或“CDAA-HFD”)。诱导NASH的饮食在开始施用活性剂前6周开始，以评估NASH参数的治疗和逆转。诱导NASH的CDAA-HFD在施用所示活性剂及其组合的8周时间内持续进行。
本研究的目的是评估化合物A、OCA、索马鲁肽和firsocostat单独和联合施用8周后，对雄性CDAA-HFD小鼠的代谢参数、肝脏病理学和NAFLD活性评分(包括纤维化阶段)的影响。
在施用活性剂之前，根据体重将动物随机分为多个治疗组。基线组(n＝12)在CDAA-HFD饮食6周后的研究开始时终止。CDAA-HFD喂养的小鼠(每组n＝10-12)每天口服(PO)施用媒介物、化合物A(112mg/kg)、OCA(30mg/kg)、索马鲁肽(30nmol/kg Sc)、firsocostat(5mg/kg)、化合物A+索马鲁肽(112mg/kg+30nmol/kg)、化合物A+OCA(112mg/kg+30mg/kg)以及化合物A+firsocostat(112mg/kg+5mg/k)，持续8周。对晚期肝活检的组织病理学评分进行分析。最终定量终点包括血浆/肝脏生物化学和肝脏组织形态计量学。
表2.实验组
模型＝CDAAHFD；每组n＝12；施用频率＝QD；施用天数(含端值)＝0至55/56，施用体积＝5ml/kg；
*滴定：第1天0.6nmol/kg；第2天1.2nmol/kg；第3天2.4nmol/kg；第4天4.8nmol/kg；第5天12nmol/kg；第6天30nmol/kg NAFLD活性评分(NAS)和纤维化分期评分
分别使用Kleiner等人(Hepatology，2005；41)概述的临床标准对用苏木精和伊红(H&E)或天狼猩红(PSR)染色的肝脏样本的NAS构成(脂肪变性、小叶炎症和气球样变)和纤维化分期进行评分。总NAS表示脂肪变性、炎症和气球样变的评分之和，范围为0-8。
表3.NAS和纤维化分期评分
NAS和纤维化分期是使用VIS软件(Denmark)通过Gubra(Denmark)开发的深度学习应用程序确定的，该软件为DIO-NASH小鼠模型中的疾病分期提供了更准确、客观的方法。
脂肪变性、炎症和气球样变
所扫描的H&E染色的载玻片分几个步骤进行分析：
1.在低放大倍数下进行组织检测，然后在10倍放大下进行基于深度学习的门脉三征(portal triads)和中央静脉检测。
2.另一个深度学习应用程序在20倍放大的情况下检测到具有脂滴的肝细胞、没有脂质的肝细胞、气球样变肝细胞和炎症细胞的细胞核。炎症灶被定义为>3个炎症细胞的集群。
3.肝组织样本的炎症评分是所有20倍视场内的平均评分。脂肪变性评分计算为具有脂滴的肝细胞的百分比。
纤维化分期：
所扫描的PSR染色的载玻片分几个步骤进行分析：
1.在低放大倍数下进行组织检测，然后在10倍放大下进行基于深度学习的门脉三征(portal triads)和中央静脉检测。门静脉周区定义为门脉三征周围100μm的范围。
2.使用线性贝叶斯(Bayesian)图像分析方法检测门静脉周区和血窦区中的纤维化纤维。
3.使用基于多项式局部线性滤波器特征的阈值图像分析来检测桥接纤维化区域。
4.XGBoost分类器使用不同的大小、形状和连通性指标来预测这两个区纤维化和桥接纤维化的分期。
免疫反应性和组织化学染色的定量评估
免疫组织化学(IHC)阳性染色通过使用VIS软件(Denmark)的图像分析，利用以下两个步骤进行量化：
1.低放大倍数(1倍物镜)下检测组织，不包括肝包膜；和
2.IHC阳性染色检测。
IHC阳性染色的定量以面积分数(area fraction)计算如下：
评估了半乳糖凝集素-3、胶原1A1和α-平滑肌肌动蛋白的IHC分区定量。
使用相同的方法，用天狼猩红染色法测定肝分数面积。
生物实施例1.相对体重和相对肝脏重量
如图1A所示，与媒介物相比，接受OCA、索马鲁肽和化合物A+OCA以及化合物A+索马鲁肽的实验组降低了最后记录的相对体重。如图1B所示，与未经治疗的媒介物组，施用化合物A、索马鲁肽、化合物A+firsocostat以及化合物A+索马鲁肽的组具有相比降低的肝脏重量。
在图1A和1B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝9-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001。
生物实施例2.血浆AST和ALT水平
在施用化合物A、OCA、索马鲁肽、firsocostat和联合治疗剂8周后，测量血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)(图2A)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)(图2B)。
在图2A和2B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝9-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001。
生物实施例3.血浆甘油三酯和总胆固醇
如图3A所示，施用化合物A和OCA的组以及所有联合治疗剂组的血浆甘油三酯水平都显著降低。在血浆总胆固醇水平的情况下，如图3B所示，OCA的单药疗法显著降低了血浆胆固醇，化合物A+firsocostat的联合治疗剂以及化合物A+OCA的联合治疗剂也是如此。
在图3A和3B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝7-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，将联合治疗剂与仅施用化合物A进行了比较，其中&＝P＜0.05、&&＝P<0.01，&&&＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，还将联合治疗剂与它们各自的额外的活性剂(例如，化合物A+索马鲁肽与索马鲁肽)进行了比较，其中^＝P<0.05，^^＝P<0.01，^^＝P<0.001。
生物实施例4.肝脂肪变性
肝脏总胆固醇和甘油三酯
如图4A所示，与未治疗的媒介物组相比，施用化合物A、OCA、化合物A+firsocostat、化合物A+OCA以及化合物A+索马鲁肽的组显示出肝脏总胆固醇(标准化为肝脏重量)的相对水平显著降低。联合治疗剂组的下降幅度均明显大于接受单一化合物治疗的组。特别地，虽然与媒介物对照相比，仅施用索马鲁肽没有显著影响相对肝脏总胆固醇水平，但与仅施用化合物A相比，化合物A+索马鲁肽的联合治疗剂对相对肝脏总胆固醇水平具有显著更大的影响。
如图4B所示，与未治疗组相比，施用化合物A、OCA、化合物A+firsocostat、化合物A+OCA以及化合物A+索马鲁肽的组显示出相对肝脏总胆固醇水平(标准化为肝脏重量)显著降低。与仅接受化合物A或仅接受各自的额外的活性剂(即，分别为索马鲁肽或firsocostat)的组相比，接受化合物A+索马鲁肽以及化合物A+firsocostate的组均显示出肝脏甘油三酯水平的显著更大程度的降低。
在图4A和4B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝7-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，将联合治疗剂与仅施用化合物A进行了比较，其中&＝P＜0.05、&&＝P<0.01，&&&＝P<0.001。在图4B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，还将联合治疗剂与它们各自的额外的活性剂(例如，化合物A+索马鲁肽与索马鲁肽)进行了比较，其中^＝P<0.05，^^＝P<0.01，^^＝P<0.001。
肝脏脂质
通过使用VIS软件(Denmark)进行图像分析，在H&E染色的载玻片上定量肝脂肪变性区域(相对肝脏脂质)。VIS协议设计为用于分两个步骤分析虚拟载玻片：
1.在低放大倍数(1倍物镜)下检测组织；以及
2.高放大倍数(20倍物镜)下脂肪变性和组织的检测。
脂肪变性的定量估计以面积分数计算如下：
如图5A所示，与未治疗的媒介物组相比，施用化合物A、OCA和相应的联合治疗剂的组显示出肝脂肪变性区域的显著相对降低。与用单一化合物治疗的组相比，所有联合治疗剂组都显示出显著更大程度的降低。特别地，化合物A+firsocostat显著减少肝脂肪变性区域的程度比仅施用任一化合物所达到的大得多。此外，虽然与媒介物相比，索马鲁肽对肝脂肪变性区域没有显著影响，但与仅施用化合物A相比，化合物A+索马鲁肽的联合治疗剂导致肝脂肪变性区域显著减小。
如图5A所示，与基线相比，媒介物对照组的肝脂肪变性区域显著减小，并且联合治疗剂以及仅施用化合物A、OCA和firsocostat所获得的减少都显著大于未治疗的媒介物组。
如图5B所示，与未处理的媒介物组相比，施用化合物A、firsocostat的组和所有联合治疗剂组都使具有脂滴的肝细胞的百分比显著降低。使用基于深度学习的图像分析来确定具有脂滴的肝细胞的百分比。
接受化合物A+索马鲁肽以及化合物A+firsocostat的组在具有脂滴的肝细胞百分比方面的降低显著大于仅接受各单独药剂的组。特别地，虽然与媒介物对照相比，仅施用索马鲁肽没有显著影响具有脂滴的干细胞的百分比，但与仅施用化合物A相比，施用化合物A+索马鲁肽的联合治疗剂具有显著更大的影响。此外，化合物A+firsocostat的联合治疗剂对具有脂滴的肝细胞的百分比具有比仅施用任一种制剂大得多的影响。
在图5A和5B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝7-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，将联合治疗剂与仅施用化合物A进行了比较，其中&＝P＜0.05、&&＝P<0.01，&&&＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，还将联合治疗剂与它们各自的额外的活性剂(例如，化合物A+索马鲁肽与索马鲁肽)进行了比较，其中^＝P<0.05，^^＝P<0.01，^^＝P<0.001。
组织病理学分析-脂肪变性评分
如图6所示，与未治疗的媒介物组相比，用化合物A、firsocostat、化合物A+firsocostat以及化合物A+索马鲁肽进行治疗的组的脂肪变性评分降低。对于图6中所示的每个组，与未治疗的媒介物组相比，每个评分(1、2或3)的动物数量由具有Bonferroni校正的Mann–Whitney U检验中条形图的高度表示，其中**＝P<0.01，***＝P<0.001。
当分析数据以将联合治疗剂治疗组与仅接受化合物A的治疗组进行比较时，在带有Bonferroni校正的Mann–Whitney U检验中(&&&＝P＜0.001)，与单独接受化合物A相比，施用化合物A+firsocostat的组显示脂肪变性评分显著降低。
生物实施例6.肝脏炎症
通过基于深度学习的图像分析确定炎症细胞和炎症灶的数量。如图7A所示，与未治疗的媒介物组相比，以及与基线水平相比，施用化合物A的组和所有三个联合治疗剂组的炎症细胞数量(每mm2)都显著减少。与仅施用化合物A的组相比，用化合物A+索马鲁肽进行治疗的组的炎症细胞数量降低显著更大，但与媒介物和基线相比，仅施用索马鲁肽并没有显著效果。
图7B显示，与未治疗的媒介物组相比，以及与基线水平相比，施用化合物A的组和所有三个联合治疗剂组的炎症灶数量(每mm2)都显著减少。与仅施用化合物A的组相比，用化合物A+索马鲁肽进行治疗的组的炎症灶数量降低显著更大，但与媒介物和基线相比，仅施用索马鲁肽并没有显著效果。
与基线相比，化合物A和每种联合治疗剂的炎症细胞和炎症灶的数量都发生显著变化，这表明了在仅施用化合物A或作为联合治疗剂施用化合物A之前产生的炎症发生了消退作用或逆转。
在图7A和7B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝7-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001，并且其中与基线水平相比，#＝P<0.05，##＝P<0.01，###＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，将联合治疗剂与仅施用化合物A进行了比较，其中&＝P＜0.05、&&＝P<0.01，&&&＝P<0.001。
组织病理学分析-小叶炎症和NAFLD活性评分
图8A显示了所有治疗组的临床小叶炎症评分。图8B显示，与未治疗的媒介物组相比，施用化合物A、firsocostat、化合物A+firsocostat以及化合物A +索马鲁肽的组具有显著降低的NAFLD活性评分(NAS)。在将联合治疗剂组与仅接受化合物A的组进行比较时，接受化合物A+索马鲁肽以及化合物A+firsocostat的组在NAFLD评分方面显示出比化合物A组显著更大程度的降低。
在图8A和8B中，对于每个组，在带有Bonferroni校正的Mann–Whitney U检验中，每个分数的动物数量由条形图的高度表示。在图8A中，与未治疗的媒介物组相比，差异无统计学意义(0.05)，而在图8B中，与未治疗的媒介物组相比，**＝P<0.01。
生物实施例7.肝脏纤维化
纤维化标志物
如图9A所示，与未治疗的媒介物组相比，除施用OCA的组外，所有治疗组的相对肝脏羟脯氨酸含量(标准化为肝脏重量)均显著降低。联合治疗剂化合物A+索马鲁肽以及化合物A+firsocostat在相对肝脏羟脯氨酸含量方面的降低显著大于仅施用任一相应试剂。
通过组织学定量评估确定了表达半乳糖凝集素-3的肝脏区域，半乳糖凝集素3是肝脏炎症和纤维化的标志物。如图9B所示，与未治疗的媒介物组相比，施用化合物A的组以及所有联合治疗剂的组的半乳糖凝集素-3肝脏分数面积明显减小。与仅施用化合物A相比，化合物A+索马鲁肽联合治疗剂组的表达半乳糖凝集素-3的肝分数面积的减小程度显著更大，但仅施用索马鲁肽与媒介物相比没有显著的减小。此外，这种联合治疗剂显示出了消退效果，使得半乳糖凝集素-3的相对表达区域显著低于基线，但索马鲁肽组的半乳糖凝集素3表达区域与基线相比显著增加。化合物A和firsocostat的联合治疗剂也显著降低了半乳糖凝集素-3的相对表达区域，使其低于基线。
在图9A和9B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝7-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，将联合治疗剂与仅施用化合物A进行了比较，其中&＝P＜0.05、&&＝P<0.01，&&&＝P<0.001。在图9B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，还将联合治疗剂与它们各自的额外的活性剂进行了比较，其中^^＝P<0.01，^^^＝P<0.001。在图9B中，Dunnett检验单因素线性模型中，将各个组与基线水平进行比较，其中#＝P<0.05，##＝P<0.01，###＝P<0.001。
肝脏纤维化区域-PSR
肝脏纤维化区域通过结合胶原蛋白的天狼猩红(PSR)染色和组织学定量评估来确定。
如图10A所示，与未治疗的媒介物组相比，施用化合物A和联合治疗剂的组具有显著缩小的肝脏纤维化区域，如通过PSR染色确定的。通过联合治疗剂化合物A+索马鲁肽获得的肝脏纤维化区域的减少显著大于通过仅施用合物A所实现的减少。仅施用索马鲁肽对肝脏纤维化区域没有显著影响。
使用PSR、组织学定量评估和深度学习图像分析确定了血窦和门静脉周纤维化区域。如图10B所示，与未治疗的媒介物组相比，化合物A+索马鲁肽显著降低了血窦纤维化区域。仅施用这两种化合物中的任一种都没有显著的效果。图10C显示了不同实验组的门静脉周纤维化区域。
在图10A、10B和10C中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝9-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001。在图10A和10B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，将联合治疗剂与仅施用化合物A进行了比较，其中&&＝P<0.01。在图10A中，在Dunnett检验单因素线性模型中，还将联合治疗剂与它们各自的额外的活性剂进行了比较，其中^^^＝P<0.001。
肝脏纤维化的其它标志物
图11A示出了各实验组胶原蛋白-1(Col1a1)表达的分数面积。
图11B示出了各实验组的相对α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达的分数面积。与未治疗的媒介物组和仅施用化合物A相比，联合治疗化合物A+OCA显著降低了肝脏α-SMA。
在图11A和11B中，在Dunnett检验单因素线性模型中，数值表示为n＝9-12的平均值+SEM，其中与未治疗的媒介物组相比，**＝P<0.01，***＝P<0.001。在Dunnett检验单因素线性模型中，将联合治疗剂与仅施用化合物A进行了比较，其中&＝P＜0.05，&&＝P<0.01。
纤维化分期
图12显示了每个治疗组的纤维化分期评分。对于每个组，与未治疗的媒介物组相比，每个评分的动物数量由具有Bonferroni校正的Mann–Whitney U检验中条形图的高度表示，其中，***＝P<0.001。
生物实施例12.肝脏形态
图13A-13I示出了当用天狼猩红染色时，终止时各治疗组的肝脏形态的代表性图像。图14A-14I示出了当用H&E染色时，终止时各治疗组的肝脏形态的代表性图像。这些图像是以20倍的放大倍数拍摄的。
Claims (146)
1.一种用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(II)的第一化合物：
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且选自下组：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
以及至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。
2.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物具有式(I)，并且R2、R3和X如针对式(II)所定义：
3.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1或2所述的联合治疗剂，
其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
所述联合治疗剂用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。
4.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至3中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
5.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至3中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3均独立地为C1-C6烷基基团。
6.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至4中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3中的一个为氢原子，另一个为乙基基团。
7.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X为羧酸。
8.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X为C1-C6烷基酯。
9.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求8所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
10.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1、8或9中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯和乙酯。
11.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
12.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至11中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
13.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求12所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以其R形式、S形式或外消旋体形式存在。
14.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1或2所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐或酯，并且所述式为：
15.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至14中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
16.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至15中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物每天施用一次。
17.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(OCA)。
18.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂为索马鲁肽。
19.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂为firsocostat。
20.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途治疗或逆转NASH。
21.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途减少患有NASH的受试者中肝脏纤维化的发展，或减少现有的肝脏纤维化。
22.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途减少患有NASH的受试者中肝脏炎症的发展，或减少现有的肝脏炎症。
23.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途减少患有NASH的受试者中脂肪性肝炎的发展，或减少现有的脂肪性肝炎。
24.一种用于酒精性脂肪性肝炎(ASH)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(II)的第一化合物：
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且选自以下各项：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
以及至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。
25.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物具有式(I)，并且R2、R3和X如针对式(II)所定义：
26.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24或25所述的联合治疗剂，
其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
所述联合治疗剂用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。
27.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至26中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
28.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至26中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3均独立地为C1-C6烷基基团。
29.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至27中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3中的一个为氢原子，另一个为乙基基团。
30.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X为羧酸。
31.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X为C1-C6烷基酯。
32.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求31所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
33.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24、31和32中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯和乙酯。
34.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
35.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至34中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
36.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求35所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以其R形式、S形式或外消旋体形式存在。
37.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24或25所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)，或其药学上可接受的盐或酯，并且所述式为：
38.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至37中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
39.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至38中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物每天施用一次。
40.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(OCA)。
41.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂为索马鲁肽。
42.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂为firsocostat。
43.根据权利要求24至42中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途治疗或逆转ASH。
44.根据权利要求24至43中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途减少患有ASH的受试者中肝脏纤维化的发展，或减少现有的肝脏纤维化。
45.根据权利要求24至44中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途减少患有ASH的受试者中肝脏炎症的发展，或减少现有的肝脏炎症。
46.根据权利要求24至45中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途减少患有ASH的受试者中脂肪性肝炎的发展，或减少现有的脂肪性肝炎。
47.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物配制为组合物。
48.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求47所述的联合治疗剂，其中，所述组合物配制为口服施用。
49.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据权利要求47至48中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述药物组合物还包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或抗氧化剂，或其任何组合。
50.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据权利要求47至49中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
51.一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的方法，其包括对所述受试者施用药学有效量的式(II)的第一化合物：
其中，R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且选自以下各项：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物；
以及药学有效量的至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述第一化合物具有式(I)：
53.根据权利要求51或52所述的方法，
其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；并且
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，R2和R3均独立地为C1-C6烷基基团。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，R2和R3中的一个为氢原子，另一个为乙基基团。
57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X为羧酸。
58.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X为C1-C6烷基酯。
59.根据权利要求51所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
60.根据权利要求51、58或59中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯和乙酯。
61.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
62.根据权利要求51至61中任一项所述的方法，其中，所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述第一化合物以其R形式、S形式或外消旋体形式存在。
64.根据权利要求51所述的方法，其中，所述化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)，或其药学上可接受的盐或酯，并且所述式为：
65.根据权利要求51至64中任一项所述的方法，其中，所述化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
66.根据权利要求51至65中任一项所述的方法，其中，所述化合物每天施用一次。
67.根据权利要求51至66中任一项所述的方法，其中，所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(OCA)。
68.根据权利要求51至67中任一项所述的方法，其中，所述额外的活性剂为索马鲁肽。
69.根据权利要求51至67中任一项所述的方法，其中，所述额外的活性剂为firsocostat。
70.根据权利要求51至69中任一项所述的方法，其中，所述方法治疗或逆转NASH和/或ASH。
71.根据权利要求51至70中任一项所述的方法，其中，所述方法包括预防性治疗NASH和/或ASH。
72.根据权利要求51至71中任一项所述的方法，其中，所述方法减少或预防性治疗肝脏纤维化的发展，或减少现有的肝脏纤维化。
73.根据权利要求51至72中任一项所述的方法，其中，所述用途减少脂肪性肝炎的发展，或减少现有的脂肪性肝炎。
74.根据权利要求51至73中任一项所述的方法，其中，所述第一化合物配制为药物组合物。
75.根据权利要求74所述的方法，其中，所述药物组合物配制为用于口服施用。
76.根据权利要求74或75所述的方法，其中，所述药物组合物还包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或抗氧化剂，或其任何组合。
77.根据权利要求51至76中任一项所述的方法，其中，所述第一化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
78.根据权利要求51至77中任一项所述的方法，其中，所述治疗方法为预防性的。
79.根据权利要求51至78中任一项所述的方法，其中，所述第一化合物和至少一种额外的活性剂通过同时施用、顺序施用、重叠施用、间隔施用、连续施用或其组合共同施用。
80.根据权利要求51至79中任一项所述的方法，其还包括共同施用至少一种额外的活性剂。
81.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，所述第一化合物以每天约600mg的剂量施用。
82.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，所述化合物以每天约300mg的剂量施用。
83.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，肝脏炎症细胞减少30-50％。
84.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，肝脏炎症细胞减少60-80％。
85.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，肝脂肪变性区域减少70-90％。
86.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，具有脂滴的肝细胞的百分比降低70-90％。
87.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，NAFLD活性(NAS)评分降低。
88.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，脂肪变性评分降低。
89.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，肝脏羟脯氨酸含量减少20-40％。
90.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，通过天狼猩红染色测定的肝脏纤维化区域减小30-50％。
91.一种用于脂肪肝病的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(II)的第一化合物：
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且选自以下各项：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
以及至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。
92.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物具有式(I)，并且R2、R3和X如针对式(II)所定义：
93.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91或92所述的联合治疗剂，
其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。
94.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至93中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
95.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至94中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3均独立地为C1-C6烷基基团。
96.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至95中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，R2和R3中的一个为氢原子，另一个为乙基基团。
97.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至96中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X为羧酸。
98.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求书91至96中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X为C1-C6烷基酯。
99.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求98所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
100.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91、98和99中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯和乙酯。
101.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至96中任一项所述的联合治疗剂，其中，对于所述第一化合物，X是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
102.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至101中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
103.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求102所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以其R形式、S形式或外消旋体形式存在。
104.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91或92所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)，或其药学上可接受的盐或酯，并且所述式为：
105.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至104中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
106.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至105中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述第一化合物每天施用一次。
107.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(OCA)。
108.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂为索马鲁肽。
109.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述额外的活性剂为firsocostat。
110.根据权利要求91至109中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途治疗或逆转脂肪肝病。
111.根据权利要求91至110中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述用途减少或逆转脂肪变性。
112.根据权利要求91至111中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述脂肪肝病为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
113.根据权利要求91至111中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述脂肪肝病为酒精性脂肪肝病(ALD)。
114.根据权利要求91至113中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
115.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至114中任一项所述的联合治疗剂，其中，所述化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
116.一种治疗有需要的受试者的脂肪肝病的方法，其包括对所述受试者施用药学有效量的式(II)的第一化合物：
其中，R1选自具有3-6个双键的C10-C22烯基；
R2和R3相同或不同，并且选自以下各项：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中R2和R3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物；
以及药学有效量的至少一种选自胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂和法尼醇X受体(FXR)激动剂的额外的活性剂。
117.根据权利要求116所述的方法，其中，所述第一化合物具有式(I)：
118.根据权利要求116或117所述的方法，
其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基基团；并且
X为羧酸或其衍生物；其中所述衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。
119.根据权利要求116至118中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，R2和R3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
120.根据权利要求116至119中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，R2和R3均独立地为C1-C6烷基基团。
121.根据权利要求116至120中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，R2和R3中的一个为氢原子，另一个为乙基基团。
122.根据权利要求116至121中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X为羧酸。
123.根据权利要求51至121中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X为C1-C6烷基酯。
124.根据权利要求116所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
125.根据权利要求116、123或124中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X选自甲酯和乙酯。
126.根据权利要求116至121中任一项所述的方法，其中，对于所述第一化合物，X是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
127.根据权利要求116至61中任一项所述的方法，其中，所述第一化合物以其对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
128.根据权利要求127所述的方法，其中，所述第一化合物以其R形式、S形式或外消旋体形式存在。
129.根据权利要求116所述的方法，其中，所述第一化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物A)，或其药学上可接受的盐或酯，并且所述式为：
130.根据权利要求116至129中任一项所述的方法，其中，所述化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
131.根据权利要求116至130中任一项所述的方法，其中，所述化合物每天施用一次。
132.根据权利要求116至131中任一项所述的方法，其中，所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(OCA)。
133.根据权利要求116至132中任一项所述的方法，其中，所述额外的活性剂为索马鲁肽。
134.根据权利要求116至132中任一项所述的方法，其中，所述额外的活性剂为firsocostat。
135.根据权利要求116至134中任一项所述的方法，其中，所述方法治疗或逆转脂肪肝病。
136.根据权利要求116至134中任一项所述的方法，其中，所述方法包括预防性治疗脂肪肝病。
137.根据权利要求116至136中任一项所述的方法，其中，所述脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
138.根据权利要求116至136中任一项所述的方法，其中，所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(ALD)。
139.根据权利要求116至138中任一项所述的方法，其中，所述脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
140.根据权利要求139所述的方法，其中，所述第一化合物为2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
141.根据权利要求91至140中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，所述第一化合物以每天约600mg的剂量施用。
142.根据权利要求91至141中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，所述化合物以每天约300mg的剂量施用。
143.根据权利要求91至142中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，肝脂肪变性区域减小70-90％。
144.根据权利要求91至143中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，具有脂滴的肝细胞的百分比降低70-90％。
145.根据权利要求91至144中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，所述NAFLD活性(NAS)评分降低。
146.根据权利要求91至145中任一项所述的联合治疗剂和方法，其中，所述脂肪变性评分降低。
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