WO2005074909A1 - 併用医薬 - Google Patents

併用医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2005074909A1
WO2005074909A1 PCT/JP2005/001801 JP2005001801W WO2005074909A1 WO 2005074909 A1 WO2005074909 A1 WO 2005074909A1 JP 2005001801 W JP2005001801 W JP 2005001801W WO 2005074909 A1 WO2005074909 A1 WO 2005074909A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inhibitor
hyperlipidemia
therapeutic agent
drug
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/001801
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hashime Kanazawa
Kouki Ishitani
Katsuichi Sudo
Naoto Tanimori
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aska Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US10/588,725 priority Critical patent/US20070197602A1/en
Priority to CA002555316A priority patent/CA2555316A1/en
Priority to JP2005517778A priority patent/JP4901218B2/ja
Priority to EP05709853A priority patent/EP1714648A4/en
Publication of WO2005074909A1 publication Critical patent/WO2005074909A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for metabolic syndrome, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications and the like, and as active ingredients, fibrate-based compounds and hydroxymethyl daltalyl-CoA reductase inhibitor
  • the present invention relates to a drug (combination drug) comprising a combination of at least one therapeutic agent for hyperlipidemia selected from (eg, a statin compound) and an ⁇ -darcosidase inhibitor.
  • a fibrate compound is a drug which has an action of lowering low density lipoprotein-binding cholesterol and triglyceride and simultaneously increasing high density lipoprotein-binding cholesterol by suppressing the synthesis or secretion of triglyceride in the liver. It is widely known as a 'prevention' treatment for hyperlipidemia.
  • Statin compounds are drugs having an effect of inhibiting cholesterol synthesis by inhibiting hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase, which is a rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway.
  • HMG-CoA hydroxymethylglutaryl-CoA reductase
  • a fibrate compound and a statin compound are used alone or in combination with various drugs.
  • a pharmaceutical composition for alleviating hyperglycemia caused by non-insulin-dependent diabetes in which fenofibrate or bezafibrate is combined with metformin known as a therapeutic agent for diabetes for example, see Patent Document 1
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia, atherosclerosis or hypercholesterolemia in which fenofibrate, bezafibrate, clinofibrate or the like is combined with a cholesteryl ester transfer protein inhibitory compound (eg, a patent) Literature 2.)
  • ⁇ -dalcosidase inhibitors are drugs having an effect of inhibiting digestive enzymes such as amylase, maltase, ⁇ -dextrinase, sucrase, and delaying the digestion and absorption of starch and sucrose. It is widely known as a 'prevention' treatment.
  • a darcosidase inhibitor may be used alone or in combination with various drugs.
  • a therapeutic agent for obesity in which a carbose which is one of ⁇ -dalcosidase inhibitors is combined with a lipase inhibitor (for example, see Patent Document 7)
  • acarbose, voglibose, and miglitol and an insulin sensitivity enhancer A drug for the prevention and / or treatment of diabetes or diabetic complications in combination with (for example, see Patent Document 8).
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for type 2 diabetes in which acarbose, voglibose, miglitol and the like are combined with dexoxifructosazine (see, for example, Patent Document 9) and (4) acarbose, voglibose, and miglitol, etc.
  • a prophylactic / therapeutic agent for diabetes in combination with a non-sulfo-lurea type insulin secretagogue (for example, see Patent Document 10).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 2002-502869
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 2002-533410
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2002-533413
  • Patent Document 4 JP-T-2003-528928
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-294537
  • Patent Document 6 JP-A-2001-514224
  • Patent Document 7 Patent No. 2780932
  • Patent Document 8 Patent No. 3148973
  • Patent Document 9 International Publication No. 01Z47468 pamphlet
  • Patent Document 10 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-316293
  • an object of the present invention is to provide a medicament excellent in prevention and Z or therapeutic effect of a target disease (for example, metabolic syndrome, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, etc.), Use of hyperlipidemia therapeutics and OC dalcosidase inhibitors used in manufacturing
  • a target disease for example, metabolic syndrome, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, etc.
  • a drug capable of suppressing the side effects of the drug the use of a therapeutic agent for hyperlipidemia and an ⁇ -darcosidase inhibitor used in the production of the drug (pharmaceutical formulation), and a method for preventing and / or treating the target disease. is there.
  • Combination drug (concomitant drug) combining fibrate compound and ⁇ or statin compound and a dalcosidase inhibitor as active ingredients (hereinafter also referred to as “active ingredient”) at normal or small doses
  • active ingredient a dalcosidase inhibitor
  • Such a pair As described above, a combination drug is an example in which a known hyperlipidemia therapeutic agent such as a fibrate compound or a statin compound or an OC dalcosidase inhibitor is used alone. This is completely unpredictable from the combination of a therapeutic agent or an ⁇ -dalcosidase inhibitor with another drug!
  • the medicament (combination medicament) of the present invention comprises (a) at least one therapeutic agent for hyperlipidemia selected from the group consisting of fibrate compounds and hydroxymethyl daltalyl-CoA reductase inhibitor; (B) a medicine in combination with an ⁇ -darcosidase inhibitor, wherein the medicine comprises the hyperlipidemia treatment agent (a) and the ⁇ -darcosidase inhibitor (b) (0 or the hyperlipidemia treatment).
  • This is a drug GO in which a drug containing the agent (a) is combined with a drug containing the ⁇ -darcosidase inhibitor (b).
  • the fibrate compound is fenofibrate, bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, synfibrate, fenofibric acid, gemfibrozil or a mixture thereof. It may be at least one selected from the group consisting of salt power.
  • the hydroxymethyl daltaryl-CoA reductase inhibitor is at least one statin compound selected from the group consisting of pravastatin, simpastatin, funorepastatin, atorvastatin, oral pastatin, cerivastatin, pitapastatin, rospastatin, and a salt thereof. There may be.
  • ⁇ -Darcosidase inhibitor (b) may be at least one selected from the group consisting of voglibose, acarbose, miglitol, emidalitate, and salts thereof!
  • the proportion of the a-dalcosidase inhibitor (b) is 0.0001 to 50 parts by weight (for example, 0 to 100 parts by weight) relative to 100 parts by weight of the therapeutic agent for hyperlipidemia (a). 01-10 parts by weight).
  • the combination medicine of the present invention is a medicine combining fenofibrate and voglibose, the medicine containing fenofibrate and vogribose (0, or a medicine containing fenofibrate and a medicine containing voglibose). And (ii) a combination of the above.
  • the medicament (combination medicament) of the present invention may be a prophylactic or therapeutic agent for preventing or treating metabolic syndrome.
  • the combination medicament includes hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, postprandial hyperglycemic symptoms of diabetes, impaired glucose tolerance (IGT), impaired glucose tolerance, hypertension, hyperinsulinemia, and hyperammonemia.
  • ITT impaired glucose tolerance
  • Memia obesity or associated complications, fat
  • It may be a prophylactic or therapeutic agent for preventing or treating at least one symptom selected from liver and hepatitis.
  • the combination drug includes a pharmaceutical preparation containing a therapeutic agent for hyperlipidemia (a) and an ⁇ -darcosidase inhibitor (b) (including a therapeutic agent for hyperlipidemia (a) which may be 0). It may be a pharmaceutical preparation (ii) in which a pharmaceutical preparation is combined with a pharmaceutical preparation containing a darukosidase inhibitor (b).
  • the present invention provides (b) at least one therapeutic agent for hyperlipidemia selected from the group consisting of (a) a fibrate compound and a hydroxymethyl dartaryl roux CoA reductase inhibitor for producing a pharmaceutical preparation; Also included is the use with ⁇ -darcosidase inhibitors.
  • the present invention relates to a method for reducing the side effect or the dose of an ⁇ -dalcosidase inhibitor, which comprises: (a) a fibrate compound and a hydroxymethyl daltalyl-CoA reductase inhibitor; A medicament comprising a combination of at least one selected therapeutic agent for hyperlipidemia and (b) a darcosidase inhibitor, wherein the therapeutic agent for hyperlipidemia (a) and ⁇ -darcosidase inhibitor (b) (I) or a combination drug that is a combination of a drug containing the therapeutic agent for hyperlipidemia (a) and a drug containing the oc darcosidase inhibitor (b) (ii).
  • At least one type of hyperlipidemia selected from the group consisting of (a) a fibrate compound and a hydroxymethyl daltarylol CoA reductase inhibitor is added to a human or non-human animal.
  • the treatment of the target disease (metabolic syndrome, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, postprandial hyperglycemic symptoms of diabetes, impaired glucose tolerance (IGT), glucose tolerance)
  • IGT impaired glucose tolerance
  • hypotension hypertension
  • hyperinsulinemia hyperammonemia
  • obesity or associated complications fatty liver and hepatitis
  • a drug or pharmaceutical preparation
  • a drug is used in a sense that it includes a drug, a quasi-drug, and the like.
  • the combination drug of the present invention comprises a fibrate compound and a Z or hydroxymethyl daltaryl-CoA reductase inhibitor (such as a statin compound) useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia, and diabetes and diabetic complications.
  • a Z or hydroxymethyl daltaryl-CoA reductase inhibitor such as a statin compound
  • other therapeutic agents such as darcosidase inhibitor
  • the target disease e.g., metabolic syndrome, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, postprandial hyperglycemic symptoms of diabetes, impaired glucose tolerance (IGT), hypoglycemia, hypertension, hyperinsulinemia, Prevention of hyperammonemia, obesity or complications associated therewith, fatty liver, hepatitis, etc.
  • ITT impaired glucose tolerance
  • hypoglycemia hypertension
  • hyperinsulinemia Prevention of hyperammonemia, obesity or complications associated therewith, fatty liver, hepatitis, etc.
  • significantly enhance or improve the therapeutic effect e.g., metabolic
  • prophylactic and / or Z-effects e.g., reduction of blood glucose, serum total cholesterol, blood triglyceride, etc.
  • the active ingredient especially ⁇ -dalcosidase inhibitor
  • the dosage can also be reduced. Therefore, it is possible to provide a highly safe drug with less side effects of the ⁇ -dalcosidase inhibitor.
  • the medicament of the present invention comprises at least one therapeutic agent (a) for hyperlipidemia selected from a fibrate compound and a hydroxymethyl dalaryl (HMG) -Co reductase inhibitor, and an ⁇ -glucosidase inhibitor (b).
  • a for hyperlipidemia selected from a fibrate compound and a hydroxymethyl dalaryl (HMG) -Co reductase inhibitor, and an ⁇ -glucosidase inhibitor
  • fibrate compounds may be any component or drug that improves lipids, especially lowers blood triglyceride and Z or blood cholesterol.
  • the conjugate may exhibit a lipid improving effect by inhibiting the synthesis or secretion of triglyceride in the liver and activating lipoprotein lipase.
  • a fibrate compound include, for example, fenofibrate, bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, simfibrate, fenofibric acid, gemfibril, or salts thereof (e.g., clofibrate). And the like).
  • the fibrate compounds can be used alone or in combination of two or more.
  • fenofibrate, bezafibrate, and salts thereof are particularly preferable.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is a component or a drug that inhibits hydroxymethyldaltharyl CoA (HMG-CoA) reductase, Any drug that improves the effect, especially lowers blood cholesterol .
  • HMG-CoA reductase inhibitor a statin compound or the like can be used.
  • statin compound include pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, oral pastatin, cerivastatin, pitapastatin, rosuvastatin, and salts thereof.
  • the HMG-CoA reductase inhibitors can be used alone or in combination of two or more.
  • pravastatin, atorvastatin, and salts thereof are particularly preferable.
  • the fibrate compound and the HMG-CoA reductase inhibitor also include derivatives (esters and the like) and prodrugs of the respective compounds.
  • Examples of the above-mentioned salt of a fibrate compound and a salt of a statin compound include salts of the above-mentioned fibrate compound or statin compound with, for example, an inorganic or organic base. And salts with inorganic or organic acids, and salts with neutral, basic or acidic amino acids.
  • Preferable examples of salts with inorganic bases include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and salts with aluminum and ammonium. .
  • the salt with an organic base include, for example, a salt with an alkylamine such as trimethylamine and triethylamine; a salt with a heterocyclic amine such as pyridine and picoline; ethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine.
  • Salts with alkanolamines such as ethanolamine
  • salts with cyclic alkylamines such as dicyclohexylamine
  • salts with alkylene diamine derivatives such as N, N-dibenzylethylenediamine.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include salts with monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; salts with polycarboxylic acids such as fumaric acid, maleic acid and oxalic acid; tartaric acid; Salts with an oxycarboxylic acid such as acid, succinic acid, and malic acid; and salts with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid
  • salts with polycarboxylic acids such as fumaric acid, maleic acid and oxalic acid
  • tartaric acid Salts with an oxycarboxylic acid such as acid, succinic acid, and malic acid
  • salts with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulf
  • Preferable examples of the salt with a neutral amino acid include, for example, salts with glycine, norin, leucine, and the like, and preferable examples of the salt with the basic amino acid include, for example, arginine, lysine, and ol. -Salt with chin etc.
  • Preferred examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the therapeutic agents for hyperlipidemia can be used alone or in combination of two or more.
  • the a-dalcosidase inhibitor used in the present invention is an agent that inhibits digestive enzymes such as amylase, maltase, a-dextrinase and sucrose, and has a function of delaying the digestion and absorption of starch and sucrose. Just fine.
  • Such ⁇ -dalcosidase inhibitors include, for example, voglibose, acarbose, miglitol, emidalitate, and salts thereof.
  • the salt include the salts (physiologically or pharmaceutically acceptable salts) exemplified in the section of the salt of the fibrate compound.
  • the ⁇ -dalcosidase inhibitor also includes derivatives (eg, esters) and prodrugs of the ⁇ -dalcosidase inhibitor exemplified above. These darlucosidase inhibitors can be used alone or in combination of two or more. Of the ⁇ -dalcosidase inhibitors, voglibose and acarbose are particularly preferred.
  • the active ingredients such as the therapeutic agent for hyperlipidemia and the ⁇ -darcosidase inhibitor may be optically active or racemic.
  • the ratio of the ⁇ -darcosidase inhibitor can be selected from the range of about 0.001 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the therapeutic agent for hyperlipidemia. 0.001 to 50 parts by weight (for example, 0.05 to 20 parts by weight), preferably 0.01 to 10 parts by weight, and more preferably about 0.05 to 5 parts by weight.
  • the combination of the therapeutic agent for hyperlipidemia and ex-dalcosidase inhibitor includes a combination of a fibrate compound and an ⁇ -dalcosidase inhibitor, an HMG-CoA reductase inhibitor (such as a statin compound) and ⁇ -darcosidase inhibitor. And a combination of a fibrate compound and an HMG-CoA reductase inhibitor with a dalcosidase inhibitor.
  • the combination of fenofibrate and Z or bezafibrate with voglibose especially the combination of fenofibrate and voglibose
  • Fenofibrate and Z or bezafibrate and acarbose pravastatin and Z or atorvastatin and voglibose
  • pravastatin and z or atorvastatin and acarbose are preferred.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia a fibrate compound and a Z or HMG-CoA reductase inhibitor
  • an a-dalcosidase inhibitor a-dalcosidase inhibitor
  • GO Hydrolipidemia therapeutic agent (a) and ⁇ -darcosidase inhibitor (b)
  • the active ingredients of the therapeutic agent for hyperlipidemia (a) and the ⁇ -darcosidase inhibitor (b) are used as the drug without using a carrier component or the like.
  • the therapeutic agent for hyperlipidemia (a) and the ⁇ -dalcosidase inhibitor (b) may be a pharmaceutical preparation (or
  • the present invention is preferably used in the form of a pharmaceutical preparation, and is usually used in the form of a pharmaceutical preparation.
  • the present invention relates to a medicine (or a pharmaceutical preparation) containing the therapeutic agent (a) for hyperlipidemia and ⁇ -darcosidase inhibition.
  • the administration form of the drug GO is not particularly limited.
  • a drug (or a pharmaceutical preparation) containing the therapeutic agent (a) for hyperlipidemia and a drug (or a drug containing the X-dalcosidase inhibitor (b) ( Or a pharmaceutical preparation) may be administered together (simultaneously) or separately, and if administered separately, after administration of one of the two drugs (or pharmaceutical preparations)
  • the other drug may be administered to the same subject at a time lag, while the other drug is often administered while the effect of the active ingredient of one of the previously administered drugs is maintained.
  • the therapeutic agent for hyperlipidemia and the ⁇ -darcosidase inhibitor are administered separately, to reduce the amount of the active ingredient used and to reduce the side effects of the ⁇ -darcosidase inhibitor effectively, administer both at the same time. It is preferable to administer one drug immediately after administering the other.
  • a drug (or pharmaceutical preparation) containing a therapeutic agent for hyperlipidemia and a drug (or pharmaceutical preparation) containing an ⁇ -darcosidase inhibitor are mixed (for example, immediately before administration) with a drug (or immediately before administration). If necessary, the mixture may be mixed with a diluent and the like, and administered as a mixture.
  • the active ingredients (the therapeutic agent for hyperlipidemia (a) and the ⁇ or a-darcosidase inhibitor (b))
  • it is often mixed with physiologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents and the like, formulated and administered as a pharmaceutical preparation (pharmaceutical composition).
  • the dosage form of the medicament is not particularly limited, and liquids (suspension, emulsion, syrup, injection, jelly, gummy, etc.), semisolids (ointment, hard ointment) Ointments, etc.), solid preparations [powder, fine granules, powder, granules, pills, capsules (hard capsules, soft capsules, etc.), tablets, squeezing agents, melt solidifying agents, etc.] Any of these may be used.
  • oral preparations include, for example, granules (including dry syrups, etc.), powders, tablets (including sublingual tablets, orally disintegrating tablets, troches, chewable tablets, etc.), capsules (Including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, suspensions, jellies, gummy preparations and the like.
  • Oral preparations also include preparations in which the release of the active ingredient in the body is controlled using known preparation components (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, etc.).
  • parenteral preparations include injections (including subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, and infusions), and external preparations (nasal administration preparations, transdermal preparations) , Ointments and suppositories).
  • the pharmaceutical preparation containing the active ingredient is prepared by combining the active ingredient with a carrier (a pharmaceutical additive (sometimes referred to as a "pharmaceutical component") suitable for a pharmaceutical preparation) by a conventional method.
  • a pharmaceutical additive sometimes referred to as a "pharmaceutical component”
  • pharmaceutical preparations are to be produced, for example, according to the manufacturing methods of tablets, granules, powders, hard capsules, soft capsules, troches, dry syrups, syrups, solutions and suspensions described in the Pharmacopoeia. Can be.
  • the solid preparation can be usually prepared using at least one carrier selected from a binder, an excipient, and a disintegrant (particularly, at least an excipient).
  • a granule can be prepared by granulating an active ingredient and a carrier component by extrusion granulation, spray granulation, or the like, and sizing as required. Tablets can be produced by mixing the granules with additives as necessary, compression-molding, and then, if necessary, coating the granules by a method known per se for imparting taste masking, enteric coating or persistence.
  • Capsules can be prepared by filling capsules with granules.
  • a powdery solid such as a powder (for example, a powdery external preparation) can be prepared by mixing the active ingredient together with an excipient and, if necessary, a thickener.
  • solid seat The agent can be prepared as a squeezing agent by mixing the active ingredient, the carrier component and, if necessary, the additive, and squeezing with a squeezer or the like, or as a melt-solidifying agent by cooling and solidifying the melt-mixed mixture. it can.
  • Liquid preparations are composed of an active ingredient and a liquid carrier component (an aqueous solvent such as purified water, an oily solvent, or a gel base (such as an aqueous or oily gel)) depending on the dosage form.
  • a liquid carrier component an aqueous solvent such as purified water, an oily solvent, or a gel base (such as an aqueous or oily gel)
  • Etc. an aqueous solvent such as purified water, an oily solvent, or a gel base (such as an aqueous or oily gel)
  • additives emulsifiers, dispersants and suspending agents, isotonic agents, solubilizers, preservatives, stabilizers, flavoring agents, pH adjusters, buffers, etc.
  • An ointment can be prepared by mixing or kneading the active ingredient, carrier components (oil-based base, aqueous base, etc.) and (optionally with additives) under heating, if necessary.
  • Examples of the carrier include additives that are usually used in the manufacture of pharmaceuticals of the above-mentioned dosage form.
  • formulation additive examples include additives that are usually used in the manufacture of pharmaceuticals of the above-mentioned dosage form.
  • Pharmaceutical additive handbook Maruzen ( Co., Ltd., (1989)
  • Pharmaceutical Excipients Dictionary 1st edition (Pharmaceutical Daily, January 14, 1994)
  • Supplementary Additives Dictionary 1st edition, Pharmaceutical Daily (1995)
  • Pharmacology Revised 5th Edition, Nankodo Co., Ltd. (1997) (eg excipients, binders, disintegrants, lubricants, coatings, etc.) May be selected as appropriate according to the administration route and formulation use.
  • the excipients among the carrier components or additives used in the solid preparation include lactose, sucrose, butyl sugar, mannitol, sorbitol and the like; starches such as corn starch; crystalline cellulose (microcrystalline cellulose). ) And the like.
  • the binder include polysaccharides such as pregelatinized starch, agar, acacia, gum arabic, and dextrin; synthetic polymers such as polybutylpyridone, polybutyl alcohol, carboxybutyl polymer, and polylactic acid; methinoresenorelose, etinoresenolle.
  • Examples thereof include cellulose ethers such as loin, canoleboxy methinoresenolylose, canoleboxy methinoresenolylose sodium, hydroxyethynoresenorelose, hydroxypropinoresenolylose, and hydroxypropyl methylcellulose.
  • examples of the disintegrant include calcium carbonate, carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium), crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • As the lubricant for example, talc, magnesium stearate, polyethylene Glycol 6000 and the like.
  • the solid agent is used as a disintegration aid, a surfactant (an ion-based surfactant such as sodium alkyl sulfate, a nonionic surfactant such as a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, or a polyoxyethylene fatty acid ester) as an additive.
  • a surfactant an ion-based surfactant such as sodium alkyl sulfate, a nonionic surfactant such as a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, or a polyoxyethylene fatty acid ester
  • Activators lipids (oils and fats such as hydrogenated vegetable oils, phospholipids, etc.), thickeners (natural gums, cellulose derivatives, heavy acrylic acid, etc.), oily bases [higher fatty acid esters, e.g.
  • Fatty acid glycerides including cocoa butter and witepsol
  • intermediate fatty acids including miglyols
  • vegetable oils including sesame oil, soybean oil, and cottonseed oil
  • hydrocarbon bases such as petrolatum, liquid paraffin, and wax; Cetanol, etc.
  • aqueous bases hydrophilic petrolatum, Macguchigol, etc.
  • antioxidants antioxidants
  • preservatives or preservatives wetting agents, antistatic agents, etc. Any may be contained.
  • compresses and melt-solidifying agents such as solid suppositories
  • the above-mentioned oily base, aqueous base and the like are often used as carrier components.
  • Examples of the coating agent used for the coating include sugars, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropinolemethinole cellulose phthalate, and Eudragit (methacrylic). Acid / acrylic acid copolymer). Coating agents are gastric-soluble components composed of polymers (such as Eudragit) containing basic components such as dialkylaminoalkyl (meth) atalylate, which may be enteric components such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate. There may be.
  • Examples of the carrier component or additive used in the liquid preparation include aqueous solvents (purified water such as distilled water, alcoholic solvents such as ethanol, glycerin, propylene glycol, In addition to polyethylene glycols (eg, tuna), physiological saline, Ringer's solution, etc., oily solvents (including vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, and tricaprylin), gel bases or Gelling agents (for example, natural gums or polysaccharides (pectin, locust bean gum, gum arabic, tragacanth gum, sodium alginate, agar, power lagenin, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, etc.)), cellulose derivatives (such as the binders described above) ) And synthetic polymers (such as the synthetic polymer (vinyl Other including coalescence), polyethylene glycol, (meth) acrylic acid poly(vinyl Other including coalescence), polyethylene glycol, (me
  • an oily base [higher fatty acid ester, for example, glyceride of higher fatty acid (including cocoa butter, witepsols) and the like; intermediate fatty acid (including miglyols) ); Oily solvents such as vegetable oils (including sesame oil, soybean oil, and cottonseed oil); hydrocarbon bases such as petrolatum, liquid paraffin, and wax; and ethanol; and water bases (hydrophilic petrolatum, macrogol).
  • various additives exemplified in the section of the solid agent and the liquid agent for example, aqueous solvents, pH adjusters, buffers, preservatives or preservatives, antioxidants, etc.).
  • These pharmaceutical preparations may contain a flavoring agent (eg, a sweetening agent), a masking agent, a coloring agent, a flavoring agent (eg, a fragrance), a cooling agent, an antifoaming agent, and the like.
  • a flavoring agent eg, a sweetening agent
  • a masking agent e.g., a coloring agent
  • a flavoring agent e.g. a fragrance
  • a cooling agent e.g, an antifoaming agent, and the like.
  • the medicament (or pharmaceutical preparation) of the present invention may contain other physiologically active ingredients or pharmacologically active ingredients such as vitamins, amino acids, antacids, crude drug ingredients, enzymes, antihypertensive drugs, and other drugs. It may contain a therapeutic agent for hyperlipidemia (nicotinic acid or a derivative thereof, an ion exchange drug, probucol, plant sterol, etc.), a diabetic drug (insulin preparation, hypoglycemic drug, etc.) and the like.
  • the pH of the liquid agent may be, for example, usually about 419, preferably about 5 to 8.5, and more preferably about 5.5 to 8.5.
  • the medicament of the present invention is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent (therapeutic agent) for preventing and / or treating metabolic syndrome.
  • the metabolic syndrome is diagnosed mainly based on four risk factors of abnormal glucose metabolism, abnormal lipid metabolism, obesity and hypertension. It only needs to meet one of the criteria.
  • HDL cholesterol male ⁇ 40mg / dl, female ⁇ 50mg / dl
  • Systolic blood pressure ⁇ 160mmHg! / ⁇ is diastolic blood pressure ⁇ 90nnHg
  • the medicament of the present invention includes, for example, diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), diabetic complications (retinopathy, renal disease, etc.). Disorders, neuropathy, macrovascular disorders, etc.), postprandial hyperglycemia in diabetes, impaired glucose tolerance (IGT), inhibitors of the transition from impaired glucose tolerance to diabetes, hypoglycemia, cardiovascular disease [hyperlipidemia ( Hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, etc.), hypertension, etc.], hyperinsulinemia, coronary and cerebrovascular disorders, hyperammonemia, hyperammonemia, hyperuricemia, obesity or As a prophylactic and / or therapeutic agent to prevent and / or treat symptoms such as complications, bone metabolic disorders (osteoporosis, osteoporosis, etc.), fatty liver, hepatitis, dumping syndrome and glycogenosis.
  • diabetes type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.
  • diabetes type 1 diabetes, type 2 diabetes, gest
  • the medicament of the present invention is suitable for the prevention or treatment of at least one symptom selected for these symptoms, and is also useful as a prophylactic or therapeutic agent for preventing or treating a plurality of symptoms.
  • the medicament of the present invention is particularly useful for metabolic syndrome, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, postprandial hyperglycemia in diabetes mellitus, impaired glucose tolerance (IGT), impaired glucose tolerance, hypertension, hyperinsulin It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for preventing or treating at least one symptom selected from bloodemia, hyperammonemia, obesity or its associated complications, fatty liver and hepatitis.
  • the medicament of the present invention may already be used alone as a medicament, has low toxicity, and its safety has been established.
  • Human and non-human animals usually mammals (eg, human, It is used safely for mice, rats, egrets, dogs, cats, dogs, pigs, pigs, monkeys, etc.). Therefore, in the present invention, such a human or non-human animal can be administered with the therapeutic agent for hyperlipidemia (a) and the a to darcosidase inhibitor (b).
  • the dose of the medicament of the present invention depends on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, etc., according to the usual dose of each drug. They can be selected as appropriate.
  • the therapeutic agent for hyperlipidemia can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the objective of the present invention can be achieved by such a clinical normal dose or a lower dose (for example, a dose of about one-half to one-fifth of the normal dose).
  • the daily dose for oral administration per adult is about 20-400 mg, preferably about 30-350 mg, for fibrate compounds.
  • the daily dose of an HMG-CoA reductase inhibitor (such as a statin compound) when administered orally per adult is 0.5 to 50 mg, preferably about 115 mg.
  • the daily dose of the ⁇ -dalcosidase inhibitor in the case of oral administration per adult, for example, in the range of about 0.01-lmg, preferably about 0.03-0.8 mg for voglibose, and 50-300 mg for acarbose, Preferably, it can be selected from the range of about 70 to 250 mg.
  • the number of times of administration is not particularly limited, and may be, for example, once a day or multiple times (for example, 2 to 4 times) as needed.
  • the compounding ratio of each active ingredient depends on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, required amount of active ingredient and its combination. It can be selected as appropriate. Specifically, it is preferable to prepare a desired formulation so as to have a mixing ratio in consideration of the above clinical use amount.
  • the medicament of the present invention has a potentiating effect as compared to single administration of each active ingredient (hyperlipidemia therapeutic agent, a-darcosidase inhibitor) alone.
  • each active ingredient hyperlipidemia therapeutic agent, a-darcosidase inhibitor
  • the medicament of the present invention effectively lowers blood glucose at the time of diabetes, and prevents and prevents diabetes and diabetic complications. Applicable to Z or treatment. Therefore, in the medicament of the present invention, the dose of the active ingredient (particularly, ⁇ -dalcosidase inhibitor) can be reduced.
  • the medicament of the present invention can provide a sufficient effect with a small dose as compared with a case where each active ingredient is administered alone, so that the side effects of an ⁇ -dalcosidase inhibitor, such as fulminant hepatitis, can be obtained.
  • an ⁇ -dalcosidase inhibitor such as fulminant hepatitis
  • Liver dysfunction, diarrhea, digestive disorders such as constipation, anemia, etc. can be reduced (or reduced).
  • the medicament of the present invention lowers blood sugar during diabetes more effectively than the single administration of an ⁇ -dalcosidase inhibitor, and prevents diabetes and diabetic complications! ⁇ can be applied to treatment.
  • the drug of the present invention can achieve a sufficient effect with a normal dose or a small dose when compared to the case where each drug is administered alone, so that the side effects of the drug can be reduced.
  • diabetes and diabetic complications for example, metabolic syndrome, hyperlipidemia, postprandial hyperglycemic symptoms of diabetes, impaired glucose tolerance (IGT), impaired glucose tolerance, hypertension, hyperinsulinemia, and hyperinsulinemia
  • ITT impaired glucose tolerance
  • hypertension hyperinsulinemia
  • hyperinsulinemia examples that are also useful as prophylactic and / or therapeutic agents for preventing or treating ammomemia, obesity or complications associated therewith, fatty liver, hepatitis, etc.
  • Streptozotocin (STZ) 45 mg / kg was dissolved in physiological saline and intravenously administered to male Wistar rats. Thirteen days after the treatment, blood was collected, and the blood glucose level, serum total cholesterol, and blood triglyceride were measured. Subsequently, voglibose alone (0.2 mg / kg administration), fenofibrate alone (50 mg / kg administration), and a combination administration of both (the same dosage) were divided into groups and administered orally continuously to the samples. Blood samples were collected 23 to 25 days after administration of streptozotocin, and the same indices were measured, compared, and examined.
  • Test Example 2 Combined effect of pravastatin and voglibose in a streptozotocin-induced diabetes model
  • Streptozotocin (STZ) 45 mg / kg was dissolved in physiological saline and intravenously administered to male Wistar rats. Thirteen days after the treatment, blood was collected, and the blood glucose level, serum total cholesterol, and blood triglyceride were measured. Subsequently, voglibose alone (0.2 mg / kg administration), pravastatin alone (1 Omg / kg administration), and a combination administration of both (dose was the same) were divided into groups and administered orally to the samples. Blood samples were collected 23 to 25 days after streptozotocin administration, and the same indices as described above were measured and compared.
  • the medicament of the present invention can enhance the action of each single drug and reduce the dose of each drug. As a result, it is also possible to suppress the occurrence of side effects of the drug which are seen alone.
  • a solution of streptozotocin (STZ) dissolved in physiological saline was intravenously administered to Wistar male rats so that the dose based on STZ was 45 mgZkg (STZ administration day: dayO).
  • Blood was collected 13 days after administration (dayl3), plasma glucose (GLU) concentration was measured, and STZ-treated rats were divided into 6 groups (10 Z1 groups) based on the GLU concentration.
  • the test substances shown in Table 1 were orally administered once a day for 14 days (dayl4) to 9 days after STZ administration.
  • the GLU concentration was measured on day 23 (day 23) from STZ administration (pre-value: GLU concentration before sucrose loading) (the test substance was not administered on day 23).
  • sucrose was orally administered at a dose of 2.5 g / kg to carry out sucrose loading. Blood was collected 60 minutes after sucrose loading, and the GLU concentration (GLU concentration after sucrose loading) was measured.
  • Table 1 shows the GLU concentration (gZL) before and after sucrose loading and the change ratio (%) of the GLU concentration after loading to the GLU concentration before loading.
  • Each test substance was administered once at a dose of metformin (50 mgZkg), voglibose (0.2 mgZkg), and fenofibrate (50 mgZkg).
  • N indicates the number of individuals whose GLU concentration was determined.
  • Test Example 4 Combined effect of fenofibrate and voglibose in a streptozotocin-induced diabetes model
  • a solution of streptozotocin (STZ) dissolved in physiological saline was intravenously administered to male Wistar rats such that the dose based on STZ was 45 mgZkg (STZ administration day: day 0).
  • Blood was collected 13 days after the administration (dayl3), the plasma glucose (GLU) concentration was measured, and the STZ-treated rats were divided into 4 groups (7 Z1 groups) based on the GLU concentration.
  • the four groups three were divided into the voglibose-administered group (Group 3), the fenofibrate-administered group (Group 4), and the voglibose and fenofibrate-administered group (Group 5). did.
  • Each of the test substances was orally administered to these groups 3 to 5 once a day from the 14th day (dayl4) of the STZ administration to the 9th day.
  • the GLU concentration was measured on day 23 (day 23) from STZ administration (pre-value: GLU concentration before sucrose loading) (the test substance was not administered on day 23).
  • pre-value GLU concentration before sucrose loading
  • sucrose was orally administered at a dose of 2.5 g / kg to reduce the sucrose load. went. Blood was collected 60 minutes after sucrose loading, and the GLU concentration (GLU concentration after sucrose loading) was measured.
  • Each test substance was administered to groups 3 to 5 at the following doses at one time.
  • Voglibose administration group (Group 3): voglibose (0.1 mg / kg)
  • Fenofibrate administration group (group 4): fenofibrate (50mgZkg)
  • Voglibose 0.1 mg / kg + fenofibrate (50 mg / kg)
  • the group receiving neither STZ treatment or test substance administration Group 1
  • the test substance administration after STZ treatment were used.
  • the GLU concentration before and after loading with sucrose was measured in the same manner as described above for the group (Group 2) where no treatment was performed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明の医薬では、活性成分として、フィブラート系化合物（フェノフィブラート、ベザフィブラート又はそれらの塩など）及びＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン系化合物、例えば、プラバスタチン、アトルバスタチン、又はそれらの塩など）からなる群より選択された少なくとも一種の高脂血症治療剤とα−グルコシダーゼ阻害剤（ボグリボース、アカルボースなど）とを組み合わせる。α−グルコシダーゼ阻害剤の割合は、前記高脂血症治療剤１００重量部に対して、０．００１～５０重量部程度であってもよい。本発明により、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病及び糖尿病合併症等の予防及び／又は治療効果に優れ、かつ副作用の少ない医薬を提供する。                                                                                 

Description

明 細 書
併用医薬
技術分野
[0001] 本発明は、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症等の予防及 び Z又は治療剤として有用であり、活性成分としてフイブラート系化合物及びヒドロキ シメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤 (スタチン系化合物など)から選択され た少なくとも一種の高脂血症治療剤と α—ダルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせた 医薬 (併用医薬)に関する。
背景技術
[0002] フイブラート系化合物は、肝臓でのトリグセリド合成ないし分泌を抑制することにより 、低密度リポタンパク結合性コレステロール及びトリグリセライドを低下させると同時に 高密度リポタンパク結合性コレステロールを上昇させる作用を有する薬剤であり、高 脂血症の予防'治療剤として広く知られている。
[0003] スタチン系化合物は、コレステロール生合成経路の律速酵素であるヒドロキシメチル グルタリル CoA (HMG— CoA)還元酵素を阻害することにより、コレステロールの合成を 抑制する作用を有する薬剤であり、フイブラート系化合物と同様に高脂血症の予防- 治療剤として広く知られて!/、る。
[0004] これまでフイブラート系化合物及びスタチン系化合物は、単独で用いるほか、様々 な薬剤と組み合わせることが知られている。例えば、（1)フエノフイブラート及びべザフ イブラートと糖尿病治療剤として知られるメトホルミンとを組み合わせたインスリン非依 存性糖尿病による高血糖症を緩和するための医薬組成物（例えば、特許文献 1参照 。）、 （2)フエノフイブラート、ベザフイブラート、クリノフイブラート等とコレステリルエステ ル転送タンパク質阻害化合物とを組み合わせた高脂血症、ァテローム性動脈硬化症 又は高コレステロール血症治療剤（例えば、特許文献 2参照。）、（3)フエノフイブラー ト、ベザフイブラート、クリノフイブラート等と回腸胆汁酸輸送阻害化合物とを組み合わ せた高脂血症、ァテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症治療剤（例えば 、特許文献 3参照。）、（4)口パスタチン、セリバスタチン等と |8遮断薬とを組み合わせ たァテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症及び高リポタンパク質血症の予 防'治療剤 (例えば、特許文献 4参照。）、（5)プラバスタチン、セリバスタチン等とイン スリン抵抗性改善薬として知られているピオグリタゾン等とを組み合わせることによる 炎症性疾患の予防'治療剤として有用な TNF - a抑制剤 (例えば、特許文献 5参照。 ) , (6)プラバスタチン、シンパスタチン等と高血圧治療剤であるアムロジピンとを組み 合わせた狭心症、ァテローム硬化症又は高血圧と高脂血症の合併症の治療剤（例え ば、特許文献 6参照。）が知られている。
[0005] 一方、 α ダルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、 α—デキストリナーゼ 、スクラーゼ等の消化酵素を阻害し、澱粉ゃショ糖の消化及び吸収を遅らせる作用を 有する薬剤であり、糖尿病等の予防 '治療剤として広く知られている。
[0006] さらに、この糖尿病に罹患している患者の多くが、高脂血症、高血圧症等を併発し ており、糖尿病自体の治療と共に、力かる合併症の治療も医学'薬学上の重要課題 として残されている。
[0007] これまで a ダルコシダーゼ阻害剤は、単独で用いるほか、様々な薬剤と組み合わ せることが知られている。例えば、（1) α ダルコシダーゼ阻害剤の一つであるァカル ボースとリパーゼ阻害剤とを組み合わせた肥満治療剤 (例えば、特許文献 7参照。）、 (2)ァカルボース、ボグリボース及びミグリトールとインスリン感受性増強剤とを組み合 わせた糖尿病又は糖尿病性合併症の予防'治療用医薬 (例えば、特許文献 8参照。
(3)ァカルボース、ボグリボース、ミグリトール等とデォキシフルクトサジンとを組み 合わせた 2型糖尿病の予防 '治療剤 (例えば、特許文献 9参照。）及び (4)ァカルボ ース、ボグリボース、ミグリトール等と非スルホ -ルゥレア系インスリン分泌促進薬とを 組み合わせた糖尿病の予防 '治療剤 (例えば、特許文献 10参照。）が知られている。
[0008] し力しながら、この (X ダルコシダーゼ阻害剤と本発明のフイブラート系化合物又は ヒドロキシメチルダルタリル- CoA阻害剤 (スタチン系化合物など）とを組み合わせた 医薬に関しては知られて ヽな 、。
[0009] メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症等の予防及び Z又は 治療効果に優れ、かつ副作用が低減されるなど、医薬として十分に優れた性質を有 する医薬が望まれていた。 特許文献 1：特表 2002-502869号公報
特許文献 2：特表 2002-533410号公報
特許文献 3 :特表 2002 - 533413号公報
特許文献 4：特表 2003— 528928号公報
特許文献 5：特開 2001— 294537号公報
特許文献 6：特開 2001—514224号公報
特許文献 7：特許第 2780932号公報
特許文献 8：特許第 3148973号公報
特許文献 9 :国際公開第 01Z47468号パンフレット
特許文献 10：特開 2001— 316293号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 従って、本発明の目的は、対象疾患 (例えば、メタボリックシンドローム、高脂血症、 糖尿病、糖尿病合併症等)の予防及び Z又は治療効果に優れる医薬、この医薬 (医 薬製剤）の製造に用いられる高脂血症治療剤と OC ダルコシダーゼ阻害剤との使用
、並びに対象疾患の予防及び Z又は治療方法を提供することにある。
[0011] 本発明の他の目的は、 α ダルコシダーゼ阻害剤を用いるにも拘わらず、 α ダル コシダーゼ阻害剤の使用量が少なくても、対象疾患の予防及び Ζ又は治療効果が 高ぐ α ダルコシダーゼ阻害剤の副作用を抑制可能な医薬、この医薬 (医薬製剤） の製造に用いられる高脂血症治療剤と α ダルコシダーゼ阻害剤との使用、並びに 対象疾患の予防及び Ζ又は治療方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0012] そこで、本発明者らは、上記のようなメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病、 糖尿病合併症等に有用な医薬を見出すために、種々の物質について鋭意検討を重 ねた結果、活性成分 (以下、「有効成分」ともいう）としてのフイブラート系化合物及び Ζ又はスタチン系化合物と a ダルコシダーゼ阻害剤とを組合せた組合せ医薬 (併 用医薬)が、通常の投与量又は少ない投与量でも優れた治療効果を発揮し、かつ副 作用を低減できることを見出し、さらに検討を重ね、本発明を完成した。このような組 み合わせ医薬は、前述のように、これまで知られているフイブラート系化合物又はスタ チン系化合物などの高脂血症治療剤や OC ダルコシダーゼ阻害剤をそれぞれ単独 で使用する例、前記高脂血症治療剤又は α -ダルコシダーゼ阻害剤と他の薬剤との 組み合わせた例からは全く予想できな!/、ものである。
[0013] すなわち、本発明の医薬 (組合せ医薬）は、（a)フイブラート系化合物及びヒドロキシ メチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤カゝらなる群より選択された少なくとも一種 の高脂血症治療剤と、（b) α ダルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせた医薬であって 、前記高脂血症治療剤 (a)と α -ダルコシダーゼ阻害剤 (b)とを含む医薬 (0、又は前記 高脂血症治療剤 (a)を含む医薬と α ダルコシダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬とを組み 合わせた医薬 GOである。
[0014] 前記高脂血症治療剤 (a)のうち、フイブラート系化合物は、フエノフイブラート、ベザフ イブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、シンフイブラート、フエノフイブリン酸、 ゲムフイブロジル又はそれらの塩力 なる群より選択された少なくとも一種であっても よい。前記ヒドロキシメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤は、プラバスタチン、 シンパスタチン、フノレパスタチン、アトルバスタチン、口パスタチン、セリバスタチン、ピ タパスタチン、ロスパスタチン、又はそれらの塩力もなる群より選択された少なくとも一 種のスタチン系化合物であってもよい。 α ダルコシダーゼ阻害剤 (b)は、ボグリボー ス、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート又はそれらの塩力もなる群より選択され た少なくとも一種であってもよ!ヽ。前記組合せ医薬にお!、て、 a -ダルコシダーゼ阻 害剤 (b)の割合は、高脂血症治療剤 (a)100重量部に対して、 0. 001— 50重量部（例 えば、 0. 01— 10重量部)程度であってもよい。本発明の組合せ医薬には、フエノフィ ブラートとボグリボースとを組み合わせた医薬であって、前記フエノフイブラートとボグ リボースとを含む医薬 (0、又はフエノフイブラートを含む医薬とボグリボースを含む医 薬とを組み合わせた医薬 (ii)も含まれる。
[0015] 本発明の医薬 (組合せ医薬）は、メタボリックシンドロームを予防又は治療するため の予防又は治療剤であってもよい。また、前記組合せ医薬は、高脂血症、糖尿病、 糖尿病合併症、糖尿病の食後過血糖症状、耐糖能不全 (IGT)、耐糖能低下症、高 血圧症、高インスリン血症、高アンモ-ゥム血症、肥満又はそれに伴う合併症、脂肪 肝及び肝炎から選択された少なくとも一種の症状を予防又は治療するための予防又 は治療剤であってもよい。
[0016] 前記組合せ医薬は、高脂血症治療剤 (a)と α ダルコシダーゼ阻害剤 (b)とを含む医 薬製剤 (0であってもよぐ高脂血症治療剤 (a)を含む医薬製剤とひ ダルコシダーゼ 阻害剤 (b)を含む医薬製剤とを組み合わせた医薬製剤 (ii)であってもよい。
[0017] 本発明には、医薬製剤を製造するための (a)フイブラート系化合物及びヒドロキシメ チルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤力 なる群より選択された少なくとも一種の 高脂血症治療剤と、（b) α ダルコシダーゼ阻害剤との使用も含まれる。
[0018] また、本発明には、 α ダルコシダーゼ阻害剤の副作用又は投与量を低減するた めに使用され、かつ (a)フイブラート系化合物及びヒドロキシメチルダルタリルー CoAリ ダクターゼ阻害剤力 なる群より選択された少なくとも一種の高脂血症治療剤と、（b) a ダルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせた医薬であって、前記高脂血症治療剤 (a) と α—ダルコシダーゼ阻害剤 (b)とを含む医薬 (i)、又は前記高脂血症治療剤 (a)を含む 医薬と oc ダルコシダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬とを組み合わせた医薬 (ii)である組合 せ医薬も含まれる。
[0019] 本発明の予防又は治療方法では、ヒト又は非ヒト動物に、（a)フイブラート系化合物 及びヒドロキシメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤カゝらなる群より選択された 少なくとも一種の高脂血症治療剤と、（b) a ダルコシダーゼ阻害剤とを投与し、対象 疾患 (メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病の食後過 血糖症状、耐糖能不全 (IGT)、耐糖能低下症、高血圧症、高インスリン血症、高アン モ-ゥム血症、肥満又はそれに伴う合併症、脂肪肝及び肝炎力 選択された少なくと も一種の症状など)を予防又は治療する。
[0020] なお、本明細書中、医薬 (又は医薬製剤）は、医薬品、医薬部外品なども含む意味 で用いる。
発明の効果
[0021] 本発明の組合わせ医薬は、高脂血症治療剤として有用なフイブラート系化合物及 び Z又はヒドロキシメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤（スタチン系化合物な ど）と、糖尿病、糖尿病合併症等の治療剤であるひ ダルコシダーゼ阻害剤とを組み 合わせるので、対象疾患 (例えば、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病、糖尿 病合併症、糖尿病の食後過血糖症状、耐糖能不全 (IGT)、耐糖能低下症、高血圧 症、高インスリン血症、高アンモ-ゥム血症、肥満又はそれに伴う合併症、脂肪肝、肝 炎など)の予防及び Z又は治療効果を大幅に増強、改善できる。また、高脂血症治 療剤及び OC ダルコシダーゼ阻害剤をそれぞれ単独に用いた場合に比べて、予防 及び Z又は治療効果 (例えば、血糖値、血清中総コレステロール及び血中トリグリセ リド値などの低減効果など）が大幅に改善されるため、活性成分 (特に、 α ダルコシ ダーゼ阻害剤)の投与量 (使用量)が通常量でも、高!、予防及び Ζ又は治療効果が 得られるととも〖こ、投与量を低減することもできる。そのため、 α ダルコシダーゼ阻害 剤の副作用が少なぐ安全性の高い医薬品を提供することができる。
発明の詳細な説明
[0022] 本発明の医薬は、フイブラート系化合物及びヒドロキシメチルダルタリル（HMG)— C οΑリダクターゼ阻害剤から選択された少なくとも一種の高脂血症治療剤 (a)と、 α—グ ルコシダーゼ阻害剤 (b)とを組み合わせた医薬である。
[0023] 本発明に用いられる高脂血症治療剤のうち、フイブラート系化合物は、脂質改善作 用、特に血中トリグリセリド及び Z又は血中コレステロールなどを低下させる成分又は 薬剤であればよぐ例えば、肝臓でのトリグリセリド合成ないし分泌を抑制し、リポタン ノ^質リパーゼを活性ィ匕することなどにより、脂質改善作用を示すィ匕合物であっても よい。このようなフイブラート系化合物としては、例えば、フエノフイブラート、ベザフィ ブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、シンフイブラート、フエノフイブリン酸、ゲ ムフイブ口ジル、又はそれらの塩 (例えば、クロフイブラートアルミニウムなど）等が挙げ られる。
[0024] 前記フイブラート系化合物は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前 記フイブラート系化合物のうち、特に、フエノフイブラート、ベザフイブラート、及びこれ らの塩 (生理学的又は薬学的に許容可能な塩など)等が好ま 、。
[0025] 本発明に用いられる高脂血症治療剤のうち、前記 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤 は、ヒドロキシメチルダルタリル CoA (HMG— CoA)還元酵素を阻害する成分又は薬 剤であって、脂質改善作用、特に血中コレステロールを低下させる薬剤であればよい 。このような HMG— CoAリダクターゼ阻害剤としては、スタチン系化合物などが使用 できる。スタチン系化合物としては、例えば、プラバスタチン、シンパスタチン、フルバ スタチン、アトルバスタチン、口パスタチン、セリバスタチン、ピタパスタチン、ロスバス タチン、又はそれらの塩等が挙げられる。 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤は、単独 で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの HMG— CoAリダクターゼ阻害剤 のうち、特に、プラバスタチン、アトルバスタチン、及びそれらの塩 (生理学的又は薬 学的に許容可能な塩など)等が好ましい。
[0026] なお、前記フイブラート系化合物及び HMG— CoAリダクターゼ阻害剤 (スタチン系 化合物など）には、それぞれの化合物の誘導体 (エステルなど)やプロドラッグも含ま れる。
[0027] 上記フイブラート系化合物の塩及びスタチン系化合物の塩 (生理学的又は薬学的 に許容可能な塩など）としては、前記フイブラート系化合物又はスタチン系化合物と、 例えば、無機又は有機塩基との塩、無機又は有機酸との塩、中性、塩基性又は酸性 アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリ ゥム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、な らびにアルミニウム、アンモ-ゥム等との塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な 例としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミンなどのアルキルァミンとの塩；ピ リジン、ピコリンなどの複素環式ァミンとの塩；エタノールァミン、ジエタノールァミン、ト リエタノールァミンなどのアルカノールァミンとの塩；ジシクロへキシルァミンなどのシク 口アルキルァミンとの塩； N, N—ジベンジルエチレンジァミンなどのアルキレンジァミン 誘導体との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭 化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例とし ては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などのモノカルボン酸との塩；フマール酸、 マレイン酸、シユウ酸などの多価カルボン酸との塩、酒石酸、クェン酸、コハク酸、リン ゴ酸などのォキシカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸等のスルホン酸との塩などが挙げられる。中性アミノ酸との塩の好適 な例としては、例えば、グリシン、ノ リン、ロイシン等との塩が挙げられ、塩基性ァミノ 酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オル-チン等との塩が挙 げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン 酸等との塩が挙げられる。前記高脂血症治療剤は、単独で又は二種以上組み合わ せて使用できる。
[0028] 本発明に用いられる a ダルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、 aーデ キストリナーゼ及びスクラ一ゼ等の消化酵素を阻害し、澱粉ゃショ糖の消化及び吸収 を遅らせる作用を有する薬剤であればよい。このような α ダルコシダーゼ阻害剤とし ては、例えば、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート、又はそれら の塩等が挙げられる。塩としては、前記フイブラート系化合物の塩の項で例示の塩（ 生理学的又は薬学的に許容可能な塩など)などが挙げられる。なお、 α ダルコシダ ーゼ阻害剤には、前記例示の α—ダルコシダーゼ阻害剤の誘導体 (エステルなど)や プロドラッグも含まれる。これらのひ ダルコシダーゼ阻害剤は、単独で又は二種以上 組み合わせて使用できる。前記 α -ダルコシダーゼ阻害剤のうち、特に、ボグリボー ス、ァカルボース等が好ましい。
[0029] なお、前記高脂血症治療剤及び α -ダルコシダーゼ阻害剤などの有効成分は、光 学活性体であってもよぐラセミ体であってもよい。
[0030] 本発明の医薬 (又は医薬製剤）において、 α ダルコシダーゼ阻害剤の割合は、高 脂血症治療剤 100重量部に対して、 0. 001— 100重量部程度の範囲から選択でき 、例えば、 0. 001— 50重量部（例えば、 0. 05— 20重量部）、好ましくは 0. 01— 10 重量部、さらに好ましくは 0. 05— 5重量部程度である。なお、フイブラート系化合物と HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とを併用する場合、両者の割合 (重量比）は、フイブ ラート系化合物 ZHMG— CoAリダクターゼ阻害剤 = 10Z90— 90Z10、好ましくは 20/80一 80/20、さら【こ好ましく ίま 30/70一 70/30程度であってもよ!/ヽ。
[0031] 前記高脂血症治療剤と ex ダルコシダーゼ阻害剤との組み合わせには、フィブラー ト系化合物と α ダルコシダーゼ阻害剤との組合せ、 HMG— CoAリダクターゼ阻害 剤 (スタチン系化合物など）と α ダルコシダーゼ阻害剤との組合せ、フイブラート系 化合物及び HMG— CoAリダクターゼ阻害剤と a ダルコシダーゼ阻害剤との組合せ が含まれる。このような組合せのうち、特に、フエノフイブラート及び Z又はべザフイブ ラートと、ボグリボースとの糸且合せ (特に、フエノフイブラートとボグリボースとの組合せ） 、フエノフイブラート及び Z又はべザフイブラートと、ァカルボースとの組合せ、プラバ スタチン及び Z又はアトルバスタチンとボグリボースとの組合せ、プラバスタチン及び z又はアトルバスタチンとァカルボースとの組合せ等が好ましい。
[0032] 本発明の組合せ医薬では、高脂血症治療剤 (フイブラート系化合物及び Z又は H MG— CoAリダクターゼ阻害剤） (a)と a—ダルコシダーゼ阻害剤 (b)とを組み合わせて 使用すればよぐ（0前記高脂血症治療剤 (a)と α -ダルコシダーゼ阻害剤 (b)との双方 を含む医薬 (医薬組成物又は医薬製剤)であってもよぐ GO高脂血症治療剤 (a)を含 む医薬 (医薬組成物又は医薬製剤)と (X -ダルコシダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬 (医 薬組成物又は医薬製剤)とを組み合わせた医薬 (又は医薬製剤)であってもよ!/ヽ。前 記組合せ医薬において、有効成分である高脂血症治療剤 (a)と α—ダルコシダーゼ阻 害剤 (b)とを、担体成分などを用いることなぐそのまま医薬として用いてもよい。また、 前記高脂血症治療剤 (a)と α—ダルコシダーゼ阻害剤 (b)とは、医薬製剤 (又はその製 造）に好適に使用され、通常、医薬製剤の形態で用いる場合が多い。なお、本発明 には、高脂血症治療剤 (a)を含む医薬 (又は医薬製剤）と α—ダルコシダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬 (又は医薬製剤)とを組み合わせたキットも含まれる。
[0033] なお、前記医薬 GOの投与形態は特に制限されず、例えば、高脂血症治療剤 (a)を 含む医薬 (又は医薬製剤)と (X -ダルコシダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬 (又は医薬製 剤）とを一緒に（同時に)投与してもよぐ別々に投与に供してもよい。別々に投与す る場合、両医薬 (又は医薬製剤)のうち一方の医薬を投与した後、時間差をおいて他 方の医薬を同一対象に投与してもよい。通常、予め投与した一方の医薬の活性成分 の効果が持続している間に、他方の医薬を投与する場合が多い。高脂血症治療剤と α—ダルコシダーゼ阻害剤とを別々に投与する場合、活性成分の使用量を低減した り、 α—ダルコシダーゼ阻害剤の副作用を有効に低減するには、両者を同時に投与 したり、一方の医薬を投与した後、速やかに他方の医薬を投与するのが好ましい。な お、高脂血症治療剤を含む医薬 (又は医薬製剤）と α—ダルコシダーゼ阻害剤を含 む医薬 (又は医薬製剤)とを、投与に先立って (例えば、投与直前に)、混合 (必要に より希釈剤などを用いて混合)し、混合物として投与してもよい。
[0034] 前記有効成分 (高脂血症治療剤 (a)及び Ζ又は a -ダルコシダーゼ阻害剤 (b))は、 通常、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化 し、医薬製剤（医薬組成物)として投与する場合が多い。
[0035] 医薬 (又は医薬製剤)の剤形は、特に制限されず、液剤 (懸濁剤、乳剤、シロップ剤 、注射剤、ゼリー剤、グミ剤など)、半固形剤 (軟軟膏、硬軟膏などの軟膏剤など)、固 形剤 [粉末剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤 (硬カプセル剤、軟カプセ ル剤など)、錠剤、圧搾剤、溶融固化剤など]のいずれであってもよい。
[0036] また、本発明の医薬の投与形態は、特に制限されず、経口投与及び非経口投与の いずれの形態であってもよい。上記医薬組成物のうち、経口剤としては、例えば、顆 粒剤 (ドライシロップ剤なども含む)、散剤、錠剤 (舌下錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤 、チユアブル錠なども含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、 シロップ剤、乳剤、懸濁剤、ゼリー剤、グミ剤等が挙げられる。なお、経口剤には、公 知の製剤成分を用いて、有効成分の体内での放出をコントロールした製剤（例えば、 速放性製剤、徐放性製剤など)も含まれる。また、非経口剤としては、例えば、注射剤 (皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤を含む)、外 用剤 (経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、坐剤を含む)等が挙げられる。
[0037] 前記有効成分を含む医薬製剤は、投与経路を問わず、前記有効成分と担体 (医薬 製剤に適した製剤添加物（「製剤成分」と称する場合もある) )とを組合せ、慣用の方 法で製剤化 (又は製造)できる。すなわち、医薬製剤は、例えば、局方に記載の錠剤 、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、シロッ プ剤、液剤及び懸濁剤の製造法に従って製造することができる。なお、固形製剤は、 通常、結合剤、賦形剤、崩壊剤から選択された少なくとも 1つの担体 (特に、少なくと も賦形剤）を用いて調製できる。例えば、顆粒剤は、押出造粒、噴霧造粒などにより 有効成分と担体成分とを造粒し、必要により整粒することにより調製できる。錠剤は、 前記造粒物を必要により添加剤とを混合し、圧縮成形し、次いで必要により、味のマ スキング、腸溶性あるいは持続性を付与する自体公知の方法でコーティングすること により製造できる。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤を充填することにより調製できる 。また、粉末剤などの粉状固形剤 (例えば、粉状の外用剤など)は、有効成分を、賦 形剤、必要により増粘剤などと共に混合することにより調製できる。なお、固形状の坐 剤は、有効成分と担体成分と必要により添加剤とを混合して、圧搾器などにより圧搾 することにより圧搾剤として調製でき、また、溶融混合した混合物を冷却固化すること により溶融固化剤として調製できる。
[0038] 液剤 (ゼリー剤、グミ剤を含む）は、剤型に応じて、有効成分と液体担体成分 (精製 水などの水性溶剤、油性溶剤、ゲル基剤（水性又は油性のゲル剤など)など）と必要 により添加剤 (乳化剤、分散剤や懸濁剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、安定剤、 矯味剤、 pH調整剤や緩衝剤など)とを混合 (例えば、溶解、懸濁、乳化など)すること により調製でき、必要により滅菌処理される。軟膏剤は、有効成分と、担体成分 (油性 基剤、水性基剤など）と (必要により添加剤と)を、必要により加熱下、混合又は練合 すること〖こより調製できる。
[0039] 前記担体 (製剤添加物）としては、前記剤型の医薬品を製造する上で通常使用され る添加剤が挙げられ、例えば、局方の他、（1)医薬品添加物ハンドブック、丸善 (株） 、（1989)、（2)医薬品添加物事典、第 1版 (薬事日報社、 1994年 1月 14日発行)、 (3 )医薬品添加物事典追補、第 1版、（株)薬事日報社 (1995)及び (4)薬剤学、改訂 第 5版、（株)南江堂（1997)に収載されている成分 (例えば、賦形剤、結合剤、崩壊 剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選 択してちよい。
[0040] 固形剤に用いられる担体成分又は添加剤のうち賦形剤としては、乳糖、白糖、ブド ゥ糖、マン-トール、ソルビトールなどの糖類；トウモロコシデンプンなどのデンプン； 結晶セルロース (微結晶セルロースも含む)などの多糖類などが例示できる。結合剤 としては、 α化デンプン、寒天、アラビアゴム、デキストリンなどの多糖類;ポリビュルピ 口リドン、ポリビュルアルコール、カルボキシビュルポリマー、ポリ乳酸などの合成高分 子；メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシ メチノレセノレロースナトリウム、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示でき る。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメ ロースカルシウム）、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例 示できる。滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン グリコール 6000などが挙げられる。また、固形剤は、添加剤として、崩壊助剤、界面 活性剤（アルキル硫酸ナトリウムなどのァ-オン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの非イオン系界面 活性剤など)、脂質類 (水素添加植物油などの油脂、リン脂質など)、増粘剤 (天然ガ ム類、セルロース誘導体、アクリル酸重体など）、油性基剤 [高級脂肪酸エステル、例 えば、高級脂肪酸のグリセリド (カカオ脂、ウイテプゾル類を含む)など；中級脂肪酸（ ミグリオール類を含む）；植物油（ゴマ油、大豆油、綿実油を含む）；ワセリン、流動パ ラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤；セタノール等]、水性基剤 (親水ワセリン、マク 口ゴールなど)、酸ィ匕防止剤 (抗酸化剤)、保存剤又は防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤 などを含有してもよい。なお、圧搾剤及び溶融固化剤（固形状の坐剤など)では、前 記油性基剤、水性基剤などを担体成分として用いる場合が多 ヽ。
[0041] なお、前記コーティングに使用するコーティング剤としては、例えば、糖類、ェチル セルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシェチレ ングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフ タレート及びオイドラギット (メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合物）などが用いられる。コ 一ティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの腸溶性成分で あってもよぐジアルキルアミノアルキル (メタ）アタリレートなどの塩基性成分を含むポ リマー (オイドラギットなど)で構成された胃溶性成分であってもよい。
[0042] 液剤（ゼリー剤、グミ剤などを含む）に用いられる担体成分又は添加剤としては、水 性溶剤 (蒸留水などの精製水、エタノールなどのアルコール性溶媒、グリセリン、プロ ピレンダリコール、ポリエチレングリコール類（マグロゴールなど）の他、生理的食塩水 、リンゲル液などを含む）、油性溶剤 (ォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植 物油、トリカプリリンを含む）、ゲル基剤又はゲル化剤（例えば、天然ガム類又は多糖 類（ぺクチン、ローカストビーンガム、アラビアガム、トラガントガム、アルギン酸ナトリウ ム、寒天、力ラゲニン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セルロース誘導体 (前 記結合剤の項で例示のセルロースエーテル類など）、合成高分子 (前記結合剤の項 で例示の合成高分子 (ビニル重合体を含む）の他、ポリエチレングリコール、（メタ）ァ クリル酸コポリマーなどのアクリル酸重合体など）、分散剤（ツイーン (Tween)80、ポリ エチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムを含む）、懸 濁剤（アラビアガム、ローカストビーンガムなどの多糖類、カルボキシメチルセルロー スなどのセルロースエステル類、ノ-オン界面活性剤など）、前記例示の界面活性剤 、乳化剤、可溶化剤、溶解補助剤 (サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムを含む)、等 張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、転化糖を含む)、粘度調 整剤 (前記例示の増粘剤など）、保存剤又は防腐剤 (メチルパラベン、プロピルパラ ベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フエノール、安息香酸ナトリウム、パラ ォキシ安息香酸エステル、塩ィ匕ベンザルコ -ゥムなど）、酸ィ匕防止剤、安定剤（ヒト血 清アルブミンを含む）、前記例示の糖類、 pH調節剤 (炭酸、リン酸、クェン酸、塩酸な どの酸成分;水酸化ナトリウムなどの塩基成分を含む)や緩衝剤（酢酸ナトリウム、タエ ン酸、クェン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウムなどの有機酸系 緩衝剤；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸塩系緩衝剤；ホウ 酸、ホウ砂などのホウ酸系緩衝剤など)等が挙げられる。なお、注射剤などの液剤は 、添加剤として、無痛化剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩酸プロ力インを含む)などを含 んでいてもよい。
[0043] 半固形剤に用いられる担体成分又は添加剤としては、油性基剤 [高級脂肪酸エス テル、例えば、高級脂肪酸のグリセリド (カカオ脂、ウイテプゾル類を含む)など；中級 脂肪酸 (ミグリオール類を含む）；植物油（ゴマ油、大豆油、綿実油を含む)などの前 記例示の油性溶剤；ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤；セタノー ル等]、水性基剤 (親水ワセリン、マクロゴールなど）、前記固形剤及び液剤の項で例 示の各種添加剤 (例えば、水性溶剤、 pH調節剤、緩衝剤、保存剤又は防腐剤、酸 ィ匕防止剤など)などが挙げられる。
[0044] なお、これらの医薬製剤は、矯味剤 (例えば、甘味剤など)やマスキング剤、着色剤 、矯臭剤 (芳香剤など)、清涼化剤、消泡剤などを含有してもよい。
[0045] 本発明の医薬 (又は医薬製剤）は、必要により、他の生理活性成分又は薬理活性 成分、例えば、ビタミン類、アミノ酸類、制酸剤、生薬成分、酵素類、降圧薬、他の高 脂血症治療剤（ニコチン酸又はその誘導体、イオン交換薬、プロブコール、植物ステ ロールなど）、糖尿病薬 (インスリン製剤、血糖降下薬など)などを含有してもよい。 [0046] なお、前記液剤の pHは、例えば、通常、 4一 9、好ましくは 5— 8. 5、さらに好ましく は 5. 5-8. 5程度であってもよい。
[0047] 本発明の医薬は、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome)を予防及び Z又は 治療するための予防及び Z又は治療剤 (治療薬)として有用である。ここでメタボリッ クシンドロームとは、主に、糖代謝の異常、脂質代謝の異常、肥満及び高血圧の 4つ の危険因子をもとに診断されるものであり、以下に提唱されている 2つの診断基準の どちらか一方に当てはまるものであればよい。
(1)米国の診断基準（Adult Treatment Panel III ;ATPIII)
(a)内臓肥満
ウェスト周囲径：男性 > 102cm,女性 > 88cm
(b)高トリグリセリド血症
トリグリセリド≥150mg/dl
(c)低 HDLコレステロール血症
HDLコレステロール：男性 <40mg/dl,女性 < 50mg/dl
(d)高血圧
血圧≥130/85mmHg
(e)空腹時高血糖
空腹時血糖≥110mg/dl
(a)—（e)のうち、 3つ以上を満たす場合、メタボリックシンドロームと定義される。
(2)世界保健機関の基準 (WHO)
(A) 2型糖尿病
(B)糖代謝異常 (境界型）
(C)インスリン抵抗性 (グルコースクランプでインスリン感受性が下位 25%以内） (A)一 (C)のうち、少なくとも 1つを満たす。…（I)
(a) t¾血圧
収縮期血圧≥ 160mmHgある!/ヽは拡張期血圧≥ 90nnHg
(b)肥満
肥満度≥ 30ある 、はウェスト Zヒップ比：男性 > 0.9,女性 > 0.85 (c)脂質代謝異常
トリグリセリド≥150mg/dlあるいは HDLコレステロール：男性く 35mg/dl,女性 < 39mg/dl
(d)微量アルブミン量
アルブミン排泄率≥ 20
(a)一 (d)のうち、少なくとも 2つを満たす。 · · · (II)
(I)及び (II)ともに満たす場合、メタボリックシンドロームと定義される。
[0048] さらに、具体的に述べるならば、本発明の医薬は、前記メタボリックシンドロームに 加え、例えば、糖尿病（1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、糖尿病合併症 (網 膜症、腎症、神経障害、大血管障害等)、糖尿病の食後過血糖症状、耐糖能不全（ IGT)、耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤、耐糖能低下症、心血管疾患 [高脂 血症（高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低 HDL血症等）、高血圧症など ]、高インスリン血症、冠動脈及び脳血管障害、高アンモニゥム血症、高アンモニア血 症、高尿酸血症、肥満又はそれに伴う合併症、骨代謝障害 (骨減少症、骨粗しょう症 等)、脂肪肝、肝炎、ダンピング症候群及び糖原病などの症状を予防及び Z又は治 療するための予防及び/又は治療剤として用いることもできる。なお、本発明の医薬 は、これらの症状力 選択された少なくとも一種の症状の予防又は治療に適しており 、複数の症状の予防又は治療するための予防又は治療剤としても有用である。本発 明の医薬は、特に、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、糖 尿病の食後過血糖症状、耐糖能不全 (IGT)、耐糖能低下症、高血圧症、高インスリ ン血症、高アンモ-ゥム血症、肥満又はそれに伴う合併症、脂肪肝及び肝炎から選 択された少なくとも一種の症状を予防又は治療するための予防又は治療剤として有 用である。
[0049] 本発明の医薬は、すでに単独で医薬として使用されていることもあり、毒性も低ぐ その安全性も確立されており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、 ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に対し、安全に用いられる。その ため、本発明では、このようなヒト又は非ヒト動物に、前記高脂血症治療剤 (a)と、 a ~ ダルコシダーゼ阻害剤 (b)とを投与できる。 [0050] 本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤における通常の投与量に準ずればよぐ投 与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法等により、適 宜選択することができる。本発明における高脂血症治療剤 (フイブラート系化合物及 び Z又は HMG— CoAリダクターゼ阻害剤）ならびに a ダルコシダーゼ阻害剤は、 それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。具体的には 、このような臨床常用量又はそれ以下の量 (例えば、当該常用量の 2分の 1ないし 5分 の 1程度の用量）によって本発明の目的を達成することができる。例えば、成人 1人当 たり経口投与の場合の 1日用量として、フイブラート系化合物では、 20— 400mg、好 ましくは 30— 350mg程度である。 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤（スタチン系化合 物など）の 1日用量は、成人 1人当たり経口投与の場合、 0. 5— 50mg、好ましくは 1 一 45mg程度である。また、 α ダルコシダーゼ阻害剤の 1日用量は、成人 1人当たり 経口投与の場合、例えば、ボグリボースでは、 0.01— lmg、好ましくは 0. 03-0. 8 mg程度の範囲、ァカルボースでは、 50— 300mg、好ましくは 70— 250mg程度の 範囲から選択できる。投与回数は、特に制限されず、例えば、 1日 1回であってもよく 、必要に応じて複数回（例えば、 2— 4回）であってもよい。
[0051] なお、医薬製剤においては、各有効成分の配合比は、投与対象、投与対象の年齢 及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、有効成分の必要量とその組み合わせ 等により、適宜選択することができる。具体的には、上記の臨床使用量を勘案した配 合比となるように所望の製剤を調製するのが好ましい。
[0052] 本発明の医薬は、各有効成分 (高脂血症治療剤、 a -ダルコシダーゼ阻害剤)の単 独投与に比べてその増強効果を有する。例えば、糖尿病モデルのラットにおいて、 2 種の有効成分をそれぞれ単独投与した場合に比較し、本発明の医薬は、効果的に 糖尿病時の血糖を低下させ、糖尿病及び糖尿病性合併症等の予防及び Z又は治 療に適用しうる。そのため、本発明の医薬では、有効成分 (特に α ダルコシダーゼ 阻害剤)の投与量を低減できる。また、本発明の医薬は、各有効成分の単独投与の 場合と比較した場合、少ない投与量で十分な効果が得られることから、 α ダルコシ ダーゼ阻害剤の有する副作用、例えば、劇症肝炎等の肝機能障害、下痢、便秘等 の消化器障害、貧血等を軽減 (又は低減)することができる。 産業上の利用可能性
[0053] 本発明の医薬は、 α—ダルコシダーゼ阻害剤の単独投与より一層効果的に糖尿病 時の血糖を低下させ、糖尿病及び糖尿病性合併症等の予防ある！ヽは治療に適用し うる。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場合、通常の投与 量もしくは少ない投与量で十分な効果が得られることから、薬剤の有する副作用を軽 減することができ、前記糖尿病、糖尿病合併症以外に、例えば、メタボリックシンドロ ーム、高脂血症、糖尿病の食後過血糖症状、耐糖能不全 (IGT)、耐糖能低下症、高 血圧症、高インスリン血症、高アンモ-ゥム血症、肥満又はそれに伴う合併症、脂肪 肝、肝炎などを予防又は治療するための予防及び Ζ又は治療薬としても有用である 実施例
[0054] 次に、本発明を試験例及び実施例をもってさらに詳細に説明するが、本発明はこ れらによって限定されるものではない。
[0055] 実施例 1 錠剤
フエノフイブラート 100. Omg
ボグリボース 0. 2mg
ラタトース 69. 2mg
微結晶セルロース 29. 6mg
ステアリン酸マグネシウム 1. Omg
7| ^鱼虽 200. Omg
輸例 2 錠剤
プラバスタチン 10. Omg
ボグリボース 0. , 2mg
ラタトース 132. , 2mg
微結晶セルロース 56. 6mg
ステアリン酸マグネシウム 1. Omg
7| ^鱼虽 200 . Omg
試験例 1 ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおけるフエノフイブラートとボグリボ ースとの併用効果
<試験法 >
ストレブトゾトシン (STZ) 45mg/kgを生理食塩水に溶解し、ウィスター系雄性ラットに 静脈内投与した。該処置の 13日後に、採血し、血糖値、血清中総コレステロール及 び血中トリグリセリドを測定した。続いて、ボグリボース単体 (0.2mg/kg投与）、フエノフ イブラート単体 (50mg/kg投与)及び両者の併用投与 (投与量は同一）のそれぞれの 群に分け、検体に経口的に連続投与した。ストレブトゾトシン投与の 23— 25日後に、 検体から採血し、前記と同様の指標を測定し、比較，検討した。
[0056] <結果 >
両薬剤を併用することにより、フエノフイブラート及びボグリボースの単剤投与と比較 して、各指標を有意に低下させた。同様の効果は、ベザフイブラートとボグリボースの 組み合わせにお 、ても見られた。
[0057] 試験例 2 ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおけるプラバスタチンとボグリボー スとの併用効果
<試験法 >
ストレブトゾトシン (STZ) 45mg/kgを生理食塩水に溶解し、ウィスター系雄性ラットに 静脈内投与した。該処置の 13日後に、採血し、血糖値、血清中総コレステロール及 び血中トリグリセリドを測定した。続いて、ボグリボース単体 (0.2mg/kg投与）、プラバス タチン単体（ 1 Omg/kg投与)及び両者の併用投与 (投与量は同一）のそれぞれの群に 分け、検体に経口的に投与した。ストレブトゾトシン投与の 23— 25日後に、検体から 採血し、前記と同様の指標を測定し、比較 '検討した。
[0058] <結果 >
両薬剤を併用することにより、プラバスタチン及びボグリボースの単剤投与と比較し て、各指標を有意に低下させた。
[0059] 以上のように、本発明の医薬は、それぞれの単独の薬物による作用を増強し、それ ぞれの薬物の投与量を低下させることが可能である。その結果、それぞれ単独で見 られる薬物の副作用の発現を抑えることも可能である。
[0060] 試験例 3 ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおけるフエノフイブラートとボグリボ ースとの併用効果
ストレブトゾトシン (STZ)を生理食塩水に溶解した溶液を、 STZに基づく投与量が 4 5mgZkgとなるようにウィスター系雄性ラットに静脈内投与した (STZ投与日： dayO)。 投与から 13日後（dayl3)に採血し、血漿グルコース (GLU)濃度を測定し、 GLU濃 度に基づいて、 STZ処置ラットを 6群に群分け（10匹 Z1群）した。 STZ投与から 14 日（dayl4)から 9日間に亘り、表 1に示す被験物質を 1日 1回の割合で、経口投与した 。 STZ投与から 23日（day23)に GLU濃度を測定した (プレ値:スクロース負荷前 GL U濃度）（なお、 day23には、被験物質の投与は行わな力つた)。プレ値測定の翌日（ day24)に、表 1に示す被験物質を投与し、この投与の直後に、スクロースを 2. 5g/k gの投与量で経口投与することによりスクロース負荷を行った。スクロース負荷の 60分 後、採血し、 GLU濃度 (スクロース負荷後 GLU濃度)を測定した。
[0061] なお、対照として、 STZ処置及び被験物質投与のいずれも行わない群 (第 1群)、 並びに STZ処置後、被験物質投与を行わない群 (第 2群）についても上記と同様に、 スクロース負荷前及び負荷後の GLU濃度を測定した。
[0062] 表 1にスクロース負荷前及び負荷後の GLU濃度 (gZL)と共に、負荷前 GLU濃度 に対する負荷後 GLU濃度の変化率 (％)を併せて示す。なお、各被験物質は、 1回 にっき、メトホルミン（50mgZkg)、ボグリボース（0. 2mgZkg)、フエノフイブラート（ 50mgZkg)の投与量で投与した。また、表中、 Nは、 GLU濃度を決定した個体数を 示す。
[0063] [表 1]
Figure imgf000021_0001
表から明らかなように、 STZ処置した群（第 2群）では、スクロース負荷により生じる 血糖値の上昇は約 20%であった力 ボグリボース投与 (第 4群）により血糖値の上昇 は、 STZ未処置対照群 (第 1群)の上昇率と同程度にまで抑制された。メトホルミンを 単独投与した第 3群、フエノフイブラートを単独投与した第 5群、及びメトホルミンとフエ ノフイブラートとを投与した第 6群でも、血糖値が上昇した。これらの結果に対し、ボグ リボースとフエノフイブラートとを投与した第 7群では、血糖値の上昇は認められず、プ レ値と比較して、血糖値が 11. 4%下降した。
[0064] 試験例 4 ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおけるフエノフイブラートとボグリボ ースとの併用効果
ストレブトゾトシン (STZ)を生理食塩水に溶解した溶液を、 STZに基づく投与量が 4 5mgZkgとなるようにウィスター系雄性ラットに静脈内投与した (STZ投与日： day0)。 投与から 13日後（dayl3)に採血し、血漿グルコース (GLU)濃度を測定し、 GLU濃 度に基づいて、 STZ処置ラットを 4群に群分け (7匹 Z1群)した。なお、群分けした 4 群のうち、 3群を、ボグリボース投与群 (第 3群）、フエノフイブラート投与群 (第 4群）、 並びにボグリボース及びフエノフイブラート投与群 (第 5群）とした。これらの第 3— 5群 に、 STZ投与から 14日（dayl4)から 9日間に亘り、各被験物質を 1日 1回の割合で、 経口投与した。 STZ投与から 23日（day23)に GLU濃度を測定した (プレ値:スクロー ス負荷前 GLU濃度）（なお、 day23には、被験物質の投与は行わな力つた)。プレ値 測定の翌日（day24)に、第 3—第 5群に各被験物質を投与し、この投与の直後に、ス クロースを 2. 5g/kgの投与量で経口投与することによりスクロース負荷を行った。ス クロース負荷の 60分後、採血し、 GLU濃度 (スクロース負荷後 GLU濃度)を測定し た。なお、第 3—第 5群に対して、各被験物質は、 1回につき、以下の投与量で投与 した。
[0065] ボグリボース投与群 (第 3群）：ボグリボース (0. lmg/kg)
フエノフイブラート投与群 (第 4群）：フエノフイブラート（50mgZkg)
ボグリボース及びフエノフイブラート投与群 (第 5群）：
ボグリボース（0. lmg/kg) +フエノフイブラート（50mg/kg) なお、対照として、 STZ処置及び被験物質投与のいずれも行わない群 (第 1群)、 並びに STZ処置後、被験物質投与を行わない群 (第 2群）についても上記と同様に、 スクロース負荷前及び負荷後の GLU濃度を測定した。
[0066] その結果、ボグリボース及びフエノフイブラート投与群 (第 5群)では、ボグリボース投 与群 (第 3群)及びフエノフイブラート投与群 (第 4群)と比較して、スクロース負荷後 G LU濃度を有意に抑制した

Claims

請求の範囲
[1] (a)フイブラート系化合物及びヒドロキシメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤 カゝらなる群より選択された少なくとも一種の高脂血症治療剤と、（b) α ダルコシダー ゼ阻害剤とを組み合わせた医薬であって、前記高脂血症治療剤 (a)と α ダルコシダ ーゼ阻害剤 (b)とを含む医薬 (i)、又は前記高脂血症治療剤 (a)を含む医薬と α ダル コシダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬とを組み合わせた医薬 (ii)である組合せ医薬。
[2] フイブラート系化合物力 フエノフイブラート、ベザフイブラート、クリノフイブラート、ク ロフイブラート、シンフイブラート、フエノフイブリン酸、ゲムフイブロジル又はそれらの塩 力 なる群より選択された少なくとも一種である請求項 1記載の医薬。
[3] フイブラート系化合物力 フエノフイブラート、ベザフイブラート又はそれらの塩力もな る群より選択された少なくとも一種である請求項 1記載の医薬。
[4] ヒドロキシメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチン、シンバス タチン、フノレパスタチン、アトルバスタチン、口パスタチン、セリバスタチン、ピタパスタ チン、ロスパスタチン、又はそれらの塩力もなる群より選択された少なくとも一種のスタ チン系化合物である請求項 1記載の医薬。
[5] ヒドロキシメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチン、アトルバス タチン又はそれらの塩力 なる群より選択された少なくとも一種のスタチン系化合物 である請求項 1記載の医薬。
[6] a ダルコシダーゼ阻害剤 (b)が、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリ テート又はそれらの塩力 なる群より選択された少なくとも一種である請求項 1記載の 医薬。
[7] α ダルコシダーゼ阻害剤 (b)力 ボグリボース及びァカルボース力 選択された少 なくとも一種である請求項 1記載の医薬。
[8] a ダルコシダーゼ阻害剤 (b)の割合が、高脂血症治療剤 (a) 100重量部に対して、
0. 001— 50重量部である請求項 1記載の医薬。
[9] a ダルコシダーゼ阻害剤 (b)の割合が、高脂血症治療剤 (a) 100重量部に対して、
0. 01— 10重量部である請求項 1記載の医薬。
[10] フエノフイブラートとボグリボースとを組み合わせた医薬であって、前記フエノフィブラ 一トとボダリボースとを含む医薬 (0、又はフエノフイブラートを含む医薬とボグリボース を含む医薬とを組み合わせた医薬 GOである組合せ医薬。
[11] メタボリックシンドロームを予防又は治療するための予防又は治療剤である請求項 1 又は 10記載の医薬。
[12] 高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病の食後過血糖症状、耐糖能不全 (IGT)
、耐糖能低下症、高血圧症、高インスリン血症、高アンモ-ゥム血症、肥満又はそれ に伴う合併症、脂肪肝及び肝炎カゝら選択された少なくとも一種の症状を予防又は治 療するための予防又は治療剤である請求項 1又は 10記載の医薬。
[13] 高脂血症を予防又は治療するための予防又は治療剤である請求項 1又は 10記載 の医薬。
[14] 糖尿病、糖尿病合併症及び糖尿病の食後過血糖症状カゝら選択された少なくとも一 種の症状を予防又は治療するための予防又は治療剤である請求項 1又は 10記載の 医薬。
[15] 高脂血症治療剤 (a)と a ダルコシダーゼ阻害剤 (b)とを含む医薬製剤 (0、又は高脂 血症治療剤 (a)を含む医薬製剤と (X ダルコシダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬製剤とを 組み合わせた医薬製剤 GOである請求項 1記載の医薬。
[16] 医薬製剤を製造するための (a)フイブラート系化合物及びヒドロキシメチルダルタリル
CoAリダクターゼ阻害剤力 なる群より選択された少なくとも一種の高脂血症治療 剤と、（b) a ダルコシダーゼ阻害剤との使用。
[17] α ダルコシダーゼ阻害剤の副作用又は投与量を低減するために使用され、かつ
(a)フイブラート系化合物及びヒドロキシメチルダルタリルー CoAリダクターゼ阻害剤か らなる群より選択された少なくとも一種の高脂血症治療剤と、（b) α ダルコシダーゼ 阻害剤とを組み合わせた医薬であって、前記高脂血症治療剤 (a)と α ダルコシダー ゼ阻害剤 (b)とを含む医薬 (0、又は前記高脂血症治療剤 (a)を含む医薬と α ダルコシ ダーゼ阻害剤 (b)を含む医薬とを組み合わせた医薬 (ii)である組合せ医薬。
[18] ヒト又は非ヒト動物に、（a)フイブラート系化合物及びヒドロキシメチルダルタリルー Co Aリダクターゼ阻害剤力 なる群より選択された少なくとも一種の高脂血症治療剤と、
(b) ダルコシダーゼ阻害剤とを投与し、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿 病、糖尿病合併症、糖尿病の食後過血糖症状、耐糖能不全 (IGT)、耐糖能低下症、 高血圧症、高インスリン血症、高アンモ-ゥム血症、肥満又はそれに伴う合併症、脂 肪肝及び肝炎から選択された少なくとも一種の症状を予防又は治療する方法。
PCT/JP2005/001801 2004-02-09 2005-02-08 併用医薬 WO2005074909A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/588,725 US20070197602A1 (en) 2004-02-09 2005-02-08 Combined pharmaceutical composition
CA002555316A CA2555316A1 (en) 2004-02-09 2005-02-08 Combined pharmaceutical composition
JP2005517778A JP4901218B2 (ja) 2004-02-09 2005-02-08 併用医薬
EP05709853A EP1714648A4 (en) 2004-02-09 2005-02-08 COMBINATION DRUGS

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-032329 2004-02-09
JP2004032329 2004-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005074909A1 true WO2005074909A1 (ja) 2005-08-18

Family

ID=34836086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/001801 WO2005074909A1 (ja) 2004-02-09 2005-02-08 併用医薬

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20070197602A1 (ja)
EP (1) EP1714648A4 (ja)
JP (1) JP4901218B2 (ja)
CA (1) CA2555316A1 (ja)
WO (1) WO2005074909A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054566A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
US8426455B2 (en) 2007-03-29 2013-04-23 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for hyperlipidemia
JP2014518285A (ja) * 2011-07-11 2014-07-28 ブリタニア・ファーマシューティカルズ・リミテッド 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物。

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
CA2773037A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 Bernard Charles Sherman Clarithromycin extended-release tablet
CN103110622A (zh) * 2013-02-04 2013-05-22 成都恒瑞制药有限公司 含有伏格列波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂及其制备方法
MX2013006332A (es) * 2013-06-05 2014-12-19 Alparis Sa De Cv Composiciones farmaceuticas orales para uso en dislipidemias.
DE102013016355B4 (de) * 2013-10-01 2017-06-22 Staedtler Mars Gmbh & Co. Kg Mine für Schreib-, Zeichen- und/oder Malgeräte sowie Verfahren zu deren Herstellung
WO2017120350A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-13 Roberts S Kenny Peptide constructs combined with statin drugs and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6471813A (en) * 1987-09-01 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Preventive for normal lipemic diabetes mellitus ii
JP2002502869A (ja) * 1998-02-12 2002-01-29 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング メトホルミンおよびフィブラートとの組み合わせからなる医薬組成物と、高血糖症を緩和するための医薬品製造へのその使用
WO2003082283A2 (en) * 2002-03-25 2003-10-09 Jian Luo Pharmaceutical composition with combined active agents and methods for using the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
JP4917712B2 (ja) * 2000-02-24 2012-04-18 武田薬品工業株式会社 併用医薬
AU2002242138A1 (en) * 2001-02-16 2002-10-03 Lavipharm Laboratories Inc. Water soluble and palatable complexes
CA2439793A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Lichtwer Pharma Ag Composition for the treatment of diabetes mellitus
WO2002080936A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6471813A (en) * 1987-09-01 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Preventive for normal lipemic diabetes mellitus ii
JP2002502869A (ja) * 1998-02-12 2002-01-29 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング メトホルミンおよびフィブラートとの組み合わせからなる医薬組成物と、高血糖症を緩和するための医薬品製造へのその使用
WO2003082283A2 (en) * 2002-03-25 2003-10-09 Jian Luo Pharmaceutical composition with combined active agents and methods for using the same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALSHEIKH-ALI A.A. ET AL: "Risk of adverse events with concomitant use of atorvastatin or simvastatin and glucose lowering drugs (thiazolidinediones, metformin, sulfonylurea, insulin, and acarbose)", THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY., vol. 89, 2002, pages 1308 - 1310, XP002269506 *
DAMCI T. ET AL: "Fenofibrate treatment is associated with better glycemic control and lower serum leptin and insulin levels in type 2 diabetic patients with hypertriglyceridemia.", EUROPEAN JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE., vol. 14, 2003, pages 357 - 360, XP002991842 *
OHSAWA A. ET AL: "Koshi Kesso Chiryozai Bezafibrate no Chutodo ni Control sereta NIDDM ni okeru Ketto Koka Sayo.", THE JOURNAL OF THE JAPAN DIABETIC SOCIETY., vol. 37, no. 1, 1994, pages 19, XP002991843 *
See also references of EP1714648A4 *
TANAKA C.: "NEW Yakurigaku.", 25 November 1996, NANKODO CO.LTD., XP002991841 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054566A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
WO2007054566A3 (en) * 2005-11-10 2007-08-23 Fournier Lab Sa Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
EA014755B1 (ru) * 2005-11-10 2011-02-28 Лабораториз Фурнье С.А. Применение фенофибрата или его производного для предотвращения диабетической ретинопатии
EP3167882A1 (en) * 2005-11-10 2017-05-17 BGP Products Operations GmbH Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
US8426455B2 (en) 2007-03-29 2013-04-23 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for hyperlipidemia
JP2014518285A (ja) * 2011-07-11 2014-07-28 ブリタニア・ファーマシューティカルズ・リミテッド 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物。

Also Published As

Publication number Publication date
CA2555316A1 (en) 2005-08-18
US20070197602A1 (en) 2007-08-23
JPWO2005074909A1 (ja) 2007-09-13
EP1714648A1 (en) 2006-10-25
JP4901218B2 (ja) 2012-03-21
EP1714648A4 (en) 2010-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6941109B2 (ja) Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法
WO2005074909A1 (ja) 併用医薬
JP7313405B2 (ja) 線維症の治療
JP5312027B2 (ja) 病気の治療法
KR102338085B1 (ko) 담즙울체성 질환의 치료 방법
JP7053478B2 (ja) Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法
US20070105894A1 (en) Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptorantagonist or an ACE inhibitor or a HMG-Co-A reductase inhibitor
KR20160079124A (ko) 동질접합성 가족성 과콜레스테롤증의 치료
WO2001062295A1 (fr) Medicaments contenant des ingredients actifs combines
AU2017328999B2 (en) Combination of FXR agonists
US8834858B2 (en) Treatment for dyslipidemia
US11883539B2 (en) Pharmaceutical compositions of berberine with EPA and DHA, and methods thereof
US20240189311A1 (en) Combination Therapy of Obicetrapib and Ezetimibe for Use in Statin Intolerant Patients Suffering from Hyperlipidemia or Mixed Dyslipidaemia
KR20190044667A (ko) Fxr 작용제의 신규 요법
JP2022541307A (ja) Ｆｘｒアゴニストを含む処置
TW202114672A (zh) 使用fxr促效劑的肝臟疾病之組合治療
JP4917712B2 (ja) 併用医薬
JP4914714B2 (ja) 脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物
WO2008015763A1 (fr) Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire
CA3100635A1 (en) Combinations comprising tropifexor and cenicriviroc
WO2010083279A2 (en) Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005517778

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2555316

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10588725

Country of ref document: US

Ref document number: 2007197602

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005709853

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005709853

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10588725

Country of ref document: US