JP2002502869A - メトホルミンおよびフィブラートとの組み合わせからなる医薬組成物と、高血糖症を緩和するための医薬品製造へのその使用 - Google Patents
メトホルミンおよびフィブラートとの組み合わせからなる医薬組成物と、高血糖症を緩和するための医薬品製造へのその使用Info
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Abstract
Description
選択されるフィブラートとの組み合わせを活性要素として含有する医薬組成物に
関する。本発明はまた、メトホルミン並びにフェノフィブラートおよびベザフィ
ブラートから選択されるフィブラートの、インスリン非依存性糖尿病による高血
糖症を緩和するための混合医薬(Medicinal combination
)にも関する。
ン非依存性糖尿病(non−insulin−dependent diabe
tes)の処置に広く使われている。インスリン依存性糖尿病の場合にも、メト
ホルミンはインスリンと組み合わせて使用される。
、その抗高脂血症活性がよく知られている。より詳細には、フィブラートは高コ
レステロール症に有効であり、低密度リポタンパク結合性コレステロール(LD
L−コレステロール)のみならず総コレテロールレベルを低減せしめ、特に低密
度リポタンパク結合性トリグリセリド(VLDL−トリグリセリド)に顕著であ
るトリグリセリドのレベルをより大幅に減少させる。
病患者に投与されている。その理由は、インスリン非依存性糖尿病には、多くの
場合深刻な代謝障害を併発するからである;その結果、このタイプの糖尿病に罹
患している患者の主たる死因の1つは、冠状動脈疾患または脳血管系障害あるい
は心筋梗塞につながり得る末梢血管系障害の発症になっている。
者の処置の価値については既に報告があり、特にP.W.Seviour et
al. Diabetic Medicine,Vol.5,166−171 (1988)に詳しい。
おり、特に高脂血症を併発している糖尿病患者の処置に用いられている。相反す
る結果が、活性物質の性質によって得られている。例えば、A.K.Jain
et al.の論文はDiabetes,Vol.34,1985,Vol.2
93(25),1283に掲載されたものであるが、スルフォニルウレア(血糖
降下剤)とハロゲナート(抗脂血剤)との共投与によって、高血糖症をより効果
的に治療できることを示している。
ウレアと同時投与したときには、糖尿病患者において、クロフィブラートの血清
グルコースレベルに対する効果が現れないことを明らかにしている。
23−229に提案されているメトホルミンとクロフィブラートとの組み合わせ
について言及してもよい。該著者は、メトホルミンとクロフィブラートの同時投
与によって、血糖降下作用がわずかながら向上することを述べている。しかし、
この組み合わせの本質的な効果は、コレステロールおよびトリグリセリドのレベ
ルも、並行的に明らかに低減せしめることにある。したがって、前記報告から結
論されるのは、前記組み合わせの全体的な効果は個々の活性物質それぞれの効果
の単なる総和であるということである。
合わせによって、インスリン非依存性糖尿病に罹患している糖尿病患者の高血糖
症を有意に改善できることを見出した。より詳細には、メトホルミンとフェノフ
ィブラートおよびベザフィブラートから選択されるフィブラートの共投与によっ
て、相乗効果が得られるということである。同様に有用な効果が、メトホルミン
の医薬的に許容される塩と前記2種類のフィブラートの1つとの組み合わせによ
って得られている。
脂血症患者および異脂肪血症(non−dyslipidaemic)患者の両
方に見られた。 したがって、本発明は活性要素として(i)任意に医薬的に許容される塩の形
態のひとつであってもよいメトホルミンと(ii)フェノフィブラートおよびベ
ザフィブラートから選択されるフィブラートとを、1又は2以上の医薬的に許容
される添加剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
る。該組成物はまた、異脂肪血症患者にも用いることができる。 本発明によれば、メトホルミンは、塩酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩
、フマル酸塩、エンボ酸塩(embonate)、クロロフェノキシ酢酸塩、グ
リコール酸塩、パルム酸塩(palmoate)、アスパルギン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩
、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩
、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマン
タンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸
塩、ナフタレンスルホン酸塩、1−グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジ
チオン酸塩またはリン酸塩のような、医薬的に許容される塩のうちの1形態で投
与し得る。
酢酸塩が、特により好ましい。 メトホルミンの医薬的に許容される塩は、相応の酸にメトホルミンを作用させ
る自体公知の方法によって得られる。 本発明による組成物は、治療上有効な量の種々の活性要素を含有する。したが
って、結果としてメトホルミンおよびフィブラートそれぞれの量は変化する。
は、好ましくは1:1〜20:1の範囲であり、より好ましくは1:1〜5:1
であるが、さらに好ましくは2:1〜5:1である。 本発明による組成物は、好ましくは非経腸的に投与され、より好ましくは経口
的に投与されるが、他の経路による投与、例えば経直腸投与でもよい。
、被覆または非被覆錠剤、袋剤、糖衣錠剤、飲用バイアル瓶剤(drinkab
le vial)または溶液、微粒剤または徐放製形態の各形態である。 非経腸投与に際しては、本発明による組成物は緩性静脈内注入用の注射が可能
な溶液およびバイアル瓶入りまたは瓶入り懸濁液である。
填剤、分解剤(または崩壊剤)、結合剤、染色剤、矯味剤などと混合し、その後
に成形することによって製剤する。染色剤は医薬用として認可されているもので
あれば如何なる染色剤でもよい。 矯味剤には、例としてココアパウダー、ミント、ボルネオール(borneo
l)、およびシナモンパウダーが含まれる。
キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、カルボマー(carbomer)
、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、デンプン、
アルギン酸ナトリウム、ポリメタクリル酸塩、マルトデキストリン、液体グルコ
ース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチル
セルロース、メチルセルロースおよびグアーガムである。
、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(crospovidone
)、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶
性セルロース、ポラクリリンカリウム(potassium polacril
in)、セルロースパウダー、ゼラチンデンプン、アルギン酸ナトリウムまたは
グリコール酸デンプンナトリウムが、使用し得る分解剤である。
セルロースである。 錠剤は、1以上の潤滑剤存在下で顆粒を圧縮する通常の方法によって得られる
。適した潤滑剤はステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パル
ミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱物油、ステアリ
ン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウムフマル酸塩である。これらの錠剤は、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロースのような溶液または
懸濁液中においてポリマーを用いて被覆する。
合剤、崩壊剤(または分解剤)および充填剤のような1以上の添加剤との混合物
から始められる。 硬化カプセルを得るには、活性要素と適切な充填剤との混合物を空のゼラチン
カプセルに注入するが、任意にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステ
アリン酸雲母またはステアリン酸亜鉛のような潤滑剤存在下で行ってもよい。
グリコール)に溶解した後、軟性カプセルに注入する。 非経腸的投与用の形態は、活性要素を緩衝液、安定剤、保存剤、溶解剤、強壮
剤および懸濁剤と混合する通常の方法によって得られる。既知の技術に従い、こ
れらの混合物を続いて殺菌し、静脈注射用形態に封入する。
いることができる。 溶解剤の例には、ポロオキシエチレン、ポリソルビン酸塩80、ニコチンアミ
ドまたはマクロゴールによって硬化したカスター油が含まれる。 さらに、本発明において有用な安定剤は、亜硫酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸
ナトリウムであるが、p−ヒドロキシ安息香酸、ソルビン酸、クレゾールおよび
クロロクレゾールを保存剤として例示してもよい。
剤、湿潤剤、懸濁剤(例えばポリビニルピロリドン)、保存剤(例えばメチルパ
ラベンまたはプロピルパラベン)、矯味剤または染色剤とともに溶解するかまた
は懸濁する。 座剤を製造するには、自体公知の方法によって、活性要素をポリエチレングリ
コールまたは半合成グリセリドのような適切な基本成分と混合する。
性物質の持続性放出を促進する薬剤または適切なポリマー(例えば、水溶性樹脂
または非水溶性樹脂)によって被覆される中核の形成に用いられる他のあらゆる
添加剤と結合させる。これには、当技術分野の技術者に公知の技術を用いる。
される。 本発明の主題は、任意に医薬的に許容される塩の形態の1つであってもよいメ
トホルミンの、フェノフィブラートおよびベザフィブラートから選択されるフィ
ブラートとの結合的使用でもあって、該使用はインスリン非依存性糖尿病による
高血糖症の緩和を意図した混合医薬の製造のためのものである。
てもよいメトホルミンの使用に関し、前記フィブラートと組み合わせて、異脂肪
血症患者のインスリン非依存性糖尿病による高血糖症の緩和を意図した混合医薬
の製造のための前記使用である。
)”とは、上に定義したような、2つの活性要素が同一組成物の本質的な構成要
素である医薬組成物か、またはそのうち第一組成物が単独の活性要素としてメト
ホルミンかまたは医薬的に許容されるその塩であり、第二組成物が単独の活性要
素であるフィブラートを含有する、2つの別個の組成物からなるキットのいずれ
かを意味するものである。
別個に行われるが、結合的処置においては同時に行われる。 メトホルミンは、上に定義した塩のうちいずれであってもよい;しかし、メト
ホルミンそのものか、メトホルミン塩が塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩また
はクロロフェノキシ酢酸塩の形態であることが好ましい。
ィブラートの量の1〜20倍、好ましくは1〜5倍、さらに好ましくは2〜5倍
である。 メトホルミンまたはその塩およびフィブラートを同一投与ユニットに混合した
場合、該投与ユニットは、好ましくは100〜1000mgのメトホルミンを含
有する。
〜600mgのベザフィブラートを含有していると好ましい。 投与量は当然に、投与方法、治療上の指標および患者の年齢並びに状態によっ
て決定される。
00mgのフェノフィブラートおよび50〜1200mgのベザフィブラートの
範囲である。 本発明による組成物の使用および請求している使用の優れた点を、下記の実施
例に関連して以下に記載する。
ィスターラット(Wistar rat)に注射し、インスリン非依存性糖尿病
(NIDD)を誘導した。クロフィブラート単体、ベザフィブラート単体、フェ
ノフィブラート単体およびメトホルミン単体での活性を、まず糖血症、コレステ
ロールレベルおよびトリグリセリドレベルに関して評価した。次に、メトホルミ
ン+クロフィブラート、メトホルミン+ベザフィブラートおよびメトホルミン+
フェノフィブラートの各組み合わせ体に関して調べた。 最初の手順は以下の通りである。
スターラットに投与した。該処置の2週間後に、血液を採取し糖血症を測定した
。糖血症が1リットルあたり2gから3gの範囲にある検体のみを処置に用いた
(約6/10)。続いて、メトホルミン単体、フェノフィブラート単体および両
者の組み合わせ体のいずれかを、下記表1に示した投与量で、検体に経口的に投
与した。ストレプトゾトシン注射の23日後に、検体を屠殺し、以下の指標を決
定した:糖血症、コレステロールおよびトリグリセリド。群あたり10頭のラッ
トから得られた平均値を、平均の標準誤差を加えて変換した。スチューデントt
検定を実行し、得られた結果の有意性を評価した。 結果の一覧を下記表1に示す:
合わせ体または(メトホルミン+ベザフィブラート)の組み合わせ体における、
糖血症に対する活性の相乗効果が極めて明らかに示される。メトホルミン単体で
は1.74g/リットルの糖血症、ベザフィブラート単体では2.20g/リッ
トルの糖血症、およびフェノフィブラート単体では1.92g/リットルの糖血
症に至ったのに対し、メトホルミン+ベザフィブラート/フェノフィブラートの
組み合わせ体においては、それぞれ1.43g/リットルおよび1.44g/リ
ットルの糖血症に至った。 これに対して、クロフィブラート+メトホルミンの組み合わせに相乗効果は認
められなかった;1.72g/リットルという結果は、クロフィブラートの投与
の結果とほぼ同等であった。
高血糖作用を示す。この作用は、グルコース−6−ホスファターゼに対する作用
(アンチピリンの変種に関連する作用)による酵素的誘導効果に関連するものか
もしれない; −メトホルミンは、単体で抗糖尿病活性の他に、コレステロールおよびトリグリ
セリドのレベルを低減する効果を有する(動物、例えば人間において)。 この実施例は、メトホルミンと、フェノフィブラートおよびベザフィブラート
から選択されるフィブラートとの同時投与において見られる驚くべき効果を明白
に示すものである。
Claims (12)
- 【請求項1】 活性要素として(i)任意に医薬的に許容される塩の形態の
ひとつであってもよいメトホルミンと(ii)フェノフィブラートおよびベザフ
ィブラートから選択されるフィブラートとを、1又は2以上の医薬的に許容され
る添加剤と組み合わせて含有する医薬組成物。 - 【請求項2】 インスリン非依存性糖尿病による高血糖症を緩和するための
、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 異脂肪血症患者のインスリン非依存性糖尿病による高血糖症
を緩和するための、請求項1または2に記載の組成物。 - 【請求項4】 メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩とフィブラー
トとの重量比が1:1〜20:1、好ましくは2:1〜5:1であることを特徴
とする、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 メトホルミン塩が塩酸塩、フマル酸エステル、エンボン酸エ
ステルまたはクロロフェノキシ酢酸塩であることを特徴とする、請求項1〜4の
いずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 経口投与に適した、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物
。 - 【請求項7】 フェノフィブラートおよびベザフィブラートから選択される
フィブラートと組み合わせて、インスリン非依存性糖尿病による高血糖症の緩和
を目的とした混合医薬製造のための、任意に医薬的に許容される塩の形態でのメ
トホルミンの使用。 - 【請求項8】 異脂肪血症患者のインスリン非依存性糖尿病の高血糖症の緩
和を目的とした混合医薬製造のための、請求項7に記載の使用。 - 【請求項9】 メトホルミン塩が塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩または
クロロフェノキシ酢酸塩であることを特徴とする、請求項7及び8のいずれかに
記載の使用。 - 【請求項10】 混合医薬がメトホルミンまたは医薬的に許容されるその塩
、およびフィブラートを含有する投与ユニットであることを特徴とする、請求項
7〜9のいずれかに記載の使用。 - 【請求項11】 投与ユニットがメトホルミン100〜1000mgおよび
フェノフィブラート50〜300mgを含有することを特徴とする、請求項10
に記載の使用。 - 【請求項12】 投与ユニットがメトホルミン100〜1000mgおよび
ベザフィブラート50〜600mgを含有することを特徴とする、請求項10に
記載の使用。
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