SK11562000A3

SK11562000A3 - Farmaceutický prostriedok pozostávajúci z kombinácie metformínu a fibrátu a jeho použitie na prípravu liečiv určených na znižovanie hyperglykémie

Info

Publication number: SK11562000A3
Application number: SK1156-2000A
Authority: SK
Inventors: Yves Bonhomme; Philippe Briet
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-02-12
Filing date: 1999-01-30
Publication date: 2000-12-11
Also published as: EP1054665A2; CZ290101B6; FR2774591B1; JP4767411B2; CN1151785C; NO328314B1; UA70315C2; ES2162517T3; AU746821B2; BRPI9907866B8; PL342665A1; PT1054665E; MY118164A; FR2774591A1; EP1054665B1; NO20004056D0; PL196874B1; KR100567608B1; ID26254A; RU2207850C2

Description

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú látku kombináciu metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát. Vynález sa týka tiež používania metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát na prípravu liečivových kombinácií určených na znižovanie hyperglykémie pri cukrovke nezávislej na inzulíne.

Doteraiši stav techniky

Metformín je známy hlavne na antihyperglykemické pôsobenie a používa sa v hyperglykémie pri cukrovke prípade cukrovky závislej na tiež metformín v kombinácii s širokej miere na znižovanie nezávislej na inzulíne. V inzulíne sa pacientom podáva inzulínom.

Benzafibrát a fenofibrát patria do rodiny fibrátov, ktorých antihyperlipidické vlastnosti sú dobre známe. Fibráty pôsobia na hypercholesterolémiu a hypertriglyceridémiu navodením zníženia hladiny celkového cholesterolu rovnako ako cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-cholesterol) a dokonca väčšie zníženie hladiny triglyceridov a najmä triglyceridov viazaných na lipoproteíny s velmi nízkou hustotou (VLDL-triglyceridy).

Benzafibrát sa už podáva diabetikom nezávislým na inzulíne vzhíadom na hypolipemické vlastnosti, pretože cukrovka, nezávislá na inzulíne, je často sprevdázaná vážnymi poruchami lipidového metabolizmu; dôsledkom je, že jednou z hlavných príčin úmrtnosi pacientov trpiacich cukrovkou tohto typu, je výskyt koronárnych porúch cerebrovaskulárneho systému alebo periférneho vaskulárneho systému, ktoré môžu viesť na infarkt myokardu.

O význame liečenia bezafibrátom v prípade diabetikov trpiacich cukrovkou nezávislou na inzulíne pojednáva najmä P.W.Seviour a kol. (Diabetic Medicíne zv. 5, str. 166 až 171, 1988).

Kombinácia hypoglykemického činidla a antilipemického činidla je v odbore známa najmä na liečenie diabetikov majúcich tiež hyperlipémiu. Boli získané rozporné výsledky v závislosti na povahe účinných látok. A.K. Jain a kol. (Diabetes zv. 24, 1985, zv. 293 (25), 1283) uvádza napríklad, že lepšie zvládanie hyperglykémie sa dosiahne spojeným podávaním sulfonylmočoviny (hypoglykemické činidlo) a halogenátu (antilipaemické činidlo). Nič sa ale neuvádza o účinku clofibrátu (známe antilipemické činidlo) na hladinu glukózy v sére na diabetikov liečených súčasne sulfonylmočovinou.

Zo štúdií zaoberajúcich sa kombinovanou terapiou je možné tiež pripomenúť kombináciu metformínu a clofibrátu, ktorú opisuje S.R. Da Silva a kol. (Diabetes & Metabolisme 5, str. 223 až 229, 1979). Autor pozoroval mierne zlepšenie pri hyperglykémii pri súčasnom podávaní clofibrátu a metformínu. Hlavnou výhodou tejto kombinácie je ale zrejme paralelné zníženie hladiny cholesterolu a triglyceridov. Z tejto publikácie teda vyplýva aditívne pôsobenie každej účinnej látky.

Teraz sa s prekvapením zistilo, kombinácia hypoglykemického činidla s činidlom vedie na významné zlepšenie že špecifická antilipemickým hyperglykémie diabetikov trpiacich cukrovkou nezávislou na inzulíne.Dosiahol sa synergický účinok kombinovaným podávaním metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát. Rovnaké výhodné výsledky sa pozorujú pri použití farmaceutický prijatelnej soli metforbínu v kombinácii s jedným z týchto dvoch fibrátov.

Pozorovaný synergický účinok sa prejavuje významným zlepšením hypoglykémie ako pacientov s hyperlipémiou tak nedislipidemických pacientov.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostriedok spočíva podlá vynálezu v tom, že obsahuje ako účinnú látku (i) metformin prípadne vo forme farmaceutický prijatelnej soli a (ii) a fibrát, volený zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát, spolu s jedným alebo s niekolkými farmaceutický prijateínými excipientmi.

Prostriedok podlá vynálezu je obzvlášť vhodný na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne. Môže sa použiť tiež pre nedislipidemických pacientov.

Podlá vynálezu sa metformin môže podávať vo forme farmaceutický prijatelných solí, ako sú hydrochlorid, acetát, benzoát, citrát, fumarát, embonát, chlórofenoxyacetát, glykolát, palmoát, aspartát, matansulfonát, maleát, parachlórfenoxyizobutyrát, formát, laktát, sukcinát, sulfát, tartrát, cyklohexankarboxylát, hexanoát, oktonoát, dekanoát, hexadekanoát, oktodekanoát, benzénsulfonát, trimetoxybenzoát, paratoluénsulfonát, adamantankarboxylát, glykoxylát, glutamát, pyrrolidonkarboxylát, naftalénsulfonát, 1-glukosfosfát, nitrát, sulfit, ditionát alebo fosfát. Z týchto solí sú obzvlášť výhodné hydrochlorid, fumarát, embonát a chlórfenoxyacetát.

Farmaceutický prijatelné soli metformínu sa získajú o sebe známym spôsobom, pôsobením metformínu na zodpovedajúcu kyselinu.

Prostriedky podlá vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvá rôznych účinných látok. Vzájomné pomery zodpovedajúcich množstiev metformínu a fibrátu teda kolísajú. Hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli k fibrátu je 1:1 až 20:1, s výhodou 1:1 až 5:1 a ešte výhodnejšie 2:1 až 5:1.

Prostriedky podlá vynálezu sa podávajú s výhodou parenterálne, výhodnejšie orálne, vylúčené ale nie sú ani iné spôsoby podania, napríklad rektálne.

Pokial ide o orálne podanie, majú prostriedky podlá vynálezu formu želatínových kapslí, šumivých tabliet, povlečených alebo nepovlečených tabliet, vrecúšok, tabliet s cukrovým povlakom, nápojových liekoviek alebo roztokov, mikrogranulí alebo foriem s trvalým účinkom.

Na parenterálne podanie majú prostriedky podlá vynálezu formu injektovatelných roztokov a suspenzii balených v liekovkách alebo vo flašiach na pomalú infúziu do žily.

Formy na orálne podanie sa pripravujú zmiesením účinnej látky s rôznymi typmi excipientov alebo nosičov, ako sú plnidlá, rozpadové (mrvivé) činidlá, pojivá, farbivá, ochuťovacie činidlá, a následným vytvarovaním.

Farbivom môže byť akékolvek farbivo uznané na farmaceutické použitie. Ochucovacími činidlami sú napríklad kakaový prášok, mäta, borneol a škoricový prášok.

Ako pojivá prichádzajú do úvahy polyvinypyrrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza, kyselina algová, karbomér, karboxymetylcelulóza, dextrín, etylcelulóza, škrob, alginát sodný, polymetakrylát, maltodextrín, tekutá glukóza, kremičitan horečnatohlinitý, hydroxyetylcelulóza, etylcelulóza, metylcelulóza a guarová klovatina.

Ako rozpadové činidlá sa príkladne uvádzajú kyselina algová, natriumkarboxymetylcelulóza, koloidný oxid kremičitý, natriumkroskarmelóza, krospovidón, guarová klovatina, kremičitan horečnatohlinitý, metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, polakrilín draselný, prášková celulóza, predgelatínovaný škrob, alginát sodný a natriumglykolát škrobu.

Ako plnidlá sa príkladne uvádzajú celulóza, laktóza, hydrogenofosfát vápenatý a mikrokryštalická celulóza.

Tabletky sa získavajú bežným spôsobom lisovaním granulí v prítomnosti jedného alebo niekolkých mazadiel.

Ako vhodné mazadlá sa príkladne uvádzajú stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, lahký minerálny olej, stearát horečnatý, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, kyselina stearová, mastenec a stearát zinočnatý. Tieto tabletky sa potom môžu vybaviť povlakom za použitia polymérov v roztoku alebo suspenzii, ako sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo etylcelulóza.

Potrebné granule sa pripravujú napríklad granulačnými spôsobmi na mokrej ceste, pričom sa vychádza zo zmesí účinných látok s jedným alebo s niekoíkými excipientmi,ako sú pojivá a mrvivé činidlá (rozpadové činidlá) a plnidlá.

Na získanie tvrdých kapslí sa do prázdnych želatínových kapsli vnáša zmes účinných látok s vhodným plnidlom (napríklad laktóza), s výhodou za prítomnosti mazadla, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec alebo stearát zinočnatý.

Mäkké želatínové kapsle sa pripravujú rozpustením účinných látok vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad polyetylénglykol) a plnením do mäkkých želatínových kapslí.

Formy na parenterálne podanie sa získajú obvyklým spôsobom zmiesením účinných látok pufrov, stabilizátorov, konzervačných činidiel, rozpúšťadiel, povrchovo aktívnych a suspenzačných činidiel. O sebe známymi spôsobmi sa tieto zmesi sterilujú a plnia na získanie intravenosných injekcií.

Ako pufre sa používajú pufre na báze solí organického fosfátu. Ako suspenzačné činidlá sa príkladne uvádzajú metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, akácie a natriumkarboxymetylcelulóza. Ako rozpúšťadlá sa príkladne uvádzajú ricínový olej, stužený polyoxyetylénom, polysorbát 80, nikotínamíd alebo makrogol.

Prostriedky podlá vynálezu môžu prídavné obsahovať stabilizátory, ako je natriumsulfit a natriummetasulfit, do úvahy prichádza tiež p-hydroxybenzoát sodný, kyselina sorbová, kresol a chlórkresol ako konzervačné činidlá. Na prípravu orálnych roztokov alebo suspenzií sa účinné látky rozpúšťajú alebo suspendujú vo vhodnom nosiči spolu s dispergačným činidlom, s namáčadlom, so suspenzačným činidlom (napríklad polyvinylpyrrolidónom), s konzervačným činidlom (napríklad metylparabén alebo propylpatrabén), s ochuťovacim činidlom alebo s farbivom.

Na prípravu čípkov sa účinné látky zmiesia obvyklým spôsobom s vhodnou bázou, ako sú polyetylénglykol alebo polosyntetické glyceridy.

Na prípravu mikrokapsli sa účinné látky kombinujú s vhodnými látkami, ako sú riedidlá, vhodné stabilizátory, činidlá podporujúce trvalé uvoíňovanie účinnej látky alebo iné typy prísad na formovanie stredového jadra povlečeného vhodným polymérom (napríklad živica rozpustná alebo nerozpustná vo vode). Na tento účel sa používajú spôsoby známe pracovníkom v odbore. Tieto získané kapsle sa potom prípadne formujú na vhodné dávkovacie jednotky.

Vynález sa týka tiež použitia metformínu prípadne vo forme jeho farmaceutický prijatelných solí v kombinácii s fibrátom voleným zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát na prípravu liečivovej kombinácie zameranej na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne.

Vynález sa ďalej týka použitia metformínu prípadne vo forme jeho farmaceutický prijatelných solí v kombinácii s uvedeným fibrátom na prípravu liečebnej kombinácie zameranej na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne pre nedyslipidemických pacientov.

Pojmom liečebné kombinácie podía vynálezu sa mieni ako hore definovaný farmaceutický prostriedok, v ktorom sú podstatnou zložkou obidve účinné látky, tak git obsahujúci dva oddelené prostriedky, prvý obsahujúci metformín alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol ako jedinú účinnú látku a druhý obsahujúci fibrát ako jedinú účinnú látku.

Pokial je liečebná kombinácia vo forme gitu, podávajú sa obidva prostriedky tvoriace git, aj keď sú uložené oddelene, súčasne na kombinovanú liečbu.

Metformín môže byt vo forme akejkolvek z hore uvedených solí; je ale vhodné používať metformín ako taký alebo vo forme hydrochloridu, fumarátu, embonátu alebo chlórfenoxyacetátu.

Vo výhodnom uskutočnení tvorí množstvo metformínu alebo jeho použité soli jeden až dvadsaťnásobok hmotnosti fibrátu, s výhodou jeden až päťnásobok, výhodnejšie dvoj až päťnásobok.

Ak sú metformín alebo jeho sol a fibrát začlenené do tej istej jednotkovej dávky, obsahuje dávka s výhodou 100 až 1000 mg metformínu. V takom prípade obsahuje jednotková dávka s výhodou 50 až 300 mg fenofibrátu alebo 50 až 600 mg bezafibrátu.

Dávkovanie prirodzene závisí na spôsobe podania, na terapeutickej indikácii a na pacientovom veku a stave.

Všeobecne je denná dávka 100 až 2000 mg metformínu, 50 až

600 mg fenofibrátu a 50 až 1200 mg bezafibrátu.

Vynález objasňuje, nijako ale neobmedzuje nasledujúci príklad praktického uskutočnenia.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Synergizmus účinku sa overuje na zvieracom modeli. Samcom krýs Wistar je injektovaný streptozotocín na vyvolanie cukrovky nezávislej na inzulíne (NIDD). Účinok samotného clofibrátu, samotného bezafibrátu, samotného fenofibrátu a samotného metformínu sa vyhodnocuje najprv z hladiska glykémie, hladiny cholesterolu a hladiny triglyceridov. Potom sa študuje kombinácia metformín + clofibrát, metformín + bezafibrát a metformín + fenofibrát. Postup je nasledujúci:

Vo fyziologickej solanke sa rozpustí 45 mg/kg streptozotocínu (STZ) a podáva sa samcom krýs Wistar. Za dva týždne sa odoberie krv a meria sa glykémia. Na ošetrenie sa použijú len zvieratá s glykémiou 2 g až 3 g na liter (približne 6/10). Zvieratám sa podá orálne buď samotný metformín, alebo samotný fibrát, alebo kombinácia obidvoch v dávkach vyznačených v tabulke I. 23 dní po injekcii streptozotocínu sa zvieratá usmrtia a zistia sa nasledujúce parametre: glykémia, cholesterol a triglyceridy. Priemery získané od skupiny desiatich krýs sa modifikujú strednou štandardnou chybou. Na vyhodnotenie významnosti získaných výsledkov sa urobí Študentov t-test.

Kombinovené výsledky sú uveené v tabulke I.

Tabuíka I

Ošetrenie	Glykémia g/i	Cholesterol g/i	Triglyceridy g/i
Absolútna kontrola	l,06±0,06	0,50±0,02	0,86±0,04
Streptozotocín samotný	2,68±0,06°⁰	0,65±0,04“’	l,25±0,07° °
Metformín (50 mg/kg)	l,74±0,14	0,61±0,03	0,85±0,10
Clofibrát (100 mg/kg)	2,58±0,ll.	0,63+0,03	0,93+0,11 *
Fenofibrát (50 mg/kg)	l,92±0,20	0,45+0,02**	0,61±0,10**
Bezafibrát (50 mg/kg)	2,20±0,21'	0,52±0,05**	0,81±0,ll‘ *
Clofibrát (100 mg/kg) + Metformín (50 mg/kg)	l,72±0,09 * '	0,63±0,02	0,94±0,08
Fenofibrát (50 mg/kg) + Metformín (50 mg/kg)	l,44±0,ll* ‘	0,56±0,05	0,63±0,12 **
Bezafibrát (50 mg/kg) + Metformín (50 mg/kg)	l,43±0,05* §	0,48±0,04^r*§	0,62±0,Ô2**S

• p > 0,01 Porovnanie absolútnych kontrol a krýs NIDD STZ •p >0,05, ·^βρ > 0,01 Porovnanie kontrol a ošetrení STZ §p > 0,05 Porovnanie metformínu samotného a v kombinácii.

Z porovnania výsledkov zretelne vyplýva synergizmus účinku kombinácie (metformín + fenofibrát) alebo (metformín + bezafibrát) pri ošetrovaní glykémie. Zatiaí čo metformín samotný vedie ku glykémii 1,74 g/l a bezafibrát samotný vedie ku glykémii 2,20 g/l a fenofibrát samotný vedie ku glykémii 1,92 g/l, vedie kombinácia metformín + bezafibrát ku glykémii 1,43 g/l a kombinácia metformín + fenofibrát vedie ku glykémii 1,44 g/l.

Na druhej strane nie je zrejmý synergizmus pri kombinácii clofibrát + metformín; skutočne výsledná glykémia 1,72 g/1 je zdanlivo rovnaká ako pri podaní clofibrátu.

Z výsledkov skúšok je zrejmé, že

- fibráty, najmä bezafibrát a fenofibrát, ked’ sú podané samotné, vykazujú zrejmé antihyperglykemické vlastnosti; tento jav môže súvisieť s enzymaticky navodenými javmi pôsobenia na glukózo-6-fosfatázu (účinok súvisiaci so zmenou antipyrínu);

- metformín, podávaný samostatne, pôsobí vedia svojho antidiabetického účinku na znižovanie hladiny cholesterolu a triglyceridov (pri zvieratách a pri lud’och).

Tento príklad nezvratné dokazuje prekvapivý jav pozorovaný pri súčasnom podávaní metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát.

Priemyselná využiteľnosť

Kombinácia metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát na výrobu farmaceutických prostriedkov na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok , vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku (i) metformín prípadne vo forme farmaceutický prijateľnej soli a (ii) a fibrát, volený zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát, spolu s jedným alebo s niekoľkýkmi farmaceutický prijateľnými excipientmi.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 , vyznačujúci sa tým, že slúži na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2 , vyznačujúci sa tým, že slúži na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne pri nedyslipidaemických pacientoch.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 3 , vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli k fibrátu je 1:1 až 20:1, s výhodou 2:1 až 5:1.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4 , vyznačujúci sa tým, že metforminovou soľou je hydrochlorid, fumarát, embonát alebo chlórfenoxyacetát.

6. Farmaceutický vyznačujúci orálne podávanie. prostriedok podľa nároku 1 až 5 , sa tým, že je vhodný na

7. Použitie metformínu prípadne vo forme farmaceutický prijateľnej soli spolu s fibrátom zo súboru zahŕňajúceho bezafibrát a fenofibrát na prípravu liečivovej kombinácie na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne.

8. Použitie podlá nároku 7 na prípravu liečivovej kombinácie na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej na inzulíne pre nedyslipidemických pacientov.

9. Použitie podlá nároku 7 a 8 metformínu vo forme hydrochloridu, fumarátu, embonátu alebo chlórofenoxyacetátu.

10. Použitie podlá nároku 7 až 9 na prípravu liečivovej kombinácie vo forme jednotkovej dávky obsahujúcej metformín alebo jeho farmaceutický vhodné soli a fibrát.

11. Použitie podlá nároku 10 na prípravu jednotkovej dávky obsahujúcej 100 až 1000 mg metformínu a 50 až 300 mg fenofibrátu.

12. Použitie podlá nároku 10 na prípravu jednotkovej dávky obsahujúcej 100 až 1000 mg metformínu a 50 až 600 mg bezafibrátu.