KR100567608B1 - 메트포르민과 피브레이트의 조합물로 이루어진 약학조성물, 및 과혈당증 저하용 약제의 제조 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 활성 성분으로서, (i) 약학적으로 허용가능한 염중 임의 한 형태의 메트포르민, 및 (ii) 페노피브레이트 및 벤자피브레이트로부터 선택된 피브레이트를, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 특히 적합하다.
Description
본 발명은 활성 성분으로서 메트포르민과, 페노피브레이트(fenofibrate) 및 벤자피브레이트 (benzafibrate)로부터 선택된 피브레이트(fibrate)의 조합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비(非)인슐린 의존성 당뇨병의 과혈당증 저하용 약제 조합물을 제조하기 위한, 메트포르민과, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트로부터 선택된 피브레이트의 용도에 관한 것이다.
메트포르민은 주로 과혈당증방지 활성으로 공지되고 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 널리 사용된다. 인슐린 의존성 당뇨병의 경우, 메트포르민은 또한 환자에게 인슐린과의 조합물로서 투여된다.
벤자피브레이트 및 페노피브레이트는 항(抗)고지질성이 널리 공지된 피브레이트군에 속한다. 더욱 구체적으로, 피브레이트는 전체 콜레스테롤 수준 뿐만 아니라 저밀도 지(脂)단백질(LDL-콜레스테롤)에 연결된 콜레스테롤의 감소, 및 트리글리세리드 및 특히 초저밀도 지단백질(VLDL-트리글리세리드)에 연결된 트리글리세리드의 수준의 더 큰 저하를 유발시킴으로써 고콜레스테롤혈증 및 고글리세리드혈증에 작용한다.
벤자피브레이트는 이의 저지방혈성으로 인해 비인슐린 의존성 당뇨병에 투여되어 왔다. 이것은 비인슐린 의존성 당뇨병이 종종 심각한 지질 신진대사 질환을 수반하고; 결국, 상기 형태의 당뇨병을 앓고 있는 환자 사망률의 주원인중 하나는 관상 질병, 또는 심근경색을 초래할 수 있는 대뇌혈관계 또는 말초 혈관계의 질환의 출현이다.
비인슐린 의존성 당뇨병을 앓고 있는 경우에 벤자피브레이트 치료의 가치는 특히 P. W. Seviour 등에 의해 Diabetic Medicine, Vol. 5, 166 - 171 (1988) 에 보고되어 왔다.
저혈당제와 항지질혈제의 조합물은 종래 기술에, 그리고 특히 과지질혈증을 나타내는 당뇨병의 치료에 대해 기존에 제시되어 왔다. 모순적 결과를 활성 물질의 성질에 따라 수득하였다. Diabetes, Vol. 34, 1985 Vol. 293 (25), 1283 에 공고된 A. K. Jain 등에 의한 연구는 예를 들어, 과혈당증의 보다 좋은 억제는 술포닐우레아(저혈당제) 및 할로겐화제(항지질제)의 공동 투여로 달성된다는 것을 나타낸다. 그러나, 상기 문헌은 술포닐우레아로 동시에 치료받는 당뇨병 환자에게 세릭(seric) 글루코스 수준에 관해 클로피브레이트(clofibrate)(공지된 항지질제)의 효과의 부재를 나타낸다.
조합된 치료에 관한 연구 중에서, 또한 S. R. De Silva 등에 의해 Diabete & Metabolisme, 1979, 5, 223 - 229 에 제안된 메트포르민과 클로피브레이트의 조합물을 언급할 수 있다. 상기 저자는 클로피브레이트 및 메트포르민의 동시 투여 에 관해 저혈당증에서 약간의 향상을 주목하였다. 그러나, 상기 조합물의 근본 이점은 분명히 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준의 병행 저하에 있다. 이것은 조합물의 전체 효과는 각 활성 물질의 개별 효과의 단순 첨가라는 것이다.
놀랍게도, 본 발명가는 저혈당제와 항지질제의 특정 조합물이 비인슐린 의존성 당뇨병을 앓고 있는 당뇨병 환자의 과혈당증의 상당한 향상을 초래한다는 것을 발견하였다. 더욱 구체적으로, 상승 효과는 메트포르민과, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트로부터 선택된 피브레이트의 조합 투여로 달성된다. 동일한 이로운 결과가 상기 2 개의 피브레이트들중 하나와 조합으로 메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 관찰되었다.
관찰된 상승 효과는 저혈당증의 현격한 향상이고, 이것은 과혈당증의 환자 및 비(非)지방이상성 환자 모두에게 발견된다.
그래서, 본 발명은, 활성 성분으로서, (i) 메트포르민(metformin) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 페노피브레이트 및 벤자피브레이트로부터 선택된 피브레이트를, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 더욱 특히 비인슐린 의존성 당뇨병의 과혈당증을 저하시키는데 적합하다.
본 발명에 있어서, 메트포르민을 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염화수소, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 엠보네이트(embonate), 클로로페녹시아세테이트, 글리콜레이트, 팔모에이트, 아스파르테이트, 메탄술포네이 트, 말레이트, 파라클로로페녹시이소부티레이트, 포르메이트, 락테이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 시클로헥산카르복실레이트, 헥사노에이트, 옥토노에이트, 데카노에이트, 헥사데카노에이트, 옥토데카노에이트, 벤젠술포네이트, 트리메톡시벤조에이트, 파라톨루엔술포네이트, 아다만탄카르복실레이트, 글리코실레이트, 글루타메이트, 피롤리돈카르복실레이트, 나프탈렌술포네이트, 1-글루코세포스페이트, 니트레이트, 술파이트, 디티오네이트 또는 포스페이트중 한 형태로 투여할 수 있다.
상기 염 중에서, 염화수소, 푸마레이트, 엠보네이트 및 클로로페녹시아세테이트가 더욱 특히 바람직하다.
메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염은 대응 산에 메트포르민의 작용에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 수득된다.
본 발명의 조성물은 치료학적으로 유효량의 각종 활성 성분을 함유한다. 그래서 메트포르민 및 피브레이트의 개별 양의 비는 결국 다양하다.
바람직하게는, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 피브레이트의 중량비는 1 : 1 내지 20 : 1, 바람직하게는 1 : 1 내지 5 : 1 및 더욱 특히 2 : 1 내지 5 : 1 이다.
비록 기타 투여 경로, 예를 들어 직장 투여를 배제하지 않지만, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 비경구, 또는 더욱 특히 경구 투여한다.
경구 투여를 제시하는 경우, 본 발명의 조성물은 젤라틴 캡슐, 기포성 정제, 피복 또는 비(非)피복 정제, 향낭(香囊), 당(糖)피복 정제, 마시는 물약 또는 용 액, 미소과립의 형태 또는 지속적 방출 형태이다.
비경구 투여를 제시하는 경우, 본 발명의 조성물은 완만한 정맥 주입용 물약병 또는 병으로 포장된 주사 용액 및 현탁액의 형태이다.
경구 투여용 형태는 활성 물질을 각종 형태의 부형제 또는 담체, 예컨대 충전제, 붕해제(또는 분쇄제), 결합제, 염료, 향미 강화제 등과 혼합시킨후, 혼합물을 형성함으로써 제조된다.
염료는 약학 용도로 인정된 임의 염료일 수 있다.
향미 강화제의 예는 코코아 분말, 박하, 보르네올(borneol) 및 계피 분말을 포함한다.
언급될 수 있는 결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산, 카르보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 전분, 알긴산나트륨, 폴리메타크릴레이트, 말토덱스트린, 액체 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 구아고무이다.
알긴산, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 구아 고무, 규산알루미늄마그네슘, 메틸셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스, 칼륨 폴라크릴린, 셀룰로스 분말, 예비겔화 전분, 알긴산나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 붕해제로서 사용할 수 있다.
충전제는, 예를 들어, 셀룰로스, 락토스, 칼슘 히드로게노포스페이트 및 미소결정성 셀룰로스이다.
정제는 하나 이상의 윤활제의 존재하에 과립제를 압축시킴으로써 종래 방식으로 수득될 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 라이트 (light) 광물유, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아릴 나트륨 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연이다. 그 다음 상기 정제를 용액 또는 현탁액, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 도는 에틸셀룰로스에서 중합체를 이용하여 도포시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 과립제는, 예를 들어, 활성 성분과 하나 이상의 부형제, 예컨대 결합제, 분쇄제(또는 붕해제) 및 충전제의 혼합물로 시작하는 습식 과립화 방법을 이용함으로써 제조된다.
경성 캡슐제를 수득하기 위해, 활성 성분과 적당한 충전제(예를 들어 락토스)의 혼합물을 임의로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크 또는 스테아르산아연의 존재하에 속이 빈 젤라틴 캡슐속에 혼입시킨다.
연성 젤라틴 캡슐제는 활성 성분을 적당한 용매(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜)에 용해시킨후, 연성 캡슐에 혼입시킴으로써 제조된다.
비경구 투여 형태는 활성 성분을 완충제, 안정화제, 보존제, 용해제, 강장제 및 현탁제와 혼합시킴으로써 종래 방식으로 수득된다. 공지된 기술에 따라, 상기 혼합물을 계속해서 살균시킨후 정맥 주사제의 형태로 포장시킨다.
완충제로서, 당업자는 유기 포스페이트의 염에 기초한 완충제를 사용할 수 있다.
현탁제의 예는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 아카시아 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다.
용해제의 예는 폴리옥시에틸렌, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드 또는 마크로골로 고체화된 피마자유를 포함한다.
또한, 본 발명에 따라 유용한 안정화제는 아황산나트륨 및 메타아황산나트륨이고, p-히드록시벤조산나트륨, 소르브산, 크레졸 및 클로로크레졸을 보존제로서 언급할 수 있다. 경구 용액 또는 현탁액의 보존을 위해, 활성 성분을 적당한 담체에서 분산제, 습윤제, 현탁제(예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 보존제(예컨대 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 향미 강화제 또는 염료로 용해 또는 현탁시킨다.
좌약의 제조를 위해, 활성 성분을 그 자체로 공지된 방식으로 적당한 기재 구성성분, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 반(半)합성 글리세리드와 혼합시킨다.
미소캡슐의 제조를 위해, 활성 성분을 적당한 희석제, 적당한 안정화제, 활성 물질의 방출 지연을 촉진시키는 제제, 또는 임의 기타 형태의 첨가제의 조합시켜 적당한 중합체(예를 들어 수용성 수지 또는 수불용성 수지)로 피복시킨 중앙 핵심부를 형성한다. 당업자에 공지된 기술을 상기 목적으로 사용할 것이다.
그 다음 상기 수득된 미소캡슐제를 적당한 용량 단위로 임의 제제화시킨다.
본 발명의 주제는, 비인슐린 의존성 당뇨병의 과혈당증 저하용 약제 조합물의 제조를 위해, 벤자피브레이트 및 페노피브레이트로부터 선택된 피브레이트와 조합하여 임의로 약학적으로 허용가능한 염의 형태의 메트포르민의 용도이다.
이의 또다른 측면에 있어서, 본 발명은, 비(非)지방이상성 환자의 비인슐린 의존성 당뇨병의 과혈당증 저하용 약제 조합물의 제조를 위해, 상기 피브레이트와 조합으로, 임의로 약학적으로 허용가능한 염의 한 형태의 메트포르민의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, "약제 조합물"은 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물(2 개의 활성 성분은 상기 조성물의 필수 구성성분이다), 또는 2 개의 분리 조성물(제 1 조성물은 유일한 활성 성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, 제 2 조성물은 유일한 활성 성분으로서 피브레이트로 이루어진다)로 이루어진 키트(kit)를 의미한다.
약제 조합물이 키트 형태인 경우, 상기 키트를 구성하는 2 개의 조성물의 투여는, 비록 분리하여 실행한다 해도, 조합 처리를 위해 동시에 한다.
메트포르민은 상기 정의된 임의 한 염의 형태일 수 있지만; 메트포르민을 그대로 또는 염화수소, 푸마레이트, 엠보네이트 또는 클로로페녹시아세테이트의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에 있어서, 사용되는 메트포르민 또는 이의 염의 양은 피브레이트 양의 1 내지 20 배, 바람직하게는 1 내지 5 배 및 더욱 특히 2 내지 5 배이다.
메트포르민 또는 이의 염, 그리고 피브레이트를 동일한 단위 용량으로 혼입시키는 경우, 단위 용량은 바람직하게는 메트포르민 100 내지 1000 mg 을 함유한다.
상기 경우, 단위 용량은 유리하게는 페노피브레이트 50 내지 300 mg 또는 벤 자피브레이트 50 내지 600 mg 을 함유한다.
복용량은 본래 투여 방식, 치료 지시 및 환자의 연령과 상태에 달려 있다.
통상, 일일 복용량은 메트포르민 100 내지 2000 mg, 페노피브레이트 50 내지 600 mg, 및 벤자피브레이트 50 내지 1200 mg 범위이다.
본 발명의 조성물의 용도 및 청구된 용도의 이점을 이후 하기 실시예를 참조하여 나타낸다.
실시예
동물 모델을 이용하여 상승 작용을 증명한다. 스트렙토조토신을 숫컷 위스타(Wistar) 쥐에 주사함으로써 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDD)을 유발시킨다. 클로피브레이트 단독, 벤자피브레이트 단독, 페노피브레이트 단독 및 메트포르민 단독의 작용을 먼저 혈당, 콜레스테롤 수준 및 트리글리세리드의 수준에 관해 평가한다. 그 다음, 메트포르민 + 클로피브린, 메트포르민 + 벤자피브레이트 및 메트포르민 + 페노피브레이트 조합물을 연구한다.
수행 과정은 하기와 같다.
생리 식염수에 용해된 스트렙토조토신(STZ) 45 mg/kg 을 숫컷 위스타 쥐에 투여한다. 상기 치료 2주 후, 혈액을 채취해 혈당을 측정한다. 리터당 2 g 내지 3 g 의 혈당이 있는 동물만을 치료(약 6/10)에 사용한다. 그 다음, 동물에 하기 표 1 에 나타내 용량으로 메트포르민 단독, 또는 피브레이트 단독, 혹은 상기 2 가지의 조합물을 경구투여한다. 스트렙토조토신 주사 23 일후, 동물을 사망시키고 하기 매개 변수를 측정한다: 혈당, 콜레스테롤 및 트리글리세리드. 일 군당 10 마리의 쥐로부터 수득된 평균치를 평균의 표준 오차로 보정한다. 연구생 t 시험을 수행하여 수득된 결과의 중요성을 평가한다.
조합된 결과를 하기 표 1 에 보고한다.
| 처 치 | 혈 당 (g/ℓ) | 콜레스테롤 (g/ℓ) | 트리글리세리드 (g/ℓ) |
| 절대 대조군 | 1.06 ±0.06 | 0.50 ±0.02 | 0.86 ±0.04 |
| 스트렙토조토신 단독 | 2.68 ±0.06°° | 0.65 ±0.04°° | 1.25 ±0.07°° |
| 메트포르민(50 mg/kg) | 1.74 ±0.14** | 0.61 ±0.03 | 0.85 ±0.10** |
| 클로피브레이트(100 mg/kg) 페노피브레이트(50 mg/kg) 벤자피브레이트(50 mg/kg) | 2.58 ±0.11 1.92 ±0.20** 2.20 ±0.21* | 0.63 ±0.03 0.45 ±0.02** 0.52 ±0.05** | 0.93 ±0.11* 0.61 ±0.10** 0.81 ±0.11** |
| 클로피브레이트(100 mg/kg) + 메트포르민(50 mg/kg) 페노피브레이트(50 mg/kg) + 메트포르민(50 mg/kg) 벤자피브레이트(50 mg/kg) + 메트포르민(50 mg/kg) | 1.72 ±0.09** 1.44 ±0.11** 1.43 ±0.05**§ | 0.63 ±0.02 0.56 ±0.05 0.48 ±0.04**§ | 0.94 ±0.08** 0.63 ±0.12** 0.62 ±0.02**§ |
| °p > 0.01 절대 대조군과 MIDD STZ 쥐간의 비교 * p > 0.05, ** p > 0.01 대조군과 치료 STZ 간의 비교 §p > 0.05 메트포르민 단독과 조합물 간의 비교 | |||
수득된 결과의 시험은 혈당에 관해 (메트포르민 + 페노피브레이트) 또는 (메트포르민 + 벤자피브레이트) 조합물의 상승 작용을 매우 명확히 나타낸다. 이에 반해 메트포르민 단독은 1.74 g/ℓ의 혈당을 초래하고, 벤자피브릴 단독은 2.20 g/ℓ의 혈당을 초래하고, 페노피브레이트 단독은 1.92 g/ℓ의 혈당을 초래하며, 메트포르민 + 벤자피브레이트/페노피브레이트 조합물은 각각 1.43 g/ℓ및 1.44 g/ℓ의 혈당을 초래한다.
다른 한편으로, 클로피브레이트 + 메트포르민 조합물에 대한 상승 작용은 관찰되지 않았고, 사실, 1.72 g/ℓ의 생성 혈당은 실제로 클로피브레이트의 투여로부 터 생성된 것이다.
흥미롭게, 하기에 더욱 주목한다:
- 피브레이트, 특히 벤자피브레이트 및 페노피브레이트는, 단독으로 투여되는 경우, 과혈당방지성의 증거를 나타낸다. 상기 효과는 글루코스-6-포스파타제에 관한 작용(안티피린의 변화와 연관된 작용)에 의해 효소 유발 효과와 결합될 수 있다;
- 단독으로 투여된 메트포르민은, 이의 항당뇨 활성 이외에, 콜레스테롤 및 트리글리세리드(동물, 예컨대 사람에서)의 수준을 감소시키는 작용을 갖는다.
상기 실시예는 메트포르민과, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트로부터 선택된 피브레이트의 동시 투여동안 관찰된 놀라운 효과를 명백하게 나타낸다.
Claims (12)
- 활성 성분으로서, (i) 메트포르민(metformin) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (ii) 페노피브레이트(fenofibrate) 및 벤자피브레이트(benza-fibrate)로부터 선택된 피브레이트를, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 함유하는 비(非)인슐린 의존성 당뇨병의 과혈당증 저하용 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 비(非)지방이상성 환자의 비인슐린 의존성 당뇨병의 과혈당증 저하용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 피브레이트의 중량비가 1 : 1 내지 5 : 1 인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 메트포르민염이 염화수소, 푸마레이트, 엠보네이트(embonate) 또는 클로로페녹시아세테이트인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 약제 조합물이 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 피브레이트를 함유하는 단위 용량의 형태인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 단위 용량이 메트포르민 100 내지 1000 mg 및 페노피브레이트 50 내지 300 mg 을 함유하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 단위 용량이 메트포르민 100 내지 1000 mg 및 벤자피브린 50 내지 600 mg 을 함유하는 조성물.
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