KR20040058266A - 메트포르민 및 4-옥소부탄산의 조합물을 포함하여이루어지는 약제학적 조성물 및 당뇨병을 치료하기 위한이의 용도 - Google Patents
메트포르민 및 4-옥소부탄산의 조합물을 포함하여이루어지는 약제학적 조성물 및 당뇨병을 치료하기 위한이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 활성 성분으로서 메트포르민, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민, 및 4-옥소부탄산을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료에 적합하다.
Description
당뇨병은 다수의 병리학적 징후를 갖는 만성 질환이다. 이는 지질 및 당 대사 장애 및 순환 장애를 수반한다. 많은 경우, 당뇨병은 다양한 병리학적 합병증으로 진행하는 경향이 있다. 따라서, 당뇨병에 걸린 개인 각각에 적합한 치료법을 찾아야 한다.
인슐린 내성 증후군(증후군 X)은 인슐린 작용의 감소(Presse Medicale, 26, No. 14, (1997), 671-677)를 특징으로 하며, 당뇨병 및 보다 상세하게는비-인슐린-의존성 당뇨병, 이상지혈증, 비만, 동맥 고혈압 및 또한 어떤 미소혈관계 및 거대혈관계 합병증, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 신증 및 신경장애와 같은 매우 많은 병리학적 상태와 관련이 있다.
메트포르민은 주로 이의 항-과혈당 활성에 대해 공지되어 있으며, 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료에 널리 사용된다. 메트포르민은 당뇨병 환자의 인슐린 내성을 감소시킴으로써 근육 및 지방 세포에 주변 작용하여 탄수화물 항상성을 개선한다. 따라서, 비-인슐린-의존성 당뇨병의 경우, 메트포르민이 인슐린에 대한 감도를 개선하는 것으로 공지되어 있으므로, 메트포르민은 또한 환자에게 인슐린과 조합하여 투여된다. 메트포르민은 또한 당신생(neoglucogenesis) 및 당원분해를 저하시킴으로써 간 활성을 갖는다[De Fronzo, Diabetes Reviews, 6(1998), 89-131].
비-인슐린-의존성 당뇨 환자의 경우에 과혈당증을 감소시키는 인슐린 분비자는 다른 치료 범주에 해당한다. 이들 분자는 췌장 베타 세포에 작용하여 인슐린이 분비되도록 한다. 이들은 무엇보다도 먼저 술포닐우레아계(예를 들어 글리클라자이드, 글리벤클라마이드 및 글리메피라이드)로부터 유래한다. 보다 최근에, 두가지 신규한 인슐린 분비자와 함께 다른 형태의 분자가 나타났다. 이들은 레파글리나이드(벤조 유도체) 및 나테글리나이드(페닐알라닌 유도체)이다[H.E. Lebovitz, Diabetes Reviews, 7(1999), 139-152].
술포닐우레아 유도체, 레파글리나이드 및 나테글리나이드는 췌장 베타 세포에서 ATP-의존성 칼륨 채널이 닫히도록 한다. 인슐린 분비는 글루코스 농도 비의존성이다[A.S. Wagman; J.M.Nuss, Current Pharmaceutical Design, 7(2001), 417-450].
당뇨병 치료에 대하여 메트포르민과 어떤 인슐린 분비자의 조합물, 예를 들어 문헌[Bristol Myers Squibb(WO 01/32157)]에 기재된 조합물 메트포르민-글리부티라이드, 술포닐우레아가 이미 알려져 있으며, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드와 메트포르민을 포함하는 항당뇨 화합물의 조합물이 문헌[Navartis(WO 01/21159)]에 기재되어 있다.
당뇨병의 치료에 대하여 특허 출원 WO 98/07681에 4-옥소부탄산이 이미 기재되어 있다. 이들 화합물 중 일부는 인슐린의 초기의 일시적인 분비에 작용한다.
선택적으로 이의 약제학적 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민과 4-옥소부탄산의 특정 조합물은 기재된 바 없으며 특별한 장점을 제공한다. 특히, 이 조합물은 특히 인슐린 내성을 감소시키고 글루코스에 대한 반응에서 인슐린 내성의 조절을 증가시켜 당뇨 환자의 상태를 개선한다.
본 발명은 활성 성분으로서 메트포르민, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민 및 4-옥소부탄산을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과혈당증, 보다 상세하게는 비-인슐린-의존성 당뇨병의 과혈당증의 감소용 의약 제제를 제조하기 위한, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민 및 4-옥소부탄산의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 당뇨 환자의 상태를 크게 개선하기 위한 조성물을 제안하고자 하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 인슐린 내성 증후군 및 인슐린의 초기 일시적인 분비에 미치는 컨쥬게이트 효과를 통해 당뇨병의 치료에 적합한 조성물을 제안하고자 하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 과혈당증 및 보다 상세하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병의 과혈당증을 감소시키기에 특히 적합한 조성물을 제안하고자 하는 것이다.
이러한 목적 등은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 활성 성분으로서 메트포르민, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민, 및 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 본 발명을 통해 달성된다.
이 조성물은 특히 당뇨병, 보다 상세하게는 비-인슐린-의존성 당뇨병을 치료하기에 적합하다. 이는 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병의 과혈당증을 감소시키기에 적합하다.
이는 또한 특히 이상지혈증, 비만, 동맥 고혈압 및 미소혈관계 및 거대혈관계 합병증, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 신증 및 신경장애와 같은 인슐린 내성 증후군과 관련있는 병변을 치료하기에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같이 정의된다:
(단, 상기 식에서,
그룹 A 및 B는
- 6 내지 14의 탄소원자를 포함하는 일-, 이- 또는 삼환 아릴기;
- 피리딜, 피리미딜, 피롤일, 푸릴 및 티에닐기로부터 선택된 헤테로방향족기;
- 1 내지 14의 탄소원자를 포함하는 알킬기;
- 5 내지 8의 탄소원자를 포함하는 사이클로알킬기;
- 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피란일, 피페리딜 및 피롤리딘일기로부터 선택되는 포화된 헤테로고리기 중에서 서로 독립적으로 선택되고;
그룹 A 및 B는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C6-C14아릴기, 피리딜, 피리미딜, 피롤일, 푸릴 및 티에닐로부터 선택되는 헤테로아릴기, (C6-C14)아릴(C1-C6)-알킬기, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴기, 할로겐 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고;
또는 치환체 중 둘이 메틸렌디옥시기, 이의 용매화물 또는 이 산의 염을 형성한다)
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 4-옥소부탄산은 A 및 B가 아릴기로부터 선택되는 화학식 II의 산이다.
언급할 수 있는 아릴기의 예로는 페닐, α-나프틸, β-나프틸 및 플루오렌일기가 포함된다.
C1-C6알킬기는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있다. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸 및 펜틸기가 포함된다.
C1-C6알콕시기는 또한 선형 또는 분지형이 될 수 있다.
언급할 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기가 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서는 또한 화학식 I의 화합물의 토토머 형태, 거울상이성질체, 입체이성질체 및 이들 화합물의 에피머 및 이의 용매화물도 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 아민염 및 동일 형태의 다른 염(알루미늄, 철, 비스무트 등)이 포함된다.
바람직한 실시형태에서, 4-옥소부탄산이 다음에서 선택된다:
- 2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산
- 2-사이클로헥실메틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-페닐-4-옥소부탄산
- 2-(β-나프틸메틸)-4-페닐-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(β-나프틸)-4-옥소부탄산
- 2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산
- 4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-사이클로헥실-4-옥소부탄산
- 4-페닐-2-[(테트라하이드로푸르-2-일)메틸]-4-옥소부탄산.
이들 산의 용매화물, 거울상이성질체 및 염.
4-옥소부탄산은 다음에서 선택되는 것이 유리하다:
- (-)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- (+)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- (-)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산
- (+)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산.
본 발명에 따르면, 메트포르민 또는 1,1-디메틸비구아나이드를 하이드로클로라이드, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 엠보네이트, 클로로페녹시아세테이트, 글리콜레이트, 팔모에이트, 아스파르테이트, 메탄술포네이트, 말레이트, 파라-클로로페녹시이소부티레이트, 포르메이트, 락테이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 사이클로헥산카르복실레이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 데카노에이트, 헥사데카노에이트, 옥타데카노에이트, 벤젠술포네이트, 트리메톡시벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트, 아다만탄카르복실레이트, 글리옥실레이트, 글루타메이트, 피롤리돈카르복실레이트, 나프탈렌술포네이트, 글루코스-1-포스페이트, 나이트레이트, 술파이트, 디티오네이트, 포스페이트, 도베실레이트, 티옥테이트, 히푸레이트, 3-벤즈아미도프로파노에이트, 글루쿠로네이트, L-피롤리돈-5-카르복실레이트, 콜레이트, α-글루코스-1-포스페이트, 알기네이트 또는 4-아미노벤조에이트, 및 콘드로이틴황산과의 염과 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태로 투여할 수 있다.
이들 염 가운데, 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 엠보네이트 및 클로로페녹시아세테이트가 특히 더 바람직하다.
메트포르민의 약제학적으로 허용가능한 염은 대응하는 산에 메트포르민을 작용시킴으로써 공지된 방법으로 얻는다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양의 다양한 활성 성분을 포함하여 이루어진다. 따라서, 결과적으로 메트포르민 및 화학식 I의 화합물 각각의 양의 비율은 다양하다.
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 대 화학식 I의 화합물의 중량비는 1/1 내지, 바람직하게는 40/1 내지 및 더 좋게는 2/1 내지 20/1인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 비경구 또는 더 좋게는 경구 투여가 바람직하나, 예를 들어 직장 투여와 같은 다른 투여 경로가 배제되는 것은 아니다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 겔 캡슐제, 비등성 정제, 제피정 또는 비제피정, 향낭(Sachets), 당의정, 음용가능한 바이알 또는 용액, 미세과립 또는 지속-방출형의 형태이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 천천히 정맥에 주입하기 위한 바이알 또는 병에 포장된 주사 용액 및 현탁액의 형태이다.
경구 투여 형태는 활성 성분을, 충전제, 붕괴제(분해제), 결합제, 착색제, 향미 증진제 등과 같은 다양한 형태의 부형제 또는 비히클과 혼합한 후 이 혼합물을 성형하여 제조한다.
착색제는 약제학적 용도에 허용되는 모든 착색제가 가능하다.
향미 증진제의 예로는 코코아 분말, 민트, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다.
언급가능한 결합제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 전분, 나트륨 알기네이트, 폴리메타크릴레이트, 말토덱스트린, 액상 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 구아 검이 있다.
붕괴제로서 알긴산, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 나트륨 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 칼륨 폴라크릴린, 셀룰로스 분말, 전-젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 사용할 수 있다.
충전제는 예를 들어 셀룰로스, 락토스, 인산수소칼슘 또는 미세결정질 셀룰로스가 있다.
정제는 하나 이상의 윤활제의 존재 하에 과립을 압착함으로써 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 적당한 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물유, 광물 경유, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아릴 나트륨 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트가 있다. 이들 정제를 이어서 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스와 같은 용액 또는 현탁액 상태의 중합체를 사용하여 제피할 수 있다.
이에 사용되는 과립은 예를 들어 활성성분과 결합제, 분해제(또는 붕괴제) 및 충전제와 같은 하나 이상의 부형제와의 혼합물에서 출발하는 습윤 과립화 공정을 사용하여 제조한다.
경질 캡슐을 얻기 위하여, 활성 성분과 적당한 충전제(예를 들어 락토스)와의 혼합물을 선택적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 또는 아연 스테아레이트와 같은 윤활제의 존재 하에 속이 빈 젤라틴 캡슐에 넣는다.
겔 캡슐 또는 연질 캡슐은 활성 성분을 적당한 용매(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜) 중에 용해시킨 후 연질 캡슐 안에 넣어 제조한다.
비경구 투여를 위한 형태는, 활성 성분을 완충제, 안정화제, 방부제, 가용화제, 강장제 및 현탁제와 혼합하여 통상적인 방법을 얻는다. 공지 기술에 따르면, 이들 혼합물은 이어서 살균한 후 정맥내 주사 형태로 포장한다.
완충제로서, 당업자는 유기-포스페이트 염에 기초한 완충제를 사용할 수 있다.
완충제의 예로는 메틸셀룰로스, 하이드록시-에틸셀룰로스, 아카시아 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다.
가용화제의 예로는 폴리-옥시에틸렌, 폴리소르베이트 80, 니코틴아마이드 및 마크로골로 고화된 피마자유가 포함된다.
또한, 본 발명에 따라 유용한 안정화제는 나트륨 술파이트 및 나트륨 메타술파이트가 있으며, 방부제로서 나트륨 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 크레졸 및 클로로크레졸을 들 수 있다. 경구 용액 또는 현탁액을 제조하기 위하여, 활성 성분을 분산제, 습윤제, 현탁제(예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 방부제(예를 들어 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 향미 증진제 또는 착색제와 함께 적당한 비히클에 용해 또는 현탁시킨다.
좌제를 제조하기 위해서는, 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 또는 반합성 글리세라이드와 같은 적당한 기재 성분과 함께 공지된 방법으로 혼합한다.
미세캡슐을 제조하기 위해서는, 활성 성분을 적당한 희석제, 적당한 안정화제, 활성 물질의 지속 방출을 촉진하는 약제, 또는 나중에 적당한 중합체(예를 들어 수-용성 수지 또는 수-불용성 수지)로 제피되는 중심 코어를 형성하기 위한 다른 형태의 첨가제와 결합시킨다. 이러한 목적으로 당업자에게 공지된 기술을 사용한다.
이렇게 얻어진 미세캡슐은 선택적으로 적당한 투여 단위로 제제화된다.
본 발명은 또한, 당뇨병, 보다 상세하게는 비-인슐린-의존성 당뇨병 치료용 의약 조합물을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 조합된, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민의용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 상기 포유류의 당뇨병, 보다 상세하게는 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
메트포르민은 상기 정의된 바와 같은 염 중 어떤 형태가 될 수 있다; 그러나, 메트포르민을 변형되지 않은 형태 또는 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 엠보네이트 또는 클로로페녹시아세테이트의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
메트포르민 또는 이의 염 및 화학식 I의 화합물이 동일한 단위 투여량으로 혼합되는 경우, 단위 투여량은 50 내지 1000mg의 메트포르민을 포함하여 이루어지는 것이 바람직하다.
이러한 경우, 단위 투여량은 12.5 내지 400 mg의 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 것이 유리하다.
물론, 투여용량은 투여 방법, 치료 지시사항, 및 환자의 나이 및 상태에 따라 결정질된다.
일반적으로, 일일 투여용량은 100 내지 2000mg의 메트포르민 및 12.5 내지 400mg의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정하나 비제한적인 실시예를 이하에 설명한다.
실시예 1
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
실시예 2
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
실시예 3
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
실시예 4
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
실시예 5
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
실시예 6
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
Claims (18)
- 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 활성 성분으로서 (i) 메트포르민, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민, 및 (ii) 하기와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물:[화학식 I](단, 상기 식에서,그룹 A 및 B는- 6 내지 14의 탄소원자를 포함하는 일-, 이- 또는 삼환 아릴기;- 피리딜, 피리미딜, 피롤일, 푸릴 및 티에닐기로부터 선택된 헤테로방향족기;- 1 내지 14의 탄소원자를 포함하는 알킬기;- 5 내지 8의 탄소원자를 포함하는 사이클로알킬기;- 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피란일, 피페리딜 및 피롤리딘일기로부터 선택되는 포화된 헤테로고리기 중에서 서로 독립적으로 선택되고;그룹 A 및 B는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C6-C14아릴기, 피리딜, 피리미딜, 피롤일, 푸릴 및 티에닐로부터 선택되는 헤테로아릴기, (C6-C14)아릴(C1-C6)-알킬기, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴기, 할로겐 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고;또는 치환체 중 둘이 메틸렌디옥시기, 이의 용매화물 또는 이 산의 염을 형성한다)을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,4-옥소부탄산이, A 및 B가 아릴기에서 선택되는 화학식 I의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,상기 조성물이 당뇨병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 비-인슐린-의존성 당뇨병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,상기 조성물이 인슐린 내성 증후군, 보다 상세하게는 이상지혈증, 비만, 동맥 고혈압 및 미소혈관계 및 거대혈관계 합병증, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 신증 및 신경장애와 같은 인슐린 내성 증후군과 관련있는 병변 중 하나 이상을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 대 화학식 I의 화합물의 중량비가 1/1 내지 40/1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,메트포르민 염이 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 엠보네이트 또는 클로로페녹시아세테이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,화학식 I의 화합물이- 2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산- 2-사이클로헥실메틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-페닐-4-옥소부탄산- 2-(β-나프틸메틸)-4-페닐-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(β-나프틸)-4-옥소부탄산- 2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산- 4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-사이클로헥실-4-옥소부탄산- 4-페닐-2-[(테트라하이드로푸르-2-일)메틸]-4-옥소부탄산,이들 산의 용매화물, 거울상이성질체 및 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8항에 있어서,화학식 I의 화합물이- (-)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- (+)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- (-)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산- (+)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산.에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 경구 투여하기에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 당뇨병 치료용 의약 조합물을 제조하기 위한, 제 1항에서 정의된 화학식 I의 화합물과 조합된, 메트포르민, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민의 용도.
- 비-인슐린-의존성 당뇨병 치료용 의약 조합물을 제조하기 위한, 제 1항에서 정의된 화학식 I의 화합물과 조합된, 메트포르민, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민의 용도.
- 인슐린 내성 증후군, 보다 상세하게는 이상지혈증, 비만, 동맥 고혈압 및 미소혈관계 및 거대혈관계 합병증, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 신증 및 신경장애와 같은 인슐린 내성 증후군과 관련있는 병변 중 하나 이상의 치료용 의약 조합물을 제조하기 위한, 제 1항에서 정의된 화학식 I의 화합물과 조합된, 메트포르민, 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 메트포르민의 용도.
- 제 11항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서,메트포르민 염이 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 엠보네이트 또는 클로로페녹시아세테이트인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 11항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서,화학식 I의 화합물이- 2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산- 2-사이클로헥실메틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-페닐-4-옥소부탄산- 2-(β-나프틸메틸)-4-페닐-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(β-나프틸)-4-옥소부탄산- 2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산- 4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-사이클로헥실-4-옥소부탄산- 4-페닐-2-[(테트라하이드로푸르-2-일)메틸]-4-옥소부탄산,이들 산의 용매화물, 거울상이성질체 및 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 11항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서,화학식 I의 화합물이- (-)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- (+)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- (-)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산- (+)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산.에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 11항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 있어서,의약 조합물이 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나, 및 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 단위 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 17항에 있어서,단위 투여량이 50 내지 1000mg의 메트포르민 및 12.5 내지 400mg의 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 용도.
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