TW200300341A - Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and a 4-oxobutanoic acid, and the use thereof for treating diabetes - Google Patents

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200300341 A7 B7 五、發明説明（1) 本發明係關於一種醫藥組成物，其含作爲活性成份之 視需要在其中一種其藥學上可接受的鹽類形式之甲福明 (metformin)及 4 -酮基 丁酸。 本發明也關於視需要在其中一種其藥學上可接受的鹽 類形式之甲福明及4-酮基丁酸用於製備醫藥製劑供降低高 血糖之用途，更確定地說是非胰島素依賴糖尿病之高血糖 〇 糖尿病是一種有許多病理現象之慢性病，其伴隨著脂 質體及糖代謝障礙與循環障礙，在許多情形中，糖尿病容 易發展多種病理倂發症，因此，需要尋找一種適用於患有 糖尿病的個人之治療。 胰島素阻礙徵候群（X徵候群）之特徵是降低胰島素之作 用（Press M6dicale，26，No. 14，（ 1 997)，671-677)且牽涉許多 病理情形，例如糖尿病且更確定地說是非胰島素依賴的糖 尿病、脂質代謝障礙、肥胖症、動脈高血壓以及部份微血 管及大血管倂發症，例如動脈粥樣硬化症、視網膜病變、 腎病變及神經病變。 甲福明主要是已知其抗高血糖活性且廣泛地用於治療 胰島素依賴的糖尿病，其藉由其在肌肉及脂肪細胞之周邊 作用經由降低糖尿病病人之胰島素抵抗性而改進碳水化合 物穩態，因此在非胰島素依賴的糖尿病中，甲福明也與胰 島素一起用藥至病人，因爲已知甲福明可改進對於胰島素 之敏性，甲福明也經由降低糖質新生及糖原分解而具有肝 臟活性[De Fronzo，Diabetes Reviews，6 (1998)，89-131]。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 200300341 A7 B7 五、發明説明（2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在非胰島素依賴的糖尿病病人情形中可以降低高血糖 之胰島素分泌劑對應於另一種醫療種類，這些分子經由作 用在胰臟/3細胞而產生胰島素分泌，其首要是從磺醯脲族（ 例如甲磺雙環脲、優降糖及格立美派定（glymepiride))，最 近出現含兩種新穎胰島素分泌劑之其中種類分子，這些是 瑞巴格尼丁（repaglinide)(苯甲酸衍生物）及納特格尼丁 (nateglinide)(苯基丙胺酸衍生物）[Η· E. Lebovitz，Diabetes Reviews，7 (1 999)，139-152] 〇 磺醯脲衍生物、瑞巴格尼丁及納特格尼丁造成胰臟/3 細胞中的ATP-相關鉀通道關閉，胰島素之分泌與葡萄糖濃 度無關[A. S. Wagman; J· M. Nuss，Current Pharmaceutical Design, 7 (2001)，417-450] 0 甲福明與部份胰島素分泌劑之組合已經揭示用於治療 糖尿病，例如甲福明-格立布（glyburide)之組合，其是 Bristol Myers Squibb 揭示的一種磺醯脲[W0 01/32157]，及 Novartis揭示的瑞巴格尼丁或納特格尼丁與抗糖尿病的化合 物包括甲福明之組合[W0 01/21 159]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-酮基丁酸已經在專利申請案W0 98/07681中揭示用於 治療糖尿病，部份這些化合物作用在胰島素之早期短時間 分泌。 視需要在其中一種其藥學上可接受的鹽類形式之甲福 明與4-酮基丁酸之特定組合未經揭示，且提供特殊的優點 ，具體地說，此組合可改進糖尿病病人的情形，尤其是經 由降低胰島素抵抗性及在葡萄糖回應中提供增加控制胰島 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 200300341 A7 B7 五、發明説明（3) 素抵抗性。 據此，本發明之一個目標是提供一種組合供明顯改進 糖尿病病人的情形。 本發明之另一個目標是提供一種組合其藉由對胰島素 抵抗性徵後群及胰島素早期短時間分泌之共軛效應而合適 用於治療糖尿病。 最後，本發明之一個目標是提供一種組合其特別合適 用於降低高血糖且更確定地說是非胰島素依賴的糖尿病之 局血糖。 這些及其他目標經由本發明達成，其係關於一種醫藥 組成物，其含作爲活性成份之視需要在其中一種其藥學上 可接受的鹽類形式之甲福明及式（I)化合物，並結合一或多 種藥學上可接受的賦形劑。 此種組成物特別合適用於治療糖尿病，更確定地說是 非胰島素依賴的糖尿病，其特別合適用於降低非胰島素依 賴的糖尿病之高血糖。 其也合適用於治療與胰島素抵抗性徵候群相關的病理 ，例如尤其是脂質代謝障礙、肥胖症、動脈高血壓以及部 份微血管及大血管倂發症，例如動脈粥樣硬化症、視網膜 病變、腎病變及神經病變。 式⑴化合物定義如下：

C〇〇H

本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 200300341 A7 B7 五、發明説明（4) 其中A及B基是彼此獨立地選自·_ -含6至14個碳原子之單-、二-或三環芳基； -選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻嗯基之雜 環基； -含1至14個碳原子之烷基； -含5至8個碳原子之環烷基； -選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、六氫吡啶基及吡咯烷 基之飽和雜環基； A及B基可能帶有1至3個選自烷基、C!-C6烷氧基 、C6-Cm芳基、選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻 嗯基之雜環基、（C6-Ci〇芳基（C卜CO烷基、（C6-Ch)芳基（CV .C6)烷基（C6-Cm)芳基、鹵基或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基 、羥基、硝基、胺基、羧基、（C卜C6)烷氧基羰基、胺基曱 醯基、（G-C6)烷基磺醯基、磺胺基、（C!-C6)烷基磺醯基胺基 、胺磺醯基或（c^co烷基羰基胺基之取代基； 或兩個取代基形成一個亞甲二氧基，其溶劑化物或此 酸之鹽。 在本發明之一個較佳具體實施例中，4-酮基丁酸是式 (II)化合物其中A及B是選自芳基。 可以列舉的芳基實例包括苯基、α —萘基、沒·萘基及芴 基。

Cl-C6院基可以是直鏈或支鏈，可以列舉的實例包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊 基0 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 200300341 Α7 Β7 五、發明説明（5) 烷氧基也可以是直鏈或支鏈，可以列舉的實例包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及異丁氧 基。 鹵基可以選自氟、氯、溴及碘。 本發明也包括通式（I)化合物之互變異構物形式、這些 化合物之對掌異構物、非對掌異構物及差向異構物，以及 其溶劑化物。 通式（I)化合物之鹽類實例包括藥學上可接受的鹽類， 例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽及相同種類之其他鹽 類（銘、鐵、祕等）。 在較佳具體實施例中，4-酮基丁酸是選自： -2-苄基-4-(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 -2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 -2-環己基甲基-4_ (4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 —2-苄基-4-苯基-4-酮基丁酸 -2-(yS -萘基甲基）-4·苯基-4-酮基丁酸 —2·苄基-4-(/3 •萘基）·4-酮基丁酸 -2-[(4-氯苯基）甲基]-4-(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 -2-苄基-4-(4-甲基苯基）-4-酮基丁酸 -4-(4-氟苯基）-2-[(4-甲氧基苯基）曱基]-4_酮基丁酸 -2-苄基-4-(3,4-亞甲二氧基苯基）-4-酮基丁酸 -2-苄基-4-環己基_4_酮基丁酸 -.4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-4-酮基丁酸 這些酸之溶劑化物、對掌異構物及鹽類。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300341 A7 B7 五、發明説明（6) 該4-酮基丁酸有利於選自： -(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 -( + )-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 -(-)-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 -( + )-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸。 根據本發明，甲福明或1，1-二甲基雙胍可以在其中一種 其藥學上可接受的鹽類形式下用藥，例如鹽酸鹽、醋酸鹽 、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧 基醋酸鹽、乙醇酸鹽、巴莫酸鹽、天冬胺酸鹽、甲磺酸鹽 、馬來酸鹽、對-氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥 珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環烷基羧酸鹽、己酸鹽、辛 酸鹽、癸酸鹽、十六烷酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三 甲氧基苯曱酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、金剛烷基羧酸鹽、二羥 醋酸鹽、穀胺酸鹽、吡咯酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、葡萄糖-1-磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、多必 酸鹽（dobesilate)、硫辛酸鹽、馬尿酸鹽、3-苄醯基丙酸鹽、 葡糖醛酸鹽、L-吡咯酮-5-羧酸鹽、膽烷酸鹽、α -葡萄糖-1- 磷酸鹽、藻酸鹽或4-胺基苯甲酸鹽，及與軟骨素硫酸之鹽 〇 在這些鹽類中，鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽及氯 苯氧基醋酸鹽更加特別較宜。 甲福明之藥學上可接受的鹽類是得自本身已知的方法 ，經由甲福明在對應酸之作用。 本發明化合物含有效醫療量之不同活性成份，甲福明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） I . I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 200300341 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7) 及式（I)化合物之各含量比例據此而有變化。 甲福明或其藥學上可接受的鹽對式（1)化合物之重量比 例範圍較宜從1/1至40/1，且更宜從2/1至20/1。 本發明之組成物較宜不經腸道用藥，且更宜口服用藥 ，雖然也不排除其他的用藥途徑，例如直腸用藥。 如果是口服用藥，本發明組成物之形式是膠體膠囊劑 、起泡沬的片劑、包衣或沒有包衣的片劑、錠劑、糖衣片 劑、可飮用的瓿劑或溶液、微粒劑或持續釋放形式。 如果是不經腸道用藥，本發明組成物之形式是包裝在 瓿或瓶內供緩慢靜脈灌注之注射溶液及懸浮液。 製備口服用藥形式是經由混合活性物質及不同種類之 賦形劑或媒劑，例如塡充劑、分解（或粉碎）劑、黏著劑、染 劑、味道增強劑等，隨後將混合物成形。 染劑可以是容許用在製藥用途之任何染劑。 味道增強劑之實例包括可可粉、薄荷、龍腦及肉桂粉 〇 可列舉的黏著劑實例是聚乙烯基吡咯酮、羥丙基甲基 纖維素、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維 素、激粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、液體 葡萄糖、矽酸鋁鎂、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖 維素及瓜耳膠。 可能可以使用藻酸、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽 、克卡美鈉（sodium croscarmellose)、克波東（crospovidone) 、瓜耳膠、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 200300341 A7 B7 五、發明説明（8) 林鉀（potassium polacrilin)、纖維素粉、明膠化前的潑粉、 藻酸鈉或澱粉羥基乙酸鈉作爲分解劑。 塡充劑是例如纖維素、乳糖、磷酸氫鈣或微晶纖維素 〇 片劑可以得自慣用的方法經由在一或多種潤滑劑存在 下壓製粒劑，合適的潤滑劑是硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯 、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質 礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硫酸月桂酯鈉 、富馬酸硬脂醯鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅，這些片劑 隨後可使用在溶液或懸浮液中的聚合物包衣，例如羥丙基 曱基纖維素或乙基纖維素。 製備用於此目的之粒劑可以使用例如濕式粒化法從活 性成份與一或多種賦形劑例如黏著劑、粉碎劑（或分解劑）及 塡充劑之混合物開始。 爲了得到硬膠囊劑，將活性成份與合適的塡充劑.(例如 乳糖）之混合物混入空的明膠膠囊內，視需要在潤滑劑例如 硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或硬脂酸鋅存在下進行。 製備膠質膠囊劑或軟膠囊劑是經由將活性成份溶解在 合適的溶劑（例如聚乙二醇），隨後混入軟膠囊內。 不經腸道用藥之形式是得自慣用的方法經由將活性成 份與緩衝劑、安定劑、防腐劑、溶解劑、滲透劑及懸浮劑 混合，隨後根據已知技術將這些混合物殺菌，然後包裝成 靜脈內注射之形式。 熟諳此藝者可以使用有機磷酸鹽基質之緩衝劑作爲該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 經濟部智慧財產局員.工消費合作社印製 -12- 200300341 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9) 緩衝劑。 懸浮劑之實例包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉 伯膠及羧甲基纖維素鈉。 溶解劑之實例包括用聚氧乙烯固化之蓖麻油、縮聚山 梨醇油酸酯八十、菸鹼醯胺及聚乙烯。 此外，根據本發明可以使用的安定劑是亞硫酸鈉及偏 亞硫酸鈉，也可使用對羥基苯甲酸鈉、山梨酸、甲酚及氯 曱酚作爲防腐劑。對於製備口服溶液或懸浮液，是將活性 成份溶解或懸浮在合適的媒劑並含分散劑、溼化劑、懸浮 劑（例如聚乙烯基吡咯酮）、防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯 或對羥基苯甲酸丙酯）、味道增強劑或染劑。 對於製備栓劑，是在本身已知的方法下將活性成.份與 合適的基質成份混合，例如聚乙二醇或半合成的甘油酯。 對於製備微膠囊劑，是將活性成份與適當的稀釋劑、 適當的安定劑、促進持續釋放活性物質的藥劑或形成中間 核心的其他種類添加劑混合，然後用合適的聚合物（例如水 溶性樹脂或非水溶性樹脂）包衣，熟諳此藝者已知的技術可 以用在此目的。 然後視需要將如此所得的微膠囊劑調製成合適的給藥 單元。 本發明也關於視需要在其中一種其藥學上可接受的鹽 類形式之甲福明結合上述定義之式⑴化合物用於製備醫藥 組成物供治療糖尿病之用途，更確定地說是非胰島素依賴 之糖尿病。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 200300341 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（A 本發明也關於一種在哺乳動物中治療糖尿病之方法， 更確定地說是非胰島素依賴之糖尿病，其包括將根據本發 明之組成物用藥至該哺乳動物。 甲福明可以是上述定義之任何鹽形式，但是較宜使用 未經改變的形式或在鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯 苯氧基醋酸鹽形式之甲福明。 如果甲福明或其鹽及式（I)化合物是摻混至相同的單元 劑量內，該單元劑量較宜含從50至1000毫克之甲福明。 在此情形中，單元劑量適宜含從12.5至400毫克之式（I) 化合物。 本質上，給藥劑量決定於用藥方法、醫療適應症、病 人之年齡及情形。 通常，每日給藥量範圍是介於100及2000毫克之曱福明 及介於12.4及400毫克之式⑴化合物。 以下將陳述本發明之特定但非限制性的實例。 實例1 製備含下列組成物之片劑： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iTl . .....J· •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X 297公釐） -14 - 200300341 A7 B7 五、發明説明（l)l 重量（毫克） 重量％ 化合物Ρ 50 7.7 甲福明 500 76.7 微晶纖維素 40 6.1 細乳糖粉 30 4.6 羥丙基纖維素 12 1.8 克卡美鈉 12 1.8 膠質二氧化砂（Aerosil®) 2 0.3 硬脂酸鎂 6 0.9 化合物P :( + )-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備含下列組成物之片劑： 重量（毫克） 重量％ 化合物P 50 4.8 甲福明 850 81.1 微晶纖維素 50 4.8 細乳糖粉 45 4.3 羥丙基纖維素 20 1.9 克卡美鈉 20 3.1 膠質二氧化政（Aerosil®) 3 0.5 硬脂酸鎂 10 1.0 化合物P : ( + )-2-苄基-4-(4-氟苯基）·4·酮基丁酸 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -15- 200300341 A7 B7 五、發明説明（1灸 實例3 製備含下列組成物之片劑： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重量（毫克） 重量％ 化合物Ρ 100 14.0 甲福明 500 69.9 微晶纖維素 40 5.6 細乳糖粉 36 5.0 羥丙基纖維素 15 2.1 克卡美鈉 15 2.3 膠質二氧化矽（Aerosil®) 2 0.3 硬脂酸鎂 7 1.0 化合物P : ( + )-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 實例4 製備含下列組成物之片劑： 1 ί 訂 Λν^, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -16- 200300341 A7 B7 五、發明説明（诏 重量（毫克） 重量％ 化合物P 100 9.1 甲福明 850 11Λ 微晶纖維素 50 4.6 細乳糖粉 44 4.0 羥丙基纖維素 20 1.8 克卡美鈉 21 3.2 膠質二氧化砂（Aerosil®) 3 0.5 硬脂酸鎂 10 0.9 化合物P : ( + )-2-苄基-心（4-氟苯基）-4-酮基丁酸 實例5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備含下列組成物之片劑： 重量（毫克） 重量％ 化合物Ρ 200 23.8 甲福明 500 59.6 微晶纖維素 50 6.0 細乳糖粉 42 5.0 羥丙基纖維素， 18 2.1 克卡美鈉 20 3.1 膠質二氧化矽（Aerosil®) 2 0.3 硬脂酸鎂 7 0.8 化合物P : ( + )-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 I I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 200300341 A7 B7

五、發明説明（A 實例6 製備含下列組成物之片劑： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重量（毫克） 重量％ 化合物P 200 16.6 甲福明 850 70.4 微晶纖維素 50 4.1 細乳糖粉 45 3.7 羥丙基纖維素 24 2.0 克卡美鈉 25 3.8 膠質二氧化矽（Aerosil®) 3 0.5 硬脂酸鎂 10 0.8 化合物P : ( + )-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 I-----------裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18-

Claims (1)

1. 200300341 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍1 (請先聞部背面之注意事項再填寫本頁) 1·一種醫藥組成物，其含作爲活性成份之⑴視需要在 其中一種其藥學上可接受的鹽類形式之甲福明及（ii)式<1)化 合物，結合一或多種藥學上可接受的賦形劑，該式（I)化合 物之定義如下：

   其中A及B基是彼此獨立地選自： -含6至14個碳原子之單-、二-或三環芳基； -選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻嗯基之雜 芳基； -含1至14個碳原子之烷基； -含5至8個碳原子之環烷基； • •選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、六氫吡啶基及吡咯烷 基之飽和雜環基； . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A及B基可能帶有1至3個選自C!-C6烷基、Ci-C6烷氧基 、C6-C14芳基、選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻 嗯基之雜環基、（C6-Ci4)芳基（C〗-C6)·烷基、（C6:Ci4)芳基（C!-c6)烷基（C6-Cw)芳基、鹵基或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基 、羥基、硝基、胺基、羧基、（C^C6)烷氧基羰基、胺基甲 醯基、（Ci-C6)烷基磺醯基、磺胺基、（CVCO烷基磺醯基胺基 、胺磺醯基或（ChCe)烷基羰基胺基之取代基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -19- 200300341 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍2 或兩個取代基形成一個亞甲二氧基，其溶劑化物或此 酸之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其特徵是該4-酮 基丁酸是式（I)其中A及B是選自芳基。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其係用於治療 糖尿病。 4·根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其係用於治療 非胰島素依賴之糖尿病。 5·根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其係用於治療 至少一種與胰島素阻礙徵候群相關的病理，更確定地說是 選自脂質代謝障礙、肥胖症、動脈高血壓以及微血管及大 血管倂發症，例如動脈粥樣硬化症、視網膜病變、腎病變 及神經病變。 6·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其特徵是 甲福明或其藥學上可接受的鹽對式（I)化合物之重量比例範 圍是從1/1至40/1〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其特徵是 該甲福明鹽是鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘鹽或氯苯氧基醋 酸鹽。 8·根據申請專利範圍第1或2項之.組成物，某特徵是該式 (I)化合物是選自： -2-苄基-4-(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 -2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 · -2-環己基甲基-4-(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 200300341 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍3 -2 -苄基-4-苯基-4 -酮基丁酸 萘基甲基），-4-苯基-4-酮基丁酸 -2-苄基- 4-(0 ·萘基）·4-酮基丁酸 -2-[(4-氯苯基）甲基]-4_(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 -2-苄基- 4-(4-甲基苯基）_4·酮基丁酸 -4-(4-氟苯基）-2-[(4-甲氧基苯基）甲基]-4-酮基丁酸 -2 -卡基- 4- (3，4-亞甲二氧基苯基）-4 -酮1基丁酸 -2-苄基-4-瓌己基-4-酮基丁酸 -4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-4-酮基丁酸 這些酸之溶劑化物、對掌異構物及鹽類。 9.根據申請專利範圍第8項之組成物，其特徵是該式⑴ 化合物是選自：_ -(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 -( + )-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基）-4·酮基丁酸 基-4-(4-赢苯基）-4-酬基丁酸 -( + )-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸。 10·根據上述申請專利範圍任何一項之組成物，其合適 用於口服用藥。 11·根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該醫藥 組成物是單一劑量之形式。 . ‘ . 12.根據申請專利範圍第11項之組成物，其中該單一劑 量含從50至1000毫克之甲福明及從12.5至400毫克之式（I )化合物。 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   -21 - 200300341 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: