JPH03294270A - ヒダントイン誘導体を有効成分として含有する血糖低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はスルホニルヒダントイン誘導体を有効成分とし
て含有することを特徴とする血糖低下剤に関する。

［従来技術および発明が解決しようとする課題］糖尿病
治療薬としては、早くからインスリンが知られ、実際に
、広範に使用されてきた。その後スルホニルウレア系（
例えばクロルプロパミド。

トルブタミドなど）やビグアナイド系（例えばフェンホ
ルミンなど）の経口血糖低下剤が開発され。

一般に用いられている。しかしながら、これらの薬剤に
は問題があり、インスリン製剤は現在のところもっばら
注射剤として使用されており、その適用時における煩雑
さ、不便さは患者にとって大きな負担となっている。ま
た、経口血糖低下剤はしばしば投与時において、過度の
低血糖や乳酸アシド−シス等の症状を来たし、その副作
用が問題となっており、毒性が低く、有効な糖尿病治療
薬が要求されているのが現状である。

最近、糖尿病合併症の治療薬として、アルドースレダク
ターゼ（ＡＲ）阻害剤の開発が進められているが、ＡＲ
阻害剤はあくまで糖尿病合併症の対症療法剤であり、糖
尿病そのものの治療効果は弱いと考えられている。糖尿
病の根本的な治療には血糖低下剤が必要であり、さらに
ＡＲ活性な併有する血糖低下剤が望まれている。

また糖尿病患者においては、動脈硬化症に起因する心血
管系の疾病を伴うことが多いので、血中脂質低下作用な
併有する血糖低下剤についても望まれている。

関連する先行技術には次のようなものがある。

真円らは、ＡＲ阻害剤として特開昭５８−１０９４１８
号、特開昭６２−６７０７５号、特開昭６２−２０１８
７３号および特開平１−６１４６５号においてスルホニ
ルヒダントイン誘導体を開示している。マラマスら（Ｍ
、Ｓ、Ｍａ　Ｉ　ａｍａｓ　　ｅｔ　　ａ！、）は、Ａ
Ｒ阻害剤として特開昭６３−２２５６５号においてスル
ホニルヒダントイン誘導体を開示している。

本発明は既知化合物に比して９強力な血糖低下作用を有
し、前記のような副作用発現の可能性が低く、血中脂質
低下作用も合わせ持つ特徴を有する。糖尿病治療剤とし
て実用に供しつる化合物を提供しようとするものである
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは更に強力で有効な血糖低下作用及び血中脂
質低下作用を有する化合物を得るべく各種化合物の効果
を鋭意研究した結果、−数式（１）で表わされるヒダン
トイン誘導体およびこれらの塩類が極めて強力な血糖低
下作用及び血中脂質低下作用を有することを見出し２本
発明を完成するに至った。

本発明は一般式（１） ［式中、Ｑは炭素原子数１から８までの直鎖または分枝
鎖のアルキル基、炭素原子数３から６までの環状アルキ
ル基、ビフェニリル基あるいはハロゲン原子、低級アル
キル基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシメチル
基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、保
護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミ
ノ基、カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群か
ら選ばれる同一または異なる基１個以上で置換されてい
てもよい単環複素環基あるいは縮合複素環基、あるいは
一般式（ＩＩ　）（式中、Ｒはアルキル基および／また
はアシル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン
原子（ただし５位臭素原子を除く）、低級アルキル基。

低級アルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎ
は１から４までの整数を表し、ｎが２以上の整数の場合
はＲは同一でも異なっていてもよい）を表わす］で表わ
されるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物および塩
の溶媒和物のうち少なくとも一つを有効成分として含有
することを特徴とする血糖低下剤である。

本発明のヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物および
塩の溶媒和物は強力な血糖低下作用及び血中脂質低下作
用を有する。本発明の化合物は実験動物糖尿病モデルに
おいて血糖低下作用および血中脂質低下作用を示し、正
常な実験動物においては血糖低下作用が弱く、また抗痙
彎薬活性の様な中枢神経系の副作用がなく、毒性も低く
、高い安全性を有しており、糖尿病および高脂血症を伴
う糖尿病の治療および予防に利用され得る。併せて、神
経症、自律神経障害、山内Ｒ，網膜症、腎症、細小血管
症などの糖尿病合併症および高脂血症の治療および予防
にも利用され得る。

本発明のヒダントイン誘導体は特開平１−６１４６５号
および特願平１−２１７６９７号に記載された方法によ
り製造することができる。

一般式（Ｉ）の化合物において、Ｑが炭素原子数１から
８までの直鎖または分枝鎖のアルキル基としては例えば
、メチル、エチル、イソプロピル。

第三級ブチル、ヘキシル、オクチルなどを示し。

炭素原子数３から６の環状アルキル基としては例えば、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
を示し、単環複素環基としては例えば、ピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、オキサ
ジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニ
ル、チフジアゾリル、チアトリアゾリル、チエニル、フ
リル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
ル、ピリジル及びそのＮ−オキシト、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピペリジル。

ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニルなどを、望
ましくはチアゾリル、チエニル、フリル。

ピリジルを示し、縮合複素環基としては例えば。

インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、
フタラジニル、キノキザリニル、インダゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジア
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベ
ンズイソオキサシリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾ
チエニル。

テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル。

イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル。

クマリニル、クロモニル、トリアゾロピリジル。

テトラシロピリジル、プリニル、チアゾロピリミジニル
、トリアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル
、チアゾロピリダジニル、ナフチリジニル、キサンテニ
ル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノチ
アジニル、カルバゾリルなどを、望ましくはインドリル
、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチ
アゾリル。

ベンズイソオキサシリル、ベンズイソチアゾリル。

ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル。

ベンゾフラニル、クマリニル、クロモニルを、さらに望
ましくはベンゾ［ｂ］チエニルおよびベンゾ［ｂ］フラ
ニルを示すことができる。該単環複素環基または縮合複
素環基は、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、第三級ブチルなと）、低級フル
キルカルボニル基（例えばアセチル、プロパノイル、ブ
タノイル、ピバロイルなど）、低級アルコキシ基（例え
ばメトキシ、エトキシ、インプロポキシ、第三級ブトキ
シなど）、フェニル基、シアノ基、保護されていてもよ
いカルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシメ
チル基、ニトロ基、ハロゲン化低級アルキル基（例えば
トリフルオロメチル。

ペンタフルオロエチルなど）、保護されていてもよい水
酸基、保護されていてもよいアミノ基（例えばアシルア
ミノなど）、低級アルキルチオ基。

低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル
基またはハロゲン原子（例えば弗素、塩素。

臭素、沃素など）などからなる群から選ばれる同一また
は異なる基１個以上で置換されていてもよいものとする
。

一般式（ＩＩ　）のＲはアルキル基および／またはアシ
ル基で置換されていてもよいアミノ基（例えばアルキル
アミノ、アシルアミノなど）、ハロゲン原子（例えば弗
素、塩素、臭素など）、アルキル基（例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、第三級ブチルなと）、
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、第三級ブトキシなど）、ニトロ基またはシアノ基
を表す。

単環複素環基においては無置換またはハロゲン原子また
はフェニル基により１ないし２個置換されたものが望ま
しく、縮合複素環基においては無置換またはハロゲン原
子、低級アルキルｔ、ハロゲン化低級アルキル基、低級
アルキルチオ基またはシアノ基により１ないし３個置換
されたものが望ましい。縮合複素環基が置換されていて
もよいベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基の場合には、そ
の置換基は１ないし３個のハロゲン原子が望ましい。

一般式（ＩＩ　）においてはＲがハロゲン原子で。

ｎが１または２のものが望ましい。

一般式（１）で表わされる本発明の化合物においてヒダ
ントイン部分は次式に示すように：互変異性の関係にあ
ることが知られている。一般にこれらは同一物質として
扱われているため９本発明においては、これらの異性体
を含めてヒダントイン部分として表わしている。

またこの互変異性の関係からヒダントイン部分は酸性を
示し１種々の塩を形成する。塩としては例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチル
アミン塩などの有機塩基との塩およびアルギニン塩、リ
ジン塩などのアミノ酸との塩など製剤掌上許容される塩
が有用であり、常法により容易に得ることができる。

また、一般式（１）で表わされる化合物は、酸付加塩を
形成することができる。酸付加塩としては例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸との
塩、酢酸塩、クエン酸塩。

マレイン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの
有機酸との塩、アスパラギン酸塩。

グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩など製剤掌上許容
される塩が有用であり、常法により容易に得ることがで
きる。

以下に本発明の代表的化合物のいくつかを例示し、その
化合物の血糖低下作用、血中脂質低下作用およびマウス
における急性毒性試験の結果を実験例によって示す。

化合物１（実施例１の化合物）： １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物２（実施例３の化合物）： １−（３，６−シクロロナフタレンー２−イルスルホニ
ル）ヒダントイン 化合物３（実施例８の化合物）： １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物４（実施例１６の化合物）： １−（６−メチル−５−ニトロナフタレン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物５（実施例１７の化合物）： １−（７−メチルナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物６（実施例１８の化合物）： １−（６−メドキシー５−ニトロナフタレン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン 化合物７（実施例１９の化合物）： １−（１−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
ヒダントイン 化合物８（実施例２６の化合物）： １−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントイン 化合物９（実施例２７の化合物）： １−（ベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスルホニル）ヒダ
ントイン 化合物１０（実施例２９の化合物）： １−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン 化合物１１（実施例８１の化合物）： １−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物１２（実施例８２の化合物）： １−（４−クロロベンゾ［ｂｌチエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物１８（実施例３３の化合物）： １−（５−ブロモベンゾ［ｂｌフラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物１４（実施例３４の化合物）： １−（５−クロロベンゾ［ｂｌフラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物１５（実施例３８の化合物）： １−（ベンゾ［ｂｌイソチアゾール−３−イルスルホニ
ル）ヒダントイン 化合物１６（実施例４９の化合物）： １−ぐ２，５−シクロロチエン−３−イルスルホニル）
ヒダントイン 化合物１７（実施例６１の化合物）： １−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）ヒダン
トイン 化合物１８（実施例６８の化合物）： １−（６−クロロベンゾ［ｂロチエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物１９（実施例７０の化合物）： １−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂｌフラン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン 化合物２０−（実施例７１の化合物）二１−（３−ブロ
モベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスルホニル）ヒダント
イン 化合物２１（実施例７３の化合物）： １−（３−プロモー７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−
２−イルスルホニル）ヒダントイン化合物２２（実施例
７８の化合物）： １−（２−クロロベンゾ［ｂ］チエン−８−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物２３（実施例９１の化合物）： １−（８−クロロベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物２４（実施例９２の化合物）： １−（４−ブロモベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物２５（実施例９３の化合物）： １−（７−フルオロベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスル
ホニル）ヒダントイン 化合物２６（実施例９４の化合物）： １−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イル
スルホニル）ヒダントイン 化合物２７（実施例９５の化合物）： １−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂｌフラン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン 化合物２８（実施例９６の化合物）： １−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂｌフラン−
２−イルスルボニル）ヒダントイン化合物２９（実施例
９７の化合物）： １−（６−ブロモベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物３０（実施例９８の化合物）： １−（３−ヨードベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物３１（実施例１００の化合物）＝１−（３，６−
ジブロモベンゾ［ｂ］ｌフラン２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 比較化合物： クリクラシト（グリミクロン錠；大日本製薬）実験例　
１　ストレプトシトシン糖尿病ラットにおける血糖低下
作用 シュノーらの方法［Ａ、Ｊｕｎｏｄ　　工り−ａｌ　　
　Ｊ、　　　Ｃｌ１ｎ、　　　Ｉｎｖｅｓｔ。

互旦、２１２９（１９６９）］に従いウィスター系雄性
ラットにストレプトシトシンを２６．５ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇ尾静脈内投与して糖尿病ラットを作製した。ストレ
プトシトシン投与４日後の血糖値が４００〜５００ｍｇ
／ｄ　ｌのラットを１群５匹に群分けし、４時間給食さ
せた後検体またはクリクラシト１００ｍｇ／ｋｇを経口
投与し、投与の直前および６時間後に眼窩採血を行い、
血中グルコース濃度をロツシュ社製のコバス・ファラ自
動分析装置を用い、酵素法により測定した。

結果を第１表に示した。

以下余白 第１表 本発明の化合物は顕著な血糖低下作用を示した。

実験例　２　ストレプトシトシン糖尿病ラットにおける
総ケトン体低下作用 つ。′スター系雄性ラットにストレプトシトシンを２６
．５ｍｇ／ｋｇ尾静脈内投与して糖尿病ラットを作製し
た。ストレプトシトシン投与４日後の血糖値が４００〜
５００ｍｇ／ｄ　ｌのラットを１群５匹に群分けし、化
合物２０または２３を２週間経口投与した。最終投与６
時間後に眼窩採血し。

血清中の総ケトン体をロツシュ社製のコバス・ファラ自
動分析装置を用い、酵素法により測定した。

なお、ラットは薬物最終投与の４時間前から絶食させた
。

なお、ストレプトシトシン処理により、ラットの血中ケ
トン休濃度は、正常ラットより９２％増加した。

結果を第２表に示した。

第旦表 本発明の化合物は、顕著な血清中の総ケトン体低下作用
を示した。

実験例　３　正常ラットにおける血糖低下作用ウィスタ
ー系雄性ラットを１群５匹に群分けし。

４時間給食させた後に化合物２０．２３またはクリクラ
シトを経口投与し、投与の直前および１゜６時間後に眼
窩採血を行い、血中グルコース濃度をロッジ二社製のコ
バス・ファラ自動分析装置を用い、酵素法により測定し
た。

結果を第３表に示した。

第旦表 本発明の化合物は、正常ラットの血糖値にはほとんど影
響を及ぼさなかったが、グリクラシトは。

正常ラットの血糖値を顕著に低下させた。

実験例　４　ストレプトシトシン糖尿病ラットにおける
血中脂質低下作用 ウィスター系雄性ラットにストレプトシトシンを２６．
５ｍｇ／ｋｇ尾静脈内投与して糖尿病ラットを作製した
。ストレプトシトシン投与４日後の血糖値が４００〜５
００ｍｇ／ｄ　ｌのラットを１群５匹に群分けし、化合
物２０または２３を２週間経口投与した。最終投与６時
間後に眼窩採血し。

血中のトリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロー
ルをロッジ二社製のコバス・ファラ自動分析装置を用い
、酵素法により測定した。なお、ラットは薬物最終投与
の４時間前から絶食させた。

なお、ストレプトシトシン処理により、ラットの血中脂
質の各パラメーターの濃度は、平均で正常ラットより４
０％増加した。

結果を第４表に示した。

本発明の化合物は、顕著な血中トリグリセリド。

遊離脂肪酸およびコレステロール低下作用を示した。

実験例　５ 本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べた
。１群５匹のＩＣＲ系雄性マウスあるいはｄｄＹ系雄性
マウスに２本発明の化合物２，４゜５．６，８，９，１
１，１２，１３，１４，１６゜２０．２３，２５，２６
，２７，２８の化合物をそれぞれＩｇ／ｋｇを経口投与
し、７日後までを観察したところ死亡例は１例も認めら
れなかった。

以上の実験結果から明らかなように本発明のヒダントイ
ン誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物は、実
験動物糖尿病モデルにおいて血糖低下作用および血中脂
質低下作用を示した。しがし、正常な実験動物において
は本発明の化合物の血糖低下作用は弱かった。一方、対
照として用いたグリクラシトの、実験動物糖尿病モデル
における血糖低下作用は１例示した本発明の大半の化合
物よりも弱く、また、正常な実験動物において。

顕著な血糖低下作用を示した。さらに２本発明の化合物
は毒性が低いことがら１本発明のヒダントイン誘導体を
有効成分とする薬剤は、高い安全性を有しており、糖尿
病および高脂血症を伴う糖尿病の治療および予防に利用
され得る。併せて、神経症、自律神経障害、白内障、網
膜症、腎症、細小血管症などの糖尿病合併症および高脂
血症の治療および予防にも利用され得る。

本発明のヒダントイン誘導体は一般的に用いられる適当
な担体または媒体の類２例えば必要に応じて滅菌水や植
物油、更には生理学的に許容し得る溶媒や溶解補助剤（
たとえばアルコール、グリセリン、プロピレングリコー
ル）などを用い、賦形剤、結合剤、滑沢剤１着色剤、香
味剤、乳化剤または懸濁化剤（たとえばツイーン８０．
アラビアゴムなと）などを適宜選択組合せて以下の剤形
を得る０錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐
剤、シロップ剤、吸入剤、軟膏２点眼用液剤、水性もし
くは非水性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あ
るいは用時溶解、乳濁または懸濁して用いる固形注射剤
などの形で、経口または非経口（たとえば静脈内投与、
筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、経皮吸収または経
粘膜吸収など）を問わず患者に投与される。その−日投
与量は錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、シロッ
プ剤、吸入剤、軟膏剤の場合には前記ヒダントイン誘導
体に換算して１ｍｇ〜５０００　ｍ　ｇ　ｙ好ましくは
１０ｍｇ〜５００　ｍ　ｇ　＋を投与するのが望ましい
が、患者の容体に応じて適宜増減することができ、また
全量を１回ないし２〜６回に分割して投与することや点
滴静注なとも可能である。

次に特開平１−６１４６５号および特願平１−２１７６
９７号に記載された方法により製造した本発明の化合物
の物性データを具体的に示すが。

本発明は以下の化合物に限定されるものではない。

以下余白 第旦表 第二人Δ粒皇と ！影し］Ｌｔｌ 策影ｍ ！影【」堕り 監δＬ」賢１ 笈旦表」粒工と 免影Ｌ」賢り 茅旦魔コ秋皇と 策ΣＬ」ｕＬ ！影ＬＵｕ上 １匡Ｌ」ヒＬ 第二五」粒工り 第二五」粒工Ｌ １５ｍ 第二底ユ枳工と 第旦表ユ耽見と １這り請ｍ 次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示すが９
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例Ａ　カプセル剤 化合物２５　　　　　　　　３００ｇ 乳糖　　　　　６８５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　１５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混合
粉体をＮｏ、１のハードカプセルに２００ｍｇずつ充填
し、カプセル剤とする。

実施例Ｂ　カプセル剤 化合物２０　　　　　　　　２５０ｇ 乳１！！　　　　　　７３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　２０ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混合
粉体なＮｏ、ｌのハードカプセルに２００ｍｇずつ充填
し、カプセル剤とする。

実施例Ｃ錠剤 化合物２１　　　　　　　　３００ｇ 乳糖　　　　　５５０ｇ ポテト澱粉　　　　　　　　１２０ｇ ポリビニルアルコール　　　　１５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　１５ｇ 上記成分を秤量したのち、化合物２１．乳糖。

ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニル
アルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒
を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合したのち圧縮打錠して重量２００ｍｇの錠剤
とする。

実施例Ｄ　錠剤 化合物２３ 乳糖 ポテト澱粉 ポリビニルアルコール ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ ００ｇ ２０ｇ ５ｇ ５ｇ 上記成分を秤量したのち、化合物２３．乳糖。

ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニル
アルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒
を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合したのち圧縮打錠して重量４００ｍｇの錠剤
とする。

実施例Ｅ　散剤 化合物７　　　　　　　　　２００ｇ 乳糖　　　　　７９０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　１０ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち、均一に混合して２０
％散剤とする。

実施例Ｆ　坐剤 化合物８　　　　　　　　　　　１００ｇポリエチレン
グリコール１５００　　１８０　ｇポリエチレングリコ
ール４０００　　７２０　ｇ化合物８を乳鉢でよく研磨
して微細な粉末とした後、熔融法によって１ｇの直腸坐
剤とする。

［発明の効果コ 本発明の化合物は１強力な血糖低下作用及び脂質低下作
用を有し、かつ高い安全性を有している。

すなわち実験動物糖尿病モデルにおいて血糖低下作用お
よび血中脂質低下作用を示すが、正常な実験動物におい
ては血糖低下作用が弱く、かつ毒性が低い。一方２本発
明の化合物は特開平１−６１４６５号などで既に報告し
たようにアルドースレダクターゼ阻害活性を有している
。従って１本発明のヒダントイン誘導体を有効成分とす
る薬剤は。

糖尿病および高脂血症を伴う糖尿病の油照および予防に
利用され得る。併せて、神経症、自律神経障害、白内障
、網膜症、腎症、細小血管症などの糖尿病合併症および
高脂血症の治療および予防にも利用され得る。特に、血
糖降下剤として糖尿病の予防および治療に使用した場合
、過度の血糖低下作用などの心配がなく、安心して投与
することができる。これらのことから現在では治療が困
難である疾患の治療が可能になるなど、全く新しい効果
も期待できる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｑは炭素原子数１から８までの直鎖または分枝
   鎖のアルキル基、炭素原子数３から６までの環状アルキ
   ル基、ビフエニリル基、あるいはハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよい
   カルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシメチ
   ル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルチオ基
   、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、低級
   アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
   保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいア
   ミノ基、カルバモイル基もしくはフェニル基からなる群
   から選ばれる同一または異なる基１個以上で置換されて
   いてもよい単環複素環基あるいは縮合複素環基、あるい
   は一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（I
   I） （式中、Ｒはアルキル基および／またはアシル基で置換
   されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子（ただし５位
   臭素原子を除く）、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎは１から４までの
   整数を表し、ｎが２以上の整数の場合はＲは同一でも異
   なっていてもよい）を表わす］で表わされるヒダントイ
   ン誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物のうち
   少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴と
   する血糖低下剤。
2. （２）Ｑが一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （Ｒ、ｎは前記と同一の意味を有する）である請求項１
   記載の血糖低下剤。
3. （３）ｎが１でありＲが１位ハロゲン原子である請求項
   ２記載の血糖低下剤。
4. （４）Ｑの縮合複素環基が置換されていてもよいベンゾ
   ［ｂ］チエン−２−イル基である請求項１記載の血糖低
   下剤。
5. （５）Ｑの縮合複素環基が置換されていてもよいベンゾ
   ［ｂ］フラン−２−イル基である請求項１記載の血糖低
   下剤。
6. （６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されている請
   求項５記載の血糖低下剤。