KR100189708B1

KR100189708B1 - 혈당 저하제

Info

Publication number: KR100189708B1
Application number: KR1019910701403A
Authority: KR
Inventors: 에이 모찌다; 기미히로 무라가미; 가즈오 가또오; 가쓰아끼 가또오; 쥰 오꾸다; 이찌도모 미와
Original assignee: 에이 모찌다; 모찌다 세이야꾸 가부기키 가이샤
Priority date: 1990-02-23
Filing date: 1991-02-22
Publication date: 1999-06-01
Also published as: EP0444546A1; AU7131391A; JP2673381B2; ATE142493T1; EP0444546B1; AU633694B2; KR920700640A; WO1991012803A1; DK0444546T3; DE69121940D1; CA2036902A1; DE69121940T2; JPH03294270A

Abstract

본 발명은 히단토인 유도체중 최소한 한가지를 혈당저하제 및 혈중 지질 저하제로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 히단토인 골격의 1위치에 여러 가지 치환기에 술포닐 그룹에 의해 결합된 히단토인을 선택하여 완성된 것이다.

본 발명의 화합물은 만족스러운 혈당 저하작용과 혈중 지질 저하작용을 나타낸다. 이들 화합물은 과지방 혈증을 수반하거나 수반하지 아니하는 진성 당뇨병 치료 및/또는 예방에 극히 유용하다. 본 발명의 화합물은 신경증, 자율신경장애, 백내장, 망막증, 신장증 또는 모세혈관증 등과 지방혈증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

혈당 저하제

본 발명은 히단토인 유도체 최소한 한가지를 함유하는 혈당 저하제로서의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

진성 당뇨병 치료에 있어서, 인슐린이 조기에 개발되고 이에 따라 널리 이용된 후 술포닐우레아계(예: 클로르프로파미드, 톨부타미드) 및 비구아나 이드계(예: 펜포르민)가 경구용 혈당 저하제로 개발되어 이용되고 있음에도 불구하고 진성 당뇨병 치료가 아직도 만족스럽지 못한 형편에 있다.

인슐린은 그 화학적인 특성으로 인해 정맥에만 투여할 수 있기 때문에 사용하기가 번잡스럽고 불편하다, 경구용 혈당 저하제는 투여시 과도한 저혈당증 또는 락트산 산성증(lactic acidosis) 등과 같은 부작용을 촉발하는 경향이 있기 때문에 독성이 거의 없는 강력한 혈당 저하제에 대한 끊임없는 요구가 있어온게 명백한 사실이다.

근래 당뇨병 합병증 치료제로서 알도오스 리덕타아제(aldose reductase : AR) 억제제의 개발이 진행되고 있으나 AR 억제제는 어디까지나 진성 당뇨병 치료제는 아니지만 당뇨병 합병증의 대증요법제 (對症療法劑) 이어서 진성 당뇨병 그 자체의 치료효과는 거의 없는 것으로 생각되고 있다.

진성 당뇨병은 혈당 저하제로 치료해야 하고, 바람직하게는 AR 억제 활성이 있는 혈당 저하제로 치료해야 하기 때문에 이러한 혈당 저하활성과 AR 억제 활성을 가진 치료제를 필요로 하고 있는 것이다.

더욱이 진성 당뇨병은 동맥 경화증에 기인하는 심장혈관계 질병을 수반하는 경우가 많기 때문에 혈중 지질저하 작용을 같이 가진 혈당 저하제에 대해서도 필요로 하고 있는 것이다.

(발명의 요약)

본 발명의 목적은 혈당저하 작용을 가진 히단토인 유도체 최소한 한가지를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 술포닐히단토인 유도체가 AR에 대해 강력한 억제작용을 가지고 있다는 사실을 이전에 발견하여 AR 억제제에 관한 발명을 한바 있다(일본국 특허 공개 공보 제 소(昭)58-109418호, 제 소62-67075호, 제 소62-201873호, 제 평(平) 1-61465호 참조). 또한 M.S. Malamas 등은 AR 억제제로 유용한 나프탈렌술포닐 히단토인 유도체를 미국 특허 제 4,743,611호에 개시(開示)하고 있다.

더욱이 본 발명자들은 일련의 히단토인 유도체에 관하여 철저한 연구를 한 결과 본 발명의 히단토인 유도체가 부작용이 거의 없고 극히 강력한 혈당저하 작용과 혈중 지질 저하작용을 아울러 가지고 있음을 발견하였다. 본 발명의 화합물들은 진성 당뇨병 치료 및/또는 예방에 극히 유용하다.

(발명의 상세한 설명)

본 발명자들은 부작용이 거의 없고 만족스러운 혈당 저하작용과 혈중 지질 저하작용을 가진 히단토인 유도체 개발에 관하여 철저한 연구를 한 결과, 하기구조식(Ⅰ)으로 나타내어지는 히단토인 유도체가 이러한 조건을 충족하고 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)으로 나타내어지는 혈당 저하작용 및/또는 혈중 지질 저하작용을 가진 히단토인 유도체, 그 무독성 염, 용매화물 또는 이들 무독성염의 용매화물 중에서 최소한 한가지를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

위의 식에서 Q는 탄소원자수 1∼8의 알킬 그룹, 탄소원자수 3∼6의 시클로알킬 그룹, 비페닐릴 그룹이거나, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 임의로 보호된 카르복시 그룹, 임의로 보호된 카르복시 메틸 그룹, 저급 할로알킬 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬카르보닐 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬술피닐 그룹, 저급 알킬술포닐 그룹, 임의로 보호된 히드록시 그룹, 임의로 보호된 아미노 그룹, 카르바모일 그룹 또는 페닐 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 같거나 상이한 치환기 하나 이상으로 치환되어도 좋은 단환(單環) 복소환기 또는 축합 복소환기이거나 또는 하기 구조식의 그룹이다.

(위의 식에서 R은 저급 알킬 그룹 및/또는 아실 그룹으로 치환되어도 좋은 아미노 그룹, 5위치의 브롬원자를 제외한 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹 또는 시아노 그룹을 나타내고, n은 1∼4의 정수를 나타내며 n이 2이상의 정수인 경우에는 R은 같거나 상이할 수도 있음).

본 발명의 화합물, 이들의 무독성의 염, 용매화물, 또는 이들 무독성 염의 용매화물은 만족스러운 혈당 저하작용과 혈중 지질 저하작용을 가지고 있다. 본 발명의 화합물은 실험동물 당뇨병 모델에 있어서, 혈당 저하작용 및 /또는 혈중 지질 저하작용을 나타내지만 정상적인 실험동물에 있어서는 혈당 저하작용이 약하다. 본 발명의 화합물, 무독성 염, 용매화물 또는 이들 무독성 염의 용매화물은 항경련제 활성 등에서 나타나는 중추신경계의 부작용이 없고 독성도 없으며 높은 안전성을 가지고 있으므로 당뇨병 및 고지혈증을 수반하는 당뇨병 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 신경증, 자율신경 장애, 백내장, 망막증, 신장병 또는 모세혈관증 등과 같은 당뇨병 합병증과 고지혈증(高脂血症) 치료와 예방에도 사용할 수 있다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 히단토인 유도체에 있어서, 히단토인 부분은 아래와 같은 호변이성 현상(tautomerism: 互變異性現象)을 나타낸다는 것이 알려져 있다.

이들 호변 이성체는 일반적으로 동일물질로 취급되고 있기 때문에 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물들중에는 이들 호변 이성체들도 포함된다.

구조식(Ⅰ)의 화합물들은 염기와 염을 형성하는데, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 염기와 염의 대표적인 예로서는 알칼리 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(예 : 마그네슘, 칼슘염 등), 유기염기의 염(예 : 암모늄염, 벤질아민염, 디에틸아민염 등) 또는 아미노산의 염(예 : 아르기닌염, 리신염 등)등과 같은 약제학상 허용되는 염이 있다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 이들 염은 Q그룹에 있는 카르복시 그룹의 염 염 및/또는 히단토인 부분의 염등과 같이 일염(mono-salt) 또는 이염(di-salt) 일 수도 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 또한 산부가염을 형성하기도 하는데, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 산부가염의 대표적인 예로서는 무기산의 염 (예 : 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 유기산의 염(예: 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 에탄술폰산염, 톨루엔술폰산염 등) 또는 아미노산의 염(예: 아스파르트산염, 글루탐산염) 등과 같은 약제학상 허용되는 염이 있다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 염들은 Q그룹의 복소환기의 염일 수도 있다.

구조식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물에 있어서, 저급 알킬 그룹은 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 측쇄달린 저급 알킬 그룹, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등으로 보다 구체적으로 정의할 수 있다.

또한 알콕시 그룹은 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 측쇄달린 저급 알콕시그룹, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등으로 보다 구체적으로 정의할 수 있다. 그리고 아실 그룹은 탄소원자수 1∼5의 직쇄상 또는 측쇄달린 저급 아실 그룹, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 피발로일 등으로 보다 구체적으로 정의할 수 있다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 복소환기는 단환 복소환기 [예 : 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 티에닐(티오페닐), 푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 피리딜 또는 그 N-산화물, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아지닐 등], 또는 축합복소환기 [예 : 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티오페닐(벤조[b]티오페닐 또는 벤조[c]티오페닐) (벤조티에닐 (벤조[b]티에닐 또는 벤조[c]티에닐)), 테트라히드로벤조티오페닐(테트라히드로벤조티에닐), 벤조푸라닐(벤조[b]푸라닐 또는 이소벤조푸라닐), 크로메닐, 크로마닐, 쿠마리닐, 크로모닐, 트리아졸로피리딜, 테트라졸로피리딜, 푸리닐, 티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 티아디아졸로피리미디닐, 티아졸로피리다지닐, 나프티리디닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 카르바졸릴 등이 있는데, 바람직한 것은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티에닐, 테트라히드로벤조티에닐, 벤조푸라닐, 쿠마리닐, 크로모닐 등이고, 보다 바람직한 것은 벤조[b]티에닐 또는 벤조[b]푸라닐 임]로 정의 할 수 있다.

위에 나온 복소환기들은 저급 알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 저급 알킬카르보닐 그룹(예 : 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 피발로일 등), 저급 알콕시 그룹(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 페닐그룹, 시아노 그룹, 카르바모일 그룹, 임의로 보호된 카르복시 그룹, 임의로 보호된 카르복시메틸 그룹, 니트로 그룹, 저급 할로알킬 그룹(예 : 트리플루오로메틸 그룹, 펜타플루오로에틸 그룹 등), 임의로 보호된 히드록시 그룹, 임의로 보호된 아미노 그룹 (예 : 아실 아미노 등), 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬술피닐 그룹, 저급 알킬술포닐 그룹 또는 할로겐 원자 (예 : 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등) 등의 그룹 또는 이들 그룹중 하나 이상이 조합된 그룹으로 치환될 수도 있다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 하기 구조식의 그룹의 R은,

저급 알킬 그룹 및/또는 아실 그룹으로 치환되어도 좋은 아미노 그룹(예 : 알킬 아미노, 아실 아미노 등), 5위치의 브롬원자를 제외한 할로겐 원자(예 : 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등) 저급 알콕시 그룹(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시 부톡시, tert-부톡시 등), 니트로 그룹 또는 시아노 그룹을 나타낸다. 단환 복소환기에 있어서, 비치환 혹은 할로겐 원자 또는 페닐그룹 중에서 선택된 같거나 상이한 치환기 하나 또는 두개로 치환된 화합물이 바람직하다.

축합 복소환기에 있어서는 비치환 혹은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 할로알킬 그룹, 저급 알킬티오 그룹 또는 시아노 그룹으로된 군으로 부터 선택되는 같거나 상이한 치환기 1개 내지 3개로 치환된 것이 바람직하다.

축합 복소환기가 치환되어도 좋은 벤조[b]푸란-2-일인 경우에는 이 치환기들은 할로겐 원자로서 하나 내지 세개의 것이 바람직하다.

하기 구조식에 있어서,

R이 할로겐 원자이고 n은 1 또는 2의 정수인 화합물이 바람직하다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 일본국 특허 공개 공보 제 평(平)1-61465 호 또는 일본국 특허 출원 제 평1-217697호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 유용성을 입증하기 위하여 본 발명의 대표적인 화합물 몇가지의 실험예는 아래에 나와 있는 바와 같다.

본 발명의 화합물

화합물 1 : 1-(1-클로로나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

화합물 2 : 1-(3,6-디클로로나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

화합물 3 : 1-(5-클로로나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

화합물 4 : 1-(6-메틸-5-니트로나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

화합물 5 : 1-(7-메틸나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

화합물 6 : 1-(6-메톡시 -5-니트로나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

화합물 7 : 1-(1-플루오로나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

화합물 8 : 1-(벤조[b]티엔-2-일술포닐)히단토인

화합물 9 : 1-(벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물10 : 1-(5-플루오로벤조[b]티엔-2-일술포닐)히단토인

화합물11 : 1-(3-클로로벤조[b]티엔-2-일술포닐)히단토인

화합물12 : 1-(4-클로벤조[b]티엔-2-일술포닐)히단토인

화합물13 : 1-(5-브로모벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물14 : 1-(5-클로로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물15 : 1-(벤조[b]이소티아졸-3-일술포닐)히단토인

화합물16 : 1-(2,5-디클로로티엔-3-일술포닐)히단토인

화합물17 : 1-(벤조티아졸-2-일술포닐)히단토인

화합물18 : 1-(6-클로로벤조[b]티엔-2-일술포닐)히단토인

화합물19 : 1-(4,6-디클로로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물20 : 1-(3-브로모벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물21 : 1-(3-브로모-7-풀루오로벤조[b]티엔-2-일술포닐)히단토인

화합물22 : 1-(2-클로로벤조[b]티엔-3-일술포닐)히단토인

화합물23 : 1-(3-클로로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물24 : 1-(4-브로로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물25 : 1-(7-플루오로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물26 : 1-(4,5-디클로로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물27 : 1-(5,6-디클로로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물28 : 1-(3-브로모-7-프로오로벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물29 : 1-(6-브로모벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물30 : 1-(3-요오도벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물31 : 1-(3,6-디브로모벤조[b]푸란-2-일술포닐)히단토인

화합물32 : 1-(3-브로모나프탈렌-2-일술포닐)히단토인

(비교화합물)

화합물 A : 클리클라지드(gliclazide) (일본국 大日本製藥사제의 Glimicron)

(실험예 1)

(스트렙토조토신 당뇨병 래트에 있어서의 혈당 저하작용)

Junod 등의 방법 [A. Junod et al., J. Clin. Invest., 48, 2129(1969)]에 따라 당뇨병 래트를 만들었다. 즉 위스타(Wistar)계 수컷래트에 스트렙토조토신(streptozotocin : STZ)을 26.5mg/kg 정맥 주사하여 투여하고 4일 후 혈청중의 글루코오스(serum glucose) 농도가 400∼500mg/㎗이 인 래트를 1 무리당 5 마리씩으로 하여 4 시간 절식(絶食) 시킨 후 본 발명의 화합물 또는 글리클라지드를 100mg/kg의 투여량으로 하여 경구투여 하였다. 투여직전과 투여한지 6시간 후에 안와 정맥(orbital vein)으로부터 채혈(採血)하여 혈청중의 글루코오스 농도를 자동분석장치(Roche 사제의 Cobas Fara)로 효소법에 의하여 측정하였다. 그 결과는 표 1 에 나와 있다.

[표 1]

표 1에 나와 있는 본 발명의 화합물 전부가 현저한 혈당 저하작용을 나타내었다.

(실험예 2)

(스트렙토조토신 당뇨병 래트에 있어서의 케톤체 저하작용)

실험예 1에 나온 방법에 따라 당뇨병 래트를 만들었다. 당뇨병 래트 5마리씩을 한 무리로 하여 각 무리에다 본 발명의 화합물 20 또는 23을 2주간 경구투여하고 4시간동안 절식시켰다. 최종 투여를 한지 6시간후 안와 정맥으로부터 채혈하였다. 자동분석장치(Roche 사제의 Cobas Fara)로 효소법에 의하여 혈청중의 총케톤체 [total ketone body(KB)]농도를 측정하였다. 이 실험에서 스트렙토조토신 처리된 당뇨병 래트의 혈청중 총케톤체 농도는 정상적인 래트보다 평균 92%증가 하였다. 그 결과는 표 2에 나와 있다.

[표 2]

본 발명의 화합물 20 및 23은 현저한 혈청중 총케톤체 저하작용을 나타내었다.

(실험예 3)

(정상적인 래트에 있어서의 혈당 저하작용)

위스타계 수컷 래트 5마리씩을 한 무리로 하여 각 무리를 4시간 절식시킨 후 본 발명의 화합물 20 또는 23 혹은 글리클라지드를 경구투여하였다. 투여하기 직전과 투여한지 1시간 및 6시간 후에 안와 정맥으로부터 채혈하여 자동분석장치(Roche 사제의 Cobas Fara)로 효소법에 의하여 혈청중 글루코오스 농도를 측정하였다. 그 결과는 표 3에 나와 있다.

[표 3]

본 발명의 화합물 20 및 23은 정상적인 래트의 혈청중의 글루코오스 농도에 거의 영향을 미치지 아니하였으나 글리클라지드 (화합물 A)는 정상적인 래트의 혈청중의 글루코오스 농도를 현저하게 저하시켰다.

(실험예 4)

(스트렙토조토신 당뇨병 래트에 있어서의 혈중 지질 저하작용)

앞서 나온 방법에 따라 당뇨병 래트를 만들었다. 당뇨법 래트 5 마리씩을 한 무리로 하여 각 무리에 본 발명의 화합물 20 또는 23을 100mg/kg의 투여량으로 하여 2주동안 경구투여 하였다. 최종투여하기전에 래트를 4시간 절식시켰다. 최종투여한지 6시간 후 안와 정맥으로 부터 채혈하여 자동분석장치(Roche 사제의 Cobas Fara)로 효소법에 의하여 혈중 트리글리세리드(TG), 비에스테르화 지방산(NEFA) 및 콜레스테롤(CHOL) 등의 농도를 측정하였다. 이 실험에서 스트렙토조토신 처리된 당뇨병 래트의 혈중 지질의 각 파라메터의 농도는 정상적인 래트보다 평균 40%증가 하였다. 그 결과는 표 4에 나와 있다.

[표 4]

본 발명의 화합물 20 및 23은 혈중 트리글리세리드, 비에스테르화 지방산 및 콜레스테롤 등의 현저한 저하작용을 나타내었다.

(실험예 5)

본 발명의 히단토인 유도체에 대하여 급성독성을 조사하였다. ICR 계 마우스 5 마리씩을 한 무리로 하여 각 무리에 본 발명의 화합물 2, 4∼6, 8, 9, 11∼14, 16, 20, 23, 25∼28을 1g/kg의 투여량으로 해서 각각 경구투여 하고 7일후까지 각 무리에 대하여 관찰한 결과 사망예는 전혀 없었다.

이상의 결과로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물, 이들의 무독성염, 용매화물 또는 이들 무독성염의 용매화물은 실험동물 당뇨병 모델에 있어서, 현저한 혈당저하 작용 및/또는 혈중 지질 저하작용을 나타내었다. 그러나, 본 발명의 화합물들은 정상적인 동물에 있어서는 혈당 저하작용은 약하였다. 다른 한편으로는 대조 화합물용으로 사용된 글리클라지드는 실험동물 당뇨병 모델에 있어서, 혈당 저하작용이 본 발명의 모든 화합물 보다 약하였고 또한 정상적인 동물에 있어서는 현저한 혈당 저하작용을 나타내었다. 더욱이 본 발명의 화합물들은 그 독성을 거의 보이지 않았으므로, 이러한 결과로부터 본 발명의 화합물은 고지혈증을 수반하거나 수반하지 않는 진성 당뇨병 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있음을 알 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 신경증, 자율신경 장애, 백내장, 망막증, 신장증, 모세혈관증 등의 당뇨병 합병증과 고지혈증 치료 및/또는 예방에도 사용할 수 있다.

본 발명의 히단토인 유도체는 약제학적으로 허용되는 적당한 담체 또는 매체, 예컨대 멸균수, 식용유 그리고 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용해 보조제(예 : 글리세린 또는 프로필렌 글리콜) 등과 더불어 히단토인 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 히단토인 유도체를 부형제, 결합제, 윤활제, 착색제, 향미제, 유화제 또는 현탁화제(예 : Tween 80 또는 아라비아검) 등과 혼합하여 정제, 캡슐, 산제, 과립제, 세립제, 시럽, 점안용 액제, 좌제, 연고, 흡입제, 수성 또는 유성 주사제 또는 에멀젼 또는 현탁액 상태의 주사제를 제조할 수 있다. 이들 제제를 경구투여 또는 비경구투여(예: 정맥 투여, 근육내 투여, 피하투여, 직장내 투여, 경피투여 또는 경점막 투여 등) 할 수 있고, 그 투여량은 제형이 정제, 캡슐, 산제, 주사제, 좌제, 시럽, 흡입제 또는 연고제인 경우에는 1∼5000mg/day, 바람직하게는 10∼500mg/day 이며, 환자의 조건에 따라 조절할 수도 있어서, 1회로만 투여한다던가 2∼6회로 나누어 투여한다던가 점적 주입법(instillation) 등으로 투여할 수도 있다.

일본국 특허 공개 공보 제 평(平)1-61465호와 일본국 특허 출원 제 평 1-217697 호에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 물리적인 특성은 표 5에 요약되어 있는데 본 발명은 여기에 한정되는 것은 아니다.

[표 5]

다음에는 본 발명의 화합물을 함유하는 제제의 제제화 실시예에 따라 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

위의 성분들을 칭량(秤量)한 후 균일히 혼합하여 혼합물을 No.1 경질 젤라틴 캡슐에 200mg 씩 충전하여 캡슐제를 얻었다.

위의 성분들은 칭량하여 균일히 혼합하여 혼합물을 No.1 경질 젤라틴 캡슐에 200mg 씩 충전하여 캡슐제를 얻었다.

위의 성분들을 칭량한 후 화합물 21, 락토오스 및 감자 녹말을 균일히 혼합하였다. 이 혼합물에 폴리비닐 알코올의 수용액을 가하여 습식과립 조립법(濕式顆粒造粒法)으로 과립을 제조하였다. 이 과립을 건조시킨후 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 압축 타정하여 한개의 중량이 200mg 되는 정제를 얻었다.

위의 성분들을 칭량한 후 화합물 23, 락토오스 및 감자 전분 녹말을 균일히 혼합하였다. 이 혼합물에 폴리비닐 알코올의 수용액을 가하여 습식 과립 조립법으로 과립을 제조하였다. 이 과립을 건조시킨 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 압축 타정하여 한 개의 중량이 400mg 되는 정제를 얻었다.

위의 성분들을 칭량한 후 균일히 혼합하여 20% 산제를 얻었다.

화합물 8을 유발(mortar)에서 잘 연마하여 미세한 분말로 한 후 이 화합물에 폴리에틸렌 글리콜 1500과 폴리에틸렌 글리콜 4000을 가하여 용융 다음 이 혼합물을 압축하여 하나의 중량이 1g인 좌제를 얻었다.

Claims

(정정) 하기 일반 구조식(Ⅰ)으로 나타내어지는 히단토인 유도체, 이들의 무독성염, 용매화물 또는 이들 무독성염의 용매화물 중에서 적어도 한가지를 약제학적으로 허용되는 담체와 더불어 함유하는 혈당 저하제용 및/또는 혈중 지질 저하제용의 약제학적 조성물.

위의 식에서 Q는 탄소원자수 1∼8의 알킬그룹, 탄소원자수 3∼6의 시클로알킬 그룹, 비페닐릴 그룹이거나, 할로겐 원자, 탄소원자수 1∼4의 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 임의로 보호된 카르복시 그룹, 임의로 보호된 카르복시 메틸 그룹, 탄소원자수 1∼4의 할로알킬 그룹, 탄소원자수 1~4의 알킬티오 그룹, 탄소원자수 1~4의 알킬카르보닐 그룹, 탄소원자수 1∼4의 알콕시 그룹, 탄소원자수 1∼4의 알킬술피닐 그룹, 탄소원자수 1∼4의 알킬술포닐, 임의로 보호된 히드록시 그룹, 임의로 보호된 아미노 그룹, 카르바모일 그룹 또는 페닐 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 같거나 상이한 치환기 하나 이상으로 치환되어도 좋은 단환 복소환기 또는 축합 복소환기이거나, 또는 하기 구조식의 그룹이다.

(위의식에서 R은 나프탈렌환의 1 위치에 있는 염소 원자 또는 플루오르 원자를 나타내고, n은 1의 정수임.)
제1항에 있어서 Q가 아래의 그룹인 약제학적 조성물.

위의 식에서 R 및 n은 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
제1항에 있어서 Q는 치환되어도 좋은 벤조[b]티엔-2-일 그룹인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, Q는 치환되어도 좋은 벤조[b]푸란-2-일 그룹인 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 이들 치환기가 1∼3개의 할로겐 원자인 약제학적 조성물.