KR900006993B1 - 아테롬성 동맥경화증 치료제로서의 dl-5-[(2-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온 - Google Patents

아테롬성 동맥경화증 치료제로서의 dl-5-[(2-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아테롬성 동맥경화증 치료제로서의 dl-5-[(2-벤질 -3, 4-디하이드로-2H-벤조피 란-6-일)메틸]티아졸리딘-2, 4-디온
본 발명은 포유동물에서 동맥질환의 발생을 저지시키기 위한 하기 구조식(I)의 특정 티아졸리딘-2, 4-디온, 즉 dl-5-[(2-벤질-3, 4-디하이드로-2H-벤조피란-6-일)메]티아졸리딘-2, 4-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 양이온염의 용도에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
더욱 상세하게는, 본 발명은 상기 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 양이온염을 상기포유동물에 투여함으로써 포유동물의 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
동맥질환 상태의 하나인 아테롬성 동맥경화증은 미국과 서부유럽에서는 사망의 선두 요인으로 인식되고있다. 아테롬성 동맥경화증 및 심장폐색증에 이르는 병리학적 진행은 로스(Ross) 및 글롬셋(Glomset)에 의해 뉴잉글랜드 의학잡지(New England Joumal of Medicine 295, 369-377)에 상세히 기술되어 있다. 이러한 진행과정의 제일 첫단계는 목동맥, 관상동맥 및 뇌동맥과 대동맥에서 "지질선(線)(fatty streaks)"이 형성되는 것이다. 이 병변은 평활근 세포내에서와 동맥 및 대동맥의 내막에 있는 대식세포에서 주로 존재하는 지질 침전물로 인하여 노란색을 띤다. 콜레스테롤 및 클레스테릴 에스테르가 이 지질의 대부분을 이룬다. 또한, 지질선내에 존재하는 콜레스테롤의 대부분이 혈장으로부터 흡수됨으로써 생성된다고 가정한다. 이 지절선은 이어서 지절이 적재되고, 세포의 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸으로 둘러쌓여 있는 동맥내막 평활근 세포가 축적되어 구성되는 "섬유성 플라그"의 생성을 발생시킨다. 세포와 기질(Matrix)은 함께 섬유상 캡을 형성하여 보다 두꺼운 세포부스러기 침적물 및 더 많은 세포의 지질을 덮는다. 지질은 주로 유리 및 에스테르화된 콜레스테롤이다. 섬유성 플라그는 천천히 형성되며, 시간이 경과하면 석회화 및 회저성이 되려고 하여 진전된 동맥경화증의 특징인 동맥폐쇄증 및 벽의 혈전증, 동맥근육 경련의 원인이 되는 "복잡한 병변"으로 진행된다.
역학적 증거는 과지방혈증이 동맥경화증에 기인된 심장혈관계 질병(CVD)올 일으키는 제일의 위험요소임을 확실히 보였다. 최근에 선두적인 의사들은 특히 CVD의 예방에 필수적인 단계로 혈장의 콜레스테롤 수준을 낮추고 지방단백질 콜레스테롤의 밀도를 낮춤에 새로이 중점을 두고 있다. 이제 "정상"의 상한선은 여지껏 알아왔던 것보다 훨씬 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서, 많은 서구인들이 CVD가 발단 또는 진행에 대해 많이 위험하다는 것을 깨닫고 있다. 과지방혈증외에 독립적인 위험요소를 안고 있는 사람은 특히 매우 위험한 상태에 있다. 이러한 독립적인 위험요소로는 포도당 비대성, 좌심실 이상비대 고혈압 및 낭성화등이포함된다. 심장혈관계 질병은 특히 당뇨병 환자에게서 흔히 나타나는데 그 이유의 최소한 일부는 다수의 독립된 위험요소가 존재하기 때문이다. 그러므로 일반인 및 특히, 당뇨병 환자에 있어서 과지방혈증의 성공적인 치료는 의학적으로 예의적인 것으로 중요하다.
과지방혈중을 치료하기 의해 추천되는 치료적 섭생의 제1단계는 음식 조절이다. 몇몇 사람의 경우에는 음식조절만으로도 적당한 효과를 얻지만 많은 다른 사람들은 위험한 상태에 있기 때문에 약학적 수단으로 더 치료를 받아야 한다. 과지방혈증을 치료하는 새로운 의약품들은, CVD가 진전되는 매우 높은 위험상태에 있는 많은 사람들에게 큰 이익을 줄수 있는 가능성이 있다. 또한, 단일 치료제로 당뇨상태와 연관된 과지방혈증 및 과혈당증을 성공적으로 치료하는 것은 특히 바람직하다.
여러가지중에서 상기 구조식(I)의 티아졸리딘-2, 4-디온은 미합중국 특허 제4, 703, 052호에 개시되어 있는데, 여기에 이러한 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 양이온염은 포유동물의 혈당수준을 낮출수 있는 저혈당화제로서 유용하다는 것이 알려져 있다. 상기 특허는 또한, 그러한 화합물을 제조하는 방법도 개시하고 있다. 그러나, 구조식(I)의 티아졸리딘-2, 4-디온이 저혈당화제로서 유용하다고 상기 연급되어 있음에도 불구하고, 본 발병 이전에는 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는데에 이러한 화합물 및 그의 염을 사용하거나 사용하려한다는 보고나 사용하려 했다는, 또는, 원하는 효과를 얻는데 있어서 그 화합물의 역할을 이해하지 못했다.
하기 일반식의 특정 5RS 라세믹 및 5R 광학활성 옥사졸리딘-2-온 화합물과 약리학적으로 허용가능한 그의 특정 염들이 국제특허출원 제 PCT US 87/01356호(이 출원은 본 양수인에게 양도되어 본 양수인의 명의로 출원되었음)에 개시되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 Rb는
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
이고; W는 황 또는 산소이며 ; X 및 X1는 각각 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3이고 ; Y는 특히,
Figure kpo00005
이다.
본 상기 출원은 역시 저혈당화제로서의 이러한 화합물의 용도를 개시하고 있고 또한 이들 화합물 모두는 아니나 몇몇을 혈중 콜레스테롤 수준을 낮추는데 사용하는 것올 개시하고 있다.
이제 본 발명에 이르러, 하기 구조식(I)의 dl-5-[(2-벤질-3, 4-디하이드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2, 4-디온 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 양이온염을 포유동물에게 투여할때 상기포유동물의 혈청 콜레스테롤 수준을 낮추는데 직접적인 치료효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.
Figure kpo00006
상기 구조식(I)의 광학 활성이성체와 부분적으로 또는 완전히 광학적으로 용해된 이성체의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급한 바와같이 미합중국에서는 동맥경화층의 높은 발생율이 울혈성 심장질환 및/또는 국소빈혈성심장질환이 없는 정상혈압인에게 보통 고헐압의 심장합병증이라고 여겨지는 문제들을 일으킨다. 또한 심장혈관계 질병은 아직도 당뇨병환자에게 있어서 으뜸가는 사망의 원인이다. 혈중 클레스테롤 수준을 낮춰서 동맥경화증같은 심장혈관계 질병을 치료할 수 있음은 바람직하며 유리하다. 그러한 사람에게서 혈청 콜레스테롤 수준을 낮추는데 있어서 구조식(I)의 티아졸리딘-2,4-디온 빛 그의 양이온 염의 직접적인 치료효과는 임상적으로 적절한 수준에서 나타난다.
구조식(I)의 화합물은 2-위치에 비대칭 탄소를 함유하고 티아졸리딘디온 그룹의 5번 탄소에 비대칭 중심을 갖는다. 주어진 화합물의 에난티오머들 중에서 하나가 활성이 보다 높기 때문에 다른 에난티오머 및 라세메이트보다 더 사용될 것이다.
본 발명은 구조식(I) 화합물의 라세메이트, 디아스테레오머성 혼합물, 순수한 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함하는 것으로 여겨지는데 이들의 유용성은 아래에 기술된 생물학적 평가에 의해 측정된다.
구조식 ( I ) 의 dl-5- [(2-벤 질 -3,4- 디하이드로-2H -벤조피란-6-일) 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 약리학적으로 허용가능한 그의 양이온 염이 미합중국 특허 제4,703,052호에 기술되어 있다.
본 발명은 상기 구조식(I) 화합물의 약리적으로 허용가능한 양이온염을 포함하는데, 여기에서 양이온염은 알칼리금속염(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 트금속영(예, 칼슘, 마그네슘), 알루미늄염, 암모늠염 및,벤자단(N,N'-디벤질에틸렌디아면), 클린, 디에탄올아면, 에틸렌 디아민, 메글루민(N-에틸 클루카민),체네타면(N-벤절 펜에될아민), 디에될아면, 피페라진, 트로에타민(2-아미노-2-하이드륵시에틸-l,3-프로판디올), 프로카연 등과 같은 유기아민과의 염을 포항한다. 특변히 바람직한 영은 나트륨 염이다.
본 발명의 티아출러딘-2,4-디온은 사람을 포항한 포유동물에 정구 또는 비경구통로로 임상직으로 투여된다. 정구에 의한 투여가 보다 편리하고 주사시에 일어날 수 있는 아픔 및 자극을 피할 수 있어 바람직하다. 그러나 절병 또는 다른 비정상 상태때문에 환자가 약을 삼킬수 없거나 정구투여후의 홈수가 잘되지 않율때 비경구척으로 약을 투여해야 한다. 위의 2방법중 어느것에 의하든, 용량은 한꺼번에 또는 나누어서 하루에 환자의 체중 kg망 약 0.1 대지 약 50mg, 바람직하게는 환자체중 kg당 약 0.10 대지 약 10mg이다.그러나 치료받을 환자 재재연에 대한 최적용량은 치료잭임자에 의해 결정되는데 일단적으로, 처음에는 보다
적은 용량을 투여하고 나중에는 양을 증가시켜 가장 적합한 용량을 결정한다. 이 용량은 사용된 특정 화합물 염 그리고 치료받을 환자에 따라 달라진다
본 발명의 화합물은 학합물 또는 약리적으로 허용가능한 그의 양이온염을 약리적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 배합하여 항유하는 약제에 이용될 수 있다. 약리적으로 허용가능한 적망한 담체에는 불활성 고체 층진제 또는 희석제 및 띨균 수용액 또는 멸균 유기용액이 포항된다. 약효 학합물은 상기 연급된 법위의원하는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약제조성물에 항유된다. 마라서 경구투여를 위해, 이 화합물을 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캅셀제, 정제, 산제, 시립, 용액, 현탁액등을 형성할 수 있다. 원한다면, 약제 조성물은 방향제, 감미제, 부형제 등과 같은 첨가성분을 함유할 수 있다. 비경구투여를 위해서는, 화합물을 멸균수 및 멸균 유기매체와 혼합시켜 주사가능한 용액 및 현탁액을 만들 수있다. 예를들면, 이 화합물의 약리적으로 허용가능한 수용성 양이온 영의 수용액 뿐만아니라 참기름 또는땅킁기름, 수성 프로필렌글리큘 등의 용액도 이용될 수 있다. 이와 같이하여 제조된 주사용 용액은 정맥주사, 복강대주사, 피하주사 또는 근육대 주사로 투여될 수 있는데 사람에게는 근육대 투여가 바람직하다.
하기에 기술되는 면구에서는 구조식(I) 화합물이 포유동물의 현청 클레스톄롤 수준을 낮출수 있다는 겻을 보여준다. 구조식(I) 학합룰의 나트륩 염을 광학 활성 이성체의 혼합물 형태로 모든 연구에서 사용하였다.
한 연구에서는, 에연주, 바 하버소재의 잭슨(Jackson) 연구소에서 얻은 생후 8∼12주의 암컷 마우스(변종 C57Br/cd J)를 사용하여 물 및 포준실험실 음식물에 자유로이 접근하도록 하면서 2-4주의 적응기간을가졌다. 동물들을 임의로 한 그룹에 6-7마리씩,3그릅으로 나누었다.3그룹 모두에게 0.75%의 클레스태롤,31%의 설탕,15.5%의 전분,20%의 카제인,17%의 셀룰로즈,4.5%의 옥수수기름,5%의 고고넛 기름,0.25%의 클산,4%의 염 및 2%의 비타민을 항유하는 음식물을 제공하고 10일동안 무제한으로 먹이고:마지막 5일동안은 매일 아침 9-11시에 경구용 위관을 통해 대조그룹에게는 비히클(0.1% 수셩 메될셀룰로오즈) 5m1/k9을, 톄스트 그룹에게는 비히클중의 연구대상 화합물 6m9/k9/일 또는 20mg/kg/일을 투여했다 투여한 날로부터 4일후 동물들을 오후 5시에 시작하여 하룻밤동안 굶겼다.
다음날 아침 화합물의 5번매이자 마지막 용량을 톄스트 그릅에 투여하고 3시간 후 동물들을 단두에 의해죽였다. 몸체로부터 나온 피를 모아 응고시키고, HDL 클레스태롤, LDL 및 VLDL 클레스톄롤 및 충 클레스톄롤에 대해, 애보트(Abbot) VP 자동화 분석기를 사용하여 현청을 효소적으로 분석하있다. 그 절과는하기 포 I에 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00007
LDL+VLDL 클레스테롤 수준, 충 콜레스톄롤 수준 또는 LDL+VLDL/HDL의 비율을 근거로 판단해 볼때 본 발명의 화합물은 클레스테롤 수준을 낮추는데 매우 좋은 결과를 보인다.
또다른 연구에서는 성숙한 순종 비글개를 뉴욕주, 노쓰 로즈, 마샬 맘으로부터 구입하여 수주동안 환경적응시켰다. 다음과 같은 연구를 수행하기 위해서 이 개들을 몃개의 실험군으로 나누었다 한 연구에서는, 각그룹에 성별당 한마리씨의 동물로 구성된 4개 그룹의 동물이 있었다 3그룹에게는 2주일동안 5,15 및 50mg/kg/일의 용량으로 시험대상 화합룰을 경구투여하였다. 이 연구에서 사용된 비히클은 O.1% 수성 메틸셀룰로즈였다. 다른 연구에서는,3개의 동물그룹이 형성되었다.2그룹은 5마리의 동물/성별/그룹으로 구성되고, 제3의 그룹은 2마리의 동물/성별/그룹으로 구성되어 대조용으로 사용되었다. 제2연구에서 처리된동물 모두에게 연구중의 50mg/kg/일의 용량으로 경구투여하였다. 제2연구에서 사용된 화합물용 비히클은0.5% 수성 메틸셀룰로즈였다.
이 연구에서 제1그룹에게는 거의 3주일동안 화합물을 투여하였고 체2그룹에게는 9주동안 화합물을 투여하있다. 이 두 연구 모두에서 대조용 동물에게는 오직 비히클(제1연구에서는 0.1% 수성 메틸 셀룰로즈,제2연구에서는 0.5% 수성 에틸 셀룰로즈)을 투여하였다 화합물을 투여하기전 적어도 2군의 각각의 쿨레스태롤 수준을 얻고 그 이의에 상기의 모든 연구에서 투여기간 동안에 일정한 간격으로 콜레스테롤 수준을측정하였다.
여기에서 측정방법은 개에게서 재현하여 제이·티·베이커 시약(J.T.Baker Chemical Co., Phillipsburg,
N.J.08865) 및 COBAS-Bio
Figure kpo00008
분석기(Roche Analytical Ins甘uments, Nutley, N.J.)를 사용하도록 되어 있는 문현[Allain, C.C., 등 Clin. Chem.20,470(1974)]에 기술된 방법으로 분석했다.
절정 콜레스태롤 수준애 관한 상기 연구의 결과는 본 발명의 화합물이 치료받은 개의 총 혈청 클레스테롤수준을 감소시킨다는 것을 밝혀냈다. 총 헐정 콜레스테롤 수준의 감소는 5,15 및 50m9/kg/일의 용량에서관잘와었다. 또한 약 3 대지 9주동안 화합물을 50mg/kg/일의 용량으로 개에게 투여한 후, 화합물의 투여를 중단하자 혈정 콜레스테롤이 즉시 정상 또는 정상보다 약간 높게 되었다. 개에서의 트리글리세리드 수준은 본 발명의 화합물에 의해 영향을 받지 않았다.

Claims (5)

  1. 포유동물의 혈청 클레스테롤 수준을 낮추기 위한, 약제 조성물을 제조하기 위한 하기 구조식(I}의 화합물 또는 약리적으로 허용가능한 그의 양이온 염의 용도
    Figure kpo00009
  2. 제1항에 있어서, 약게조셩물이 경구투여에 적합한 구조식(I)의 화합물 또는 약리적으로 허용가능한그의 양이온염의 용도.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 구조식(I)의 화합물의 나트쥼 염인 구조식(I)의 화합물의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 약게조성물이 비경구투여에 적합한 구조식(I)의 화합물 또는 약리적으로 허용가능간 그의 양이온 염의 용도.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 구조식(I)의 나트륩 염인 구조식(I) 화합물의 용도.
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