PT89123B

PT89123B - Metodo para a utilizacao de d1-5-{(2-benzil-3,4-di-hidro-2h-benzopiran-6-il)metil}tiazolidino-2,4-diona como agente anti-aterosclerose

Info

Publication number: PT89123B
Application number: PT89123A
Authority: PT
Inventors: Michael Norman Krupp; Archie Calhoun Swindell
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1988-11-30
Publication date: 1993-09-30
Also published as: IL88513A; KR890009922A; EP0319288A3; CA1313139C; JPH0460582B2; PH24873A; EP0319288A2; DK670988D0; MY103498A; AU2647188A; ATE81456T1; DK670988A; EP0319288B1; ZA888968B; HUT54045A; AU604176B2; JPH01186883A; HU204433B; US4798835A; IE883600L

Description

MÉTODO PARA A UTILIZAÇÃO DE dl-5-/“(2-BENZIL-3,4-DI-HIDRO-2H-BENZOPIRAN-6-IL )METIL,7TIAZOLIDINO-2 ,4-DIONA COMO AGENTE ANTI-ATEROSCLEROSE

ou de um seu sal catiónico farmacêuticamente aceitável para retardar o desenvolvimento de doenças arteriais em mamíferos. Mais espec if ic amente o invento diz respeito a um método para reduzir os níveis de colesterol no soro, em mamíferos, por administração aos referidos mamíferos de dl-5-(2-benzil-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-6-i1)metil7tiazolidino-2,4-diona ou de um seu sal catiónico farmacêuticamente aceitável.

-3Este invento diz respeito ao uso de uma tiazolidino-2,4-diona , a dl-5-/ (2-benzil-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-6-il)metil7tiazolidino-2,4-diona, com a fórmula

ou de um seu sal catiónico farmacêuticamente aceitável com o objectivo de retardar a degradação das artérias

Mais especificamente reduzir os trando aos um seu sal níveis de referidos catiónico em mamíferos.

o invento diz respeito a um método para colesterol no soro em mamíferos, adminismamiferos um composto de fórmula (I), ou farmacêuticamente aceitável.

doença Un idos duz à das artérias,

Reconhece-se que a aterosclerose, uma é a principal causa de morte nos Estados e na Europa Ocidental. A sequência patológica que conaterosclerose e a doenças oclusivas do coração foi descrita em detalhe por Ross e Glomset no New England Journal of Medicine, 295, 369-377 (1976). A primeira fase nesta sequência é a formação de veios gendas na carót e artéria cerebrais e na aorta.

ida ,

Estas lesões são amarelas na coronária devido à presença de depósitos de líquidos que sobretudo no interior das células dos músculos crófagos das camadas lesterol e o éster d intimas das artérias e da se encontram lisos e em maaorta. O copor sua vez, dão

células acumuladas intimas dos musculos lisos carregadas de lipido e rodeadas por um lipido extra celular, o colagéneo, a elastina e os proteoglicanos. As células e a matriz formam um revestimento fibroso que cobre um depósito mais profundo de fragmentos de células e de mais lipido extracelular. O lipido está inicialmente livre e o colesterol esterifiçado. A placa fibrosa formã-se lentamente e provavelmente, com o tempo calcificar-se-à e tornar-se-à necrótica, caminhamos para a lesão complicada que é responsável pela oclusão arterial e pela tendência para a trombose mural e para o espasmo arterial muscular que caracterizam a aterosclerose avançada.

A prova epidenológica confirmou com clareza que a hiperlipedemia é um factor de risco primário na origem da doença cardiovascular (DCV) devida à aterosclerose. Nos últimos anos os médicos deram uma ênfase renovada à importância de fazer descer os níveis de colesterol no plasma e especialmente o teor do colesterol lipoproteico, como passo essencial na prevenção da DCV. Os limites superiores do normal são, assim, considerados inferiores aos valores anteriormente admitidos. Como resultado, largas faixas da população ocidental tomaram consciência do alto risco de serem atingidas pela DCV em consequência do referido factor. Aqueles que, para além da hiperlipedemia, sejam portadores de outros factores de risco encontram-se numa situação particularmente desfavorável. Estes factores incluem a intolerância à glucose, a hipertensão para hipertrofia do ventrículo esquerdo e ser do sexo masculino. A doença cardiovascular tem especial incidência entre os diabéticos, pelo menos parcialmente devido à existência de múltiplos factores de risco independentes. 0 tratamento, com êxito, da hiperlipedemia tem uma importância médica enorme para a população em geral e para os diabéticos em particular.

primeiro passo dos regimes terapêuticos para o tratamento da hiperlipedemia é a intervenção na dieta alimentar. Enquanto que apenas a dieta produz efeitos

-5sat isf atórios em

alguns indivíduos, muitos outros permanecem alto risco e devem, de meios f armacolóqicos .

numa situação de ser tratados por gas para o tratamento da hiperlipedemia um modo mais profundo, Assim, as novas droapresentam um enorme beneficio potencial para um grande número de indivíduos de alto risco de serem atingidos por DCV. Para além disso é particularmente desejável que se consiga um processo de tratamento simultâneo, com um único agente terapêutico, quer da hiperlipedemia quer da hiperglicemia.

A tiazolidino-2,4-diona da fórmula I atrás apresentada, é, entre outras substâncias, apresentada na patente EUA N° 4.703.052 onde se expõe, que este composto e os seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis são úteis como agentes hipoglicémicos, capazes de fazer baixar os níveis de glucose no sangue de mamíferos. Aquela patente também revela o processo de preparação de tais compostos. Contudo, apesar da utilização da tiazolidina-2 ,4-diona da fórmula I como agente hipoglicémico, atrás mencionada, não existia, até à revelação deste invento, qualquer referência à utilização ou à intenção de utilizar esse composto ou os seus sais para fazer baixar os níveis de colesterol no soro, nem existia qualquer avaliação do seu papel na obtenção deste efeito desejável.

Certos compostos oxazolid ina-2-ona

5RS racémicos e 5R ópticamente activos, de fórmula:

em que R^D é

W é enxofre ou oxigénio;

X é χΐ são independentemente H, Cl, F ou CF^;

Y é inter alia

e alguns dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis são apresentados no Pedido de patente internacional número PCT/US87/ /01356 que é cedida e foi apresentada com o nome do aqui cessionário. Aquele pedido de patente também revela a utilização de tais compostos como agentes hipoglicémicas e ainda a utilização de alguns, se não de todos, para reduzir os níveis de colesterol no sangue.

Verificou-se agora que dl-5-/“(2-benzil-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-6-il)metil7tiazolidino-2,4-diona de fórmula

ou os seus sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis, produzem, quando administrados a um mamífero, produzem um efeito terapêutico directo ao fazer descer o nível de colesterol no soro do referido mamífero.

Dentro do domínio deste invento encontram-se misturas de isómeros opticamente activos e isómeros ópticos parcial ou completamente resolvidos do composto de fórmula I.

nos Estados motensivos, ça cardíaca

A elevada incidência de aterosclerose referida atrás, origina indivíduos norUn idos , livres da doença cardíaca congestiva e/ou da doenisquémica , problemas geralmente considerados como complicações cardíacas da hipertensão. Para além de tudo, a doença cardiovascular é a principal causa de morte entre os

A possibilidade de baixar os níveis de colesteA capacidade de fazer descer os níveis diabéticos.

de codoenvantarol no sangue, lesterol do sangue e por isso efectuar o tratamento da ça cardiovasculares como a aterosclerose é desejável e joso. 0 efeito terapêutico directo da tiazolidino-2,4-diona de fórmula I e dos seus sais catiónicos atrás referidos na descida dos níveis de colesterol no soro efectua-se em níveis clinicamente relevantes.

O composto defórmula I contem um centro e um centro assimétrico no carbono 5 assimétrico na posição

do grupo tiazolidinadiona. Entre os enantiómeros de um determinado composto, há um que habitualmente predomina sobre os outros e sobre os racematos em consequência da sua maior actividade. Considera-se que este invento abrange os racematos, as misturas de diastereómeros e os enantiómeros e diastereómeros puras do composto de fórmula (I), cuja utilidade se determina pelas avaliações biológicas gue a seguir se descrevem.

A dl-5-/ (2-benzil-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-6-il)metil7tiazolidino-2,4-diona de formula

e os seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis estão descritos na patente EUA Nô 4.703.052.

O presente invento abrange os sais catiónicos farmaceuticamente aceita'veis la (I).

Com esta expressão pretende-se sais dos metais alcalinos, (por exemplo sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo sio), sais de alumínio, sais de amónio e sais gânicas como a benzatina , (N,N¹-dibenziletilenodiamina), coli do composto de fórmudizer sódio sais como os e potássio ) , cálcio e magnécom aminas orna, di-etanolamina , etilenodiamina , meglumina (N-metilglucamina), benetamina(N-benzilfenetilamina), dietilamina , piperazina , trometamina(2-amino-2-hidroximetil-l.3-propanodiol) , procaína, etc. Um sal especi$lmente preferido é o sal de sódio.

A tiazolidino-2,4-diona deste invento é administrada clinicamente a mamíferos, incluindo o homem, quer por via oral quer por via parentérica. Prefere-se a administração por via oral por ser a mais adequada e por evitar a possível dor e irritação da injecção. Contudo, em situações em que o paciente não possa engolir o medicamento ou em que a absorção após a administração oral seja prejudicada, por doença ou outra anormalidade, é fundamental que a droga seja administrada parentéricamente. Para qualquer das vias a dosagem situa-se na gama de 0,10 até cerca de 50 mg/kg de peso de corpo por dia, sendo administrado de uma só vez ou em doses parcelares. Contudo, a dosagem óptima para o indivíduo a tratar deverá ser determinada pelo responsável pelo tratamento. Habitualmente começa-se por aumentadas por pequenos incrementos conveniente possa ser determinada, posto/sal especifico a ser usado e com o pequenas doses que serão até que a abordagem mais Isto variará com o comindividuo a tratar.

O composto deste invento pode ser usado em preparações farmacêuticas contendo o composto ou um seu sal catiónico farmacêuticamente aceitável em combinação com um transportador ou diluente farmacêuticamente aceitáveis. Nos transportadores adequados e farmacêuticamente aceitáveis incluem-se agentes de enchimento sólidos ou diluentes e soluções aquosas ou orgânicas esterilizadas. O composto activo deverá estar presente nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes para que seja alcançada a dosagem no intervalo atrás referido. Assim, para administração oral os compostos podem ser combinados com um transportador sólido ou líquido adequado ou com um diluente para constituir cápsulas, comprimidos, pós, xaropes , soluções, suspensões ou equivalentes. A composição farmacêutica pode, se for considerado conveniente, conter componentes adicionais como aromatizantes, adoçantes, excipientes e outros equivalentes. Para aplicações parentéricas os compostos podem ser combinados com meios aquosos ou orgânicos estéreis para formar soluções ou suspensões injectáveis. Por exemplo, as soluções em óleos de sésamo ou

de amendoim, as soluções aquosas de propileno-glicol e equivalentes podem ser utilizadas, assim como as soluções aquosas dos sais catiónicos dos compostos, farmacêuticamente aceitáveis e solúveis em água. As soluções injectáveis preparadas deste modo podem ser administradas de uma forma intravenosa, no interior do peritoneu, subcutâneamente ou intramuscularmente. A administração intramuscular deve ser a preferida no homem.

Os estudos que a seguir se descrevem demonstram que o composto de fórmula I, atrás referido, produz um abaixamento dos níveis de colesterol no soro dos mamí-

composto de fórmula I, ópt icamente activos.

Num dos estudos utilizaram-se ratos fêmea (raça C57Br/cdJ)

Harbor, adquiridos ao Jackson Laboratories, a idade compreendida entre 8-12 nas, após 2-4 semanas de preparação com acesso livre à uma alimentação padrão do laboratório. Os animais em três grupos de 6-7 animais.

Bar

Maine, com semaágua foram, três ao acaso, divididos grupos foram submetidos a uma dieta contendo 0,75% de colesOs terol, 31% de sacarose, 15,5% de amido, 20% de caseína, 17% de celulose, 4,5% de óleo de cereais, 5% de óleo de coco, 0,15% de ácido colico, 4% de sais e 2% de vitaminas; nos 10 primeiros dias foi-lhes permitido alimentarem-se ad lib; du rante os dias finais foram-lhes fornecidas doses diárias , das 9-11 a.m., por sondagem oral sendo fornecido ao grupo de controlo 5 ml/kg do veículo (solução aquosa com 0,1% de metil-celulose) e aos grupos de teste foi administrado o composto a estudar em doses de 6 mg/kg/dia ou 20 mg/kg/dia num veículo. Ao fim do quarto dia de administração das doses referidas os animais deixaram de ser alimentados (desde as 5 pm) .

Na manhã seguinte administrou-se aos grupos teste uma dose final do composto sendo os animais decapitados três horas mais tarde. O sangue do tronco foi recolhido, deixado coagular e

o soro foi ensaiado enzimáticamente com a utilização de um analisador automático Abbot VP para o colesterol HDL, para o colesterol LDL e VLDL e para o coleterol total. Os resultados obtidos encontram-se na tabela I que se segue:

Dieta de sacarose e colesterol

Dieta de sacarose e colesterol com mg/kg/dia do composto

Dieta de sacarose e colesterol com 20 mg/kg/dia do composto

TABELA I

Colesterol	Colesterol	Colesterol	Ração
LDL+VLDL	HDL	Total	LDL+VLDL/
(mg/dl )	(mg/dl)	(mg/dl)	/HDL
146	27,6	174	5,3

93	24 ,6	117	3,8
91	36,8	128	2,4

Quer se avalie na base dos níveis do colesterol LDL+VLDL quer na base dos níveis de colesterol total ou da região LDL+VLDL/HDL, o composto deste invento apresenta resultados altamente favoráveis no abaixamento dos níveis de colesterol.

Noutro conjunto de ensaios foram uticães bigles de raça pura adquiridos a Marshall Farms , NonthRose, New York. A adaptação durou algumas semanas. Os cães foram divididos em grupos experimentais para se realizaum estudo foram constituídos lizados rem os quatro

A três te , em seguintes estudos. Para grupos de animais com um dos grupos foi fornecido doses diárias de 5, 15 e respectivamente a cada um dos grupos.

animal de cada sexo por grupo, o composto a mg/kg/dia manas, estudar, oralmendurante duas se0 veículo de

transporte do composto foi uma solução aquosa com 0,1% de metil-celulose. Noutro estudo formaram-se três grupos de animais. Dois grupos foram constituídos por cinco animais/sexo/grupo sendo o terceiro constituído por dois animais/sexo/ /grupo, sendo o grupo de controlo. Todos os animais tratados no segundo estudo receberam, oralmente, uma dose de 50 mg/ /kg/dia do composto a estudar. O veículo utilizado neste segundo estudo foi uma solução aquosa de 0,5% de metil-celulose. O primeiro grupo deste estudo recebeu o composto durante aproximadamente três semanas e o segundo grupo por um período de nove semanas. Os animais para controlo receberam apenas veiculo (solução aquosa com 0,1% de metil-celulose, no primeiro estudo atrás referido e e solução aquosa com 0,5% de celulose de metilo no segundo estudo). Para além disto, para obter pelo menos dois valores dos níveis de colesterol individuais antes da administração do composto foram efectuadas medições dos níveis de colesterol em intervalos regulares ao longo dos períodos de dosagem de todos os estudos referidos. Para isso sangravam-se os cães e efectuaram-se ensaios para o colesterol com base no procedimento descrito por Allain , C.C . , et al. , Clin. Chem. 2 0 , 470 (1974) gue se adapta para utilizar os reagentes J.T. Baker (J.T. Baker Chemical Co., Phillips burg , N.J. 08865) e o Analisador COBAS-BIO^ (Roche Analytical Instruments, Nutley , N.J.).

Os resultados dos estudos atrás referidos sobre os níveis de colesterol no soro de cães revelaram que o composto deste invento reduziu o nível de colesterol total no soro dos cães tratados de forma descrita. Verificou-se uma redução no nível total de colesterol no soro para doses de 5, 15 e 50 mg/kg/dia. Após o período de dosagem dos cães durante cerca de 3 e 9 semanas a 50 mg/kg/dia, suspen deu-se a administração do composto. Depois desta suspensão os níveis de colesterol no soro regressou protamente aos níveis normais ou acima dos normais. Os níveis de triglicéridos nos cães não foram afectados pelo composto.

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Método para baixar os níveis de colesterol no soro num mamífero caracterizado por compreender a administração no referido mamífero de uma quantidade adequada para reduzir o nível de colesterol no soro, de um composto que tem a fórmula ou de um seu sal catiónico farmacêuticamente aceita'vel , sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,10 a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.
2â.

Método de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por o composto ser administrado oralmente.

3â. - Método de acordo com a reivin- dicação 2, caracterizado por o composto s er um sal de sódio do composto da fórmula (I). 4ã. - Método de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado por o composto ser administrado pa-

rentéricamente.

-145â. - Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto ser o sal de sódio do composto de fórmula (I).