JPH06779B2 - チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物Info
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- JPH06779B2 JPH06779B2 JP60126626A JP12662685A JPH06779B2 JP H06779 B2 JPH06779 B2 JP H06779B2 JP 60126626 A JP60126626 A JP 60126626A JP 12662685 A JP12662685 A JP 12662685A JP H06779 B2 JPH06779 B2 JP H06779B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血糖および血中脂質低下作用を有する新規チア
ゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病ま
たは高脂血症治療剤に関するものである。
ゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病ま
たは高脂血症治療剤に関するものである。
［従来技術］ 糖尿病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド
系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられて来
た。しかしビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシスを
引き起こすため、現在はほとんど用いられておらず、ま
たスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有
するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、その使用
には充分な注意が必要である。このため、これらの欠点
のない新しい型の糖尿病治療剤の出現が望まれている。
一方、日本公開特許公報昭55-22636、昭55-64586ケミカ
ル アンド ファーマシューティカル ブューレチン(C
hemical & Pharmaceutical Bulletin)，30巻，Ｐ．3563
（１９８２），同誌，３０巻，Ｐ．3580（１９８２），
及び同誌，３２巻，Ｐ2267（１９８４）には、種々のチ
アゾリジンジオン類が血糖及び血中脂質低下作用を示す
ことが記載され、またダイアベーティス(Diabetes)，３
２巻，ｐ804（１９８３年）にはシグリタゾン(ciglitaz
one)の抗糖尿病作用についての記載があるが、いずれも
糖尿病治療薬として実用化されるには至っていない。そ
の原因としては１）作用が弱い、または／および２）毒
性が強い、の２点をあげることができる。
系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられて来
た。しかしビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシスを
引き起こすため、現在はほとんど用いられておらず、ま
たスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有
するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、その使用
には充分な注意が必要である。このため、これらの欠点
のない新しい型の糖尿病治療剤の出現が望まれている。
一方、日本公開特許公報昭55-22636、昭55-64586ケミカ
ル アンド ファーマシューティカル ブューレチン(C
hemical & Pharmaceutical Bulletin)，30巻，Ｐ．3563
（１９８２），同誌，３０巻，Ｐ．3580（１９８２），
及び同誌，３２巻，Ｐ2267（１９８４）には、種々のチ
アゾリジンジオン類が血糖及び血中脂質低下作用を示す
ことが記載され、またダイアベーティス(Diabetes)，３
２巻，ｐ804（１９８３年）にはシグリタゾン(ciglitaz
one)の抗糖尿病作用についての記載があるが、いずれも
糖尿病治療薬として実用化されるには至っていない。そ
の原因としては１）作用が弱い、または／および２）毒
性が強い、の２点をあげることができる。
本発明者らは上記公開特許公報に具体的に記載されてい
ない化合物を種々合成して検討した結果、薬効が強くか
つ毒性の低い化合物を見いだした。
ない化合物を種々合成して検討した結果、薬効が強くか
つ毒性の低い化合物を見いだした。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は薬効量と毒性，副作用発現量との間の安全域が
広く、糖尿病または高脂血症治療剤として実用に供しう
る化合物を提供しようとするものである。
広く、糖尿病または高脂血症治療剤として実用に供しう
る化合物を提供しようとするものである。
［問題を解決するための手段］ 本発明は、 (1) 一般式 ［式中、Ｒ1，Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭
化水素残基を示し、Ｒ1とＲ2が結合して縮合環を形成し
ていてもよい。Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ａは低
級アルキレン基を示す］で表わされるチアゾリジンジオ
ン誘導体またはその塩および (2) 一般式(I)で表わされるチアゾリジンジオン誘導体
またはその塩を含有してなる糖尿病または高脂血症治療
剤である。上記一般式(I)で表される化合物一般式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を加水分解することにより製造する
ことができる。また一般式(I)中、Ａがメチレンである
化合物すなわち一般式 で表される化合物は一般式 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＸは前記と同意義であり、Ｙは
ハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物と式 で表わされる化合物とを反応させることによっても製造
することができる。
化水素残基を示し、Ｒ1とＲ2が結合して縮合環を形成し
ていてもよい。Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ａは低
級アルキレン基を示す］で表わされるチアゾリジンジオ
ン誘導体またはその塩および (2) 一般式(I)で表わされるチアゾリジンジオン誘導体
またはその塩を含有してなる糖尿病または高脂血症治療
剤である。上記一般式(I)で表される化合物一般式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を加水分解することにより製造する
ことができる。また一般式(I)中、Ａがメチレンである
化合物すなわち一般式 で表される化合物は一般式 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＸは前記と同意義であり、Ｙは
ハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物と式 で表わされる化合物とを反応させることによっても製造
することができる。
上記一般式(I)，(Ia)，(II)，(III)中Ｒ1，Ｒ2で示され
る炭化水素残基としては脂肪族炭化水素残基、脂環族炭
化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族
炭化水素残基、芳香族炭化水素残基があげられ、該脂肪
族炭化水素残基としては、たとえばメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−
ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，
オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、
該脂環族炭化水素残基としては、たとえばシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素
残基および１−シクロペンテニル，２−シクロペンテニ
ル，３−シクロペンテニル，１−シクロヘキセニル，２
−シクロヘキセニル，３−シクロヘキセニル，１−シク
ロヘプテニル，２−シクロヘプテニルなどの炭素数５〜
７の不飽和脂環族炭化水素残基が、脂環族−脂肪族炭化
水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化
水素残基とが結合したもののうち、炭素数が４〜９のも
の、たとえばシクロプロピルメチル，シクロプロピルエ
チル，シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル，２
−シクロペンテニルメチル，３−シクロペンテニルメチ
ル，シクロヘキシルメチル，２−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘプチルメチル，シクロヘプチルエチルなど
が、芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジ
ル，フェネチル，１−フェニルエチル，フェニルプロピ
ルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル，α−ナフチル
メチル，α−ナフチルエチル，β−ナフチルエチルなど
炭素数11〜13のナフチルアルキルが、芳香族炭化水素残
基としては、たとえばフェニル，ナフチル（α−ナフチ
ル，β−ナフチル）などがあげられる。Ｒ1とＲ2が結合
して縮合環を形成しているとき、Ｒ1とＲ2はそれらが結
合しているオキサゾールまたはチアゾール環上の炭素原
子と共に環を形成していることを意味する。すなわちＲ
1とＲ2が互いに連結して炭素数３〜５の飽和または不飽
和の２価の鎖状炭化水素基を形成していることを意味す
る。該炭化水素基の具体例としてはたとえば−ＣＨ1Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−， −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−， −ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−， −ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−， −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ2−， −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−な
どがあげられる。
る炭化水素残基としては脂肪族炭化水素残基、脂環族炭
化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族
炭化水素残基、芳香族炭化水素残基があげられ、該脂肪
族炭化水素残基としては、たとえばメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−
ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，
オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、
該脂環族炭化水素残基としては、たとえばシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素
残基および１−シクロペンテニル，２−シクロペンテニ
ル，３−シクロペンテニル，１−シクロヘキセニル，２
−シクロヘキセニル，３−シクロヘキセニル，１−シク
ロヘプテニル，２−シクロヘプテニルなどの炭素数５〜
７の不飽和脂環族炭化水素残基が、脂環族−脂肪族炭化
水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化
水素残基とが結合したもののうち、炭素数が４〜９のも
の、たとえばシクロプロピルメチル，シクロプロピルエ
チル，シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル，２
−シクロペンテニルメチル，３−シクロペンテニルメチ
ル，シクロヘキシルメチル，２−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘプチルメチル，シクロヘプチルエチルなど
が、芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジ
ル，フェネチル，１−フェニルエチル，フェニルプロピ
ルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル，α−ナフチル
メチル，α−ナフチルエチル，β−ナフチルエチルなど
炭素数11〜13のナフチルアルキルが、芳香族炭化水素残
基としては、たとえばフェニル，ナフチル（α−ナフチ
ル，β−ナフチル）などがあげられる。Ｒ1とＲ2が結合
して縮合環を形成しているとき、Ｒ1とＲ2はそれらが結
合しているオキサゾールまたはチアゾール環上の炭素原
子と共に環を形成していることを意味する。すなわちＲ
1とＲ2が互いに連結して炭素数３〜５の飽和または不飽
和の２価の鎖状炭化水素基を形成していることを意味す
る。該炭化水素基の具体例としてはたとえば−ＣＨ1Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−， −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−， −ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−， −ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−， −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ2−， −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−な
どがあげられる。
Ｒ1，Ｒ2で示される炭化水素残基はその任意の位置に置
換基を有していてもよい。Ｒ1，Ｒ2に脂環族基を含む場
合、その環上には炭素数１〜３の低級アルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル）を１〜３個
有していてもよい。Ｒ1，Ｒ2が芳香族炭化水素基を含む
場所またはＲ1およびＲ2が結合して縮合環を形成してい
る場合、その環上には同一または異なって１〜４個の置
換基を有していてもよく、該置換基としたは、たとえば
ハロゲン（フッ素，塩素，ヨウ素），ヒドロキシ，シア
ノ，トリフルオロメチル，低級アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシなど炭素数１〜４
のもの），低級アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチルなど炭素数１〜４のもの）、
低級アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ，イソプロピルチオなど炭素数１〜３のもの）
などがあげられる。
換基を有していてもよい。Ｒ1，Ｒ2に脂環族基を含む場
合、その環上には炭素数１〜３の低級アルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル）を１〜３個
有していてもよい。Ｒ1，Ｒ2が芳香族炭化水素基を含む
場所またはＲ1およびＲ2が結合して縮合環を形成してい
る場合、その環上には同一または異なって１〜４個の置
換基を有していてもよく、該置換基としたは、たとえば
ハロゲン（フッ素，塩素，ヨウ素），ヒドロキシ，シア
ノ，トリフルオロメチル，低級アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシなど炭素数１〜４
のもの），低級アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチルなど炭素数１〜４のもの）、
低級アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ，イソプロピルチオなど炭素数１〜３のもの）
などがあげられる。
式(III)れるハロゲンとしては塩素、臭素またはヨウ素
があげられる。
があげられる。
一般式(I)で表わされる化合物はそのチアゾリジン環に
酸性窒素を有するので塩基との塩を形成する。かかる塩
基塩としてはたとえばナトリウム塩，カリウム塩，マグ
ネシウム塩，カルシウム塩などの金属塩があげられる。
酸性窒素を有するので塩基との塩を形成する。かかる塩
基塩としてはたとえばナトリウム塩，カリウム塩，マグ
ネシウム塩，カルシウム塩などの金属塩があげられる。
本発明の化合物(I)およびその塩は哺乳動物（たとえば
マウス，ラット，イヌ，ネコ，サル，馬，人）に対し、
優れた血糖および血中脂質低下作用を示し、毒性は急
性，悪急性毒性ともに低い。したがって、チアゾリジン
ジオン誘導体(I)およびその塩は人の高脂血症，糖尿病
およびそれらの合併症の治療に有用である。投与方法は
通常たとえば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤などとし
て経口的に用いられるが、場合によっては注射剤，坐
剤，ペレットなどとして非経口的に投与することもでき
る。糖尿病あるいは高脂血症治療剤として用いる場合、
成人１人につき通常１日0.01mg〜１０mg／kgを経口的
に、0.05mg〜１０mg／kgを非経口的に投与することがで
き、この量を１日１回または週に２〜４回間けつ的に投
与するのが望ましい。
マウス，ラット，イヌ，ネコ，サル，馬，人）に対し、
優れた血糖および血中脂質低下作用を示し、毒性は急
性，悪急性毒性ともに低い。したがって、チアゾリジン
ジオン誘導体(I)およびその塩は人の高脂血症，糖尿病
およびそれらの合併症の治療に有用である。投与方法は
通常たとえば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤などとし
て経口的に用いられるが、場合によっては注射剤，坐
剤，ペレットなどとして非経口的に投与することもでき
る。糖尿病あるいは高脂血症治療剤として用いる場合、
成人１人につき通常１日0.01mg〜１０mg／kgを経口的
に、0.05mg〜１０mg／kgを非経口的に投与することがで
き、この量を１日１回または週に２〜４回間けつ的に投
与するのが望ましい。
一般式(I)で表わされる化合物またはその塩は一般式(I
I)で表わされる化合物またはその塩を加水分解すること
によって製造することができる。この加水分解反応は、
通常適当な溶媒中水および鉱酸の存在下に行なわれる。
溶媒としては通常アルカノール類（例、メタノール，エ
タノール，プロパノール，２−プロパノール，ブタノー
ル，イソブタノール，２−メトキシエタノールなど），
ジメチルスルホキシド，スルホラン，ジオキサン，ジメ
トキシエタンなどがあげられる。鉱酸としたはたとえば
塩酸，臭化水素酸，硫酸などがあげられ、その使用量は
一般式(II)で表わされる化合物１モルに対し0.1〜１０
モル、好ましくは0.2〜３モルである。水の添加量は一
般式(II)で表わされる化合物１モルに対し通常大過剰量
である。本反応は通常加温または加熱下に行なわれ反応
温度は通常60〜１50℃である。加熱時間は通常数時間〜
十数時間である。
I)で表わされる化合物またはその塩を加水分解すること
によって製造することができる。この加水分解反応は、
通常適当な溶媒中水および鉱酸の存在下に行なわれる。
溶媒としては通常アルカノール類（例、メタノール，エ
タノール，プロパノール，２−プロパノール，ブタノー
ル，イソブタノール，２−メトキシエタノールなど），
ジメチルスルホキシド，スルホラン，ジオキサン，ジメ
トキシエタンなどがあげられる。鉱酸としたはたとえば
塩酸，臭化水素酸，硫酸などがあげられ、その使用量は
一般式(II)で表わされる化合物１モルに対し0.1〜１０
モル、好ましくは0.2〜３モルである。水の添加量は一
般式(II)で表わされる化合物１モルに対し通常大過剰量
である。本反応は通常加温または加熱下に行なわれ反応
温度は通常60〜１50℃である。加熱時間は通常数時間〜
十数時間である。
一般式(I)中、Ａはメチレンである化合物またはその塩
すなわち一般式(Ia)で表わされる化合物またはその塩
［以下両者をまとめて化合物(Ia)という］は一般式(II
I)で表わされる化合物と一般式(IV)る化合物またはその
塩［以下これらをまとめて化合物(IV)という］とを反応
させて得ることができる。一般式(III)で表わされる化
合物と化合物(IV)の反応は通常適当な溶媒および塩基の
存在下に行なわれ、本反応により化合物(Ia)を得ること
ができる。
すなわち一般式(Ia)で表わされる化合物またはその塩
［以下両者をまとめて化合物(Ia)という］は一般式(II
I)で表わされる化合物と一般式(IV)る化合物またはその
塩［以下これらをまとめて化合物(IV)という］とを反応
させて得ることができる。一般式(III)で表わされる化
合物と化合物(IV)の反応は通常適当な溶媒および塩基の
存在下に行なわれ、本反応により化合物(Ia)を得ること
ができる。
かかる溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシド，スルホラン，テトラヒドロフラン，ジメト
キシエタンなどが、また該塩基としては水素化ナトリウ
ム，水素化カリウム，ナトリウムアミド，ナトリウムア
ルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシド），カリウムアルコキシド（例、カリウム，ｔ
−ブトキシド），炭酸カリウムなどがそれぞれの例とし
てあげられる。本反応はまず化合物(IV)１モルに対し２
モル量の塩基を反応させてジアニオンを形成させ、つい
で１モル量の一般式(III)で表わされる化合物を加えて
反応させるのが好ましい。本縮合反応は通常０℃〜120
℃、好ましくは20℃〜100℃で行なわれ、反応時間は通
常0.5〜５時間である。
ルホキシド，スルホラン，テトラヒドロフラン，ジメト
キシエタンなどが、また該塩基としては水素化ナトリウ
ム，水素化カリウム，ナトリウムアミド，ナトリウムア
ルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシド），カリウムアルコキシド（例、カリウム，ｔ
−ブトキシド），炭酸カリウムなどがそれぞれの例とし
てあげられる。本反応はまず化合物(IV)１モルに対し２
モル量の塩基を反応させてジアニオンを形成させ、つい
で１モル量の一般式(III)で表わされる化合物を加えて
反応させるのが好ましい。本縮合反応は通常０℃〜120
℃、好ましくは20℃〜100℃で行なわれ、反応時間は通
常0.5〜５時間である。
このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体(I)
およびその塩は公知の分離精製手段たとえば濃縮，減圧
濃縮，溶媒抽出，晶出，再結晶，転溶，クロマトフラフ
ィーなどにより単離精製することができる。
およびその塩は公知の分離精製手段たとえば濃縮，減圧
濃縮，溶媒抽出，晶出，再結晶，転溶，クロマトフラフ
ィーなどにより単離精製することができる。
本発明の原料化合物(II)はたとえばつぎのような方法に
より製造することができる。
より製造することができる。
a) 下式の方法によれば一般式(I)中、Ｘが酸素原子で
ある化合物すなわち一般式(IIa)で表わされる化合物ま
たはその塩［以下これらをまとめて化合物(IIa)とい
う］が製造できる。
ある化合物すなわち一般式(IIa)で表わされる化合物ま
たはその塩［以下これらをまとめて化合物(IIa)とい
う］が製造できる。
［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＡは前記と同意義でありＲ3は
水素または低級アルキル基を示す。］ 化合物(V)から化合物(VII)への反応は、化合物(V)と化
合物(VI)とを脱酸剤（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，トリエチルアミンなど）の
存在下に縮合することにより行なわれる。本反応は、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，酢酸エチル，クロロホル
ム，ジクロルメタンなどの溶媒あるいはこれらに必要に
より水を加えた混合溶媒中−10℃〜50℃で行なうことが
できる。
水素または低級アルキル基を示す。］ 化合物(V)から化合物(VII)への反応は、化合物(V)と化
合物(VI)とを脱酸剤（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，トリエチルアミンなど）の
存在下に縮合することにより行なわれる。本反応は、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，酢酸エチル，クロロホル
ム，ジクロルメタンなどの溶媒あるいはこれらに必要に
より水を加えた混合溶媒中−10℃〜50℃で行なうことが
できる。
つぎに(VII)を閉環反応に付し(VII)に導くことができ
る。本反応は通常脱水剤の存在下に行なわれる。脱水剤
としては公知のもの、例えばオキシ塩化リン，塩化チオ
ニル，五酸化リン，ポリリン酸，ポリリン酸エステル，
無水酢酸，硫酸あるいはこれらの混合物などを適宜用い
る。本反応は用いる脱水剤の種類により反応条件の異な
ることもあるが、通常不活性溶媒（例、ベンゼン，トル
エン，キシレン，ジクロルメタン，クロロホルムなど）
中約30℃〜140℃で行なうか、あるいは過剰の脱水剤を
溶媒として同温度で行なうことができる。脱水剤の使用
量は(VII)１モルに対して１〜30モルである。
る。本反応は通常脱水剤の存在下に行なわれる。脱水剤
としては公知のもの、例えばオキシ塩化リン，塩化チオ
ニル，五酸化リン，ポリリン酸，ポリリン酸エステル，
無水酢酸，硫酸あるいはこれらの混合物などを適宜用い
る。本反応は用いる脱水剤の種類により反応条件の異な
ることもあるが、通常不活性溶媒（例、ベンゼン，トル
エン，キシレン，ジクロルメタン，クロロホルムなど）
中約30℃〜140℃で行なうか、あるいは過剰の脱水剤を
溶媒として同温度で行なうことができる。脱水剤の使用
量は(VII)１モルに対して１〜30モルである。
化合物(VIII)から化合物(IX)への反応は化合物(VIII)
を、例えばパラジウム炭素を触媒として常法により接触
還元するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用いて常法
により還元することにより容易に行なわれる。化合物(I
X)は純品として単離してもよく、あるいは単離精製する
ことなく次工程の反応に付すこともできる。
を、例えばパラジウム炭素を触媒として常法により接触
還元するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用いて常法
により還元することにより容易に行なわれる。化合物(I
X)は純品として単離してもよく、あるいは単離精製する
ことなく次工程の反応に付すこともできる。
化合物(IX)から化合物(XI)への反応は化合物(IX)をハロ
ゲン化水素酸（ＨＹ）の存在下にジアゾ化し、さらにア
クリル酸またはそのエステル（Ｘ）とを銅触媒（例、酸
化第一銅，酸化第二銅，塩化第一銅，塩化第二銅，臭化
第一銅，臭化第二銅など）の存在下に反応させるいわゆ
るメールバイン アリレーション(Meerwein arylation)
反応により行なわれる。化合物(XI)はクロマトフラフィ
ーなどにより製造することもできるが、単離精製するこ
となく次工程の反応に付すこともできる。
ゲン化水素酸（ＨＹ）の存在下にジアゾ化し、さらにア
クリル酸またはそのエステル（Ｘ）とを銅触媒（例、酸
化第一銅，酸化第二銅，塩化第一銅，塩化第二銅，臭化
第一銅，臭化第二銅など）の存在下に反応させるいわゆ
るメールバイン アリレーション(Meerwein arylation)
反応により行なわれる。化合物(XI)はクロマトフラフィ
ーなどにより製造することもできるが、単離精製するこ
となく次工程の反応に付すこともできる。
化合物(XI)についでチオ尿素を反応させることにより(I
Ia)を製造することができる。本反応は通常アルコール
類（例、メタノール，エタノール，プロパノール，２−
プロパノール，ブタノール，イソブタノール，２−メト
キシエタノールなど），ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシド，スルホランなどの溶媒中で行なわれ
る。反応温度は通常20℃〜180℃、好ましくは60℃〜150
℃である。チオ尿素の使用量は化合物(XI)１モルに対し
１〜２モルである。本反応においては反応の進行に伴な
いハロゲン化水素が副生し化合物(IIa)のハロゲン化水
素酸塩を生じるが、酢酸ナトリウム，酢酸カリウムなど
の存在下に反応を行なってハロゲン化水素を捕捉しても
よく、この場合遊離の(IIa)を製造することができる。
これらの使用量は化合物(XI)１モルに対し通常１〜1.5
モルである。このような反応により化合物(IIa)が生成
し、所望によりこれを単離することもできるが化合物(I
Ia)を単離することなく直ちにつぎの加水分解工程に導
いてもよい。
Ia)を製造することができる。本反応は通常アルコール
類（例、メタノール，エタノール，プロパノール，２−
プロパノール，ブタノール，イソブタノール，２−メト
キシエタノールなど），ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシド，スルホランなどの溶媒中で行なわれ
る。反応温度は通常20℃〜180℃、好ましくは60℃〜150
℃である。チオ尿素の使用量は化合物(XI)１モルに対し
１〜２モルである。本反応においては反応の進行に伴な
いハロゲン化水素が副生し化合物(IIa)のハロゲン化水
素酸塩を生じるが、酢酸ナトリウム，酢酸カリウムなど
の存在下に反応を行なってハロゲン化水素を捕捉しても
よく、この場合遊離の(IIa)を製造することができる。
これらの使用量は化合物(XI)１モルに対し通常１〜1.5
モルである。このような反応により化合物(IIa)が生成
し、所望によりこれを単離することもできるが化合物(I
Ia)を単離することなく直ちにつぎの加水分解工程に導
いてもよい。
2) または化合物(II)はつぎの方法によっても製造する
ことができる。
ことができる。
［式中の記号は前記と同意義である。］ 本法では化合物(XII)と化合物(XIII)とを反応させて化
合物(XIV)とし、以下前記１）の方法における(VIII)と
同様に(XIV)を還元、ジアゾ化後、Meerwein arylation
反応を行い、さらにチオ尿素と反応させることにより(I
I)を製造できる。(XII)と(XIII)との反応は例えばジメ
チルホルムアミド，テトラヒドロフランなどの溶媒中
で、例えば水素化ナトリウムの存在下に行なうことがで
きる。
合物(XIV)とし、以下前記１）の方法における(VIII)と
同様に(XIV)を還元、ジアゾ化後、Meerwein arylation
反応を行い、さらにチオ尿素と反応させることにより(I
I)を製造できる。(XII)と(XIII)との反応は例えばジメ
チルホルムアミド，テトラヒドロフランなどの溶媒中
で、例えば水素化ナトリウムの存在下に行なうことがで
きる。
さらに本発明の原料化合物(IV)はケミカル アンド フ
ァーマシューティカル ビューレチン(Chemical & Phar
maceutial Bulletin)，30巻，Ｐ．3563(1982)に記載の
方法により合成できる。
ァーマシューティカル ビューレチン(Chemical & Phar
maceutial Bulletin)，30巻，Ｐ．3563(1982)に記載の
方法により合成できる。
［発明の効果］ 本発明にかかる化合物(I)は優れた血糖低下作用を有
し、しかも毒性が極めて低い。
し、しかも毒性が極めて低い。
［実施例］ 実施例１ ２−イミノ−５−｛４−［２−（４−メチル−５−フェ
ニル−２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−４
−チアゾリジノン（5.5ｇ），エタノール（１００ml）
および２ＮＨＣｌ（６０ml）の混合物を還流下に６時間
加熱した。反応液を水に注いでクロロホルムで抽出後ク
ロロホルム層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を
留去し、５−｛４−［２−（４−メチル−５−フエニル
−２−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−
チアゾリジンジオン（2.8ｇ，50.9％）を得た。酢酸エ
チルから再結晶，無色プリズム晶。ｍｐ．168-169℃。
ニル−２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−４
−チアゾリジノン（5.5ｇ），エタノール（１００ml）
および２ＮＨＣｌ（６０ml）の混合物を還流下に６時間
加熱した。反応液を水に注いでクロロホルムで抽出後ク
ロロホルム層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を
留去し、５−｛４−［２−（４−メチル−５−フエニル
−２−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−
チアゾリジンジオン（2.8ｇ，50.9％）を得た。酢酸エ
チルから再結晶，無色プリズム晶。ｍｐ．168-169℃。
Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとしての 計算値：Ｃ，64.69； Ｈ，4.93； Ｎ，6.86。
分析値；Ｃ，64.90； Ｈ，5.05； Ｎ，6.82。
実施例２〜４ 実施例１と同様にして表１の化合物を得た。
実施例５ ２−イミノ−５−｛４−［２−（５−メチル−４−フェ
ニル−２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−４
−チアゾリジノン(7.6g)，１ＮＨ2ＳＯ4（７０ml）およ
びジオキサン（７０ml）の混合物を80℃で24時間かきま
ぜた後濃縮した。残留物を炭酸カリウムで中和後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ
4）後溶媒を留去、残留油状物はシリカゲル（１２０
ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーに付した。クロ
ロホルム−メタノール（４９：１，ｖ／ｖ）で溶出し、
５−｛４−［２−（５−メチル−４−フェニル−２−オ
キサゾリル）エトキシ］−２，４−チアゾリジンジオン
の油状物（7.06g,92.7％）を得た。
ニル−２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−４
−チアゾリジノン(7.6g)，１ＮＨ2ＳＯ4（７０ml）およ
びジオキサン（７０ml）の混合物を80℃で24時間かきま
ぜた後濃縮した。残留物を炭酸カリウムで中和後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ
4）後溶媒を留去、残留油状物はシリカゲル（１２０
ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーに付した。クロ
ロホルム−メタノール（４９：１，ｖ／ｖ）で溶出し、
５−｛４−［２−（５−メチル−４−フェニル−２−オ
キサゾリル）エトキシ］−２，４−チアゾリジンジオン
の油状物（7.06g,92.7％）を得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）cm-1：１７５５，１７００。
ＮＭＲδｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ3：2.48（３Ｈ，
ｓ），3.02（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１４ ａｎｄ ９），
3.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），3.41（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
１４ ａｎｄ ４），4.35（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），4.41
（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝９ ａｎｄ ４），6.84（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９），7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），7.2〜7.75
（５Ｈ，ｍ），9.３０(2)（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）。
ｓ），3.02（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１４ ａｎｄ ９），
3.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），3.41（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
１４ ａｎｄ ４），4.35（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），4.41
（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝９ ａｎｄ ４），6.84（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９），7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），7.2〜7.75
（５Ｈ，ｍ），9.３０(2)（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）。
上で得た油状物（7.0ｇ）をメタノール（５０mlにとか
し５ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ溶液，３．７７ml）を加え室
温で１０分間かきまぜた後濃縮、残留物をエーテルで処
理し５−｛４−［２−（５−メチル−４−フェニル−２
−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チア
ゾリジンジオンのナトリウム塩（5.8g,78.6％）を得
た。メタノール−エーテルから再結晶，無色プリズム
晶。mp２６１−262℃（分解）。
し５ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ溶液，３．７７ml）を加え室
温で１０分間かきまぜた後濃縮、残留物をエーテルで処
理し５−｛４−［２−（５−メチル−４−フェニル−２
−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チア
ゾリジンジオンのナトリウム塩（5.8g,78.6％）を得
た。メタノール−エーテルから再結晶，無色プリズム
晶。mp２６１−262℃（分解）。
Ｃ22Ｈ19Ｎ2Ｏ4ＳＮａとしての 計算値：Ｃ，61.39； Ｈ，4.45； Ｎ 6.51。
分析値：Ｃ，61.56； Ｈ，4.56； Ｎ，6.64。
実施例６ 実施例５と同様にして５−｛４−［２−（５−エチル−
４−フェニル−２−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンのナトリウム塩を得
た。収率76.9％。エタノールから再結晶，無色プリズム
晶。mp248-250℃（分解）。
４−フェニル−２−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンのナトリウム塩を得
た。収率76.9％。エタノールから再結晶，無色プリズム
晶。mp248-250℃（分解）。
Ｃ23Ｈ21Ｎ2Ｏ4ＳＮａとして 計算値：Ｃ，62.15； Ｈ，4.76； Ｎ 6.30。
分析値：Ｃ，61.76； Ｈ，4.66； Ｎ，6.40。
実施例７ ５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジ
ンジオン（3.4ｇ）のＤＭＦ（３０ml）溶液に６０％油
性水素化ナトリウム（1.2ｇ）を加え室温で３０分間か
きまぜた後２−クロロメチル−４−フェニルチアゾール
（4.4ｇ）のＤＭＦ（２０ml）溶液を室温滴下した。反
応混合物は室温で１時間、ついで60℃で１時間かきまぜ
た後水に注ぎ酢酸で中和、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し
た。残留油状物はシリカゲル（100ｇ）を用いたカラム
クロマトグラフィーに付しベンゼン−アセトン（２５：
１，ｖ／ｖ）で溶出し５−［４−（４−フェニル−２−
チアゾリルメトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン（2.9ｇ，49.2％）を得た。エタノールから再
結晶，淡黄色結晶。mp164-165℃。
ンジオン（3.4ｇ）のＤＭＦ（３０ml）溶液に６０％油
性水素化ナトリウム（1.2ｇ）を加え室温で３０分間か
きまぜた後２−クロロメチル−４−フェニルチアゾール
（4.4ｇ）のＤＭＦ（２０ml）溶液を室温滴下した。反
応混合物は室温で１時間、ついで60℃で１時間かきまぜ
た後水に注ぎ酢酸で中和、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し
た。残留油状物はシリカゲル（100ｇ）を用いたカラム
クロマトグラフィーに付しベンゼン−アセトン（２５：
１，ｖ／ｖ）で溶出し５−［４−（４−フェニル−２−
チアゾリルメトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン（2.9ｇ，49.2％）を得た。エタノールから再
結晶，淡黄色結晶。mp164-165℃。
Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ2として 計算値：Ｃ，60.59； Ｈ，4.07； Ｎ，7.07。
分析値：Ｃ，60.67； Ｈ，4.03； Ｎ，7.14。
実施例８〜９ 実施例７と同様にして表２の化合物を得た。
実施例１０ 錠剤の製造例 (イ)(1)５−｛４−［２−（５−メチル−４−フェ ニル−２−オキサゾリル）エトキシ］ベン ジル｝−２，４−チアゾリジンジオンナト リウム塩 ３０ｇ (2)乳糖 ５０ｇ (3)トウモロコシデンプン １５ｇ (4)カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ (5)ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 １４０ｇ (1),(2),(3)の全量及び３０ｇの(4)を水で練合し、真空
乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14ｇの(4)及び１ｇ
の(5)混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠当
り(1)30mgを含有する錠剤１０００個を製造する。
乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14ｇの(4)及び１ｇ
の(5)混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠当
り(1)30mgを含有する錠剤１０００個を製造する。
参考例１ ３−（４−ニトロフェノキシ）プロピオン酸(10.5g)，
塩化チオニル(11.9g)，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(0.3g)およびトルエン（１００ml）の混合物を90℃で１
時間かきまぜた後減圧下に濃縮し残留油状物は酢酸エチ
ル（３０ml）に溶解した。この溶液を３−アミノ−５−
メチル−２−ヘキサノン塩酸塩（8.3ｇ），炭酸ナトリ
ウム（10.6ｇ），水（２００ml）および酢酸エチル（１
００ml）の混合物に室温で滴下した。反応液は室温でさ
らに１時間かきまぜた後酢酸エチル層を分取した。酢酸
エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し
３−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピオニルアミ
ノ］−５−メチル−２−ヘキサノン（11.5ｇ，71.4％）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶，無色プリズ
ム晶。mp101-102℃。
塩化チオニル(11.9g)，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(0.3g)およびトルエン（１００ml）の混合物を90℃で１
時間かきまぜた後減圧下に濃縮し残留油状物は酢酸エチ
ル（３０ml）に溶解した。この溶液を３−アミノ−５−
メチル−２−ヘキサノン塩酸塩（8.3ｇ），炭酸ナトリ
ウム（10.6ｇ），水（２００ml）および酢酸エチル（１
００ml）の混合物に室温で滴下した。反応液は室温でさ
らに１時間かきまぜた後酢酸エチル層を分取した。酢酸
エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し
３−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピオニルアミ
ノ］−５−メチル−２−ヘキサノン（11.5ｇ，71.4％）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶，無色プリズ
ム晶。mp101-102℃。
Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5としての 計算値：Ｃ，59.62；Ｈ，6.88；Ｎ，8.69。
分析値：Ｃ，59.67；Ｈ，6.79；Ｎ，8.61。
同様にして表３の化合物を得た。
参考例２ ３−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピオニルアミ
ノ］−５−メチル−２−ヘキサノン（11.0ｇ），オキシ
塩化リン（6.3ｇ）およびトルエン（１００ml）の混合
物を還流下に１時間かきまぜた。冷後、反応液を酢酸エ
チル（２００ml）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留
去後残留油状物はシリカゲル（150ｇ）を用いてカラム
クロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（１：
４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から４−イソブチル−５−
メチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］
オキサゾール（8.1ｇ，78.6％）を得た。エーテル−ヘ
キサンから再結晶，無色針状晶。mp45-46℃。
ノ］−５−メチル−２−ヘキサノン（11.0ｇ），オキシ
塩化リン（6.3ｇ）およびトルエン（１００ml）の混合
物を還流下に１時間かきまぜた。冷後、反応液を酢酸エ
チル（２００ml）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留
去後残留油状物はシリカゲル（150ｇ）を用いてカラム
クロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（１：
４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から４−イソブチル−５−
メチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］
オキサゾール（8.1ｇ，78.6％）を得た。エーテル−ヘ
キサンから再結晶，無色針状晶。mp45-46℃。
Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4としての 計算値：Ｃ，63.14；Ｈ，6.62；Ｎ，9.20。
分析値：Ｃ，63.14；Ｈ，6.44；Ｎ，9.27。
同様にして表４の化合物を得た。
参考例３ ４−メチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチ
ル］−５−フェニルオキサゾール（12.5ｇ）のメタノー
ル（１５０ml）溶液を５％Pd-C(wet,3.0ｇ）の存在下に
接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し
２−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−４−メ
チル−５−フェニルオキサゾール（11.0ｇ，97.3％）を
得た。エタノールから再結晶，無色針状晶。mp106-107
℃。
ル］−５−フェニルオキサゾール（12.5ｇ）のメタノー
ル（１５０ml）溶液を５％Pd-C(wet,3.0ｇ）の存在下に
接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し
２−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−４−メ
チル−５−フェニルオキサゾール（11.0ｇ，97.3％）を
得た。エタノールから再結晶，無色針状晶。mp106-107
℃。
Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての 計算値：Ｃ，73.45；Ｈ，6.16；Ｎ，9.52。
分析値：Ｃ，73.53；Ｈ，6.11；Ｎ，9.44。
同様にして２−［２−（４−アミノフェノキシ）エチ
ル］−５−エチル−４−フェニルオキサゾールを得た。
収率98.7％。エーテル−ヘキサンから再結晶，無色プリ
ズム晶。mp89-90℃。
ル］−５−エチル−４−フェニルオキサゾールを得た。
収率98.7％。エーテル−ヘキサンから再結晶，無色プリ
ズム晶。mp89-90℃。
Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての 計算値：Ｃ，74.00；Ｈ，6.54；Ｎ，9.08。
分析値：Ｃ，74.05；Ｈ，6.28；Ｎ，9.25。
参考例４ 1) ２−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−４
−メチル−５−フェニルオキサゾール（10.5ｇ）をアセ
トン（１００ml）−メタノール（３０ml）に溶かし47％
ＨＢｒ（24.6ｇ）を加え、ついで５℃以下でＮａＮＯ2
（2.7ｇ）の水（１０ml）溶液を滴下した。５℃で１５
分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（18.4ｇ）を加え
38℃まで加温した。混合物をはげしくかきまぜながら酸
化第一銅の粉末(1g)を少量づつ加えた。窒素ガスの発生
が終わるまでかきまぜた後反応混合物を濃縮、残留物は
アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去
し、２−ブロモ−３−｛４−［２−（４−メチル−５−
フェニル−２−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸メチルの粗油状物（14.3g,89.9％）を得た。
−メチル−５−フェニルオキサゾール（10.5ｇ）をアセ
トン（１００ml）−メタノール（３０ml）に溶かし47％
ＨＢｒ（24.6ｇ）を加え、ついで５℃以下でＮａＮＯ2
（2.7ｇ）の水（１０ml）溶液を滴下した。５℃で１５
分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（18.4ｇ）を加え
38℃まで加温した。混合物をはげしくかきまぜながら酸
化第一銅の粉末(1g)を少量づつ加えた。窒素ガスの発生
が終わるまでかきまぜた後反応混合物を濃縮、残留物は
アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去
し、２−ブロモ−３−｛４−［２−（４−メチル−５−
フェニル−２−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸メチルの粗油状物（14.3g,89.9％）を得た。
ＩＲ(Neat)cm-1：１７４０。
ＮＭＲ δ ppm in CDCl3：2.37(3H,s),3.0〜3.6(2H,
m),3.25(2H,t,J=7),3.67(3H,s),4.2〜4.5(3H,m),6.7〜
7.7(9H,m)。
m),3.25(2H,t,J=7),3.67(3H,s),4.2〜4.5(3H,m),6.7〜
7.7(9H,m)。
2) 1)で得た油状物(14.0g)のエタノール（１５０ml）
溶液にチオ尿素(2.4g)および酢酸ナトリウム(2.6g)を加
え還流下に３時間かきまぜた。反応混合物は濃縮、残留
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、エーテル
（５０ml）−ヘキサン（５０ml）を加えた。10分間かき
まぜた後析出晶をろ取、２−イミノ−５−｛４−［２−
（４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジル｝−４−チアゾリジノン(6.0g,46.2%)を
得た。クロロホルム−メタノールから再結晶，無色プリ
ズム晶。mp194-195℃。
溶液にチオ尿素(2.4g)および酢酸ナトリウム(2.6g)を加
え還流下に３時間かきまぜた。反応混合物は濃縮、残留
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、エーテル
（５０ml）−ヘキサン（５０ml）を加えた。10分間かき
まぜた後析出晶をろ取、２−イミノ−５−｛４−［２−
（４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジル｝−４−チアゾリジノン(6.0g,46.2%)を
得た。クロロホルム−メタノールから再結晶，無色プリ
ズム晶。mp194-195℃。
Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓとして 計算値：Ｃ，64.85； Ｈ，5.19； Ｎ，10.31。
分析値：Ｃ，64.67； Ｈ，5.03； Ｎ，10.02。
同様にして５−｛４−［２−（５−エチル−４−フェニ
ル−２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−２−
イミノ−４−チアゾリジノンを得た。
ル−２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−２−
イミノ−４−チアゾリジノンを得た。
アミノ体からの通算収率39.2％。メタノールから再結
晶，無色プリズム晶。mp164-165℃。
晶，無色プリズム晶。mp164-165℃。
Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ3としての 計算値：Ｃ，65.54；Ｈ，5.50；Ｎ，9.97。
分析値：Ｃ，65.32；Ｈ，5.42；Ｎ，9.95。
参考例５ 1) ４−イソブチル−５−メチル−２−［２−（４−ニ
トロフェノキシ）エチル］オキサゾール(7.8g)のメタノ
ール（１００ml）溶液を５％Pd-C(Wet,2.0g)の存在下に
接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し
アミノ体の油状物を得た。このアミノ体をアセトン（５
０ml）−メタノール（２０ml）に溶かし47%HBr水(17.9
g)を加え、ついで５℃以下でＮａＮＯ2(1.9g)の水（６m
l）溶液を滴下した。５℃で15分間かきまぜた後、アク
リル酸メチル(15.7g)を加え38℃まで加温した。混合物
をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の粉末(0.5g)を少
量ずつ加えた。窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた
後反応混合物を濃縮、残留物をアンモニア水で塩基性と
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗，乾燥
（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し、２−ブロモ−３−｛４
−［２−（４−イソブチル−５−メチル−２−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝プロピオンの粗油状物(9.5
g,86.4%)を得た。
トロフェノキシ）エチル］オキサゾール(7.8g)のメタノ
ール（１００ml）溶液を５％Pd-C(Wet,2.0g)の存在下に
接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し
アミノ体の油状物を得た。このアミノ体をアセトン（５
０ml）−メタノール（２０ml）に溶かし47%HBr水(17.9
g)を加え、ついで５℃以下でＮａＮＯ2(1.9g)の水（６m
l）溶液を滴下した。５℃で15分間かきまぜた後、アク
リル酸メチル(15.7g)を加え38℃まで加温した。混合物
をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の粉末(0.5g)を少
量ずつ加えた。窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた
後反応混合物を濃縮、残留物をアンモニア水で塩基性と
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗，乾燥
（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し、２−ブロモ−３−｛４
−［２−（４−イソブチル−５−メチル−２−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝プロピオンの粗油状物(9.5
g,86.4%)を得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）cm-1：１７４０。
ＮＭＲ δ ppm in CDCl3：0.88(6H,d,J=7),1.8-2.1(1
H,m),2.17(3H,s),2.2〜2.4(2H,m),3.0〜3.5(2H,m),3.12
(2H,t,J=7),3.68(3H,s),4.2-4.5(1H,m),4.28(2H,t,J=
7),6.7-7.4(4H,m) 2) 1)で得た油状物(9.2g)のエタノール（１００ml溶液
にチオ尿素(1.7g)および酢酸ナトリウム(1.8g)を加え還
流下に３時間かきまぜた。反応混合物は濃縮、残留物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、エーテル（５
０ml）−ヘキサン（５０ml）を加えた。10分間かきまぜ
た後析出結晶をろ取し酢酸エチルから再結晶、２−イミ
ノ−５−｛４−［２−（４−イソブチル−５−メチル−
２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−４−チア
ゾリジンノン(3.0g,35.7%)を得た。無色プリズム晶。mp
167-168℃。
H,m),2.17(3H,s),2.2〜2.4(2H,m),3.0〜3.5(2H,m),3.12
(2H,t,J=7),3.68(3H,s),4.2-4.5(1H,m),4.28(2H,t,J=
7),6.7-7.4(4H,m) 2) 1)で得た油状物(9.2g)のエタノール（１００ml溶液
にチオ尿素(1.7g)および酢酸ナトリウム(1.8g)を加え還
流下に３時間かきまぜた。反応混合物は濃縮、残留物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、エーテル（５
０ml）−ヘキサン（５０ml）を加えた。10分間かきまぜ
た後析出結晶をろ取し酢酸エチルから再結晶、２−イミ
ノ−５−｛４−［２−（４−イソブチル−５−メチル−
２−オキサゾリル）エトキシ］−ベンジル｝−４−チア
ゾリジンノン(3.0g,35.7%)を得た。無色プリズム晶。mp
167-168℃。
Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｓとしての 計算値：Ｃ，61.99；Ｈ，6.50；Ｎ，10.84。
分析値：Ｃ，61.96；Ｈ，6.39；Ｎ，10.70。
同様にして表６の化合物を得た。収率は原料ニトロ体か
ら通算収率として示す。
ら通算収率として示す。
実験例 マウスにおける血糖及び脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（CE−２，日本クレア）に0.005
％混合し、ＫＫＡｙ−マウス（雄性，８〜10週令，１群
５匹）に自由に４日間与えた。この間水は自由に与え
た。血液を眼窩静脈そうから採取し、血糖値をグルコー
スオキシダーゼ法により、また血漿トリグリセリド（Ｔ
Ｇ）値は酵素法により生成するグリセロールをCleantec
h TG−Ｓキット（ヤトロン）を用いて定量することによ
りそれぞれ測定した。それぞれの値は下式を用いて計算
した。結果を表７に示す。比較のため構造類似の既知化
合物についてのデータも併記する。
％混合し、ＫＫＡｙ−マウス（雄性，８〜10週令，１群
５匹）に自由に４日間与えた。この間水は自由に与え
た。血液を眼窩静脈そうから採取し、血糖値をグルコー
スオキシダーゼ法により、また血漿トリグリセリド（Ｔ
Ｇ）値は酵素法により生成するグリセロールをCleantec
h TG−Ｓキット（ヤトロン）を用いて定量することによ
りそれぞれ測定した。それぞれの値は下式を用いて計算
した。結果を表７に示す。比較のため構造類似の既知化
合物についてのデータも併記する。
（薬物非投与群）−（薬物投与群）／（薬物非投与群）
×１００ ［結果］ 表７から明らかなように、本発明化合物は統計学的に有
意な血糖または／およびＴＧ低下作用を示したが、対照
化合物は本実験の用量では有意な作用を示さなかった。
×１００ ［結果］ 表７から明らかなように、本発明化合物は統計学的に有
意な血糖または／およびＴＧ低下作用を示したが、対照
化合物は本実験の用量では有意な作用を示さなかった。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ1，Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭
化水素残基を示し、Ｒ1とＲ2が結合してオキサゾール環
またはチアゾール環とともに縮合環を形成していてもよ
い。Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ａは低級アルキレ
ン基を示す］で表わされるチアゾリジンジオン誘導体ま
たはその塩。 - 【請求項２】Ａがメチレンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項３】一般式 ［式中、Ｒ1，Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭
化水素残基を示し、Ｒ1とＲ2が結合してオキサゾール環
またはチアゾール環とともに縮合環を形成していてもよ
い。Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ａは低級アルキレ
ン基を示す］で表わされるチアゾリジンジオン誘導体ま
たはその塩を含有してなる糖尿病または高脂血症治療
剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60126626A JPH06779B2 (ja) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US06/869,704 US4775687A (en) | 1985-06-10 | 1986-06-02 | Thiazolidine derivatives, their production and use |
| CA000511100A CA1274523A (en) | 1985-06-10 | 1986-06-09 | Thiazolidine derivatives, their production and use |
| HU862431A HU198042B (en) | 1985-06-10 | 1986-06-09 | Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances |
| DE8686304413T DE3681517D1 (de) | 1985-06-10 | 1986-06-10 | Thiazolidinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung. |
| AT86304413T ATE67496T1 (de) | 1985-06-10 | 1986-06-10 | Thiazolidinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung. |
| EP19860304413 EP0208420B1 (en) | 1985-06-10 | 1986-06-10 | Thiazolidine derivatives, their production and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60126626A JPH06779B2 (ja) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61286376A JPS61286376A (ja) | 1986-12-16 |
| JPH06779B2 true JPH06779B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=14939845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60126626A Expired - Lifetime JPH06779B2 (ja) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4775687A (ja) |
| EP (1) | EP0208420B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06779B2 (ja) |
| AT (1) | ATE67496T1 (ja) |
| CA (1) | CA1274523A (ja) |
| DE (1) | DE3681517D1 (ja) |
| HU (1) | HU198042B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS63230689A (ja) * | 1987-03-18 | 1988-09-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジン誘導体 |
| US4968707A (en) * | 1987-06-10 | 1990-11-06 | Pfizer Inc. | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
| EP0295828A1 (en) * | 1987-06-13 | 1988-12-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
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| US5120754A (en) * | 1988-03-08 | 1992-06-09 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| WO1989008650A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5223522A (en) * | 1988-03-08 | 1993-06-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5330998A (en) * | 1988-03-08 | 1994-07-19 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| WO1989008652A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| US5239080A (en) * | 1989-02-08 | 1993-08-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents |
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| US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
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