KR20040091693A - Ｐｐａｒ 활성을 조절하는 티아졸 및 옥사졸 유도체 - Google Patents

Ｐｐａｒ 활성을 조절하는 티아졸 및 옥사졸 유도체 Download PDF

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KR20040091693A
KR20040091693A KR10-2004-7013951A KR20047013951A KR20040091693A KR 20040091693 A KR20040091693 A KR 20040091693A KR 20047013951 A KR20047013951 A KR 20047013951A KR 20040091693 A KR20040091693 A KR 20040091693A
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노에 오우아노 에라스가
개리 프레데릭 필젠
앤드류 죠지 게이어
치테이스 리
바랫 칼리다스 트리베디
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 PPAR 활성을 변경하는 화합물을 개시하고 있다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제약학상 허용가능한 염, 이 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약학상 허용가능한 조성물, 및 포유류에서 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 이들을 사용하는 방법을 개시하고 있다. 본 발명은 또한 개시된 화합물의 제조 방법을 개시하고 있다.

Description

ＰＰＡＲ 활성을 조절하는 티아졸 및 옥사졸 유도체 {THIAZOLE AND OXAZOLE DERIVATIVES WHICH MODULATE PPAR ACTIVITY}
고콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 당뇨병은 죽상경화증 및 관상동맥성심장질환의 발병에 있어서 잘 알려져 있는 위험 인자이다. 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 혈중 콜레스테롤 및 지질 수치가 과다하게 높다는 특징을 갖는다. 혈중 콜레스테롤 울혈 (pool)은 일반적으로 음식물을 통한 장에서의 콜레스테롤 섭취 및 전신, 특히 간에서의 콜레스테롤 생합성에 좌우된다. 혈장 중의 대다수의 콜레스테롤은 저밀도지단백질 (LDL) 및 초저밀도지단백질 (VLDL)과 같은 아포지단백질 B 함유 지단백질 상에서 운반된다. LDL 및 VLDL 수치가 증가할 경우 인간의 관상동맥질환의 위험이 증가하게 된다. 반대로, 고밀도지단백질 (HDL) 상에서 운반되는 콜레스테롤의 수치가 높은 경우에는 관상동맥질환이 예방된다 (문헌[Am. J. Med., 1977; 62: 707-714] 참조).
스타틴은 아마도 지질 강하제 중 가장 중요한 종류일 것이다. 이들 화합물은 세포의 콜레스테롤 생합성에 있어서 속도 제한 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소를 억제한다. 대표적인 스타틴으로는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴이 있다. 이들 화합물의 효과는 LDL 수용체 조절에 좌우된다. 다른 중요한 항지혈제로는 겜피브릴 및 클로피브레이트와 같은 피브레이트, 콜레스티라민 및 콜레스티폴과 같은 담즙산 교환수지 (bile acid sequestrant), 프로부콜 및 니코틴산 유사체가 있다.
지금까지, 수많은 경구용 항당뇨제가 개발되어 왔다. 가장 일반적으로 사용되는 저혈당 약물은 술포닐우레아이다. 술포닐우레아는 일반적으로 인슐린 분비를 자극하기 위해 사용된다. 비구아니드 메트포르민은 일반적으로 인슐린 감수성을 향상시키고, 간의 글루코스 생산량을 감소시키기 위해 사용된다. 아카르보스는 식후 고혈당을 제한하기 위해 사용된다. 티아졸리딘 2,4 디온은 인슐린 분비를 증가시키지 않으면서 인슐린 작용을 강화시키기 위해 사용된다.
퍼옥시솜 증식자 활성 수용체 (PPAR)는 수많은 생물학적 과정 및 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 당뇨병을 비롯한 질환 상태에 관여한다. PPAR은 스테로이드, 티로이드 및 비타민 D 수용체를 포함하는 전사 인자의 핵 수용체 상과 (superfamily)의 구성원이다. 이들은 지질 대사를 조절하는 단백질의 발현을 조절하는 역할을 한다. 또한, PPAR은 지방산 및 지방산 대사물에 의해 활성화된다. 3종의 아류형 PPARα, PPARβ (또한, PPARδ로도 불리움) 및 PPAR γ가 있다. 각 수용체는 조직 발현의 양식이 상이하며 구조적으로 다양한 화합물에 의해 활성화 된다는 차이점을 보인다. 예를 들어, PPAR γ는 지방 조직에서 가장 많이 발현되고, 골격근, 심장, 간, 장, 신장, 혈관 내피 및 평활근 세포 및 대식세포에서 보다 낮은 수치로 발현된다. PPAR 수용체는 인슐린 감수성 및 혈중 글루코스 수치의 조절, 대식세포 분화, 염증 반응 및 세포 분화와 관련이 있다. 따라서, PPAR는 비만, 당뇨병, 발암, 과형성, 죽상경화증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증과 관련이 있다.
또한, PPARα아고니스트는 혈장 트리글리세리드 및 LDL 콜레스테롤을 낮추므로, 고중성지방혈증, 고지혈증 및 비만 치료에 유용하다. PPARγ는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM), 고혈압, 관상동맥질환, 고지혈증 및 특정 악성 종양의 발병과 관련이 있다. 마지막으로, PPARβ의 활성화는 HDL 수치를 증가시키는 것으로 증명되었다 (문헌 [Leibowitz, WO97/28149, Aug. 1997] 참조). 보다 최근, PPARβ선택성 아고니스트가 인슐린 저항성 중년의 레수스 원숭이에서 투여량과 관련하여 혈청 HDL-C는 증가시키고, LDL-C 및 VLDL-TG는 감소시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [W. R. Oliver 등, PNAS, v. 98, 페이지 5306-5311, 2001] 참조).
항지혈제 및 항당뇨제는 여전히 불균일한 효과가 있는 것으로 여겨진다. 항당뇨제 및 항지혈제 치료 효과는 제한적인데, 이러한 이유의 일부는 수용하기 어려운 부작용으로 인해 환자가 제대로 순응하지 않는다는 것이다. 이러한 부작용으로는 설사 및 위장관의 거북함이 있으며 항당뇨제의 경우, 부종, 저혈당 및 간세포독성이 있다. 또한, 각 유형의 약물이 모든 환자에게 동일하게 잘 작용하지 않는다.
상기 제시한 이유로 인해, 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있는 신규한 항지혈제 및 항당뇨제가 요구된다. 또한, PPARβ만의 활성화 또는 PPARα 및(또는) PPARγ의 동시 활성화와 조합된 PPARβ의 활성화가 HDL은 증가시키고, LDL은 감소시키는 고지혈증의 치료를 처방하는데 요망될 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 PPAR 활성을 조절할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 하기 화학식 I로 나타내어진다.
W는 O, S, CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌이고;
X0및 X1은 독립적으로 O 또는 S이고;
Ar1은 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)pCF3,할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR7, -(CH2)mNR8R9, -COR7, -CO2H, -CO2R7또는 -NR8R9이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 3 내지 7 원의 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬, -SO2아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 고리를 형성하고;
R10및 R11은 독립적으로 수소, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 5이고;
n은 0 내지 5이며;
p는 0 내지 2이되; 단,
W는 O이고, n은 1이며, R1은 수소일 때, R2및 R4는 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3은 수소가 아니고;
W는 O이고, n은 1이며, R2는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 아니거나, 또는R1및 R4는 수소가 아니고;
W는 O이고, n은 1이며, R3은 수소일 때, R1및 R4는 수소가 아니거나, 또는 R2및 R4는 수소가 아니며;
W는 O이고, n은 1이며, R4는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3은 수소가 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약학상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서는, 포유 동물의 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 치료, 예방 또는 조절하는 방법이 제공된다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료상 유효량을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 비만의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 고혈당증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 죽상경화증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 고중성지방혈증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 고인슐린혈증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 당뇨병의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에 의해 치료, 예방 또는 조절이 가능한 각 질환 상태의 경우, 본 발명의 화합물의 치료상 유효량을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 핵 호르몬 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 사용할 수 있는 화합물 및 제약학적 제제에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 PPAR 활성을 조절하는 화합물 및 제약학적 제제에 관한 것이다.
다르게 기재되지 않는 경우, 다음의 정의가 사용된다. 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄기 및 분지쇄기 모두를 의미하나, "프로필"과 같은 단일기의 언급은 오직 직쇄기만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 11인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있다. 또한, 알킬기는 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -NH2, -NHC1-C6알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여 4원 내지7원 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환할 수 있다. 탄소 원자수가 1 내지 6인 알킬기 (Cl-C6알킬)가 유용하다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하는 알킬의 부분을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있다. 임의로, 저급 알킬은 "C1-C6알킬"로 언급된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 상기 정의한 바와 같이 하나 이상의 할로겐 치환체를 함유한 저급 알킬기, 예를 들어 클로로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 나타낸다. 할로알킬은 또한 저급 알킬기의 모든 수소가 불소 원자로 치환된 퍼플루오로알킬을 포함할 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소 원자수가 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐 등이 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 3 중 결합을 갖는, 탄소 원자수가 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 1-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-3-부티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 3-헵티닐, 1-옥티닐, 1-노니닐, 1-데시닐, 1-운데시닐, 1-도데시닐 등이 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 2 개의 수소 원자가 제거됨으로써 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등이 있다. 본 발명의 알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다. 또한, 알킬렌기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -NH2, -NHC1-C6알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 탄소 원자수가 1 내지 6인 알킬렌 (C1-C6알킬렌)기가 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2 개의 수소 원자의 제거로 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 기를 나타낸다. 본 발명의 시클로알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬렌기는 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -OCF3, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -NH2, -NHC1-C6알킬, -CONR'R" (식 중, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여 4 내지 7원의 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택된 1 종 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌기 (C3-C6알킬)가 유용하다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 다르게 언급되지 않는 한 산소, 질소 또는 황 (O, N, 또는 S) 및 술폭시 또는 술포닐 (SO 또는 SO2)을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 산소, 황 또는 질소와 같은 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬렌기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "탄화수소 쇄"는 탄소 원자수가 2 내지 6인 직쇄 탄화수소를 의미한다. 탄화수소 쇄는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2(C1-C6알킬), -NH2, -NHC1-C6알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 4 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 개 이상의 (즉, 1-4 개) 헤테로원자가 도입된 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 (즉, 비시클릭) 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 OH, -O(알킬), SH, S(알킬), 아민, 할로겐, 산, 에스테르, 아미드, 아미딘, 알킬 케톤, 알데히드, 니트릴, 플루오로알킬, 니트로, 술폰, 술폭시드 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되는 것으로 이해된다. 적합한 모노시클릭 헤테로사이클의 예로는 치환된 또는 비치환된 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴,테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 모르폴리닐, 티에타닐, 옥세타릴을 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않는다. 모노시클릭 디헤테로사이클의 예로는 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1, 3- 또는 5-트리아졸릴, 1-, 2- 또는 3-테트라졸릴, 2-피라지닐, 2-, 4-또는 5-피리미디닐, 1- 또는 2-피페라지닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐을 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않는다. 적합한 비시클릭 헤테로사이클의 예로는 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐을 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "탄화수소-헤테로원자 쇄"는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄화수소-헤테로원자 쇄는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -NH2, -NHC1-C6알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로알킬렌"는 탄소 쇄 내에, 또는 탄소 쇄 말단에 산소, 황, 또는 질소 (수소 또는 산소에 의해 원자가가 채워짐)와 같은 하나 이상의 헤테로원자가 포함되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "저급 알콕시" 및 "저급 티오알콕시"는 "저급 알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같은 탄소 원자수가 1 내지 6인 O-알킬 또는 S-알킬을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -(CH2)0-2CF3, -NH2, -NHC1-C6알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환되거나 또는 비치환된 방향족 고리를 의미한다. 그 예로는, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-5-메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐 등이 있으나, 이에 제한되지는않는다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 아릴에 대해 열거된 하나 이상의 기로 임의로 치환한다. 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알킬기를 의미한다. 예로는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔 등이 있다.
용어 "환자"는 인간을 비롯한 모든 포유 동물을 의미한다. 환자의 예에는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼가 포함된다.
용어 "치료상 유효량"은 환자에게 투여하였을 때 지질이상증, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 또는 고인슐린혈증의 증상이 개선되는 본 발명의 화합물의 양이다.
용어 "제약학상 허용가능한 염"은 비교적 무독성인 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 산 부가염을 의미한다. 이 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조하거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트,스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등이 있다. 또한, 이들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리토 금속 기재의 양이온 뿐만 아니라, 무독성의 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온 (예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함되나, 이에 제한되지 않음)을 포함한다 (예를 들어, 본원에 참고 문헌으로 인용된 문헌 [Berge S. M. 등, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19] 참조). 유리 염기 형태는 염 형태를 염기에 접촉시킴으로써 재생될 수 있다. 용해도와 같은 물성 측면에서 유리 염기는 염 형태와 다를 수 있으나, 염은 본 발명의 목적상 그들의 각 유리 염기에 상당한다.
부호 ""는 결합 지점을 나타낸다.
본 발명은 PPAR 활성을 조절할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 하기 화학식 Ⅰ로 기재된다:
<화학식 Ⅰ>
식 중,
W는 O, S, CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌이고;
X0및 X1은 독립적으로 O 또는 S이고;
Ar1은 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)pCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR7, -(CH2)mNR8R9, -COR7, -CO2H, -CO2R7또는 -NR8R9이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 3 내지 7 원의 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬, -SO2아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 고리를 형성하고;
R10및 R11은 독립적으로 수소, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 5이고;
n은 0 내지 5이며;
p는 0 내지 2이되; 단,
W는 O이고, n은 1이며, R1은 수소일 때, R2및 R4는 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3은 수소가 아니고;
W는 O이고, n은 1이며, R2는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 아니거나, 또는 R1및 R4는 수소가 아니고;
W는 O이고, n은 1이며, R3은 수소일 때, R1및 R4는 수소가 아니거나, 또는 R2및 R4는 수소가 아니며;
W는 O이고, n은 1이며, R4는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 아니거나, 또는R2및 R3은 수소가 아니다.
화학식 I의 화합물의 예로는 W는 O이고, Ar1은 아릴로 치환되고, n은 1인 화합물을 들 수 있다. 예를 들어 W는 O이고, Ar1은 아릴로 치환되고, n은 1인 화학식 Ⅰ의 화합물로는 Ar1이 4-트리플루오로메틸페닐인 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 예로는 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)mNR8R9또는 -(CH2)mOR7(여기서, R7은 알킬이고, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬 또는 -CO알킬임)인 화합물을 들 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 R1, R2, R3및 R4는 하기 표 1에 나타낸 조합이되, 단 W가 O일 때 R1, R2, R3및 R4는 각각 수소가 아닌 화합물을 들 수 있다.
R1 R2 R3 R4
메틸 수소 수소 메틸
메틸 수소 수소 에틸
메틸 수소 수소 이소-프로필
메틸 수소 메틸 수소
메틸 수소 수소 메톡시
수소 메틸 메톡시 수소
수소 메틸 수소 메틸
수소 메톡시 수소 메틸
수소 메틸 이소-프로필 수소
이소-프로필 수소 이소-프로필 수소
수소 수소 수소 수소
수소 수소 수소 메톡시
메톡시 메톡시 수소 수소
수소 메톡시 메톡시 수소
메틸 수소 수소 -NH-CO-CH3
메틸 수소 수소 플루오로
메틸 수소 수소 클로로
메틸 수소 수소 -CH2-O-CH3
또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 예로는 R2는 수소이고; R1, R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)pCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR7, -(CH2)mNR8R9, -COR7, -CO2H, -CO2R7또는 -NR8R9이고; R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이며; R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬, - SO2아릴이거나, 또는 서로 결합하여 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 고리를 형성하는 화합물을 들 수 있다.
또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 예로는 R2및 R3이 둘 다 수소인 화합물을들 수 있다. 예를 들어 R2및 R3이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물의 예로는 R2및 R3은 수소이고, R1및 R4는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 및 이소부틸, 또는 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시 및 이소부톡시인 화합물을 들 수 있다. R2및 R3이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물의 보다 구체적인 예로는 R2및 R3은 수소이고, R1은 저급 알킬이며, R4는 저급 알콕시인 화합물이 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 예로는 R10및 R11이 독립적으로 불소, 페닐 또는 피롤릴인 화합물이 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 예로는 W는 CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌이고, R5및 R6은 서로 결합하여 3 내지 7 원의 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리를 형성하며, p는 0 내지 2인 화합물을 들 수 있다. 예를 들어, W가 CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌인 화학식 Ⅰ의 화합물로는 W가 하기와 같은 화합물을 들 수 있다.
W가 CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌인 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 예로는 X0및 X1이 S인 화합물을 들 수 있다.
W가 CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌인 화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 예로는 Ar1이 4-트리플루오로메틸페닐인 화합물을 들 수 있다.
W가 CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌인 화학식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 예로는 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, -CF3, -(CH2)mOR7또는 -(CH2)mNR8R9이고; R7은 수소 또는 알킬이며; R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬 또는 -CO알킬인 화합물을 들 수 있다. 이러한 화합물로는 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 이소부톡시, -(CH2)-OCH3또는 -NH-COCH3인 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 예로는
{2,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-에틸-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-이소프로필-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2,6-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{3,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{3-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-이소프로필-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2,6-디이소프로필-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
2-메틸-2-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산;
2-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산;
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산;
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로펜탄카르복실산;
4-메틸-4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-펜탄산;
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-프로피온산;
2-{3-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-메틸-프로피온산;
3-메틸-3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-부티르산;
3-{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산;
3-{2,5-디메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산;
{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]}-아세트산;
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산;
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-페닐-프로피온산;
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산;
2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1, 3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산;
2-[5-플루오로-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산;
2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)]메톡시)페닐티오]아세트산;
2,2-디플루오로-2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세트산;
1-[{3-메톡시-4-[4-메틸-2(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]벤질}피롤리딘-2-카르복실산;
({2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-페닐-아세트산;
{5-클로로-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
2-[5-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산;
(4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}시클로헥실)-아세트산 및 이들의 제약학상 허용가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 1 개 이상의 키랄 중심을 가지며, 각 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머형 뿐만 아니라 그들의 적합한 혼합물을 모두 포함한다. 원한다면, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체 이성질체의 분리법으로 입체 이성질체를 얻을 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 시스형, 트랜스형, 신형, 안티형, (E)형 및 (Z)형 이성질체 뿐만 아니라 그들의 적합한 혼합물을 포함한다.
일부 경우, 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체가 화학식 Ⅰ 내에 포함되며, 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약학상 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등한 것으로 여겨진다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학상 허용가능한 무독성 에스테르를 모두 포함한다. 이러한 에스테르로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르를 들 수 있다. 허용가능한 에스테르로 또한 벤질과 같은 (여기에만 제한되지는 않음) 아릴알킬 에스테르 뿐만 아니라 C5-C7시클로알킬 에스테르를 들 수 있다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르를 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인슐린 비의존성 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 비만, 고혈당증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 및 고인슐린혈증의 치료, 조절 또는 예방을 위해 환자에게 투여하기에 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로, 또는 부형제, 희석제 및 담체와 같은 당업계에 잘 공지된 다른 성분을 함유하는 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 이 조성물은 인간 및(또는) 동물에게 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 대조내, 질내, 복막내, 방광내, 국소 (산제, 연고제 또는 점적제) 또는 구강 또는 비내 분무로 투여할 수 있다.
비경구 주사용으로 적합한 조성물은 약리학상 허용가능한 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 그들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대 에틸 올레에이트)를 들 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입도의 유지 및 계면 활성제의 사용으로 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 보장할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 요망될 수 있다. 흡수 지연제, 예를 들어 암모늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용으로 주사용 제약 형태의 지속 흡수가 가능할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 들 수 있다. 이러한 고체 투여형에서는, 활성 화합물을 1 종 이상의 비활성의 통상적인 부형제 (또는 담체), 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알리그네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 착물 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤화제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전재로도 사용할 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 입제와 같은 고체 투여형은 장용제피 및 당업계에 잘 공지된 그밖의 것들과 같은 코팅제 및 외피로 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 위장관의 특정 부위에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 또한 미세캡슐화 형태로, 적합하다면 1 종 이상의 상기 언급한 부형제와 함께 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형으로는 제약학상 허용가능한 유화제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 들 수 있다. 액체 투여형은 활성 화합물 뿐만 아니라 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
조성물은 이러한 비활성 희석제 이외에 보조제, 예컨대 습윤화제, 유화제 및 침강 방지제, 감미료, 향미증진제 및 방향제를 포함할 수도 있다.
현탁제는 활성 화합물 뿐만 아니라 침강 방지제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 고무 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여형으로는 연고제, 산제, 분무제 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 성분을 멸균 상태에서 요구될 수 있는 약리학상 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충액 또는 추진제와 혼합한다. 안과용 제제, 안용 연고제, 산제 및 액제는 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로서 고려한다.
본 발명의 화합물은 일일 약 0.1 내지 약 2,000 mg의 범위의 투여량으로 환자에게 투여할 수 있다. 체중이 약 70 kg인 보통의 성인의 경우, 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg의 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나 사용되는 구체적인 투여량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요건, 치료될 상태의 심도 및 사용된 화합물의 약리 활성을 비롯한 많은 요인들에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업계의 숙련자들에게 잘 공지되어 있다.
<본 발명의 화합물의 제조>
본 발명은 유기 합성 분야에 있어서 숙련자들에게 통상적인 여러가지 방법으로 합성될 수 있는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물들은 합성 화학자들이 전형적으로 이용하는 방법 및 합성 화학계 숙련자들에게 일반적으로 공지된 이방법들의 조합 또는 변형과 함께 하기에 기재된 방법 및 실시예에 따라 합성될 수 있다. 본 발명에서의 화합물의 합성 경로는 하기에 요약된 방법으로만 제한되지는 않는다. 당업계의 숙련자들이라면 하기에 요약된 반응식을 이용하여 본 발명에서 청구된 화합물을 합성할 수 있을 것이라 생각된다. 각각의 화합물은 다양한 관능기를 도입하기 위하여 조건들을 조작하는 것이 필요할 수 있다. 당업계의 숙련자들에게 일반적으로 공지된 다양한 보호기를 필요로 할 수 있다. 필요하다면, 적합한 유기 용매계로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 정제를 수행할 수 있다. 또한 역상 HPLC 또는 재결정화를 이용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 탄산세슘과 같은 염기의 존재하 용매 중에서, 하기의 화합물을 할로겐화아릴과 반응시켜 제조할 수 있다:
식 중,
W, Y, n, R1, R2, R3, R4, X0, X1및 Ar1은 화학식 I에 대해 상기에서 정의한 바와 같고;
R12는 저급 알킬이며;
X는 할로겐이다.
이어서 얻어진 에스테르를, 에스테르를 산으로 전환시키는 당업계에 공지된 다양한 방법, 예컨대 가수분해를 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 유용한 아릴 할로겐화물로는 예를 들어 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 들 수 있다.
W는 O 또는 S이고 X0은 S일 때, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 반응식 1에서, 화학식 A의 화합물을 브롬과 나트륨 티오시아네이트의 혼합물로 티오시안화하여 화학식 B의 화합물을 얻는다. 이어서 화학식 B의 화합물을 할로에스테르 C로 알킬화하여 화학식 D의 화합물을 얻는다. 유용한 할로에스테르 C는 상응하는 브로모에스테르이다. 이어서 메탄올 중의 디티오트레이톨로 화합물 D를 환원시켜 화학식 E의 화합물을 제조한다. 이어서 화학식 E의 화합물을 할로겐화 화합물 1B로 알킬화하여 화합물 F를 형성한다. 적합한 할로겐화 화합물 1B로는 예를 들어 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 들 수 있다. 이어서 화학식 F의 화합물을 THF 중의 LiOH로 비누화하여 최종 화합물 G를 얻는다. W, Y, R1, R2, R3및 R4는 상기 화학식 Ⅰ에서 기재한 바와 같고, X는 할로겐이다. X0이 S일 때, 화합물 G는 상기 화학식 I로 기재한 화합물에 해당한다.
별법으로, X0이 S일 때, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에서 요약된 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 반응식 2에서, 화학식 H의 화합물을 탈벤질화하고, 이어서 2-클로로-N,N-디메틸-티오아세트아미드와 반응시켜 화합물 J를 형성한다. 단계 1에서 유용한 방법은 탄소 활성화된 팔라듐의 존재하 수소와 반응시키는 것이다. 이어서 화합물 J를 가열한 후, 비누화하여 화합물 E를 형성한다. 이어서 화학식 E의 화합물을 할로겐화 화합물 1B로 알킬화하여 화합물 F를 형성한다. 적합한 할로겐화 화합물 1B로는 예를 들어 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플로오로메틸-페닐)-티아졸을 들 수 있다. 이어서 화학식 F의 화합물을 THF 중의 LiOH로 비누화하여 최종 화합물 G를 형성한다. W, Y, R1, R2, R3및 R4는 상기 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다. X0이 S일 때, 화합물 G는 상기 화학식 Ⅰ로 기재한 화합물에 해당한다.
마지막으로, 반응식 3에서 요약한 합성 경로를 이용하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 3에서는, 화학식 K의 화합물을 에스테르 L로 전환한다. 에스테르화를 위해 임의의 적합한 방법을 사용할 수 있지만, 염산과 같은 산의 존재하 화합물 K를 알콜과 반응시키는 방법이 유용하다. 이어서 에스테르 L을 클로로술폰산과 반응시켜 화합물 M을 형성한다. 이어서 화합물 M을 환원시켜 화합물 E를 형성한다. 이어서 화학식 E의 화합물을 할로겐화 화합물 1B로 알킬화하여 화합물 F를 형성한다. 적합한 할로겐화 화합물 1B로는 예를 들어 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 들 수 있다. 이어서 화학식 F의 화합물을 THF 중의 LiOH로 비누화하여 최종 화합물 G를 얻는다. W, Y, R1, R2, R3및 R4는 상기 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다. X0이 S일 때, 화합물 G는 화학식 Ⅰ로 기재한 화합물에 해당한다.
하기의 비제한적인 기재 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성법을 설명한다.
<실시예 1>
{2,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 1)의 합성
화합물 1
[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 (화합물 1A)의 제조
화합물 1A
0 ℃의 THF 25 mL 중 4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3.0 g, 9.5 mmol)의 용액을 리튬 알루미늄 수소화물 (0.4 g, 10.5 mmol)로 분할하여 처리하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭한 후, 6N NaOH 10 mL를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조하고, 진공에서 농축하였다. CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 표제의 화합물 (2.2 g, 85 %)을 얻었다.
5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 (화합물 1B)의 제조
화합물 1B
0 ℃의 THF 25 mL 중 [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄올 (2.2 g, 8.1 mmol) 및 트리에틸아민 (22 mL, 16.1 mmol)의 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.0 mL, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 1 회, 염수로 1 회 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 진공에서 용매를 제거하여 이후 사용에 있어 충분히 순수한 표제의 화합물 2.0 g (84 %)을 얻었다.
2,5-디메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 1C)의 제조
화합물 1C
표제의 화합물을 화합물 3A와 유사한 방법으로 제조하였다.
(2,5-디메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1D)의 제조
화합물 1D
표제의 화합물을 화합물 3B와 유사한 방법으로 화합물 1C로부터 제조하였다.
(4-메르캅토-2,5-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1E)의 제조
화합물 1E
표제의 화합물을 화합물 3C와 유사한 방법으로 화합물 1D로부터 제조하였다.
{2,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1F)의 제조
화합물 1F
화합물 1E (207 mg, 0.92 mmol)를 무수 아세토니트릴 5 ml 중에 용해하였다. 화합물 1B (294 mg, 1 mmol)를 첨가한 후, 탄산세슘 (600 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반, 여과 및 농축하였다. 플래시 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
{2,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 1)의 제조
THF 5 ml 및 물 1 ml에 용해된 화합물 1F (360 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 1 시간 동안 교반하면서 수산화리튬 1수화물 (95 mg, 2.25 mmol)로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화하였다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 경사 분리하고, 농축하였다. 이어서 표제의 화합물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하였다.
<실시예 2>
{5-에틸-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 2)의 합성
화합물 2
5-에틸-2-메틸-페놀 (화합물 2A)의 제조
화합물 2A
디클로로메탄 100 mL 중의 1-(5-에틸-2-메틸-페닐)-에탄온과 1-(2-에틸-5-메틸-페닐)-에탄온 [J. Chem. Soc., 152, 1123]의 3:1 혼합물 (3.6 g, 22 mmol), m-클로로퍼벤조산 (8.4 g, 29 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.5 g, 2.6 mmol)을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응물을 냉각하고, KI (수용액) (2 x 75 mL), NaHSO3(2 x 75 mL)으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Et2O 중에 용해하고, 포화 NaHCO3(1 x 75 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 이후 사용에 있어 충분히 순수한 조 생성물 3.2 g을 얻었다.
이어서 조 생성물을 MeOH (75 mL) 중에 용해하고, K2CO3(2.5 g, 18 mmol)을 첨가한 후, 15 분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O 중에 용해하고, 2M HCl (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 용매를 제거하여 표제의화합물 및 그의 활성 이성체를 이후 사용에 있어 충분히 순수한 3:1 혼합물로서 얻었다.
5-에틸-2-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 2B)의 제조
화합물 2B
화합물 2B를 화합물 3A에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 2A로부터 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 100 % 헥산 내지 20 % EtOAc/헥산)로 정제 및 이어서 CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후, 표제의 화합물 0.8 g (29 %)을 단일 활성 이성질체로 얻었다.
(5-에틸-2-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 2C)의 제조
화합물 2C
화합물 2C를 화합물 3B에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 2B로부터 제조하여 이후 사용에 있어 충분히 순수한 표제의 화합물 1.1 g (95 %)을 얻었다.
(5-에틸-4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 2D)의 제조
화합물 2D
화합물 2D를 화합물 3C에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 2C로부터 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 100 % 헥산 내지 30 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 0.3 g (32 %)을 얻었다.
{5-에틸-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 2E)의 제조
화합물 2E
화합물 2D 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 화합물 1F에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 커플링하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 100 % 헥산 내지 30 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 (0.24 g, 59 %)을 황색 고체로서 얻었다.
{5-에틸-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 2)의 제조
화학물 2E를 화합물 1에 대해 기재한 바와 동일한 방법으로 비누화하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후 표제의 화합물 (0.12 g, 96 %)을 담황색 고체로서 얻었다.
<실시예 3>
{5-이소프로필-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 3)의 합성
화합물 3
5-이소프로필-2-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 3A)의 제조
화합물 3A
0 ℃의 MeOH 40 mL 중 5-이소프로필-2-메틸-페놀 (10 g, 67 mmol), 티오시안산나트륨 (15.6 g, 214 mmol) 및 브롬화나트륨 (6.8 g, 66 mmol)의 신속히 교반되는 용액을 MeOH 40 mL 중의 브롬으로 30 분 동안 적가하여 처리하였다. 브롬 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 약 20 mL로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 포화 Na2CO3(1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 5 % EtOAc/헥산 내지 35 % EtOAc/헥산 내지 55 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제의 화합물 (7.9 g, 57 %)을 황색 고체로서 얻었다.
(5-이소프로필-2-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 3B)의 제조
화합물 3B
아세토니트릴 50 mL 중의 5-이소프로필-2-메틸-4-티오시아나토-페놀 (3.0 g,14 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (0.90 g, 15.4 mmol) 및 탄산세슘 (6.8 g, 21 mmol) 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 PS-트리스아민 스캐빈저 수지를 가온한 용액에 첨가한 후, 30 분 더 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여액을 수집하고, 에테르 100 mL로 희석하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 이후 사용에 있어 충분히 순수한 표제의 화합물 3.8 g (94 %)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
(5-이소프로필-4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 3C)의 제조
화합물 3C
MeOH 40 mL 중의 (5-이소프로필-2-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (3 g, 10.7 mmol), 디티오트레이톨 (2.1 g, 13.9 mmol) 및 KH2PO4(0.02M 용액 5 mL) 용액을 1 시간 동안 환류 가열하였으며, 이 시간 이후에는 박층 크래마토그래피 (33 % EtOAc 헥산)에 의해 반응이 완료되었음이 확인되었다. 반응물을 냉각하고 진공에서 약 10 mL로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 100 mL 에테르로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 5 % EtOAc/헥산 내지25 % EtOAc/헥산 내지 55 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제의 화합물 (2.0 g, 72 %)을 황색 오일로서 얻었다.
{5-이소프로필-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 3D)의 제조
화합물 3D
화합물 3C 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 (화합물 1B)을 화합물 1F에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 커플링하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 10 % EtOAc/헥산 내지 35 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 (0.66 g, 82 %)을 황색 고체로서 얻었다.
{5-이소프로필-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 3)의 제조
화합물 3D를 화합물 1에 대해 기재한 바와 동일한 방법으로 비누화하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후 표제의 화합물 (0.24 g, 71 %)을 백색 고체로서얻었다.
<실시예 4>
{2,6-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 4)의 합성
화합물 4
2,6-디메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 4A)의 제조
화합물 4A
화합물 4A를 화합물 3A에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 2,6-디메틸페놀로부터 제조하였다.
(2,6-디메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 4B)의 제조
화합물 4B
화합물 4B를 화합물 3B에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 4A로부터 제조하여 이후 사용에 있어 충분히 순수한 표제의 화합물 2.5 g (46 %)을 얻었다.
(4-메르캅토-2,6-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 4C)의 제조
화합물 4C
화합물 4C를 화합물 3C에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 4B로부터 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 100 % 헥산 내지 30 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 1.8 g (82 %)을 얻었다.
{2,6-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 4D)의 제조
화합물 4D
화합물 4C 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 화합물 1F에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 커플링하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 10 % EtOAc/헥산 내지 35 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 (0.61 g, 57 %)을 황색 고체로서 얻었다.
{2,6-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 4)의 제조
화합물 4D를 화합물 1에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 비누화하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화 한 후 표제의 화합물 (0.29 g, 86 %)을 담황색 고체로서 얻었다.
<실시예 5>
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 5)의 합성
화합물 5
5-메톡시-2-메틸-페놀 (화합물 5A)의 제조
화합물 5A
2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 (3 g, 19.7 mmol), 포름산암모늄 (6. 2 g, 99 mmol) 및 팔라듐/탄소 (900 mg @ 10 %)를 빙초산 26 ml에 첨가하고, 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고, 물 (100 ml)로 희석하였다. 조 생성물을 클로로포름 (3 x 50 ml)으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 용액을 농축하고 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 139 (M+1).
5-메톡시-2-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 5B)의 제조
화합물 5B
화합물 5B를 실시예 3A와 유사한 방법으로 화합물 5A로부터 제조하였다.
(5-메톡시-2-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 5C)의 제조
화합물 5C
화합물 5C를 화합물 3B와 유사한 방법으로 화합물 5B로부터 제조하였다.
(5-메톡시-2-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 5D)의 제조
화합물 5D
화합물 5D를 화합물 3C와 유사한 방법으로 화합물 5C로부터 제조하였다.
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 5E)의 제조
화합물 5E
화합물 5E를 화합물 3D와 유사한 방법으로 화합물 5D로부터 제조하였다.
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 5)의 제조
화합물 5를 화합물 1과 유사한 방법으로 화합물 5E로부터 제조하였다.
<실시예 6>
{2-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 6)의 합성
화합물 6
2-메톡시-5-메틸-페놀 (화합물 6A)의 제조
화합물 6A
표제의 화합물을 화합물 5A와 유사한 방법으로 3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
2-메톡시-5-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 6B)의 제조
화합물 6B
표제의 화합물을 화합물 3A와 유사한 방법으로 화합물 6A로부터 제조하였다.
(2-메톡시-5-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 6C)의 제조
화합물 6C
표제의 화합물을 화합물 3B와 유사한 방법으로 화합물 6B로부터 제조하였다.
(4-메르캅토-2-메톡시-5-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 6D)의 제조
화합물 6D
표제의 화합물을 화합물 3C와 유사한 방법으로 화합물 6C로부터 제조하였다.
{2-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 6E)의 제조
화합물 6E
표제의 화합물을 화합물 1F와 유사한 방법으로 화합물 6D로부터 제조하였다.
{2-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 6)의 제조
표제의 화합물을 화합물 1과 유사한 방법으로 화합물 6E로부터 제조하였다.
<실시예 7>
{3,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 7)의 제조
화합물 7
3,5-디메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 7A)의 제조
화합물 7A
화합물 7A를 화합물 3A에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 3,5-디메틸페놀로부터 제조하였다.
(3,5-디메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 7B)의 제조
화합물 7B
화합물 7B를 화합물 3B에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 7A로부터 제조하여 이후 사용에 있어 충분히 순수한 표제의 화합물 2.0 g (95 %)을 얻었다.
(4-메르캅토-3,5-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 7C)의 제조
화합물 7C
화합물 7C를 화합물 3C에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 7B로부터 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 100 % 헥산 내지 30 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 0.38 g (21 %)을 얻었다.
{3,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 7D)의 제조
화합물 7D
화합물 7C 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 화합물 1F에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 커플링하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 10 % EtOAc/헥산 내지 35 % EtOAc/헥산)로 정제한 후, 표제의 화합물 (0.62 g, 79 %)을 황색 고체로서 얻었다.
{3,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 7)의 제조
화합물 7D를 화합물 1F에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 비누화하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후 표제의 화합물 (0.22 g, 76 %)을 담황색 고체로서 얻었다.
<실시예 8>
{3-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 8)의 합성
화합물 8
3-메톡시-5-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 8A)의 제조
화합물 8A
화합물 8A를 화합물 3A에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 3-메톡시-5-메틸-페놀로부터 제조하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후 표제의 화합물 1.9 g (13 %)을 얻었다.
(3-메톡시-5-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물8B)의 제조
화합물 8B
화합물 8B를 화합물 3B에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 8A로부터 제조하여 이후 사용에 있어 충분히 순수한 표제의 화합물 2.2 g (87 %)을 얻었다.
(4-메르캅토-3-메톡시-5-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 8C)의 제조
화합물 8C
화합물 8C를 화합물 3C에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 8B로부터 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 5 % EtOAc/헥산 내지 50 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 (0.82 g, 45 %)을 백색 고체로서 얻었다.
{3-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 8D)의 제조
화합물 8D
화합물 8C 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 화합물 1F에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 커플링하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 5 % EtOAc/헥산 내지 50 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물 (0.71 g, 69 %)을 황색 고체로서 얻었다.
{3-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 8)의 제조
화합물 8D를 화합물 1F에 대해 기재한 바와 동일한 방법으로 비누화하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후 표제의 화합물 (0.14, 49 %)을 담황색 고체로서 얻었다.
<실시예 9>
{2-이소프로필-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 9)의 합성
화합물 9
2-이소프로필-5-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 9A)의 제조
화합물 9A
표제의 화합물을 화합물 3A와 유사한 방법으로 제조하였다.
(2-이소프로필-5-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 9B)의 제조
화합물 9B
표제의 화합물을 화합물 3B와 유사한 방법으로 화합물 9A로부터 제조하였다.
(2-이소프로필-4-메르캅토-5-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 9C)의 제조
화합물 9C
표제의 화합물을 화합물 3C와 유사한 방법으로 화합물 9B로부터 제조하였다.
{2-이소프로필-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 9D)의 제조
화합물 9D
표제의 화합물을 실시예 1F와 유사한 방법으로 화합물 9C로부터 제조하였다.
{2-이소프로필-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 9)의 제조
표제의 화합물을 화합물 1과 유사한 방법으로 화합물 9D로부터 제조하였다.
<실시예 10>
{2,6-디이소프로필-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 10)의 합성
화합물 10
2,6-디이소프로필-4-티오시아나토-페놀 (화합물 10A)의 제조
화합물 10A
표제의 화합물을 화합물 3A와 유사한 방법으로 제조하였다.
(2,6-디이소프로필-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 10B)의 제조
화합물 10B
표제의 화합물을 화합물 3B와 유사한 방법으로 화합물 10A로부터 제조하였다.
(2,6-디이소프로필-4-메르캅토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 10C)의 제조
화합물 10C
표제의 화합물을 화합물 3C와 유사한 방법으로 화합물 10B로부터 제조하였다.
{2,6-디이소프로필-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 10D)의 제조
화합물 10D
표제의 화합물을 화합물 1F와 유사한 방법으로 화합물 10C로부터 제조하였다.
{2,6-디이소프로필-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 10)의 제조
표제의 화합물을 화합물 1과 유사한 방법으로 화합물 10D로부터 제조하였다.
<실시예 11>
2-메틸-2-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 11)의 합성
화합물 11
2-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 11A)의 제조
화합물 11A
1). (4-벤질옥시-페닐)-아세트산 (l0 g, 41 mmol)을 MeOH (100 mL) 중에 용해하고, 이어서 H2SO4(5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. MeOH를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에테르로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에테르 (2 x 30mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 생성물 (10.24 g, 97 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS : 257 (M+1)+
2). THF (150 mL) 중의 NaH (2.34 g, 58.5 mmol)의 현탁액에 THF (50 mL) 중의 상기 에스테르 (5.0 g, 19.8 mmol) 용액을 첨가한 후, 요오드화메틸 (6.65g, 47 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜 목적 생성물 11A (4.37g, 79 %)를 황색 고체로서 얻었다.
MS: 285 (M+1)+
2-(4-디메틸티오카르바모일옥시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 11B)의 제조
화합물 11B
1). 화합물 11A (2.08 g, 7.31 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 용해하고, 20 % Pd/C로 촉매화된 조건에서 수소화하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고,여액을 증발시켜 목적 생성물 (1.85 g, 100 %)을 백색 고체로서 얻었다.
2). 상기에서 얻은 페놀 화합물 (1.0 g, 5.15 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중에 용해한 후, Et3N (1.04 g, 10.3 mmol), DMAP (63 mg, 0.52 mmol) 및 디메틸 티오카르바모일 클로라이드 (0.76 g, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 목적 생성물 11B를 갈색 오일 (1.61 g, 100 %)로서 얻었다.
MS: 282 (M+1)+
2-(4-메르캅토-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 11C)의 제조
화합물 11C
1). 테트라데칸 (20 mL) 중의 화합물 11B (1.61 g, 5.15 mmol)를 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 경사 분리하고, 잔류물을 헥산으로 세척하였다. 이것을 EtOAc (100 mL) 중에 용해하고, H2O로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 목적 생성물 (0.15 g)을 황갈색 고체로서 얻었다. 먼저 경사 분리된 테트라데칸 용액으로부터 추가의 결정 (0.39 g)을 수집하였다. 반응물의 총 수율은 34 % (0.54 g)이었다.
MS: 282 (M+1)+
2). 상기 생성물 (0.54 g, 1.92 mmol)을 MeOH (5 mL) 중에 즉시 용해하고, NaOMe (0.114 g, 2.11 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, MS로 목적 생성물 11C의 존재를 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
MS: 209 (M-1)+
2-메틸-2-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 11)의 제조
1). 상기 혼합물에 MeOH (10 mL) 중의 염화물 1B (0.25 g, 0.86 mmol) 용액을 첨가하고, 얻어진 용액을 밤새 환류 가열하였다. 이어서 MeOH를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50mL) 중에 용해하고, H2O로 세척하였다. 용매를 MgSO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 오일로서 얻었다. 이것을 10 % EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 (0.22 g, 24 %)을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 466 (M+1)+
2). 상기 메틸 에스테르 (0.22 g, 0.4 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해하고, LiOH.H2O (0.1 g, 2 mmol)로 처리하였다. 밤새 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl (1N) 수용액으로 중화하였다. 용매를 제거하고, 고체를 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 목적 생성물 화합물 11 (0.17 g, 96 %)을 황색 고체로서 얻었다.
<실시예 12>
2-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산 (화합물 12)의 합성
화합물 12
2-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 12A)의 제조
화합물 12A
2-페닐-시클로프로판카르복실산 (5 g, 30.86 mmol)을 MeOH (100 mL) 중에 용해하고, 이어서 H2SO4(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. MeOH를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에테르로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 생성물 화합물 12A (5.3 g, 97 %)를 백색 결정으로서 얻었다.
MS: 177 (M+1)+
2-(4-클로로술포닐-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물12B)의 제조
화합물 12B
클로로술폰산 (10 mL)을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서 화합물 12A (2.0 g, 11.36 mmol)를 30 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음 (100g)에 부었다. 뿌연 용액을 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔의 짧은 패드로 통과시켜 목적 생성물 12B (2.96 g, 95 %)를 백색 판상물질로 얻었다.
2-(4-메르캅토-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 12C)의 제조
화합물 12C
상기 생성물 12B를 MeOH (10 mL) 및 4M HCl/디옥산 (10 mL) 중의 주석 분말 (4.4 g, 37.7 mmol)과 함께 환류하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)와 함께 얼음에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 층은 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 층은 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시켜 티올 화합물 12C (1.06 g, 70 %)를 황색 오일로서 얻었다.
MS: 207 (M-1)+
2-[4-(4-메틸-2-p-톨릴-티아졸-5-일술파닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 12D)의 제조
화합물 12D
화합물 12C (1.06 g, 5.09 mmol)를 염화물 1B (1.3 g, 4.4 mmol) 및 Cs2CO3(3.3 g, 1.07 mmol)을 갖는 아세토니트릴 (80 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르 (50 mL) 및 H2O를 첨가하고, 추가의 5 분 동안 계속 교반하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 오일로 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc 및 헥산으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12D (1.1 g, 47 %)를 진한 황색 오일로서 얻었다.
MS: 464 (M+1)+
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산 (화합물 12)의 제조
MeOH (7 mL) 및 THF (7 mL) 중 상기 메틸 에스테르인 화합물 12D (0.38 g, 0.82 mmol) 용액에 LiOH.H2O (69 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 잔류물을 물에용해하고, 1N HCl로 중화하였다. 뿌연 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻고, 이를 에테르로 더 세척하여 목적 생성물 (116 mg, 31 %)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS: 450 (M+1)+.
<실시예 13>
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산 (화합물 13)의 합성
화합물 13
1-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 13A)의 제조
화합물 13A
실시예 12A의 방법에 따라 2-페닐-시클로프로판카르복실산을 화합물 1-페닐-시클로프로판카르복실산으로 대체하여 화합물 13A를 제조하였다. 화합물 13A를 정량적 수율로 제조하였다. MS: 177 (M+1)+.
1-(4-클로로술포닐-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 13B)의 제조
화합물 13B
화합물 13B를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 수율 57 %. MS: 239 (M-C1)+.
1-(4-메르캅토-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 13C)의 제조
화합물 13C
화합물 13C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다.
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 13D)의 제조:
화합물 13D
화합물 13D를 조 생성물 화합물 13C를 사용하여 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 수율은 2 단계에서 12 %이었다. 15D에 대한 MS: 464 (M+1)+
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산 (화합물 13)의 제조:
화합물 13을 화합물 12와 유사하게 제조하였다. 화합물 13을 수율 54 %로제조하였다. MS: 450 (M+l)+.
<실시예 14>
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 14)의 합성
화합물 14
1-페닐-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 14A)의 제조
화합물 14A
실시예 12A의 방법에 따라 2-페닐-시클로프로판카르복실산을 1-페닐-시클로프로판카르복실산으로 대체하여 화합물 14A를 제조하였다. 화합물 14A를 정량적 수율로 제조하였다. MS: 205 (M+1)+.
1-(4-클로로술포닐-페닐)-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 14B)의 제조
화합물 14B
화합물 14B를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 50 % 수율. MS: 267 (M-Cl)+.
1-(4-메르캅토-페닐)-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 14C)의 제조
화합물 14C
화합물 14C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다.
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 14D)의 제조
화합물 14D
화합물 14D를 조 생성물 화합물 14C를 사용하여 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 수율은 2 단계에서 31 %이었다. 14D에 대한 MS: 492 (M+l)+.
1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 14)의 제조
화합물 14를 수율 80 %로 화합물 12와 유사하게 제조하였다. MS: 478 (M+1)+.
<실시예 15>
4-메틸-4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-펜탄산 (화합물 15)의 합성
화합물 15
4-메틸-4-페닐-펜탄산 메틸 에스테르 (화합물 15A)의 제조
화합물 15A
화합물 15A를 Pd/C (10 %)로 촉매화된 상응하는 크로토네이트의 수소화로 수율 93 %로 제조하였다. MS: 221 (M+l)+.
4-(4-클로로술포닐-페닐)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 15B)의 제조
화합물 15B
화합물 15B를 수율 85 %로 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. MS: 283 (M-Cl)+.
4-(4-메르캅토-페닐)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 15C)의 제조
화합물 15C
화합물 15C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다.
4-메틸-4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 15D)의 제조
화합물 15D
화합물 15D를 조 생성물 화합물 15C를 사용하여 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 수율은 2 단계에서 21 %이었다. 17D에 대한 MS: 508 (M+1)+.
4-메틸-4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-펜탄산 (화합물 15)의 제조
화합물 15를 화합물 12와 유사하게 제조하였다. 화합물 15를 수율 38 %로 제조하였다. MS: 480 (M+1)+.
<실시예 16>
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-프로피온산 (화합물 16)의 합성
화합물 16
3-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 16A)의 제조
화합물 16A
화합물 16A는 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치사 (Aldrich)로부터 시판된다.
3-(4-클로로술포닐-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 16B)의 제조.
화합물 16B
화합물 16B를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 수율 69 %.
3-(4-메르캅토-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 16C)의 제조
화합물 16C
화합물 16C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다.
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 16D)의 제조
화합물 16D
화합물 16D를 조 생성물 화합물 16C를 사용하여 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 화합물 16D를 수율 49 %로 제조하였다. MS: 211 (M-1)+.
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-프로피온산 (화합물 16)의 합성
화합물 16을 진한 HBr로 에스테르를 처리하여 수율 17 %로 제조하였다. MS:454 (M+1)+.
<실시예 17>
2-{3-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-메틸-프로피온산 (화합물 17)의 합성
화합물 17
2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 17A)의 제조
화합물 17A
화합물 17A를 화합물 11A와 유사하게 제조하였다. MS: 209 (M+1)+.
2-(4-클로로술포닐-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 17B)의 제조
화합물 17B
화합물 17B를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 수율 39 %. MS: 271 (M-Cl)+.
2-(4-메르캅토-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물17C)의 제조
화합물 17C
화합물 17C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다. 비정제 오일로서 사용되었다. MS: 239 (M-1)+.
2-{3-메톡시-4-[메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 17D)의 제조
화합물 17D
화합물 17D를 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 플래시 칼럼 정제 후, 수율은 12 %이었다. MS: 496 (M+1)+.
2-{3-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-메틸-프로피온산 (화합물 17)의 제조
화합물 17을 화합물 12와 유사하게 제조하였다. 화합물 17을 수율 50 %로 제조하였다. MS: 482 (M+1)+.
<실시예 18>
3-메틸-3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-부티르산 (화합물 18)의 합성
화합물 18
3-메틸-3-페닐-부티르산 메틸 에스테르 (화합물 18A)의 제조
화합물 18A
화합물 18A를 화합물 11A와 유사하게 제조하였다. 수율 96 %. MS: 179 (M+1)+.
2-메틸-2-페닐-프로판-1-올 (화합물 18B)의 제조
화합물 18B
화합물 18B를 화합물 1A와 유사하게 제조하였다. 정량적 수율. MS: 133 (M-H2O)+.
3-메틸-3-페닐-부티로니트릴 (화합물 18C)의 제조
화합물 18C
메탄 술포닐 클로라이드를 0 ℃에서 CH2Cl2및 트리에틸 아민 중에 용해된 화합물 18B의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 이들을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NH4Cl 1 회, 염수 1 회로 세척하고,건조하고 (MgSO4), 진공에서 용매를 제거하여 메탄술폰화 화합물 2.68 g (88 %)을 얻었다.
상기로부터 얻어진 메탄술폰화 중간체를 DMSO 중에 용해하고, 시안화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 층을 형성하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 오일로서 얻었다. 이를 10 % EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 18C (0.26 g, 26 %)를 투명 오일로서 얻었다. MS : 160 (M+1)+.
4-(2-시안-1,1-디메틸-에틸)-벤젠술포닐 클로라이드 (화합물 18D)의 제조
화합물 18D
화합물 18D를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 수율 71 %. MS: 222 (M-Cl)+.
3-(4-메르캅토-페닐)-3-메틸-부티로니트릴 (화합물 18E)의 제조
화합물 18E
화합물 18E 화합물 12C와 유사하게 제조하였다. 수율 92 %. MS: 252(M+1)+.
3-메틸-3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5일메틸술파닐]-페닐}-부티로니트릴 (화합물 18F)의 제조
화합물 18F
화합물 18F를 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 플래시 칼럼 정제 후 수율은 20 %이었다. MS: 447 (M+1)+.
3-메틸-3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-부티르산 (화합물 18)의 제조
2-메톡시 에탄올 중에 교반된 화합물 18F를 30 % NaOH 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하여 조 생성물을 어두운 색 오일로서 얻었다. 이를 15 % EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 18 (0.014 g, 8 %)을 황색 고체로서 얻었다. MS: 466 (M+1)+.
<실시예 19>
3-{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 19)의 합성
화합물 19
3-(2,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(화합물 19A)의 제조
화합물 19A
THF 중의 2,4-디메톡시벤즈알데히드를 0 ℃의 THF 중 수소화나트륨 및 트리에틸 포스포노아세테이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜 정량적 수율로 황색 오일을 얻었다. MS: 237 (M+1)+.
이어서 화합물 19A를 Pd/C (10 %)로 촉매화된 불포화 오일의 수소화로 수율 88 %로 제조하였다. MS: 239 (M+1)+.
3-(5-클로로술포닐-2,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 19B)의 제조
화합물 19B
화합물 19B를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 수율 52 %. MS: 301 (M-Cl)+.
3-(5-메르캅토-2,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 19C)의 제조
화합물 19C
화합물 19C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다. 비정제 오일로서 사용되었다. MS: 271 (M+1)+.
3-{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 19D)의 제조
화합물 19D
화합물 19D를 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 플래시 칼럼 정제 후 수율은 45 %이었다. MS: 526 (M+1)+.
3-{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 19)의 제조
화합물 19를 화합물 12와 유사하게 제조하였다. 화합물 19를 수율 54 %로 제조하였다. MS: 498 (M+1)+.
<실시예 20>
3-{2,5-디메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 20)의 합성
화합물 20
3-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 20A)의 제조
화합물 20A
화합물 20A를 화합물 19A와 유사하게 제조하였다. 수율 94 %. MS: 239 (M+1)+.
3-(4-클로로술포닐-2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 20B)의 제조
화합물 20B
화합물 20B를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 수율 88 %. MS: 301 (M-Cl)+.
3-(4-메르캅토-2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 20C)의 제조
화합물 20C
화합물 20C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다. 비정제 오일로서 사용되었다. MS: 271 (M+1)+.
3-[2,5-디메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 20D)의 제조
화합물 20D
화합물 20D를 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 플래시 칼럼 정제 후, 수율은 26 %이었다. MS: 526 (M+1)+.
3-[2,5-디메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 20)의 제조
화합물 20을 화합물 12와 유사하게 제조하였다. 화합물 20을 수율 98 %로 제조하였다. MS: 498 (M+1)+.
<실시예 21>
{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]}-아세트산 (화합물 21)의 합성
화합물 21
(2,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 21A)의 제조
화합물 21A
화합물 21A를 화합물 12A와 유사하게 제조하였다. 정량적 수율. MS: 211 (M+1)+.
(5-클로로술포닐-2,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 21B)의 제조
화합물 21B
화합물 21B를 화합물 12B와 유사하게 제조하였다. 수율 83 %. MS: 307 (M+1)+.
(5-메르캅토-2,4-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 21C)의 제조
화합물 21C
화합물 21C를 화합물 12C와 유사하게 제조하였다. 비정제 오일로서 사용되었다. MS: 243 (M+1)+.
{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 21D)의 제조
화합물 21D
화합물 21D를 화합물 12D와 유사하게 제조하였다. 플래시 칼럼 정제 후, 수율은 25 %이었다. MS: 498 (M+1)+.
{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-아세트산 (화합물 21)의 제조
화합물 21을 화합물 12와 유사하게 제조하였다. 화합물 21을 수율 82 %로 제조하였다. MS: 484 (M+1)+.
<실시예 22>
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산 (화합물 22)의 합성
화합물 22
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 22A)의 제조
화합물 22A
화합물 22A를 3-(4-히드록시-페닐)-2-피롤-1-일-프로피온산 메틸 에스테르를 사용한 실시예 1F의 방법에 따라 제조하였다. MS: 501 (M+1)+.
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산 (화합물 22)의 제조
화합물 22를 화합물 22A를 사용한 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. MS: 487 (M+1)+.
<실시예 23>
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-페닐-프로피온산 (화합물 23)의 합성
화합물 23
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 23A)의 제조
화합물 23A
화합물 23A를 3-(4-히드록시-페닐)-2-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 사용한 실시예 1F의 방법에 따라 제조하였다. MS: 512 (M+1)+.
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-페닐-프로피온산 (화합물 23)의 제조
화합물 23을 화합물 23A를 사용한 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. MS: 498 (M+1)+.
<실시예 24>
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산 (화합물 24)의 합성
화합물 24
3-(4-디메틸카르바모일술파닐-페닐)-2-피롤-1-일-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 24A)의 제조
화합물 24A
디옥산 중의 3-(4-히드록시-페닐)-2-페닐프로피온산 메틸 에스테르, Et3N, 4-디메틸아미노피리딘 및 디메틸 티오카르바모일 클로라이드를 16 시간 동안 환류하였다. 대부분의 용매를 제거한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과 및 증발시켜 4-디메틸티오카르바모일옥시-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
THF 중의 4-디메틸티오카르바모일옥시-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 테트라데칸의 환류 용액에 적가하고, 3 시간 동안 더 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 용매를 경사 분리하고, 헥산으로 여러번 세척하여 오일이 남았다. 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24A를 얻었다. MS: 333 (M+1)+.
3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산 (화합물 24)의 제조
MeOH 및 NaOH 중의 화합물 24A 용액을 5 시간 동안 환류하였다. 이어서 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 첨가하고, 혼합물을 추가의 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24를 얻었다. MS: 503 (M+1)+.
<실시예 25>
2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 25)의 합성
화합물 25
(2-아미노-4-히드록시-5-메틸페닐)티오카르보니트릴 (화합물 25A)의 제조
화합물 25A
무수 메탄올 중의 5-아미노-2-메틸페놀, 티오시안화나트륨 및 브롬화나트륨의 혼합물에 메탄올 중의 브롬을 30 분 동안 적가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하도록 두었다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물을 얻었다.
메틸 2-(3-아미노-4-시아노티오-6-메틸페녹시)아세테이트 (화합물 25B)의 제조
표제의 화합물을 아세토니트릴 중의 실시예 25A의 생성물, 메틸 브로모아세테이트 및 탄산세슘으로 실시예 3B와 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 2-[5-(아세틸아미노)-4-시아노티오-2-메틸페녹시]아세테이트 (화합물 25C)의 제조
화합물 25C
피리딘 중의 실시예 25B의 생성물과 아세트산 무수물의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물 25C를 얻었다.
메틸 2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸-4-술파닐페녹시]아세테이트 (화합물 25D)의 제조
화합물 25D
메탄올 중의 실시예 25C의 생성물, 디티오트레이톨 및 0.2M 칼륨의 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물을 얻었다.
메틸 2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세테이트 (화합물 25E)의 제조
화합물 25E
표제의 화합물을 무수 아세토니트릴 중의 실시예 25D의 생성물, 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 및 탄산세슘으로 실시예 1F와 유사한 방법으로 제조하였다.
2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 25)의 제조
표제의 화합물을 테트라히드로푸란/물 혼합물 (10:1) 중의 실시예 25E의 생성물 및 수산화리튬 1수화물로 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z 510.75 (M+1).
<실시예 26>
2-[5-플루오로-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐[(1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 26)의 합성
화합물 26
5-플루오로-2-메틸페놀 (화합물 26A)의 제조
화합물 26A
진한 황산 중의 5-플루오로-2-메틸페닐아민과 물의 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 가열하고, 이어서 0 ℃로 냉각하고, 물 중의 아질산나트륨 용액을 15 분 동안 적가하고, 이어서 포화 황산구리의 비등 용액으로 붓고, 15 분 동안 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 양호한 순도로 화합물 26A를 얻었다.
(2-플루오로-4-히드록시-5-메틸페닐)티오카르보니트릴 (화합물 26B)의 제조
화합물 26B
표제의 화합물을 무수 메탄올 중의 실시예 26A의 생성물, 티오시안화나트륨,브롬화나트륨 및 브롬으로 실시예 3A와 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 2-(4-시아노티오-5-플루오로-2-메틸페녹시)아세테이트 (화합물 26C)의 제조
화합물 26C
표제의 화합물을 무수 아세토니트릴 중의 실시예 26B의 생성물, 메틸 브로모아세테이트 및 탄산세슘으로 실시예 3B와 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-4-술파닐페녹시)아세테이트 (화합물 26D)의 제조
화합물 26D
표제의 화합물을 무수 메탄올 중의 실시예 26C의 생성물, 디티오트레이톨 및 0.2M 인산이수소칼륨으로 실시예 3C와 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 2-[5-플루오로-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세테이트 (화합물 26E)의 제조
화합물 26E
표제의 화합물을 무수 아세토니트릴 15 ml 중의 실시예 26D의 생성물, 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 및 탄산세슘으로 실시예 1F와 유사한 방법으로 제조하였다.
2-[5-플루오로-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 26)의 제조
표제의 화합물을 테트라히드로푸란/물 혼합물 (10:1) 중의 실시예 26E의 생성물 및 수산화리튬 1수화물로 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z 471.72 (M+1).
<실시예 27>
2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1.3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세트산 (화합물 27)의 합성
화합물 27
(4-히드록시-5-메톡시-2-메틸페닐)티오카르보니트릴 (화합물 27A)의 제조
화합물 27A
표제의 화합물을 메탄올 중의 2-메톡시-5-메틸페놀, 티오시안화나트륨, 브롬화나트륨 및 브롬으로 실시예 6B와 유사한 방법으로 제조하였다.
[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐]티오카르보니트릴 (화합물 27B)의 제조
화합물 27B
표제의 화합물을 무수 아세토니트릴 중의 실시예 27A의 생성물, 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 및 탄산세슘으로 실시예 1F와 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세테이트 (화합물 27C)의 제조
화합물 27C
무수 메탄올 중의 실시예 27B의 생성물 및 황화나트륨을 2 시간 동안 환류하고, 이어서 냉각하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 무수 아세토니트릴 중에 용해하고, 메틸 브로모아세테이트 및 탄산세슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 셀라이트 (Celite:등록상표)를 통해 여과하고, 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하였다.
2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세트산 (화합물 27)의 제조
표제의 화합물을 테트라히드로푸란/물 혼합물 (10:1) 중의 실시예 27C의 생성물 및 수산화리튬 1수화물로 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z 483.87 (M+1).
<실시예 28>
2,2-디플루오로-2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세트산 (화합물 28)의 제조
화합물 28
5-메톡시-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤젠 디술피드 (화합물 28A)의 제조
화합물 28A
표제의 화합물을 실시예 3C와 유사한 방법으로 메탄올 중의 화합물 27B 및 0.2M 인산이수소칼륨으로부터 제조하였다.
에틸 2,2-디플루오로-2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세테이트 (화합물 28B)의 제조
화합물 28B
물 및 디옥산 중의 실시예 28A의 생성물, 트리페닐포스핀, HCl의 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 무수 아세토니트릴 중에 용해하고, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 및 탄산세슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물을 얻었다.
2,2-디플루오로-2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세트산 (화합물 28)의 제조
실시예 28B의 생성물을 메탄올과 물의 혼합물에 용해하고, 이어서 수산화나트륨으로 처리하였다. 70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하고, 이어서 물 및 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제의 생성물을 얻었다. MS m/z 520 (M+1).
<실시예 29>
1-[{3-메톡시-4-[4-메틸-2(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]벤질}피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 29)의 합성
화합물 29
디메틸티오카르밤산 O-(4-포르밀-2메톡시페닐)에스테르 (화합물 29A)의 제조
화합물 29A
질소 분위기하 디옥산 중의 바닐린 용액에 디메틸티오카르보닐 클로라이드, 트리에틸아민 및 DMAP를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 가온하고, 16 시간 동안 환류하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수집한 추출물을 물 및염수로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 MeOH 및 물에서 재결정화로 정제하여 화합물 29A를 백색 고체로서 얻었다 (mp 126-127 ℃)
4-메르캅토-3-메톡시벤즈알데히드 (화합물 29B)의 제조
화합물 29B
화합물 29A를 질소 분위기하 230-240 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 잔류물을 메타노 중에 용해하고, 질소 분위기하에 두고, 물 중의 50 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 2N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 수집한 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 % EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 29B를 황색 오일로서 얻었다.
3-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]벤즈알데히드 (화합물29C)의 제조
화합물29C
질소 분위기하 아세토니트릴 중의 화합물 29B 용액에 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸 및 이어서 탄산세슘을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하고, 에틸 에테르에 용해하고, 여과하였다. 여액을 진공하 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 % EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 29C를 황색 고체로서 얻었다.
1-{3-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]벤질}피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 29D)의 제조
화합물 29D
질소 분위기하 THF 및 N,N'-디메틸에틸렌우레아 중의 화합물 29C 용액에 DL-메틸프롤린 히드로클로라이드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물이 맑아질 때까지 교반하고, 이어서 빙초산을 적가한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 30 분 동안 소량으로 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수집한 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 % EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 29D를 황색 고체로서 얻었다.
1-[{3-메톡시-4-[4-메틸-2(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]벤질)피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 29)의 제조
메탄올 중의 화합물 29D 용액에 수산화리튬 1수화물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 가온하고, 16 시간 동안 환류하고, 이어서 1N HCl 수용액으로 중화하고, 물로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 통풍 건조하고, 이어서 EtOAc로 처리하여 화합물 29를 백색 고체로서 얻었다. MS: (m+1) 523.
<실시예 30>
({2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-페닐-아세트산 (화합물 30)의 합성
화합물 30
4-티오시아나토-2-메틸-페놀 (화합물 30A)의 제조
화합물 30A
표제의 화합물을 화합물 3A와 유사한 방법으로 제조하였다.
(4-티오시아나토-2-메틸-페녹시)-페닐-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 30B)의 제조
화합물 30B
표제의 화합물을 화합물 30A와 브로모-페닐-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 화합물 3B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS: (m+1) 328.
(4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-페닐-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 30C)의 제조
화합물 30C
표제의 화합물을 화합물 3C와 유사한 방법으로 제조하였다.
{2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-페닐-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 30D)의 제조
화합물 30D
표제의 화합물을 화합물 30C 및 1B를 사용하여 화합물 1F와 유사한 방법으로 제조하였다. MS: (m+1) 558.
({2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-페닐-아세트산 (화합물 30)의 제조
화합물 30D를 화합물 1F에 대해 기재한 바와 동일한 방법으로 비누화하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후 표제의 화합물을 고체로서 얻었다. m/z = 530 (M+1).
<실시예 31>
{5-클로로-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 31)의 합성
화합물 31
5-클로로-2-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 31A)의 제조
화합물 31A
표제의 화합물을 화합물 3A와 유사한 방법으로 5-클로로-2-메틸-페놀로부터 제조하였다. MS m/z 199 (M+).
(5-클로로-2-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 31B)의 제조
화합물 31B
표제의 화합물을 화합물 3B와 유사한 방법으로 화합물 31A로부터 제조하였다. MS m/z 245 (M-CN).
(5-클로로-4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 31C)의 제조
화합물 31C
표제의 화합물을 화합물 3C와 유사한 방법으로 화합물 31B로부터 제조하였다. MS m/z 245 (M-1).
{5-클로로-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 31D)의 제조
화합물 31D
화합물 31C 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 (화합물 1B)을 화합물 1F에서 기재한 바와 유사한 방법으로 커플링하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (농도구배 용리: 5 % EtOAc/헥산 내지 35 % EtOAc/헥산)로 정제한 후 표제의 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS m/z 502 (M+1).
{5-클로로-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 31)의 제조
화합물 31D를 화합물 1F에서 기재한 바와 동일한 방법으로 비누화하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화한 후 표제의 화합물을 고체로서 얻었다. MS m/z 488 (M+1).
<실시예 32>
2-[5-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 32)의 합성
화합물 32
5-(히드록시메틸)-2-메틸페놀 (화합물 32A)의 제조
화합물 32A
THF 중의 3-히드록시-4-메틸벤조산에 보란/THF 착물 (1.0M 용액)을 질소 분위기하 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 다시 실온으로 냉각하고, 1N HCl (150 ml)을 서서히 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물 32A를 양호한 순도로 얻었다.
5-(메톡시메틸)-2-메틸페놀 (화합물 32B)의 제조
화합물 32B
메탄올 중의 32A의 교반된 용액에 진한 황산을 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각한 후, 2N 수산화나트륨으로 pH를 3-4로 조정하고, 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물 32B를 양호한 순도로 얻었다.
5-메톡시메틸-2-메틸-4-티오시아나토-페놀 (화합물 32C)의 제조
화합물 32C
0 ℃에서 메탄올 중의 실시예 32B의 생성물, 티오시안화나트륨 및 브롬화나트륨의 교반 용액에 메탄올 중의 브롬 용액을 적가하였다. 브롬 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물을 얻었다.
(5-메톡시메틸-2-메틸-4-티오시아나토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 32D)의 제조
화합물 32D
무수 아세토니트릴 중의 실시예 32C의 생성물, 메틸 브로모아세테이트 및 탄산세슘의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하였다. 여액을 디에틸 에테르로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물 32D를 얻었다.
메틸 2-[5-(메톡시메틸)-2-메틸-4-술파닐페녹시]아세테이트 (화합물 32E)의 제조
화합물 32E
메탄올 중의 실시예 32D의 생성물, 디티오트레이톨 및 0.2M 인산이수소칼륨 용액을 1 시간 동안 질소 분위기하 환류하고, 이어서 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물을 얻었다.
메틸 2-[5-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세테이트 (화합물 32F)의 제조
화합물 32F
화합물 32E를 무수 아세토니트릴 중에 용해하고, 이어서 5-(클로로메틸)-4- 메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸을 첨가한 후, 탄산세슘을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물을 얻었다.
2-[5-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 32)의 제조
표제의 화합물을 THF 및 물 중의 실시예 32F의 생성물 및 수산화리튬 1수화물로 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z 498 (M+1).
<실시예 33>
(4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 (화합물 33)의 합성
화합물 33
[4-(4-클로로술포닐-페닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 33A)의 제조
화합물 33A
화합물 33A를 하기와 같이 제조하였다. 클로로술폰산을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서 (4-페닐-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르를 30 분 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음 (100g)에 부었다. 뿌연 용액을에테르 (2 x 50mL)로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔의 짧은 패드로 통과시켜 목적 생성물을 얻었다. MS 345 (M+1)+.
[4-(4-메르캅토-페닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 33B)의 제조
화합물 33B
화합물 33A를 MeOH 및 4M HCl/디옥산 중의 주석 분말과 함께 환류하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 함께 얼음으로 부었다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 수집한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조 티올을 얻었다. 에틸 에스테르를 메틸 에스테르로 완전히 트랜스에스테르화하였다. MS 263 (M-l)+.
(4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 33C)의 제조
화합물 33C
화합물 33B (상기 조 혼합물)를 클로라이드 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 및 Cs2CO3과 함께 아세토니트릴에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르 및 물을 첨가하고, 추가의 5 분 동안 계속 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에테르로 분리하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 오일로 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc 및 헥산으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. MS 520 (M+1)+
(4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 (화합물 33)의 제조:
MeOH 및 THF 중의 화합물 33C 용액에 LiOH.H2O를 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 1N HCl로 중화하였다. 뿌연 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. MS 506 (M+1)+
<생물학적 분석>
본 발명의 화합물은 당업계의 숙련자들이 통상적으로 사용하는 표준 분석법으로 PPAR 조절 활성을 갖는 것으로 증명되었다. 따라서, 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제제는 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 치료, 예방 또는 조절하는 데 유용하다.
A. 선택성 측정
1. 시험 A. HepG2 간암 세포주를 이용한 일시적 형질감염 분석.
hPPARα, hPPARβ 또는 mPPARγ 키메릭 수용체, 및 루시퍼라아제 리포터 유전자를 조절하는 바이러스 E1B 프로모터의 상류인 효모 상류 활성화 서열 (UAS)을 함유하는 리포터를 코딩하는 발현 플라스미드로 HepG2 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 또한, 플라스미드 pRSVβ-gal을 사용하여 형질감염 효율을 조절하였다. HepG2 세포를 10 % FBS 및 1 μM 불필수 아미노산이 보강된 DMEM에서 생장시켰다. 1일째에, 세포를 2.5 x 106개/디쉬로 100 mm 디쉬로 나누고, 37 ℃/5 % CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 2일째에, 키메릭 수용체, 루시퍼라아제 리포터 유전자 및 β-gal을 코딩하는 플라스미드 DNA로 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 각 100 mm 디쉬에 대해, 루시퍼라아제 리포터 (PG5E1b) DNA 15 ㎍, Gal4-PPAR 키메릭 수용체 DNA 15 ㎍ 및 β-gal 플라스미드 DNA 1.5 ㎍을 튜브 내의 opti-MEM 1.4 ml와 혼합하였다. 리포펙타민 (LipoFectamine)-2000 시약 28 ㎕를 튜브 내의 opti-MEM 1.4 ml에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 희석된 리포펙타민-2000 시약을 DNA 혼합물과 합치고, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 신선한 배양액을 세포의 각 100 mm 디쉬에 첨가한 후, 리포펙타민 2000-DNA 혼합물 2.8 ml를 배양액 14 ml을 함유한 100 mm 디쉬에 적가하고, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 3일째에, 세포를 100 mm 디쉬에서 트립신화하고 96 웰 플레이트에 다시 재플레이팅하였다. 세포를 배양액 150 ㎕에서 각 웰당 2.5 x 104개의 세포로 플레이팅하고, 배양액으로 희석한 화합물 50 ㎕를 첨가하였다. 첨가된 시험 화합물은 50 μM 내지 50 pM 범위였다. 화합물을 첨가한 후, 플레이트를 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 세포를 PBS 100 ㎕로 1회 세척하고, 용해하고, EG&G 베톨드 마이크로루매트 (Bethold MicroLumat) LB96P 발광 측정기에서 제작자의 추천에 따라 트로픽시 (Tropix: 등록상표)의 듀얼-라이트 루시퍼라아제 키트 (Dual-Light luciferase kit)를 사용하여 루시퍼라아제 및 β-gal 활성을 측정하기 위한 처리를 하였다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism: 상표명) 프로그램을 사용하여 EC50값을 얻었다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARβ 모두에 대해 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증에 대한 중요한 치료 용도를 가질 것이다. 본 발명의 화합물의 Hep G2-h알파 EC50("EC50-α") 데이타 및 Hep G2-h베타 EC50("EC50-β") 데이타를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 EC50-β nM EC50-α nM
1 14.4 42
2 361.3 1227.5
3 1281.0 538
4 23.4 161
5 2.3 121
6 1235.0 1391
7 472.5 1338
8 45.3 840
9 891.3 5751.5
10 - -
11 48.8 507.3
12 303.5 135
13 47.6 1098.2
14 6740.0 992
15 - -
16 1953.2 1229
17 19.9 5.5
18 803.0 -
19 1124.0 1540
20 34.9 146
21 1246.5 442
22 - -
23 - -
24 2000000 2000000
25 2000000 -
26 .07 170.1
27 - -
28 - -
29 2000000 -
30 - -
31 105.2 2047.4
32 649.0 625.1
33 2000000 -
B. hApoA1 트랜스제닉 마우스에서의 리피드 및 인간 아포단백질 A1 농도에 대한 PPAR-베타 화합물의 영향
인간 apoA1에 대한 트랜스제닉 마우스를 잭슨 (Jackson) 실험실로부터 구입하였다. 온도가 제어된 방에서, 오전 6 시에 명주기로 시작하여 12 시간의 명주기, 12 시간의 암주기하에 모든 동물들에게 보통의 사료 (랄스톤-푸리나사 (Ralston-Purina)) 및 물을 자유롭게 먹게 하였다. 본 연구의 치료기간 중에는,매일 오전 6 시에서 오전 9 시 사이에 명시된 화합물을 함유한 0.2 % 트윈-20 (CMC/트윈) 및 1.5 % 카르복시메틸셀룰로오스의 현탁액 비히클을 사용하여 경구 강제급식에 의해 마우스에게 투여하였다. 대조군 동물에게는 비히클만을 주었다. 비히클 부피는 체중의 0.25 %를 차지하였다. 매주 지정한 날 아침에 마취하에 꼬리에서 채혈하였다. 말렵에는, 조직 샘플 (간, 장, 지방 및 근육)을 얻어 지질 대사에 미치는 유전자의 영향을 연구하였다. 시험한 본 발명의 화합물 각각은 HDL에 있어서 대조군 동물에서 관찰된 값보다 현저한 증가를 보였다. 또한, 이들 화합물은 트리글리세리드 수치에 있어서 대조군에서 관찰된 것보다 낮았다. 연구 종결시 (16 일째), HDL에 있어서 대조군은 44 mg/dL의 증가를 나타낸 것에 비해 본 발명의 화합물은 61 내지 123 mg/dL 증가를 나타내었다. 이와 유사하게, 본 발명의 화합물은 평균적으로 HDL 대 (LDL + VLDL) 비에서 증가를 나타내었다. 이 비율은 연구 초기에는 14 내지 18.3이었다. 연구 종결시, 이 비율은 11.9 에서 83.9로 얻어졌다 (대조군은 15.5에서 11.9로 떨어졌다.).
<제제>
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1 종 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 비만, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 및 고인슐린혈증을 치료, 예방 또는 조절하는 다른 제제를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 질병을 예방 및 치료하기 위해 포유류에게 편리하게 투여하기 위한 제제로 만든다.
하기 예는 본 발명에 의해 제공되는 전형적인 제제를 더 예시한다.
제제 1
성분 양
화학식 Ⅰ-Ⅴ의 화합물 0.5 내지 800 mg
나트륨 벤조에이트 5 mg
등장성 염수 1000 mL
상기 성분들을 환자에게 Ⅳ 투여하기 위해 혼합하고 염수에 용해하였다.
제제 2
성분 양
화학식 Ⅰ-Ⅴ의 화합물 0.5 내지 800 mg
미세결정질 셀룰로오즈 400 mg
스테아르산 5 mg
이산화규소 10 mg
당, 당과 50 mg
성분들을 균일하게 블렌딩하고, 환자에게 경구 투여용으로 매우 적합한 정제로 압축하였다.
제제 3
성분 양
화학식 Ⅰ-Ⅴ의 화합물 0.5 내지 800 mg
건조 전분 250 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
성분들을 모아서 분쇄하여 환자에게 투여되는 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기에 적합한 물질을 얻었다.
제제 4
성분 양 중량 %/총 중량
화학식 Ⅰ-Ⅴ의 화합물 1 내지 50
폴리에틸렌 글리콜 1000 32 내지 75
폴리에틸렌 글리콜 4000 16 내지 25
성분들을 용융에 의해 조합하고, 이어서 총 중량 2.5 g을 함유하는 주형에부었다.
본 발명의 실시양태가 예시 및 기재되었지만, 이들 실시양태는 본 발명의 가능한 모든 형태를 예시 및 기재하려는 것은 아니다. 오히려, 본 명세서에 사용된 용어는 제한하려기 보다는 설명하기 위한 용어이며, 본 발명의 취지와 범주에 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    W는 O, S, CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌이고;
    X0및 X1은 독립적으로 O 또는 S이고;
    Ar1은 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)pCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR7,-(CH2)mNR8R9, -COR7, -CO2H, -CO2R7또는 -NR8R9이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 3 내지 7 원의 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 형성하고;
    R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬, -SO2아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 고리를 형성하고;
    R10및 R11은 독립적으로 수소, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0 내지 5이고;
    n은 0 내지 5이며;
    p는 0 내지 2이되; 단,
    W는 O이고, n은 1이며, R1은 수소일 때, R2및 R4는 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3은 수소가 아니고;
    W는 O이고, n은 1이며, R2는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 아니거나, 또는 R1및 R4는 수소가 아니고;
    W는 O이고, n은 1이며, R3은 수소일 때, R1및 R4는 수소가 아니거나, 또는 R2및 R4는 수소가 아니며;
    W는 O이고, n은 1이며, R4는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 아니거나, 또는 R2및 R3은 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, W는 O이고, Ar1은 4-트리플루오로메틸페닐이며, n은 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    W는 O이고;
    X0및 X1은 S이고;
    Ar1은 4-트리플루오로메틸페닐이고;
    R1, R2, R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)mNR8R9또는 -(CH2)mOR7이고;
    R7은 알킬이고;
    R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬 또는 -CO알킬이고;
    R10및 R11은 수소이고;
    m은 O 내지 5이며;
    n은 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    W는 CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌이고;
    X0및 X1은 독립적으로 O 또는 S이고;
    Ar1은 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)pCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR7, -(CH2)mNR8R9, -COR7, -CO2H, -CO2R7또는 -NR8R9이고;
    R5및 R6은 함께 결합하여 3 내지 7 원의 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 형성하고;
    R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬, -SO2아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 고리를 형성하고;
    m은 0 내지 5이고;
    n은 O 내지 5이며;
    p는 0 내지 2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    W는 CR5R6, 시클로알킬렌 또는-(CH2)-헤테로시클로알킬렌이고;
    X0및 X1은 S이고;
    Ar1은 4-트리플루오로메틸페닐이고;
    R1, R2, R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, -CF3, -(CH2)mOR7또는 -(CH2)mNR8R9이고;
    R5및 R6은 함께 결합하여 3 내지 7 원의 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬 또는 -CO알킬이고;
    m은 0 내지 5이며;
    n은 0인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    W는이고;
    X0및 X1은 S이고;
    Ar1은 4-트리플루오로메틸페닐이고;
    R1, R2, R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, -CF3, - (CH2)mOR7또는 -(CH2)mNR8R9이고;
    R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    m 은 0 내지 5이며;
    n은 0인 화합물.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    R2및 R3은 수소이며;
    R1및 R4는 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    R2및 R3은 수소이고;
    R1은 알킬이며;
    R4는 알콕시인 화합물.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    R2및 R3은 수소이고;
    R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸이며;
    R4는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시 또는 이소부톡시인 화합물.
  10. {2,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {5-에틸-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {5-이소프로필-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {2,6-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {5-메톡시-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {2-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {3,5-디메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {3-메톡시-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {2-이소프로필-5-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {2,6-디이소프로필-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    2-메틸-2-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산;
    2-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산;
    1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로프로판카르복실산;
    1-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-시클로펜탄카르복실산;
    4-메틸-4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-펜탄산;
    3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-프로피온산;
    2-{3-메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-메틸-프로피온산;
    3-메틸-3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-부티르산;
    3-{2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산;
    3-{2,5-디메톡시-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-프로피온산;
    {2,4-디메톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]}-아세트산;
    3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산;
    3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-페닐-프로피온산;
    3-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}-2-피롤-1-일-프로피온산;
    2-[5-(아세틸아미노)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐](1, 3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산;
    2-[5-플루오로-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산;
    2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)]메톡시)페닐티오]아세트산;
    2,2-디플루오로-2-[5-메톡시-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)페닐티오]아세트산;
    1-[{3-메톡시-4-[4-메틸-2(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]벤질}피롤리딘-2-카르복실산;
    ({2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-페닐-아세트산;
    {5-클로로-2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    2-[5-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)페녹시]아세트산; 및
    (4-{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐}시클로헥실)-아세트산
    의 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
  11. 제1항, 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1 종 이상의 제약학상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  12. 고지혈증의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 포유류에게 제1항, 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에게서 상기 질환을 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
  13. 고콜레스테롤혈증의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 포유류에게 제1항, 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에게서 상기 질환을 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
  14. 죽상경화증의 치료, 예방 또는 조절을 필요로 하는 포유류에게 제1항, 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에게서 상기 질환을 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
  15. 화학식의 화합물을와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    W는 O, S, CR5R6, -(CH2)p-시클로알킬렌 또는 -(CH2)p-헤테로시클로알킬렌이고;
    X0및 X1은 독립적으로 O 또는 S이고;
    Ar1은 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)pCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR7, -(CH2)mNR8R9, -COR7, -CO2H, -CO2R7또는 -NR8R9이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 3 내지 7 원의 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 형성하고;
    R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬, -SO2아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 고리를 형성하고;
    R12는 저급 알킬이고;
    X는 할로겐이고;
    m은 0 내지 5이고;
    n은 0 내지 5이며;
    p는 0 내지 2이되; 단,
    W는 O이고, n은 1이고, Y는 존재하지 않으며, R1은 수소일 때, R2및 R4는 수소가 아니거나 또는 R2및 R3은 수소가 아니고;
    W는 O이고, n은 1이고, Y는 존재하지 않으며, R2는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 아니거나 또는 R1및 R4는 수소가 아니고;
    W는 O이고, n은 1이고, Y는 존재하지 않으며, R3은 수소일 때, R1및 R4는 수소가 이니거나 또는 R2및 R4는 수소가 아니며;
    W는 O이고, n은 1이고, Y는 존재하지 않으며, R4는 수소일 때, R1및 R3은 수소가 이니거나 또는 R2및 R3은 수소가 아니다.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2004103309A2 (en) * 2003-05-19 2004-12-02 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ES2433466T3 (es) * 2004-02-27 2013-12-11 Amgen, Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
ES2352085T3 (es) 2004-05-05 2011-02-15 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos, su preparación y uso.
ATE515494T1 (de) 2004-05-05 2011-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
AU2012200214B2 (en) * 2004-05-14 2013-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20060014785A1 (en) * 2004-05-25 2006-01-19 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
BRPI0511510A (pt) * 2004-05-25 2007-12-26 Metabolex Inc composto, sais, solvatos, hidratos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição, e, métodos para modular um receptor ativado com proliferador de peroxisoma, para tratar doença, para modular resistência à insulina, para tratar um ou mais fatores de risco para doença cardiovascular, para diminuir nìveis de fibrinogênio, para diminiuir ldlc, para suprimir apetite, e para modular nìveis de leptina em um indivìduo
WO2006121223A1 (en) * 2005-05-07 2006-11-16 Heon Joong Kang Process for preparing ligands of ppardelta and the intermediate compounds for preparing the same
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
US7943669B2 (en) 2005-06-30 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
JP5084503B2 (ja) * 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
EP1979311B1 (en) 2005-12-22 2012-06-13 High Point Pharmaceuticals, LLC Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
JP2009132620A (ja) * 2006-03-07 2009-06-18 Astellas Pharma Inc フェニルチアゾール誘導体
CA2645719A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
CA2662305C (en) 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
US20090163481A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Murphy Brian J Ppar-delta ligands and methods of their use
CN101945848A (zh) 2007-12-20 2011-01-12 英维沃医药有限公司 四取代的苯
US8450522B2 (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
AU2009303475B2 (en) 2008-10-15 2012-09-13 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
AU2010347183A1 (en) * 2010-02-25 2012-09-06 Snu R&Db Foundation Selenalzole derivative having ligand which activates peroxisome proliferator activated receptor (PPAR), preparing method thereof and usage of the chemical compounds
ES2811087T3 (es) 2013-09-09 2021-03-10 Vtv Therapeutics Llc Uso de agonistas de PPAR-delta para tratar la atrofia muscular
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
CN1233241A (zh) * 1996-08-19 1999-10-27 日本烟草产业株式会社 丙酸衍生物及其用途
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002233271A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
GB0111523D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1578659A (zh) * 2001-06-07 2005-02-09 伊莱利利公司 过氧化物酶体增殖剂激活的受体(ppar)的调节剂

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