TW200305403A

TW200305403A - Compounds that modulate PPAR activity

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Publication number: TW200305403A
Application number: TW092104790A
Authority: TW
Inventors: Xue-Min Cheng; Gary Frederick Filzen; Andrew George Geyer; Chitase Lee; Bharat Kalidas Trivedi; Ouano Erasga Noe
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2003-11-01
Also published as: KR20040091693A; DE60323060D1; PA8567801A1; ES2310650T3; PL372969A1; HN2003000090A; NO20044242L; EP1482935A1; MA27181A1; JP2005528348A; ZA200406068B; ECSP045285A; TNSN04168A1; WO2003074050A1; CA2478520A1; AR038881A1; OA12780A; AU2003206059A1; US20030207924A1; AP2004003124A0

Description

200305403 ⑴ 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明）技術領域本發明有關一種化合物及醫藥組合物，其可用以治療由核激素受體所中介之病狀，更特定地調節ppAR活性之化合物及醫藥組合物。先前技術高血膽SI醇症、高血脂症及糖尿病為肇起動脈硬化皂冠狀心疾病之熟知的危險因子。高血膽固醇症和高血脂症的特徵在於過高量的血膽固醇和脂質。血膽固醇通常依賴膽固醇自腸内膳食攝取及體内全身之膽固醇生合成，特別是肝臟。血漿中大多數的膽固醇以含脂蛋白本體B之脂蛋白攜行’如低密度脂蛋白（LDL)及極低密度脂蛋白（VLdl)。人類冠狀動脈疾病之危險隨LDL和VLDL量之增加而增加。相反地』以高密度脂蛋白（HDL)攜形之高量膽固醇读護對抗冠狀動脈疾病（Am. J. Med·，1977; 62: 707-714)。靜止素（statins)代表最重要的脂質降低藥物類。彼等化合物抑制HMG-CoA還原酶，其涉及細胞膽固醇生合成之速率限制步驟。代表性靜止素包括阿托哇靜止素（at〇rvastatin) 、洛哇靜止素（lovastatin)、普拉哇靜止素（pravastatinwn 欣唾靜止素（simvastatin)。彼等化合物之效力依'賴LDL受體調節。其他重要的抗血脂症藥物包括纖維化物（fibrates) 如寶石細纖維（gemfibril)和克洛纖維化物（cl〇fibrate)，膽酸隔離劑如消膽胺和克洛史提玻（c〇lestip〇l)、普洛布可 (probucol)及菸鹼酸類似物。 200305403 (2) 發明說明續頁目前，已發展出多數口服抗糖尿病劑。最常用的低血糖藥物為磺醯脲。磺醯脲常用以刺激胰島素。雙胍-二曱雙胍常用以改進胰島素敏感性及以降低肝葡萄糖排量。阿卡糖（acarbose)經用以限制餐後之血糖過高。魂嗤咬-2,4-二酮經用以增強胰島素作用，而不增加胰島素分泌。過氧化酶體增殖體活化受體（PPAR)經涉及多種生物過程及疾病狀態，包括高血膽固醇症、高血脂症及糖尿病。 PPAR為轉1彔因子之核受體超群一員，其包括類固醇、一亨狀腺及維生素D受體。其於控制調節脂質代謝之蛋白質表現中扮演著角色。再者，PPAR由脂肪酸與脂肪酸代謝物所活化。其有3種PPAR亞型，PPAR a、PPAR β (亦稱為 PPAR δ)及PPAR γ。各受體顯示不同型態之組織表現及由結構多樣化合物所致之活化差異。PPAR γ例如最多表現於脂肪組織及少量於骨骼肌、心、肝、腸、腎、血管内皮4 口平滑肌細扁以及巨噬細胞。PPAR受體與胰島素敏感性和血糖量之調節、巨噬細胞分化、炎性反應及細胞分化相關。於是，PPAR與肥胖、糖尿病、致癌、增生、動脈硬化、高血脂症及高血膽固醇症相關。此外，PPAR α激動劑降低血漿三甘油酯與LDL膽固醇及因此可用於治療高血三甘油酯症、高血脂症及肥胖。 \ PPAR γ與非胰島素依賴之糖尿病（NIDDM)、高血壓、冠& 動脈疾病、高血脂症及一些惡性症相關。最後，PPAR β 之活化經展現能增加HDL量。（Leibowitz，WO 97/28149， 1997年8月。）最近，PPAR β選擇性激動劑經報導能在對 (3) (3)200305403 發明說明續頁胰島素具抗性之中年恒河猴中顯示血清hdl_c之劑量相關增加及LDL-C和VLDL_TG之降低（w R仙權等，ρΝΑ§， 98卷，5306-5311頁，2001)。抗血脂劑和抗糖尿病劑仍被認為具非均一效力。抗血脂和抗糖尿病療法之效力有限，部分因為不可接受副作用之不良病患順從性。&些副作用包括下病和胃腸不舒服，及在抗糖尿病劑之例中，水腫、低血糖症及肝毒性。再者，各型藥物在·全部病患中作用並不相同。一一為著上述理由，需求著可單獨或組合使用之新穎抗血脂劑和抗糖尿病劑。再者，PPAR P單獨活化或與ppAR α和/ 或PPAR γ同時組合活化可必要於調配以治療肋l增加及 LDL降低之南血脂症。，發明内容本發明提供能調節pPAW性之化合物。本發明化^^勿由式I所述-：

200305403 (4) 發明說明續頁或其醫藥上可接受鹽，其中=

W為Ο、s、CR5R6、-(CH2)p-伸環烷基或-(CH2)p·伸雜環烷基； I X0和X1獨立為〇或s ;

Ar1為未取代或經取代之芳基或雜芳基； R R、R和r4為氫、低碳燒基、低碳烧氧基、鹵燒基、-〇-(CH2々pCF3、齒素、硝基、氰基、-OH、-SH、-GFi 、-S(0)p烷基、-S(〇)p芳基…（CH2)m〇R7、（CH山nr8r9 、-COR7、_c〇2H、-C02R7、4_NR8R9 ; R5和R6獨立為氩、烷基、烯基、炔基或芳基，或連結一起形成3至7員環烷基或環烯基； R7獨立為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； R和R各獨立為氫、烧基、烯基、炔基、·〇〇烧基、_亡〇芳基、環统基、_C〇2烷基、-C02芳基、-s〇2烧基、-S〇2芳基或，或連結一起形成具1至3個雜原子之4至7員環； R和R獨立為氫、_基、芳基或雜芳基； m為〇至5 ; η為0至5 ;及 Ρ為〇至2 ; 具以下限制條件·· 、- 當w為〇，則n=1&Rl為氫，Ry〇R4不為氫或尺2和尺3不為氣；當W為〇,則n=1及R2為氫，R>R3不為氫或“和尺4不為 (5) 200305403

發明說明續頁當W為Ο，則n=l及R3為氫氫；及當W為Ο，則n=l及R4為氫氫。 R和R不為氫或r2和r4不為 R和R不為氫或r2和r3不為本發明之具體實施例提供一種醫華έ w罙組合物，包括式I化合物及-或多種醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明之具體實施例提供一種在哺乳類中治療、預防一炙控制高血膽固醇症和高血脂症之方法。兮古1 1 一 β方法包括投予需要此治療之哺乳類，治療有效量之本發明化合物。本發明之另-個具體實施例提供-種治療σ、預防或控制肥胖之方法。本發明之另一個具體實施例提供一種治療、預防或控制向血糖症之方法。本發明之另一個具體實施例提供一種治療、預防或控制動脈硬化之方法。本發明之另一個具體貫施例&供一種治療、預防或控制高血三甘油S旨症之方法。本發明之另一個具體實施例提供一種治療、預防或控制血胰島素過高之方法。本發明之另一個具體實施例提供一種治療、預防或控兩糖尿病之方法。以可由本發明方法治療、預防或控制之各疾病狀態而言，治療有效量之本發明化合物經投予需要此治療之哺乳類。 200305403 發明說明續頁本毛月之另一個具體實施例提供一種製備式I化合物之方法。發明之詳細說明使用以下疋義，除非另有說明：烷基、烷氧基、烯基、快基f表不直式和分支兩種基；但引用個別基如「丙基」僅涵蓋直鏈基，支鏈異構物如「異丙基』需特定引用。在此所用之「烷基」一詞指自1至11個碳原子之直式或分支烴及包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙《、正丁一基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基及類似基。烷基亦可以一或多個取代基取代，選自低碳烷氧基、低碳烷硫基、_0(CH2)G-2CF3、_素、硝基、氰基、、 =s、-OH、-SH、-CFs、m〇2H …c〇2Ci心烧基、-NH2、-NHCVC6 烧基、-C0NR，R，，或 _n(Ci_c6烧基）2 ,其中R和R獨立為烷基、烯基、炔基、芳基或連結一起形一成 4至7員裱_。可用之烷基具自1至6個碳原子（C「C6烷基）。在此所用之「低碳烷基」一詞指一小組烷基，其指具自 1至6個碳原子之直式或分支烴基及包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基及類似基。視情況在此之低碳烷基亦稱為「Ci-C6烧基」。在此所用之「_烧基」一詞指帶有至少一個鹵素取代墓之如上界定低碳烧基’例如氣曱基、氟乙基、三氟甲基或 1，1，1-三氟乙基及類似基。_烷基亦可包括全氟烷基，其中低碳烷基之全部氫以氟原子置換。 •12· 200305403 ⑺ 發明說明續頁鄉土」—詞指具自2至12個碳原子之直式或分支不飽和煙基及包括例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁稀基、丨_戊烯基、2_戊烯基、3_甲基_3•丁烯基、 1-己稀基、2-己烯基、3_己烯基、3_庚烯基、丨_辛烯基、 1-壬烯基、1_癸烯基、丨_十一烯基及類似基。「快基」一詞指具自2至12個碳原子且具至少一個三鍵之直式或分支烴基及包括例如丨_丙炔基、炔基、3_丁快基、1-戍块基、3_戊炔基、3_甲基丁炔基、丨_己快一基、3-己快基、3-庚炔基、丨_辛炔基、丨_壬炔基、^癸炔基、1-十一炔基、十二炔基及類似基。在此所用之「伸烷基」一詞指自具1至1〇個碳原子之直式或支鏈飽和烴，由除去兩個氫原子所衍生之兩價基，例如伸甲基、1，2-伸乙基、伸乙基、I%伸丙基、2,2-二甲基伸丙基及類似基。本發明之伸烷基可視情況經取代一。伸烷基亦可以一或多個取代基取代，選自低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、-〇(CH2)G-2CF3、鹵素、硝基、氰基、=〇、=S、-OH、-SH、-CF3、-C〇2h、_c〇2Ci_c6烷基、 -NH2、-NHCVC6 烧基、-CONR’R”或-N(Cl-c6 烧基）2，其中 R’和R”獨立為烷基、烯基、炔基、芳基或連結一起形成4 至7員環。有用之伸烷基具自1至6個碳原子（(：1_匕伸烷基）。在此所用之「伸環烷基」一詞指具自3至8個碳原子之暴狀飽和烴，由除去兩個氫原子所衍生之兩價基。本發明之伸環烷基可視情況經取代。伸環烷基亦可以一或多個取代基取代’選自低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、 200305403 (8) 發明說明續頁

-O(CH2)0.2CF3、鹵素、硝基、氰基、=〇、=s、_〇H、_SH 、-OCF3、-C02H、-C02CVC6烷基、-NH2、-NHCVCW* 、-(：(^1111’’或_；^((：1-(^6烧基）2，其中以’和1^”獨立為烧基、烯基、炔基、芳基或連結一起形成4至7員環。有用之伸環烷基具自3至6個碳原子（C3-C6伸烷基）。「鹵素」一詞包括氣、氟、溴及碘。在此所用之「雜原子」一詞代表氧、氮或硫（〇、N或s) 以及亞續醯基或石黃醯基（SO或S02)，除非另有說明。 -一在此所用之「伸雜環烷基」一詞指包括一或多個雜原子如氧、硫或氮之伸環烧基。在此所用之「烴鏈」一詞指自2至6個碳原子之直式烴。烴鏈視情況以一或多個取代基取代，選自低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、=0、=S、-OH、-SH、-CF3、-C02H、烷基) 、-NH2、-NHCVC6 烷基、-CONR’R”或烷基）2，其中R’和R”獨立為烷基、烯基、炔基、芳基或連結一起形成 4至7員環。「雜環」一詞指併入一或多個（即1-4個）選自N、0和S雜原子之飽和或不飽和單或多環（即雙環）。當然地，雜環視情況以-0H、-0(烷基）、SH、S(烷基）、胺、鹵素、、酸、酯、醯胺、曱脒、烷基酮、醛、腈、氟烷基、硝基、颯、€ 砜或烷基取代。合適單環雜環之實例包括，但不限於經取代或未取代之嶁吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧唑基、異嘧唑基、嘮唑基、異噚唑基、三唑基 -14- (9) 200305403 發明說明續頁、四唾基，基”“基，基、六氫切基”比,各。疋基、六虱吡喷基、一氮四圜基”丫啶基、嗎啉基、一硫四圜基、一氧四圜基。單環二雜環之實例包括，但不限於 4.^5.,b

5-嗜唾基、3-、4_或5.異‘坐基、2·、4_或5十坐基、3_、心或5_異十坐基、卜3-或5-三唾基、卜2-或3-四峻基、 2-t井基、2.、4_紗錢基、丨_或2•六氫^基、卜^ 或4-嗎淋基。合適雙環雜基之實例包括，但不限於科基、異料基、笨并吱喃基、笨并喧吩基、笨并十坐基、苯并味唾基' 4料基、異4^林基、0啦基、卜、2_、 3.、4-、5-、6_ 或 7·_ 基、^ 2_、％、5_、6·、7_ 或 8_ 異 t井基、1-、2_、3_、4_、5·、6_或7-異啊基 n 、4·、％、6-或7_苯并嘍吩基、2·、4·、5…6_或7_苯并噚唑基、1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2_、3_、4_」、 5_、6_、7:或8_喹喏啉基及卜、3_、4_、5_、心、7_或8_異 4：喏淋基。

在此所用之「烴-雜原子鏈」一詞指其中一或多個碳原子以雜原子置換之烴鏈。烴-雜原子鏈視情況以一或多個取代基取代遥自低碳烧基、低碳烧氧基、低碳烧硫基 ' ·〇(€Ή2)0-2〇Ρ3、鹵素、硝基、氰基、=〇、=s、〇H、-犯、-cf3、-C〇2h、_c〇2Ci-C6烷基…NH2、_NHc「ca 4 、-CONR’R”或-n(Ci_C6烷基）2，其中R，和R，，獨立為烷基、稀基、炔基、芳基或連結一起形成4至7員環。在t*所用之伸雜烧基」一詞指包括一或多個雜原子如 -15- 200305403 (I0) 發明說明續頁氧、硫或氮（而其價由氫或氧補足）在碳鏈或碳鏈端上之如上界定伸烷基。在此所用之「低碳烧氧基」和「低碳燒硫基」等詞指如上界定「低碳烧基」之自1至6個碳原子〇_烧基或s -烧基。在此所用之「芳基」一詞指未取代或視情況由1至4個取代基取代之芳族環，其取代基選自低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烧硫基、鹵素、石肖基、氰基、-〇H、-SH、、-(：〇2(^-0：6烧基、-0(CH2V2CF3、-NH2、-NHCi-C^烧基、-S02烧基、-S02NH2、-CONR’R”或-NfrCs 烧基）2 ,其中R和R獨立為烧基、坤基、块基、芳基或連結一起形成 4至7員環。實例包括，但不限於苯基、2·氯笨基、％氣苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3 -曱基苯基、4-甲基苯基、 2 -甲氧基本基、3 -甲氧基苯基、4 -曱氧基苯基、2 -氣-3-甲基苯基、2-氣-4-曱基苯基、2-氣-5 -甲基苯基、3_氣曱基苯基、3-氣-4-曱基苯基、4_氣-2-甲基苯基、4_氣-3-甲基苯基、5 -氣-2 -甲基苯基、2,3-二氣苯基、2,5-二氣苯基、3,4-一氣笨基、2,3-二甲基苯基、3,4_二甲基苯基及類似基。「雜芳基」一詞指含一或多個雜原子之芳族環。雜芳基視情況以一或多個因芳基所舉之基取代。雜芳基之實例包 v 括，但不限於嘧吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、响咬^ 、咪唑基、吡畊基、呤畊基、，塞畊基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喳喏啉基、異喳喏啉基和喳唑啉基及類似基。 00 00 200305403 發明說明續頁 %稀基」一詞指具一或多個碳-碳雙鍵之環烷基。實例匕括％丁稀、環戊稀、環己烯、環庚烯、環丁二稀、環戊二烯及類似基。病心」一詞指所有哺乳類，包括人類。病患之實例包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬及兔子。「治療有效量」為投予病患以改善異常血脂症、非胰島素依賴糖尿病、肥胖、高企糖症、高血膽固醇症、高血脂症、動脈硬化、高血三甘油酯症或血胰島素過高症狀之本發明化合物量。「醫藥上可接受鹽」一詞指本發明化合物之極無毒性、無機或有機鹼或酸加成鹽。彼等鹽可在最後分離與純化化合物期間原位製備，或純化化合物以其游離形式與合適有機或無機鹼或酸分開反應及分離因此形成之鹽。代表性鹽包括氫溴鹽、氫氣鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯石黃酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、莕甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基確酸鹽及類似鹽。此些亦包括基於驗和驗土金屬如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物之陽離子以及非毒、性銨、四級i安及胺陽離子，包括但不限於敍、四曱基錄、四乙基錄、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺及類似物。（見例如 Berge S.M.等人，「醫藥鹽」，丄尸^1977; 66: 1-19，其以引用方式併入本文中）。游離鹼形式可由鹽形 -17- 200305403 (12) 發明說明續頁式與鹼接觸而再生。雖然游離鹼在物理性質如溶解度方面，可與鹽形式不同，但鹽類以本發明目的而言，則相當於其個別游離鹼。」符號指示連接點。本發明提供能调卽PPAR活性之化合物。本發明化合物由式I所述：

w^CR，〇Rn)n

或其醫藥上可接受鹽，其中： W為0、S、CR5R6、-(CH2)P-伸環烷基或-(ch2)p-伸雜環烷基； X0和X1獨立為〇或s ;

Ar1為未取代或經取代之芳基或雜芳基；、R、R3和R4為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵烷基、-〇_(CH2)pcf3、_ 素、硝基、氰基、-〇H、-SH、-CF3 、-S(〇)p燒基、-S(〇)p 芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9 -18 - 200305403 (13) 、-COR7、-C02H、-C02R7 或-NR8R9 ; R和R獨立為鼠、烧基、細基、快基或芳基，或連結一起形成3至7員環烷基或環烯基； R/獨立為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； R8和R9各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、烷基、_c〇芳基、％烷基、-C02烷基、-C02芳基、_s〇2烷基、-S02芳基或，或連結一起形成具丨至3個雜原子之4至7員環； R和R獨立為氫、_基、芳基或雜芳基； m為〇至5 ; η為〇至5 ;及 Ρ為0至2 ; 具以下限制條件：當贾為0,則η=1及R1為氫，R2和R4不為氫或尺2和R3不為氫； _ 田w為0，則11=1及112為氫，R>R3不為氫或…和^4不為氫；當|為〇,則ny及R3為氫，R^R4不為氫或…和反4不為氫；斤當W為0,則n=1及R4為氫，R>R3不為氫或R2和R3不為氫。 ―式1化合物之實例包括該等，其中w為〇, Ari為經取代 :基及…。例如其中M〇, Arl為經取代芳基及…之工化i° t包括該等其中Al>1為4·三氟甲基苯基者。式1化"物之其他實例包括該等，其中R1、R2、R3和R4 200305403 發明說明續頁 (14) 獨立為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、-(CH2)mNR8R9或 (CH2)mOR7 ;其中R7為烷基，R8和R9各獨立為氫、烷基或 -CO烷基。例如如此化合物包括該等化合物，其中R1、R2 、R3和R4為示於下表1之以下組合，其限制條件係R1、R2 、R3和R4在W為Ο時皆不為氫。表1 R1 R2 R3 R4 甲基氫氫甲基曱基氫氫乙基曱基氫氫異丙基曱基氫甲基氫曱基氫氫甲氧基氫曱基曱氧基氫氫甲基氫曱基氫曱氧基氫甲基氫曱基異丙基氫異丙基氫異丙基氫氫氫氫氫氫氫氫甲氧基曱氧基甲氧基氫氫氫曱氧基甲氧基氫曱基氫氫 -nh-co-ch3 曱基氫氩氟曱基氫氫氣曱基氫氫 -nh-co-ch3 式I化合物之其他實例亦包括該等，其中R2為氫，R1、 R3和R4獨立為低碳烷基、低碳烷氧基、鹵烷基、-0-(CH2)PCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(0)p 烷基、-S(0)p芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9、_COR7 、-C02H、-C02R7或-NR8R9 ;其中R7為氫、烷基、烯基、 -20- (15) (15)200305403 發明說明續頁炔基或芳及Μ和R、立為氫、烷基、烯基、炔基、C〇院基、-C㈣基、環烧基、_c〇2烧基、<〇2芳基、_s〇2院基、-S〇2芳基，或連結一起形成具丨至3個雜原子之4至7 環。式I化合物之附加實例亦包括該等其中&2和R3皆為氫者例如其中R和R為氫之式I化合物包括該等，其中R2和 R3皆為氫，及R1和R4為低碳烷基，如甲基、乙基、異丙基正丙基、第二丁基、正丁基及異丁基，或低碳烷氧基如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正丁氧基及異丁氧基。其中…和R3為氫之式〗化合物更特定實例包括該等，其中R2和R3為氫，Rl為低碳烷基，R4為低碳烷氧基。 ^ 式I化合物之其他實例包括該等其中尺1〇和Rii獨立為氟、苯基或吨洛基者；式Ϊ化合物之附加實例亦包括該等，其中W為CW、 _(cH2)p-伸環烷基或_(cH2)p-伸雜環烷基，R5和R6連結一起 t成3至7貝J衣烧基或J辰沐基環，及p為〇至2。例如其中^ 為CR5R6、_(CH2)p·伸環烷基或_(Ch2)p-伸雜環烷基之式“匕合物包括該等，其中W為 ’ ，，或 < · 其他實例，其中w為cr5r6、-(CH2)p-伸環烷基或-(Ch2)p-伸雜環烷基之式I化合物包括該等其中χ〇和X1為s者。 -21 - (16)200305403 發明說明續頁附伸雜基者力^實例，其中霤為CR5R6、_(cH2)p_伸環烷基或 %烷基之式I化合物包括該等其中Arl為4_三氟甲基苯進一步實例，其中|為c w、·(Μ2)ρ_伸環烧基或_(CH2)p_ 伸雜環烷基之式I化合物包括該等，其中r1、r2、&3和r4 獨立為氫、低;5反烧基、低碳燒氧基、鹵素、_CF3、_(CH2)m〇R7 · 或-(CH2)mNR8R9 ; R7為氫或烷基；及R8和&9獨立為氫、烷 · 基或-CO烷基。如此化合物包括該等，其中Rl、R2、R3和 R獨立為鼠、曱基、乙基、異丙基、正丙基、第三丁基、正丁基基或異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正丁氧基、異丁氧基、-(CH2)_〇CH3或 -NH-COCH3。式I化合物實例包括 {2,5-二甲基·4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑-5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； ' {5 -乙基-2-甲基-4-[4-曱基-2_(4-三氟甲基苯基）〇塞嗤-5- ^ 基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； η {5-異丙基-2-曱基- 4-[4 -曱基-2-(4-三氟曱基苯基）-ρ塞σ坐- · 5-基曱基亞磺醯基]_苯氧基卜乙酸； | {2,6-二甲基- 4- [4 -甲基- 2- (4-三氟甲基苯基塞嗤-5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}·乙酸； {5-甲氧基-2-f基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑-5-基曱基亞磺醯基l·苯氧基}_乙酸； {2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑- -22- 200305403 (17) 發明說明續頁 5 -基甲基亞石黃醯基]-笨氧基乙酸； {3,5-二甲基-4_[4_甲基-2-(4-三氟甲基苯基）〜塞唑-5_基甲基亞磺醯基]-苯氧基卜乙酸； {3-甲氧基-5-甲基-4-[4-曱基_2_(4_三氟曱基苯基）·噻唑_ 5 -基甲基亞石黃醯基]-苯氧基卜乙酸； {2·異丙基-5-曱基-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）_噻唑_ 5-基曱基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； {2,6-二異丙基-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）_嘍唑基曱基亞磺醯基]-笨氧基}-乙酸； < 2-曱基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基塞唑基曱基亞增酿基]-本乳基}-丙酸， 2- {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_p塞唑基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-環丙烷羧酸； 1-{4-[4 -曱基- 2-(4-三氟曱基笨基）_違嗤·5-基甲基亞績醯基]-苯氧基}-環丙烷羧酸； ' 1- {4-[4 -曱基- 2- (4-二氟甲基本基）-魂嗤-5-基甲基亞續酿彳基]•苯氧基}-環丙烷羧酸；， 4-曱基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-違嗤-5-基曱基 ♦ » 亞磺醯基]-苯基}-戊酸； . 3- {4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘍唑-5-基曱基亞磺醯基]-苯氧基卜丙酸； 2- {3-曱氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）_嘧唑-5-基甲· 基亞磺醯基]-苯基}·2·曱基丙酸； 3 -甲基- 3- {4-[4 -甲基-2_(4-三乳甲基苯基）—塞嗤-5-基甲基.‘ -23- 200305403 (18) 發明說明續頁亞磺醯基]-苯基卜丁酸； 3-{2,4-二甲氧基_5_[；4_甲基-2_(4-三氟甲基苯基）-4唑_5_ 基甲基亞磺醯基]-苯基卜丙酸； 3_{2,5_二曱氧基_4_[4_甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑-5- 基甲基亞磺醯基]-苯基卜丙酸； {2,4_二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-基曱基亞績S藍基]-乙酸； 3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）·噻唑-5-基甲氧基]-苯基} - 2 ·'^比嘻· 1 -基丙酸； 3-{4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑·5_基甲氧基卜苯基}-2-苯基丙酸； 3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘍唑基甲基亞磺醯基]-苯基}-2-吡咯-1-基丙酸； 2-[5-(乙醯基胺基）-2-曱基-4-({4_甲基_2-[4-(三氟曱基）苯基](1，3-噙唑_5_基）}曱硫基）苯氧基]乙酸； ' 2-[5-氟-2-甲基-4-({4-曱基-2-[4-(三氟甲基）苯基](1，3-口塞唑-5-基）}曱硫基）苯氧基]乙酸； 2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基] (1，3-嘧唑-5·基）}甲氧基）苯硫基]乙酸； 2,2-二氟·2-[5 -甲氧基-2-甲基_4-({4-甲基-[4-(三氟曱基）苯基](1,3-嘍唑-5-基）}甲氧基）笨硫基]乙酸； 1-[{3-甲氧基-4-[4-曱基-2-(4·三氟甲基苯基）_噻唑-5_基曱基亞續酿基]-节基} ρ比σ各β定-2 -緣酸； ({2-曱基-4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基笨基）·嘍唑巧_基甲基 -24- (19)200305403 發明說明續頁亞磺醯基]-苯氧基卜苯基乙酸； {5-氣-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）”塞。坐· 甲基亞石黃酿基]苯氧基卜乙酸；土 2-卜（甲氧基甲基）-2_甲基_4-({4_甲基三氟甲苯基](1，3-嘧唑-5-基）}甲硫基）苯氧基]乙酸；土 (4]4_[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）”塞唑I基甲基亞石至醯基]苯基}-環己基乙酸；及土 s 其醫藥上可接受鹽。本發明之一些化合物擁有一或多個對掌中心及各中心可以R或S組態存在。本發明包括所有非鏡像異構、鏡像異構及表異構形式以及其適當混合物。立體異構物在必要時由技藝中已知之方法獲得，例如由對掌層析f柱分開立體異構物。此外，本發明化合物可以幾何異構物存在。本發明包括所有順、反、同側、對侧、反式⑻及順式(z)異構物以及其適當混合物。 -- -些情況中，化合物可以互變異構物存在。所有互變異構物係包含在式I内及由本發明所提供^ ' 此外，本發明化合物可以未溶劑溶合以及與醫藥上可接受溶劑如水、乙醇及類似物之溶劑溶合形式存在。通常，溶劑溶合形式以本發明目的而言，被認為相當於未溶劑溶合形式。本發明包括式I化合物之戶斤。如此S旨包括C1 - C 6烧基5旨，可接受酯亦包括C^C：7環烷基有醫藥上可接受、無毒性酯其中烧基為直式或支鍵的。 s旨以及芳基酯如，但不限於 -25- (20) (20)200305403 發明說明續頁 ^ Cl"C4燒基S旨為較佳的。本發明化合物之酯可根據傳統方法製備。月化合物適合投予病患以治療、控制或預防非胰島素依賴糖尿病、高血膽固醇症、高血脂症、肥胖、高血糠； s月曰症、動脈硬化、高血三甘油S旨症及血胰島素過 W °於是’化合物可單獨或以組合物之部份投予病患，其組合物含其他成份如賦形劑、稀釋劑及載劑，其全部在技 *中已知。組合物亦可口服、腸外（靜脈内、肌肉内或皮下）、腦池内、陰道内、腹膜内、膀胱内、局部（粉劑、軟膏或滴劑）或以頰内或皮内喷霧，投予人類和/或動物。適合腸外注射之組合物可包括生理上可接受無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，及供重組成無菌注射液或分散液之無菌粉劑。合適水性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油及類似物）、其合適混合物、植物油（如撖欖油）及注射有機酯如油酸乙酯。適當流動性可例如使用塗布物如卵磷脂，在分散液中由保持需要之粒度及由使用界面活性劑來維持。此些組合物可含有佐劑如防腐、濡濕、乳化及分散劑。微生物作用之預防可由不同抗菌和抗真菌劑來確保，例如對Μ苯曱酸酯、氣丁醇、盼、山梨酸及類似物。必要時其亦可包括等張劑，例如糠、氣化納及類似物。注射醫藥形式之延長吸收可由使用延遲吸枚劑，例如單硬脂酸铭及明膠來達成。 -26 200305403 發明說明續頁 (21) 口服投藥之固體劑量形式包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。如此固體劑量形式中，活性化合物與至少一種惰性慣用賦形劑（或載劑），如檸檬酸納或填酸一弼或（a)填充劑或延展劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糠、甘露糖醇及矽酸；（b)結合劑，例如羧曱基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙稀基吨洛咬酮、葳糠及阿拉伯糠；（c)保濕劑，例如甘油；（d)分解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、褐藻酸、一些複合矽酸鹽及碳酸鈉；（e)溶液延展劑，例如石蠟；（f)吸收加速劑，例如四級銨化合物； (g)濡濕劑，例如鯨醇及單硬脂酸甘油酯；（h)吸附劑，例如高嶺土和皂土；及⑴潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物混合。膠囊、錠劑和丸劑之例中，劑量形式亦可包括緩衝劑。相同類型之固體組合物亦可於軟和硬填充明膠膠囊中作為填充劑，使用如此賦形劑如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及類似物。固體劑量形式如旋劑、糖錠、膠囊、丸劑及粒劑可以塗布物和殼製備，如腸衣及其他技藝中已知者。其可含不透明％彳及亦可為如此以延遲方式在一些腸道部份釋出活性化合物或化合物類之組合物。可用之包埋組合物實例為聚合物質及蠟質。活性化合物亦可為微膠囊形式，必要時具二或多種上述賦形劑。口服投藥之液鱧劑量形式包括醫藥上可接受乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及藥液。除活性化合物外，液體劑量形 •27· 200305403 (22) 式可含技藝中常用之惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、溶化劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯；乙酸乙酯、笨甲醇、笨甲酸笨甲酯、丙二醇、丁二醇、二甲基甲酿胺’由，特別地棉籽油、花生油、玉米胚芽油、撖欖油、芥子油和芝麻油、甘油、四氩呋喃曱醇、聚乙二醇和去水山条醇之脂肪酸g旨或此些物質之混合物及類似物。除如此惰性稀釋劑外，組合物亦可包括佐劑，如濡濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味、香味及香料劑。懸〉子液，除活性化合物外，可含懸浮劑，例如乙氧化異硬月曰醇、聚乙二醇山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和黃耆膠或此些物質之混合物及類似物。直腸投藥之組合物較佳為栓劑，其可由本發明化合物與合適非刺激性賦形劑或載劑，如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟W合製備，其在常溫下固體但在體溫下液體，及因此熔於直腸或陰道内及釋出活性成份。局部投予本發明化合物之劑量形式包括軟膏、粉劑、喷霧劑及吸入劑。活性成份在無菌條件下與生理上可接受載劑及必要時，任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼睛組合物、眼藥膏、粉劑及溶液亦預期在本發明範疇内。本發明化合物可以每天約0.1至約2,000毫克範圍之劑量值投予病患。以具體重約70公斤之正常成人而言，每公斤體重每天約0.(H至約1G毫克之劑量為較佳的。然' 而特定之使用劑量可變化。例如，劑量可根據多種因子而定，包 -28- .· 200305403 v J 發明說明續頁 L--—— 括病患之需求、要治療病狀之嚴重性及要使用化合物之藥理/舌性。特殊病患最適劑量之決定在技藝令係熟知的。圖式簡單說明本發明化合物之製備一本务明含可以熟諳有機合成者所知之多種方式合成之化合物。在此揭示之化合物可根據下述和實施例中之方法、沿用合成化學家採用之方法及熟諸化學技藝者常知該等方法之組合或變異法合成。纟發明〖合物之合成途徑不限於乂下概要之方法。假定熟諳技藝者將能使用以下概要之圖弋乂 a成本發明申請專利範圍之化合物。個別化合物會需要操縱條件以期能適應不同官能基。t需要熟諳技藝者常去：夕種保5蔓基 '純化在必要時可在矽膠管柱中以適當有機Oi系、，4離析來完成。而1，可採用逆相或再結晶法。式I化合物可由：在溶劑中

，在鹼如碳酸绝存在下，與芳基鹵化物反應

Ar丨. -29· 200305403 發明說明續頁 (24) 其中： W、Y、η、Ri、、R3、R4、χο、χι和 Ari相同於如上為式I界定； R1 ζ為低碳烧基；及 X為鹵素。生成之醋然後由技藝中轉化酯成酸之已知不同方法轉化成式I化合物，例如經水解。有用之芳基_化物包括例如 5-氯甲基-4·曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑。式I化合物在W為〇或S及X0為S時，可使用圖式1中概要之合成途徑製備。參閱圖式1，式Α化合物以溴和硫氱酸鈉之混合物硫氱酸化，得到式B化合物。式B化合物然後以鹵酯C烷化，得到式D化合物。有用之鹵酯C為對應之溴酯。式E化合物然後由二硫蘇糖醇在甲醇中還原d來製備。式E化合物然後以函化物1B燒化，形成化合物F。合適之鹵化物1B包括，例如5-氣甲基-4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑。式F化合物然後以LiOH在THF中皂化，得到終化合物G。W、Y、R1、R2、R3和R4相同於如上為界定 ;X為鹵素。化合物G在XG為S時，對應著由上式j所述之化合物。 • 30 - 200305403 (25) I發明說明g

Br?/NaSCN/NaBr 硫氣酸化反應

A

C A〆

Cs^CO, / CH,CN 疣化反,ίΐ

Υ又/ γ火 w〆、(CH2)n 0 Li0H/H20/THF W〆、(CH2)„ 〇H

F G 或者’式I化合物在X0為S時，可使用圖式2中概要之合成途後製備。參閱圖式2，式Η化合物經去芊基化及然後與 2-氣-Ν，Ν-二甲基硫乙醯胺反應，形成化合物步驟1之有用方去為氫氣在碳活化把存在下反應。化合物j然後經加熱’接著皂化，形成化合物Ε。式Ε化合物然後以i化物 1B·虎化’形成化合物ρ。合適之鹵化物1B包括，例如5•氯曱基-4-曱基-2-(4-三氟曱基笨基）-喳唑。化合物然後以 LiOH在THF中得到終化合物G。w、γ、Ri、r2、R3和反4 -3i· 200305403 (26) 發明說明續頁相同於如上為式I界定；X為^素。化合物G在 S時，對應著由上式I所述之化合物。圖式2

J 1. HV 20% Ρα/c» MeOH 2· C1

Et3N，二氧六圓,DMAP

丨十四烧，加熱 2. NaOMc, MeOH

F G

最後’式I化合物可使用圖式3中概要之合成途徑製備。使用參閱圖式3，式K化合物經轉化成酯l。有用方法包括化合物K與醇在酸如鹽酸存在下反應，但可使用任何相容之酯化方法。酯L然後與氣磺酸反應，形成化合物M。化合物Μ然後經還原，形成化合物E。式E化合物然後以齒化物1B烷化，形成化合物F。合適之鹵化物1B包括，例如5· 氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_嘧唑。式F化合物然後以UOH在THF中得到終化合物G。w、γ、R丨、r2、汉3和相同方、如上為式I界& ; χ為函素。化合物G在χ。為s時 ’對應著由上式I所述之化合物。 -32 - 200305403

圖式3

ciso3h

G 以下非限制性描述亦展現合成式I化合物之方法。實施例1 {2.5-二甲某-444-甲某-2-(4-三氟甲某茉某）-嶁唑-5-某甲某亞碏醯基1-茉氣基卜乙酸（化合物Π之合成

-33 - 200305403 (28) 發明說明續頁咖，；丨.

、三菊甲某茉基V歧唑-5-某1-甲薛（化合物1A、之製備_

OH 1A 4_甲基·2-(4_三氟甲基苯基）-唼唑-5-羧酸乙酯（3.0克， 9.5毫莫耳）在25毫升thF之溶液在0°C下分批以氫化鋁鋰 (〇·4克，1〇·5毫莫耳）處理。4小時後，反應混合液小心以水中止，接著加入10毫升6N NaOH。反應混合液然後以

如 “.·； ‘ I.，I

EtOAc萃取，脫水及在真空中濃縮。自chC13/己烷再結晶 ’得到標題化合物（2.2*，85%)〇 400 MHz1HNMR(DMSO-d6) δ 8.03 (d, 2H, y=8.3 Hz) ^ 7.78 (d, 2H, 7=8.3 Hz) ^ 5.66 (s(b〇, 1H)，4.62 (s，2H)，2.31 (s，3H)。 iz-氯甲革-4二甲基-2-(4-三氟甲某茉篡“金崦M匕合物IB)之贺借

^ 1B 甲磺醯氣（】.·〇毫升，12.9毫莫耳）在〇°c下經加入[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-噹唑基]_甲醇（2 2克，8丨毫莫耳）和二乙胺（2.2毫升，16.1毫莫耳）在25毫升丁^[17之溶液。3小時後’反應混合液以二氣甲烷稀釋，以1χ飽和NaHc〇3，ix \ 1 -34·Ί. 200305403 發明說明續頁 (29) V,，rf，. ，得到2·〇克鹽水清洗，脫水（Na2S04)及溶劑在真空中除去 (84%)標題化合物，純度足夠供其後應用。400 MHz咕NMR (DMSO-c/6) δ 8.06 (d5 2H, J=8.3 Hz) ^ 7.80 (d, 2H, y=8.3 Hz) ，5.08 (s，2H)，2.40 (s，3H)。 2,5-二甲基-4-硫氰酸基酚（化合物1C)之製備

標題化合物以類似化合物3A之方式製備。400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 10·0 (s，1H)，7.35 (s，1H)，6.73 (s，1H)，2·3 (s，3Η)，2·04 (s，3Η) ; MS m/z 180 (m+1)。 (2,5-二甲基·4-硫氰酸基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物ID)之製備

NCS

1D

標題化合物以類似化合物3Β之方式自化合物1C製備。 400 MHz 巾 NMR (DMSO〇 δ 7.07 (s，1Η)，6.50 (s, 1Η) ，4·56 (s, 2Η)，3.76 (s，3Η)，（s，1Η)，2.26 (s，3Η)，2.17 (s，3Η) ; MS m/z 252 (m+1) 〇 (4-氩硫基-2,5-二甲基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物IE)之製備

1E 標題化合物以類似化合物3C之方式自化合物1D製備。 -35,-令 200305403 (30) 發明說明續頁 400 MHz NMR (DMSO〇 δ 7.07 (s，1H) , 6·5Ϊ (s，1H) ，4.56 (s，2Η)，3·76 (s，3Η)，3·〇7 (s，1Η)，2·26 (s，3Η) ，2.17 (s，3H) ; MS m/z 227 (M+l) 〇 {2，5-二甲基甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑-5基甲基亞確醯基卜苯氧基}-乙睃甲輯（化合物IF)之製備

1F 化合物1E (207毫克，0.92毫莫耳）經溶於5毫升無水乙腈。加入化合物1B (294毫克，1毫莫耳），接著碳酸铯（6〇〇毫克，1.84毫莫耳）。反應在常溫下攪拌2小時，過遽及濃縮。由快速管柱層析法純化得到標題化合物。4〇〇 MHz 4 •，备.·,《 .丨，* · NMR (DMSO-J6) δ 8.00 (d, 2H, J-S Hz) > 7.76 (d, 2H, 7=8.4

Hz) ’ 7.15 (s，1H) ’ 6.72 (s，1H)，4.76 (s，2H)，4.22 (s, 2H) ，2.17 (s，3H)，3.63 (s，3H)，2.17 (s，3H)，2.09 (s，3H)， 2.05 (s，3H)。MS m/z 482 (M+l) 〇 {2,5-二曱基-4-[4-甲基-2-(4-三氣甲基苯基）_嚷嗤-5_基甲基亞續酿基】-苯氧基卜乙酸（化合物1)之製備溶於5毫升THF和1毫升水之化合物1F (360毫克，0.75毫莫耳）以氫氧化經單水合物（95毫克，2.25毫莫耳）處理；在室溫下攪拌卜】、時。反應混合液然後以2 N HC1酸化至約pH 3 。反應然後以乙酸乙酯（2x20毫升）萃取。有機萃取液以鹽水清洗，在無水硫酸鈉上脫水，傾倒及濃縮。標題化合物 -36 -

I 200305403 (31) 發明說明續頁伽· °，，f、

然後自氣仿/己烷再結晶。Mp 173-176°C ; IR (薄膜）cm·1 :2928，1 732，1328，1113； 400 MHz ]H NMR (DMSO-A) δ 12.97 (s(br)，1H)，8.00 (d，2H，Hz)，7.76 (d，2H， J=8.4 Hz)，7.15 (s，1H)，6.69 (s，1H)，4.63 (s，2H)，4.22 (s， 2H)，2.17 (s，3H)，2.09 (s，3H)，6.00 (s，2H)，2.04 (s， 3H)。MS m/z 468 (M+l)。C22H20F3NO3S2 理論值 C，56.52 ; H，4.31 ; N，3.00 ;實驗值：C，56.55 ; H，4.31 ; N，2·94。實施例2 [5 -乙基·2 -甲某- 4-『4-曱基- 氣甲某策某Vp篆吨_5 -美曱基亞碏醯某1-策氣基}-乙酸（化合物2)之合成

5-乙基_2_甲基酚（化合物2A)之製備

OH

2A 1-(5 -乙基-2 -甲基苯基）-乙酮和1-(2-乙基-5 -甲基苯基）-乙酮（J. Chem· Soc·，152，1123)之 3:1 混合物（3.6 克，22 毫莫耳）、間氣過苯甲酸（8.4克，29毫莫耳）及對甲苯磺酸（0·5克 ’ 2.6¾莫耳）在1〇〇宅升二氣甲烧中在迴流下加熱2Q小時。反應然後經冷卻及以KI (水性）、NaHS03 (2x75毫升）清洗 -37-,,).

I 200305403

發明說明續頁。生成之殘留物經溶於

Et20及以飽和NaHC03 (1 x75毫升）清洗，脫水（Na2S04)及在真空中濃縮，得到3.2克粗產物，純度足夠供其後使用。400 MHz 4 NMR (DMS〇〇 δ 7.11 (d，2H，>7.8 Hz)， 6·96 (d，2H，J=7.8 Hz)，6.83 (s，1H)，6.80 (s，1H)，2·51 (q，2H，J=7.6 Hz)，2.37 (q，2H，J=7.6 Hz)，2.23 (s，6H)， 2.01 (s，6H) ’ 1·ΐ〇 (t，3H，J=7.6 Hz)，1.08 (t，3H，/=7.6 Hz) 。粗產物然後經溶於MeOH (75毫升）及加入K2C03 (2.5克 ’ 1 8毫莫耳），接著攪拌丨5分鐘。反應混合液然後經過濾 ’收集濾液及在真空中濃縮。殘留物經溶於Et2〇及以2 M HC1 (1x50毫升）、鹽水（ΐχ50毫升）清洗，脫水（Na2S〇4)及溶劑在真空中濃縮，得到標題化合物及其部位異構物之 3:1混合物，純度足夠供其後使用。4〇〇 mHz NMR/DMSO-

,y I I A) δ 6·87 (d，1H，J=7.3 Hz (# 题/6 合 #))，6.85 (d，1H， Hz) ’ 6.54 (s，1H (# 廣允合教）），6.46 (d，2H，《/=7.3 Hz)，2.44 (m，4H)，2·37，2·00 (s，6H)，1.06 (m，6H)。 5-乙基-2-甲基-4·硫氰酸基酚（化合物2B)之製備

2B以如述為化合物3A之方式自2A製備，在快速管桎層析法純化（梯度離析：100%己烷至20% EtOAc/己烷）及然後自CHCI3/己烷再結晶後，得到0.8克（29%)標題化合物為單 200305403 (33) 發明說明續頁軸介： Vi,:. 一部位異構物。400 MHz 4 ’ NMR (DMSO〇 δ" 7.36 (s， 1Η) ’ 6.77 (s，1Η)，2.67 (q，2Η，J=7.4 Hz)，2·〇5 (s，3Η), 1·13 (t，3H，/=7.4 Hz) ; MS m/z 194 (M+l)。 (5-乙基-2-曱基-4-硫氰酸基笨氧基）_乙酸甲酯（化合物2C) 之製備

2C

2C以如述為化合物3B之方式自2B製備，得到1.1克（95%) 標題化合物，純度足夠供其後使用。400 MHz A NMR (DMSO〇 δ 7.46 (s，1H)，6·90 (s，1H)，4·87 (s，2H)， 3·65 (s，3H) ’ 2.72 (q，2H，J=7.5 Hz)，2·13 (s，3H) , 1·14 (t，3H，>7.5 Hz) 〇 (5-乙基-4-氩硫基-2 -甲基苯氧基）-乙酸甲醋（化合物2D)之製備

2D

2D以如述為化合物3c之方式自2C製備，在快速管柱層析法純化（梯度離析·· 1〇0%己烷至30% EtOAc/己烷）後，得到0·3克（3 2%)標題化合物。400 MHz1HNMR(DMSOd6)δ 7·〇9 (s，1H)，6.72 (s，1H)，4.81 (s，2H)，3.64 (s，3H)， 2.55 (q, 2H, J=7.5 Hz) ^ 2.05 (s, 3H) » 0.99 (t, 3H, J=7.5

Hz) ; MS m/z 241 (M+l) 0 \ 200305403 發明說明續頁

甲基亞磺醯基】-苯氧基卜乙酸甲醋（化合物2E)之製備

2D和5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑以如述為化合物1F之方式搞合，在快速管柱層析法純化（梯度離析：100%己烷至30% EtOAc/己烷）後，提供標題化合物 (0.24 克，59%)為黃色固體。IR (薄膜）cm·1 : 1749，1326 ;400 MHz 4 NMR (DMSO-A) δ 7.98 (d，2H，/=8.0 Hz)， 7·76 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.19 (s，1H)，6.68 (s，1H)，4·77 (s，2H)，4.24 (s，2H)，3.63 (s，3H)，2.54 (q，21^，J=：7.6 »，*，，丨 I .’ ；丨

Hz)，2·09 (s，3H)，2.06 (s，3H)，〇·97 (t，3H，/=7.6 Hz); MS m/z 496 (M+l) ; CwHMFeiChSz 理論值 C，58.17 ; H， 4.88 ; N，2.83 ;實驗值：C，58.19 ; H，4.80 ; N，2.76。 {5-乙基-2-甲基- 4- [4-甲基-2-(4 -二氣甲基苯基）-p塞嗤-5 -基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜乙酸（化合物2)之製備化合物2E以如述為化合物1之相同方式皂化，然後自 CHC13/己烷再結晶後，得到標題化合物（〇·12克，96%)為淡黃色固體。mp 169-171 °C ; IR (薄膜）cm.1 : 1736，1325 ；400 MHz !H NMR (DMS0^6) δ 7.98 (d, 2H, J=8.0 Hz) ^ 7.76 (d，2H，，=8·0 Hz)，7.17 (s，1H)，6.66 (s，1H)，4·65 (s，2H)，4.23 (s，2H)，2.54 (q，2H，·7=7·6 Hz)，2.09 (s，3H) * 40 200305403 (35) 發明說明續頁 ’ 2·05 (s，3Η)，0.97 (t，3Η，《/=7.6 Hz) ; MS m/z 482 (Μ+1) ;〇.5h20 理論值 C，56.31 ; H，4·73 ; N，2.86 •，實驗值：C，56.53 ; H，4·69 ; N，2.68。實施例3 {5-異_^基二^£^-4彳4-甲基-2-(4-三翁.甲某1某冲·％基甲基笑氮基1-乙酸（化合物3)之合成

5-異丙基-2-甲基_4_硫氰酸基酚（化合物3A)之製備

SCN

HO

3A 5-異丙基_2-甲基酚（1〇克，67毫莫耳）、硫氰酸鈉（156克 ’ 214毫莫耳）及溴化鈉（6·8克，66毫莫耳）在40毫升MeOH 之快速搜拌溶液在〇〇c下以含溴之4〇毫升Me〇H在30分鐘内逐滴加入處理。完成溴添加後，反應混合液在50°C下加熱 45分鐘。反應混合液然後經冷卻及在真空中濃縮至約2〇毫升。生成之殘留物經溶於EtOAc及過濾。濾液經收集及以飽和Na2C03 (1x50毫升），鹽水（1x50毫升）清洗，脫水（Na2s〇4) ’及溶劑在真空中除去。由快速管柱層析法純化（梯度離析·· 5% EtOAc/己烷至 35% Et〇Ac/己烷至 55% EtOAc/己烷） 200305403 (36) 發明說明續頁 ,i(V , V,f|, ，得到標題化合物（7.9克，57%)為黃色固體。mp 72_75〇e ;400 MHz NMR (DMSO〇 δ 10·0 (s，1H)，7.37 (s，ιΉ)

，6·81 (s，1H)，3·31 (m，1H)，2.04 (s，3H)，1·14 (d，6H /=6.8 Hz) ; MS m/z 208 (M+l) 〇 (5 -異丙基-2-甲基-4 -硫氣酸基本氧基）-乙酸甲S旨（化合物 3B)之製備

' 〇 3B 5-異丙基-2-甲基-4-硫氰酸酚（3.0克，14毫莫耳）、漠乙酸甲酯（0.90克，15.4毫莫耳）及碳酸铯（6.8克，21毫莫耳）在50毫升乙腈之溶液在60°C下加熱3小時。然後加入ps-三胺清除劑樹脂至溫溶液’接著再加熱3 0分鐘。反應,混合液然後經冷卻及過濾。濾液經收集及以1 〇〇毫升乙醚稀釋，以鹽水（1 χ50毫升）清洗，脫水（NazSO4)，及溶劑在真空中除去，得到3.8克（94%)標題化合物為橙色固體，純度足夠

供其後使用。mp 67-69。(：； 400 MHz NMR (DMS0-c/6) δ 7·46 (s，1Η)，6·88 (s，1Η)，4·91 (s，2Η)，3·65 (s，3Η)，

3.31 (m，1Η)，2·13 (s，3Η)，1·16 (d，6Η，J=6.8 Hz) ; MS m/z 279 (M + )。 (5-異丙基-4-氬硫基-2-曱基本氧基）_乙酸甲醋（化合物3c) 之製備

200305403 發明說明續頁丨τ,ί 、,,.f (5 -異丙基-2 -甲基-4-硫氰酸基苯氧基）-乙酸甲酯（3克， 10·7毫莫耳）、二硫蘇糖醇（2.1克，13.9毫莫耳）及KH2P〇4 (5毫升0·02 Μ溶液）在40毫升MeOH之溶液在迴流下加熱1小時，其後薄層層析法（33% EtOAc/己烷）指示反應完成。反應然後經冷卻及在真空中濃縮至約1 0毫升。生成之殘留物以100毫升乙醚稀釋及以鹽水（2x50毫升）清洗，脫水（Na2S04) ，及溶劑在真空中除去。由快速管柱層析法純化（梯度離析：5%EtOAc/己烷至 25%EtOAc/己烷至 55%EtOAc/己烷），得到標題化合物（2.0克，72%)為黃色油。400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 7·10 (s，1H)，6.64 (s，1H)，4.75 (s，2H)， 3.63 (s，3Η)，3.02 (七重線，1Η，/=6.8 Hz)，2.05 (s，3Η)， 1.08 (d，6H，/=6.8 Hz) ; MS m/z 255 (M+l) 〇 {5-異丙基-2_甲基甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5- ，，i..丨. | · I 1 基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜乙醭甲酯（化合物3D)之製備

3D 3C和5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑（化合物 1 B)以如述為化合物1F之方式耦合，在快速管柱層析法純化（梯度離析·· 10% EtOAc/己烷至35% EtOAc/己烷）後，提供標題化合物（0.66克，82 %)為黃色固體。IR (薄膜）cm·1 :2960，1763，1324 ; 400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 7.97 (d，2Η，J=8.1 Hz)，7.76 (d，2Η，>8.1 Hz)，7.23 (s，1Η)， 6.64 (s，1H)，4.80 (s，2H)，4.21 (s，2H)，3.61 (s，3H)， -43- 200305403 (38) 發明說明續頁 ,1，、，、 I fi 3·31 (m，1H)，2.06 (s，3H)，2·03 (s, 3H)，1·08 (d, 6H， J=6.8 Hz) ; MS m/z 510 (M+l) ; C25H26F3A03S2 理論值 C， 58.92 ; H，5·14 ; N，2·75 ;實驗值·· C，58.50 ; H，5.39 ; N， 2.66 〇 {5-異丙基-2-甲基-4-[4-甲基_2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜乙酸（化合物3)之製備 3D以如述為化合物1之相同方式皂化，在自CHC13/己烷再結晶後，得到標題化合物（0.24克，71%)為白色固體。 mp 1 3 2-1 3 4。(：； IR (薄膜）cm-1 : 1744，1325 ; 400 MHz 4 NMR (DMSOd6) δ 7.97 (d，2H，《7=8.3 Hz)，7.76 (d，2H， *7=8.3 Hz)，7.22 (s，1H)，6·64 (s，1H)，4.67 (s，2H)，4.20 (s，2H)，3.31 (m，1H)，2.06 (s，3H)，2.03 (s，3H)，0·93 (d, 6H, /=6.8 Hz) ； MS m/z 496 (M+l) ； C24H24Fi3N,03S2 * Λ I 1 0·1Η2Ο 理論值 C，57.96 ; H，4.90 ; N，2·82 ;實驗值·· C， 57.62 ; H，4.82 ; N，2.68 ° 實施例4 (2.6-二甲基-4-「4-甲某-2-(4_三氟甲某茉某）-4崦-5-某甲某孖碏醯某卜茉氮某丨-乙酸（化合物4)之合成

4 2,6-二甲基-4-硫氰酸基酚（化合物4A)之製備 200305403 (39) 發明說明續頁，、:Ί

4Α 化合物4Α以如述為化合物3Α之相似方式自2,6-二甲基酚製備。400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 8·96 (s，1Η)，7.22 (s，2Η)，2·13 (s，6Η) 〇 (2,6-二甲基-4-硫氱酸基苯氧基乙酸甲酯（化合物4B)之製備

化合物4B以如述為化合物3B之相似方式自化合物4A製備，可產生2·5克（46%)之標題化合物，其純度足以用於接續之使用。400 MHz NMR (DMSO-A) δ 7.11 (s，2Η)， ,,,· Ί ' ' 1 4·41 (s，2Η)，3·63 (s，3Η)，2.14 (s，6Η)。 (4-氫硫基-2,6-二甲基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物4C)之製備

HS

Ο

化合物4C以如述為化合物3C之相似方式自化合物4Β製備，在快速管柱層析法純化（梯度離析：1 〇〇%己烧至30°/〇 EtOAc/己烷）後，得到1.8克（82%)標題化合物。400 MHz 丨H NMR (DMSO〇 δ 6.90 (s，2H)，5·51 (s，1H)，4.39 (s， 2Η)，3.66 (s，3Η) ’ 2·10 (s，6Η) ; MS m/z 225 (Μ-1) 〇 {2,6-二甲基-‘“Η-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基 -45 - \ 200305403 (40) 發明說明續頁亞磺醯基卜苯氧基卜乙酸甲酯（化合物4D)之製備

化合物4C和5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑以如述為化合物1F之方式耦合，在快速管柱層析法純化（梯度離析：10% EtOAc/己烷至35% EtOAc/己烷）後，提供標題化合物（0.61克，57%)為黃色固體。mp 104-105 °C ; IR (薄膜）cm.1 : 1754，1325 ; 400 MHz 4 NMR (DMSOd6) δ 7·99 (d，2H，，/=8.3 Hz)，7·76 (d，2H，/=8.3 Hz)，7.02 (s， 2H)，4.41 (s，2H)，4.37 (s，2H)，3.65 (s，3H)，2.23 (s， 3H)，2.10 (s，6H) ; MS m/z 482 (M+l) ; 理論值 C，57.37 ; H，4·60 ; N，2·91 ;實驗值：C，57f.43 ; H， • I* i 1 4·55 ; N，2.94 〇 {2,6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑-5-基甲基亞磺醯基】-苯氧基卜乙酸（化合物4)之製備化合物4D以如述為化合物1之相同方式皂化，在自 CHC13/己烷再結晶後，得到標題化合物（0.29克，86%)為淡黃色固體。mp 1 57-1 58°C ; IR (薄膜）cnT1 : 1738，1326 ;400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 7.99 (d，2H，户8.3 Hz)， 7·76 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.02 (s，2H) , 4.36 (s，2H)，4·29 (s，2H)，2.22 (s，3H)，2·12 (s，6H) ; MS m/z 468 (M+l); 0.2H2O 理論值 C，56.09 ; Η, 4·36 ; N，2.97 ;實驗值：C，55.79 ; H，4.22 ; N，2.94。 200305403 (41) 發明說明續頁實施例5 曱氧基-2-甲基二—[4-甲基.,-2-(4-三氩jg某苯莘啤神基曱基亞碏醯某1-茉氣基卜乙酸（化合#

5-甲氧基-2-甲基酚（化合物5Α)之製備

2-羥基-4-甲氧基苯曱醛（3$，19·7毫莫耳）、曱醵銨（62 克，99毫莫耳）及鈀/碳（900毫克@10%)經加至26毫升冰乙酸及在1 1 〇 °c下加熱1小時。反應經冷卻、過濾及以水（丨〇〇毫升）稀釋。粗產物以氣仿（3x5〇毫升）萃取，以水、鹽水清洗及在無水硫酸鈉上脫水。生成之溶液經濃縮及用於下一步驟而無進一步純化。MS m/z 139 (M+1) 〇 5-甲氧基_2-甲基-4-硫氰酸基酚（化合物5B)之製備

化合物5B以類似實施例3 a之方式自化合物5 a製備。4〇〇 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 10.13 (s，1H)，7.25 (s，1H)， (42) 200305403 發明說明續頁 (s，3H)。MS”m/z 196 6·54 (s，1H)，3·77 (s，3H)V2 (M+l) 〇 (5-甲氧基_2-甲基-4-硫氱酸基 5C)之製備未氣基）-乙酸甲_(化合物

NCS

0〆 5C 化合物5C以類似化合物3B之方 MHz !H NMP. (DMSO-J6) δ 7.33 4·93 (s，2H)，3·84 (s，3H)，3·66 MS m/z 268 (M+l) 〇式自化合物5B製備。400 (s，1H)，6.72 (s，1H)， (s，3H)，2.09 (s，3H) o (5-甲氧基_2-甲基-4-硫氱酸基笨务* ♦氣基）-乙酸甲酯（化合物 5D)之製備

HS

°χΛ 5D 化合物5D以類似化合物3C之方式自化合物冗製備〇 4 0 0 H NMR (DMSO〇 δ 7.02 (s …，、s，1H)，6·54 (s，1H)，4.79 (s，2H)，4·41 (s，1H)，3.72 (s 、…，、s，3H)，3·64 (s，3H), 2·02 (s，3H)。MS m/z 243 (M+l) 〇>甲氧基-2-甲基-M4-甲基-2-(4、三氣甲基苯基基甲基亞確酿基1-苯氧基}-乙酸甲酶（化合物SE)之製備 MHz

〇Λ 〇〆 5Ε -48-

I 200305403 (43) 發明說明續頁

Dm，，· ' 化合物5E以類似化合物3D之方式自化合物5D製備。400 MHz !H NMR (DMSO-^6) δ 7.98 (d, 2H, /=8.4 Hz) ^ 7.76 (d，2H，《7=8.4 Hz)，7.02 (s，1H)，6.54 (s，1H)，4.84 (s，2H) ，4.20 (s，2H)，3.72 (s，3H)，3·64 (s，3H)，2.16 (s，3H)， 1.98 (s，3H) o NMR (DMSO-A) δ MS m/z 498 (M+l) 〇 {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基l·苯氧基卜乙酸（化合物5)之製備化合物5以類似化合物1之方式自化合物5E製備。mp 211-213°C ; IR (薄膜）cm·1 ·· 2936，1719，1328，1111 ; 400 MHz NMR (DMSO-A) δ 12.96 (s(br))，1H)，7.98 (d， 2H，J=8.4 Hz)，7.76 (d，2H，《7=8.4 Hz)，7·02 (d，1H，《7=0.4 Hz)，6.53 (s，1H)，4·71 (s，2H)，4·20 (s，2H)，3·73 (s， 3H)，2.16 (s，3H)，1·98 (s，3H) ; MS m/z 484 (M+l) 〇

I » ·♦* ' C22H2〇F3N〇4S2 理論值 C，54.65 ; H，4.17 ; N，2.90 ;實驗值 :C，54.68 ; H，4·15 ; N，2·84 〇實施例6 (2-甲氮某-5v曱基-4-Γ4-甲篡三氟甲某茉篡4 -5-基甲某亞礒1-茉氫某1-乙醢（化合物6)之合成

2_甲氧基-5-甲基酚（化合物6Α)之製備 200305403 發明說明續頁 (44)

標題化合物以類似化合物5 A之方式自3 -羥基-4-甲氧基苯甲酸製備。400 MHz NMR (DMSO-A) δ 8.73 (s，1H) ，6.71 (d，1Η，/=8.1 Hz)，6·53 (s，1Η)，6.48 (d，1Η，

Hz)，3·65 (s，3H)，2.10 (s，3H) ; MS m/z 139 (M+l) 〇 2-甲氧基-5-甲基-4-硫氰酸基酚（化合物6B)之製備

標題化合物以類似化合物3A之方式自化合物6A製備。 400 MHz 咕 NMR (DMSO〇 δ 9.7 (s(b〇，1H)，7.15 (s， 1H)，6·78 (1H)，3·73 (s，3H)，2·3 (s, 3H) ; MS m/z 196

(M+l) 〇 (2-甲氧基-5-甲基-4-硫氰酸基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物 6C)之製備〇

標題化合物以類似化合物3B之方式自化合物6B製備。 400 MHz lH NMR (DMSO〇 δ 7.22 (1H)，6.97 (s，1H), 4.81 (s，2Η)，3.75 (s，3Η)，3.65 (s，3Η) ’ 2.34 (s，3Η); -50- 200305403 發明說明續頁 MS m/z 268 (M+1) 〇 (4 -氮硫基-2-甲氧基-5-甲基笨氧基）-乙酸甲醋（化合物之製備

標題化合物以類似化合物3C之方式自化合物6C製備。 400 ΜΗζ NMR (DMSO-A) δ 6·96 (s，1H)，6.71 (s，1H) ，4.88 (s，1Η)，4·65 (s，2Η)，3·67 (s，3Η)，3·63 (s，3Η) ，2·08 (s，3H) ; MS m/z 243 (M+l)。 {2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑_5_ 基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜乙酸甲酯（化合物6E)之製備

標題化合物以類似化合物1F之方式自化合物6D製備。 400 MHz NMR (DMSO-A) δ 7·99 (d，2H，>8·4 Hz)， 7.76 (d，2Η，>8.4 Hz)，6·86 (s，1Η)，6·75 (s，1Η)，4.70 (s，2H)，4·27 (s，2H)，3.63 (s，3H)，3.60 (s，3H)，2·15 (s，3H)，2·06 (s，3H) ; MS m/z 498 (M+l) 〇 {2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_嘍唑-5-基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜乙酸（化合物6)之製備標題化合物以類似化合物1之方式自化合物6E製備。mp 165]67°C ; IR (薄膜）cm·1 : 2904，1747，1504，1326 ; -51 -

I 200305403 (46) 發明說明續頁 400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 12.91 (s(br)，1H) , 7·99 (d， 2H，/=8.4 Hz)，7·76 (d，2H，>8·4 Hz)，6.85 (s，1H)， 6.72 (s，1H)，4.59 (s，2H)，4.27 (s，2H)，3.60 (s，3H)， 2·15 (s，3H)，2·06 (s，3H) ; MS m/z 484 (M+l)。 C22H2〇F3N04S2 理論值 c，54.65 ; H，4·17 ; N，2·90 ;實驗值 :C，54.21 ; H，4·03 ; N，2.79。

實施例7 {3 J二^一曱一羞二1^_4-甲基-2-(4-三甲某笑篡盡唑I華曱早亞石買酿基1 -名ja‘基丨-乙酸（化合物7)之合成

3,5-二甲基硫氣酸基紛（化合物7 a)之製備 NCSA,

7A

7A以如述為化合物3A之相似方式自3,5-二甲基酚製備。 400 MHz !H NMR (DMSO-^6) δ 9.61 (s, 1H) ^ 6.64 (s, 2H) ，2.04 (s，6H) 〇 (3,5-—甲基-4-硫酸基苯氧基）_乙酸甲酯（化合物7b)之製備

化合物7 B以如述為化合物3 B之相似方式自化合物7 A製 •52- 200305403 (47) 發明說明續頁〆… 、:,·丨備，得到2·0克（95%)標題化合物，純度足夠供其後使用。 400 ΜΗζ NMR (DMSO〇 δ 6.63 (s，2Η) , 4.72 (s，2Η) ，3·62 (s，3Η)，2.08 (s，6Η)。 (4 -氮硫基-3,5-·—甲基苯氧基）-乙酸甲醋（化合物7C)之製備

化合物7C以如述為化合物3 C之相似方式自化合物7B製備，在快速管柱層析法純化（梯度離析：100%己烷至30%

EtOAc/己烧）後，得到0.38克（21%)標題化合物。400 MHz NMR (DMSO〇 δ 6·66 (s，2H)，4·68 (s，2H)，4·20 (s， 1Η)，3·63 (s，3Η)，2·23 (s，6Η) 〇 {3,5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-ρ塞嗤-5,-基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜乙酸甲酯（化合物7D)之製備

7D 化合物7C與5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑以如述為化合物1F之方式耦合，在快速管柱層析法純化（梯度離析：10% EtOAc/己烷至35% EtOAc/己烷）後，提供標題化合物（0·62克，79%)為黃色固體。mp 113。(：； IR (薄膜） cm*1 ： 1739 ^ 1 325 ； 400 MHz *H NMR (DMSO-^6) δ 7.99 (d，2H，^/=8.3 Hz)，7.76 (d，2H，J=8.3 Hz)，6.69 (s，2H)， 4·73 (s，2H)，4.04 (s，2H)，3.63 (s，3H)，2.25 (s，3H)， •53- 200305403 (48) 發明說明續頁〆.. ，，！ 1.94 (s，3H) ; MS m/z 482 (M+1) ; (：23出2尸31^0382理論值 C，57.37 ; H，4·60 ; N，2.91 ;實驗值：C，57.22 ; H，4·55 ;N，2.78 〇 {3,5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑基甲基亞磺醯基卜笨氧基}_乙酸（化合物7)之製備化合物7D以如述為化合物1 f之相同方式皂化，然後自 CHCI3/己烷再結晶後，得到標題化合物（0·22克，76%)為淡黃色固體。mp 1 84-1 85°C ; IR (薄膜）cm·1 : 1746，1320 ;400 MHz NMR (DMSO〇 δ 7·99 (d，2H，/=8.3 Hz)， 7·76 (d，2Η，/=8.3 Hz)，6·67 (s，2Η)，4.61 (s，2Η)，4.04 (s，2H)，2.25 (s，6H)，1.94 (s，3H) ; MS m/z 468 (M+l); C22H2〇F3Ni〇3S2 理論值 C，56.52 ; H，4.31 ; N，3.00 ;實驗值：C，56·19 ; H，4.23 ; N，2.91。、實施例8 {3-甲....氣^ -5-曱基_4-丄4-甲某-2-Γ4-三氤甲臬笑臬唑-5-基甲..基JL.續醯基卜苯氧基卜乙酸（化合物8)之合成

3-甲氧基-5-甲基-4-硫氛酸基酚（化合物8A)之製備

-54·

I 200305403 發明說明續頁 (49) 化合物8A以如述為化合物3A之相似方式自3-甲氧基-5-甲基酚製備，在自CHCh/己烷再結晶後，得到1.9克（13°/〇) 標題化合物。4〇〇 MHz 4 NMR (DMSO-A) δ 10.14 (s，1H) ，6.39 (s，2Η)，3.79 (s，3Η) ’ 2·35 (s，3Η) ; MS m/z 196 (M+l) 〇 3-甲氧基-5-甲基-4-硫氱酸基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物8B) 之製備

SCN 8B 化合物8 B以如述為化合物3 B之相似方式自化合物8 A製備，得到2.2克（87%)標題化合物，純度足夠供其後使用。 400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 6.60 (s，2H)，4.84 (s，2H)， 3·85 (s，3Η)，3·66 (s，3Η)，2.40 (s，3Η) ; MS m/z 268 (Μ+1)。 (4-氩硫基-3-甲氧基-5-甲基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物8C) 之製備

化合物8C以如述為化合物3 C之相似方式自化合物8B製備，在快速管柱層析法純化（梯度離析：5% EtOAc/己烷至 5 0% EtOAc/己烷）後，得到白色固體之標題化合物（〇 82克 -55·

I 200305403 (50) 發明說明續頁，45%” 400 MHz !H NMR (DMSO〇 δ 6·46 (s，1H)， 6·42 (s，1Η) ’ 4.71 (s，2Η)，4·24 (s, 1Η) ’ 3·76 (s，3Η)， 3.64 (s，3H)，2.16 (s，3H) ; MS m/z 243 (M+l) 〇 {3-甲氧基甲基[4_甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5_ 基曱基亞磺醯基】-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物8D)之製備

化合物8C與5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-p塞唑以如述為化合物1 F之方式耦合，在快速管柱層析法純化（梯度離析：5% EtOAc/己烷至50% EtOAc/己烷）後，提供標題化合物（0.71克，69%)為黃色固體。IR (薄膜）cm·1 : 1766 !325 ； 400 MHz NMR (DMSO-^6) δ 7.97 (d, 2H, >8.1 Hz)，7.75 (d，2H，J=8.1 Hz)，6.42 (s，1H)，6.37 (s， 1H)，4.75 (s，2H)，4.09 (s，2H)，3.74 (s，3H) , 3.63 (s， 3H) ’ 2.12 (s，3H)，2.01 (s，3H) ; MS m/z 498 (M+l); C23H22F3N 丨 04S2 理論值 C，55.52 ; H，4·46 ; N，2.82 ;實驗值：C，55.30 ; H，4·44 ; N，2.73。 (3_甲氧基_5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑基甲基亞確酿基】-苯氧基卜乙睃（化合物8)之製備化合物8D以如述為化合物1F之相同方式皂化，然後在自CHC13/己烷再結晶後，得到標題化合物（〇 14克，49〇/0) -56 -

I 200305403 (51) 發明說明續頁為淡黃色固體。mp 164-165°C ; IR (薄膜）cm·1 : 1726 , 1 323 ； 400 MHz !H NMR (DMSO-^6) δ 7.97 (d, 2H, y=8.1

Hz)，7.75 (d，2H，>8.1 Hz)，6·41 (s，1H)，6.35 (s，1H)， 4.62 (s，2H)，4.08 (s，2H)，3.73 (s，3H)，2.12 (s，3H)， 2.01 (s，3H) ; MS m/z 484 (M+l) ; 理論值 C，54.65 ; H，4·17 ; N，2·90 ;實驗值：C，54.12 ; H，4.06 ;N，2.69 0 實施例9 (2-墓丙基-5-甲基-444-甲基-2-C4-三氤甲某茉某咄-s-某甲基亞磺醯某1-茉氣某^乙醢（化合物9)夕合#

9 2-異丙基-5-甲基-4-硫氱酸基酚（化合物9A)之製備

標題化合物以類似化合物3A之方式製備。4〇〇 MHz NMR (DMSOJ6) δ 8·9 (s(b〇, 1H)，7.37 (s，1H)，6.86 (s， 1H)，3.23 (m，1H)，2.38 (s，3H)，1·12 (d，6H，^7」Hz) ;MS m/z 208 (M+l) 0 (2-異丙基_5-甲基-4 -硫氣酸基苯氧基）_乙酸甲醋（化合物 •57 · 200305403 發明說明續頁 9B)之製備

標題化合物以類似化合物3 B之方式自化合物9 A製備。 400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 7.41 (s，1H)，6·86 (s，1H) ，4.86 (s，2Η)，3.65 (s，3Η)，3·20 (m，1Η)，2_38 (s，3Η) ，1.1 (d，6H，《/=7·2 Hz) ; MS m/z 280 (M+l)。

(2-異丙基-4-氩硫基-5-甲基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物9C) 之製備標題化合物以類似化合物3C之方式自化合物9B製備。 400 MHz !H NMR (DMS0^6) δ 7.37 (s, 1H) ^ 6.86 (s, 1H) ，5.0 (s，1H)，4.85 (s，2H)，3.68 (s，3H)，3.23 (m，1H)， 2.28 (s，3H)，1.12 (d，6H，/=6.8 Hz) ; MS m/z 255 (M+l) 〇 {2-異丙基-5-甲基-4-【4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-S_ 基甲基亞磺醯基】-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物9D)之製備

標題化合物以類似化合物1F之方式自化合物9C製備。 -58- 200305403 (53) 發明說明續頁 400 MHz !H NMR (DMSO-^6) δ 7.98 (d, 2H, J=8 Hz) ^ 7.76 (d，2H，J=8 Hz)，6.94 (s，1H)，6.74 (s，1H)，4.76 (s，2H) ，4.17 (s，2H)，3.63 (s，3H)，3·1 (m，1H)，2.24 (s，3H)， 1.93 (s，3H)，0.96 (d, 6H，>7.2 Hz) ; MS m/z 510 (M+l) 〇 {2-異丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）_嘍唑基甲基亞項酿基】·"本氧基}-乙酸（化合物9)之製備標題化合物以類似化合物1之方式自化合物9D製備。mp 168-171°C ; IR (薄膜）cm」：2956，2583，1749，1326 ; 400 MHz 咕 NMR (DMSO〇 δ 12.94 (s(br)，1H)，8.00 (d， 2H, «7=8·4 Hz)，7.78 (d，2H，J=8.4 Hz)，6·95 (s，1H)， 6.74 (s，1H)，4·66 (s，2H)，4.18 (s，2H)，3.11 (m，1H)， 2.27 (s，3H)，1·95 (s，3H)，0.98 (d，6H，J=7.2 Hz) ; MS m/z 496 (M+l) ; C24H24F3N03S2 理論值 C，58.17 ; H，4.88 ; N，2.83 ;實驗值：c，57.73 ; H，4.62 ; N，2.75。實施例10 {2上二甲某-2-(4-三氟甲某茉某唑-5-某甲基mi.盖..L·蓋A基乙醢（化合物10)之合成

2,6-二異丙基-4_琉氰酸基盼（化合物1〇人）之製備 -59-

I (54) 200305403 發明說明續頁

標題化合物以類似化合物3A之方式制μ f 々式製備。400 MHz NMR (DMSO-c/6) δ 8·8 (s，1H) ’ 7.22 (s，2H)，3.25 (m，2H) ，1.1 (d，12H，/=7.2 Hz) ; MS m/z 236 (M+l)。 (2,6-二異丙基-4-硫氰酸基苯氧基）_乙酸甲酯（化合物l〇B) 之製備

10B 標題化合物以類似化合物3B之方式自化合物10A製備。 400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 7,37 (s，2H)，4.44 (s，2H) ，3.68 (s，3Η)，3·23 (m，2Η)，1.12 (d，12Η，·7=6·8 Hz); MS m/z 308 (Μ+1)。 (2,6-二異丙基-4-氩硫基-5-甲基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物

10C)之製備標題化合物以類似化合物3C之方式自化合物10B製備。 400 MHz NMR (DMSO-A) δ 7.37 (s，2H)，4·88 (s，1H) ，4·49 (s，2Η)，3·7 (s，3Η)，3·23 (m，2Η)，1.12 (d，12Η， •/=6.8 Hz) ; MS m/z 283 (M+l) 〇 -60· 200305403 (55) 發明說明續頁 {2,6-二異丙基-4-[4 -甲基- 2-(4-三氟甲基苯基塞嗤-5-基甲基亞續醯基】-苯氧基}-乙酸甲醋（化合物l〇D)之製備

標題化合物以類似化合物1F之方式自化合物1 〇c製備。 400 MHz NMR (DMSO〇 δ 7.97 (d，2H，，=8.4 Hz)， 7.76 (d，2H，/=8.4 Hz)，7.00 (s，2H)，4.3 (m，4H)，3.66 (s，3H)，3·13 (m，2H)，2.04 (3H)，1·〇1 (d，12H，J=7.2

Hz) ; MS m/z 538 (M+l)。 {2，6-二異丙基-4-[4 -甲基-2-(4-三氟甲基苯基卜塞吐基甲基亞確酿基】-苯氧基}-乙酸（化合物1〇)之製備標題化合物以類似化合物1之方式自化合物1 〇D製備。 mp 161-163°C ; IR (薄膜）cm」·· 2966，1739，1438，1323 ;400 MHz 'H NMR (DMSO〇 δ 12.93 (s(br)，1H)，7_8 (d，2H，7=8 Hz)，7·76 (d，2H，Hz)，7.00 (s，2H)，4·32 (s，2H)，4·2 (s，2H)，3.12 (m，2H)，2.03 (s，3H)，1·〇1 (d， 12H，/=7.2 Hz) ; MS m/z 524 (M+l) ; C26H28F3N03S2理論值 C，59.64 ; H，5.39 ; N，2.67 ;實驗值：C，58.82 ; H， 5.54 ; N，2.48 〇實施例1 1 2-甲基-2-{4-i_4二甲基三氤甲某茉某唑-5-臬甲苹；|t； 200305403 (56) 發明說明續頁岌卜茉某卜》^藤^匕金也-⑴之仓A·

2-(4-芊氧基苯基）-2-甲基丙酸曱酯（化合物11A)之製備 1) ·(心芊氧基苯基）-乙酸（10克，41毫莫耳）經溶於MeOH (100毫升）及然後以ΗβΟ4 (5毫升）處理。反應混合液經迴流過夜。MeOH經蒸發及殘留物以水和乙醚稀釋。液層經分開及水層以乙醚（2x30毫升）萃取。合併之有機液以 MgS04脫水及濃縮，得到產物（10.24克，97%)白色結晶。 MS: 257 (M+1)4* 2) ·在含NaH (2·34克，58·5毫莫耳）之THF (150毫升）懸浮液中，加入上酯（5.0克，19·8毫莫耳）之THF (50毫升）溶液，接著逐滴加入曱基碘（6.65克，47毫莫耳）。混合液在室溫下攪拌過夜。加入水（1 〇〇毫升）及液層經分開。水層以乙醚（2x50毫升）萃取。合併之有機液以MgS〇4脫水及蒸發’得到黃色固體為想要產物丨1A (4.37克，79%)。 MS: 285 (M+l) + 2-(4-二甲基硫胺甲醯氧基苯基卜2-甲基丙酸甲酯（化合物 11B)之製備 -62-

I 200305403 (57) 發明說明續頁

11B 1) ·化合物11A (2·08克，7.31毫莫耳）經溶於Me〇H (5〇毫升）及接受由20% Pd/C催化之氫化條件。17小時後，反應混合液經過濾及濾液經蒸發，得到想要產物為白色固體 (1·85 克，100%) 2) .自上得到之酚化合物〇·0克，5· 15毫莫耳）經溶於二氧六圜（10毫升），接著加入Et3N (1_04克，1〇·3毫莫耳）、 DMAP (63毫克，0.52毫莫耳）及二甲基硫胺甲醯氣（〇76克，6· 1 8毫莫耳）。反應混合液經迴流過夜。冷至室溫後，反應混合液以EtOAc (100毫升）和H2〇 (1〇〇毫升）稀釋。液層經分開及水層以EtO Ac (2x50毫升）萃取。合併之有機液在

MgS〇4上脫水及濃縮，得到想要產物丨1B為棕色油（1 61克，100%) MS: 282 (M+l) + 2-(4 -氩硫基苯基）-2-甲基丙酸甲酶（化合物uc)之製備 Η

Me 1)·含化合物11B (1.61克，5·15毫莫耳）之十四烷（2〇毫升）經熱至迴流過仗。冷至室溫後，溶劑經傾倒及殘留物以己烷清洗。其然後溶於Et〇 Ac (1〇〇毫升）及以h2〇清洗，在上MgS〇4脫水及濃縮，得到想要產物為黃褐色固體（(hl 5 -63-

I 200305403 (58) 發明說明續頁克）。更多結晶（0 · 3 9克）自先刖傾倒之十四烧溶液中收华反應之總產量為34% (0.54克）。 MS: 282 (Μ+1) + 2).上產物（0.54克，1·92毫莫耳）立即溶於Me〇H (5毫升）及以NaOMe (0.114克’ 2.11毫莫耳）處理。反應混合液經熱至迴流過夜及M S指出存在著想要產物1 1 c。反應經冷至室溫及用於下一步驟而無純化。 MS: 209 (M-l) + 2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基塞唑基甲基亞續醯基】-苯基}-丙酸（化合物11)之製備 1) ·在上混合液中，加入含氣化物1B (〇·25克，0.86毫莫耳）之MeOH (10毫升）溶液及生成之溶液經熱至迴流過夜。MeOH然後經減壓濃縮除去及殘留物經溶於Et〇Ac (5〇毫升）及以Ηβ清洗。溶劑在MgSCU上脫水及濃縮，得到粗產物為油。其由矽膠層析法純化，以丨〇% Et〇Ac/己烷離析，得到純產物（〇·22克，24%)為黃色油。 MS: 466 (M+l) + 2) ·上甲酿（0.22克，〇·4毫莫耳）經溶於THF (10毫升）及以LiOH.H2〇 (0.1克，2毫莫耳）處理。迴流過夜後，反應混合液經冷至室溫及以水性HC1 (1 N)中和。除去溶劑及濾掉固體及以EtOAc清洗。濾液在MgS〇4上脫水及濃縮，得到想要產物化合物11為黃色固體（〇 17克，96%)。MS: 452 (M+l)+ ’ CHN理論值：C 58.52，Η 4·46，N 3.10 ;實驗值：C 58.65，Η 4·33，Ν 3·04 〇 I - 64 -

I (59) (59)200305403 發明說明續頁實施例1 2 某甲…α 烷羧酸（化舍物12、夕金^

苯基環丙烧叛跋甲酯（12A)之製備

2-苯基環丙烧叛酸（5克’ 3〇.86毫莫耳）經溶於Me〇H U〇〇毫升）及然後以邮〇4 (2毫升）處理。反應混合液經迴流過夜。MeOH經蒸發及殘留物以水和乙醚稀釋。液層經分開及水層以乙_ (2x30毫升）萃取。合併之有機液以 M g S Ο4脫水及》辰纟fg ’得到產物化合物1 2 a (5 · 3克，9 7 %)為白色結晶。 MS: 177 (M+l) + 2 _(4-氣項醯基苯基）_環丙烷羧酸甲酯（化合物12 B)之製備

氣磺酸（10毫升）經冷至〇°C。化合物12A (2.0克，11.36 毫莫耳）在30分鐘内加入。混合液在室溫下3小時攪拌及倒入冰（100克）^霧狀溶液以乙醚（2 X 100毫升）萃取。萃取液 -65- 200305403 (60) I發明說明續黃以硫酸鎮脫水及濃縮’得到棕色油，其通過短石夕膠塾，得到想要產物12B (2.96克，95%)為白色板。 NMR ('H, CDC13): δ 7.95 (2Η, m) > 7.29 (2H, m) ^ 3.74 (3H，s)，2·68 (1H，m)，2.03 (1H，m)，1.78 (1H，m) , 1·41 (1 H，m) 〇 2-(4-氫硫基苯基）-環丙烷羧酸甲酯（化合物12C)之製備

上產物12B與錫粉（4.4克，37·7毫莫耳）在MeOH (10毫升）和4 M HC1/二氧六圜（10毫升）中迴流。3小時後，反應混合物與CH2C12 (1〇〇毫升）倒入冰中。液層經分開及水層以 CH2C12 (2x50毫升）萃取。合併之有機液以硫酸鎂脫水、過濾及蒸發，得到硫醇化合物12C為黃色油（1.06克，70%)。 MS: 207 (M-l) + 2-[4_(4-甲基-2_對甲苯基嘧唑-5-基亞磺醯基）-苯基】-環丙烧羧酸甲酯（化合物12D)之製備

化合物12C (ΐ·〇6克，5.09毫莫耳）與氣化物1B (1.3克， 4.4毫莫耳）和Cs2c〇3 (3.3克，1·〇7毫莫耳）溶於乙腈（8〇毫升）。反應混合液在室溫下搜拌過夜。加入乙醚（5 0毫升）和 Η2〇及攪拌繼續再5分鐘。液層經分開及水層以乙醚（2X 100 (61) (61)200305403 發明說明續頁笔升）萃取。合併之有機液在MgS04上脫水及濃縮成油。粗產物由官桂層析法純化，以EtOAc離析，得到想要產物化5物1 2D為稠黃色油（1 · 1克，47%)。 MS: 464 (M+i)+。 1 {4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基噻唑_5_基甲基亞磺醯基】 -苯基}_丙酸（化合物I2)之製備在含上甲酿化合物KD (0.38克，0.82毫莫耳）之MeOH (7 毫升）及THF (7毫升）溶液中，加入Li0H.H20 (69毫克， 1.64毫莫耳）。迴流過夜後，溶液經冷至室溫及溶劑由減壓漢縮除去。殘留物經溶於水及以1 N HC1中和。霧狀溶液以EtOAc (3x50毫升）萃取及萃取液以MgS04脫水。粗產物由層析法純化，得到黃色固體，其進一步以乙醚清洗，生成想要產物為黃色結晶（1 1 6毫克，3 1 %)。 MS: 450 (M+】）+ 〇實施例1 3 1 - ( 4rI4：...曱基-2-(4-三氤甲臬芰臬V,盡唑-5-某甲某亞砝SiHl -苯基}-環丙烷羧醢f化合物13)之合成

1-苯基環丙烷羧酸甲酯（化合物13 A)之製備

〇V

13A -67-

I 200305403 發明說明續頁化合物13A依循實施例12A之程序由2-苯基環丙烷羧酸置換以化合物1 -笨基環丙烷羧酸製成。化合物1 3 A以定量產量製成。MS: 177 (M+l)+。 1-(4-氣磺醯基苯基）-環丙烷羧酸甲酯（化合物13B)之製備

化合物13B類似於化合物12B地製備。57%產量。MS: 239 (M-C1)+ 〇 1-(4-氛硫基苯基）-環丙烷羧酸甲酯（化合物13C)之製備

化合物13C類似於化合物12C地製備。甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基】 -苯基卜環丙烷羧酸甲酯（化合物13D)之製備

13D 化合物1 3D類似於化合物1 2D地製備，使用粗產物化合物13C。兩步驟之產量為12%。15D之MS: 464 (M+l)+。 l_{4-[4-甲基_2-( ‘三氟甲基苯基塞唑-5_基甲基亞磺醯基】 -苯基卜環丙烷羧酸（化合物13)之製備 -68 - 200305403 (63) 發明說明續頁化合物1 3類似於化合物1 2製備。化合物i 3以54%產量製備。MS: 450 (M+1).。實施例1 4 二曱基二iz·.氟甲-基t基寒4 -5-基甲某亞石备8¾早」 -茉某}-璞成烷羧酸（化合物

1-苯基環戊烷羧酸甲酯（化合物14A)之製備 cPc

14A 化合物14A依循實施例12A之程序由2-苯基環丙烷羧酸置換以1 -笨基環戊烷羧酸製成。化合物14 A以定量產量製成。MS: 205 (M+l)+。 1-(4-氣磺醯基苯基）-環戊烷羧酸甲酯（化合物14B)之製備

化合物14B類似於化合物12B地製備。50%產量。MS: 267 (M-C1)+ 〇 1-(4-氱硫基苯基）-環戊烷羧酸甲酯（化合物14C)之製備 -69-

I 200305403 (64) 發明說明續頁

化合物14C類似於化合物12C地製備。 {4_丨4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-，塞唑-5-基甲基亞磺醯基I -苯基卜環戊烷羧酸甲酯（化合物14D)之製備

化合物14D類似於化合物12D地製備，使用粗產物化合物14C。兩步驟之以產量為31%。14D之MS: 492 (M+l)+ l-{4_[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基1 -苯基}-環戊烷羧酸（化合物14)之製備

化合物14類似於化合物12以80%產量製備。MS: 478 (M+l)+ 〇實施例1 5 4-甲篡-4-(444-曱基-2-(4-三氟甲基茉某唑_5·其甲某iL 碏醯某V茉基卜戊酸（化合物15)之合成

-70·

I

I 200305403 (65) 發明說明續頁 4-甲基-4-苯基戊酸甲酯（化合物15A)之製備

Et 15A 化合物15A以對應巴豆酸鹽由Pd/C ‘（10%)催化之氫化以 93%產量製備。1\/13:221(]^+1)+。 4-(4-氣磺醯基苯基）-4-甲基戊酸乙酯（化合物15B)之製備

化合物15B類似於化合物12B地以85%產量製備。MS: 283 (M-C1)+。 4-(4-氱硫基苯基）-4-甲基戊酸乙酯（化合物15C)之製備

化合物15C類似於化合物12C地製備。 4 -甲基- 4_{4 -丨4 -甲基- 2-(4-三氣甲基苯基）-魂唾-5-基甲基亞磺醯基卜苯基卜戊酸乙酯（化合物15D)之製備

化合物1 5D類似於化合物1 2D地製備，使用粗產物化合物15C。兩步驟之產量為21%。17D之MS: 508 (M+l)+。 4-甲基-4-{4-丨4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞 200305403 (66) 發明說明續頁磺醯基]-苯基卜戊酸（化合物15)之之製備化合物1 5類似於化合物1 2地製備。化合物1 5以3 8%產量製備。MS: 480 (M+l)+。實施例1 6 3-{4-Γ4-甲篡-2-(4-三氟甲基笨基嘧唑-5-基甲某凸碏醢莘1 -苯氣某1-兩S參（化合物16)之合成

〇 3-苯氧基丙酸甲酯（化合物16A)之製備

16A 化合物16A可購自米渥奇之Aldrich，威斯康辛州。 3_(4·氣磺醯基苯氧基）-丙酸甲酯（化合物16B)之製備

16B 化合物16B類似於化合物12B地製備。69%產量。 3-(4_氱硫基苯氧基）-丙酸甲酯（化合物16C)之製備

16C 化合物16C類似於化合物12C地製備。 3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-基甲基亞磺醢基】 •苯氧基}-丙酸甲酯（化合物16D)之製備 -72· 200305403

發明說明續頁化合物1 6D類似於化合物1 2D地製備，使用粗產物化合物1 6C。化合物1 6D以49%產量製備。MS: 2 1 1 (Μ-1)+。 3-{4-[4 -甲基- 2-(4-三氟甲基苯基）-ι»塞嗤-5-基甲基亞續酿基I -苯氧基卜丙酸（化合物16)之製備化合物16由酯與濃HBr處理，以17%產量製備。MS: 454 (M+1)、實施例1 7 2-Π -甲氮某-4-Γ4-甲基-244-三氟甲某笑某篡甲羞亞碏醯某1-茉基卜2-甲基丙醢（化合物17)之合成

2-(3-甲氧基苯基）-2-甲基丙酸甲酯（化合物17A)之製備

17八類似於化合物11八地製備。“3:209 (1^+1)+。 2-(4-氣磺醯基-3-甲氧基苯基）-2-甲基丙酸甲酯（化合物 17B)之製備 -73- 200305403 (68) 發明說明續頁〇々 Cl〆

17B類似於化合物12B地製備。39%產量。MS: 271 (Μ-Cl)+。 2-(4-氰硫基-3-甲氧基苯基）-2-甲基丙酸甲酯（化合物17C) 之製備

1 7C類似於化合物1 2C地製備。以未純化油使用。MS: 239 (M-l)+ 〇 2-{3-甲氧基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜2-甲基丙酸甲酯（化合物17D)之製備

化合物17D類似於化合物12D地製備。快速管柱純化後，產量為 12%。MS: 496 (M+l)+。 -甲氧基-甲基- 2-(4-三氟甲基苯基塞嗤-5-基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜2-甲基丙酸（化合物17)之製備化合物1 7類似於化合物1 2地製備。化合物1 7以50%產量製備。MS: 482 (M+l)+。實施例1 8 200305403 (69) 發明說明續頁 3-甲某-3-Μ_Γ4-甲某氟甲篡茉基V嘧嗤-5-某甲采亞碏醯基1-茉基丨-丁醅（Wh合物18)之合成

3 -甲基-3-苯基丁酸甲醋（化合物18A)之製備

1 8 A類似於化合物1 1A地製備。9 6 %產量。M S: 1 7 9 (Μ+1)、 2 -甲基苯基丙-1-酵（化合物18Β)之製備 c^°

18B 18B類似於化合物1A地製備。定量性產量。MS: 133 (M-Η20)+ ο 3_甲基_3_苯基丁赌（化合物18C)之製備

|0jX/CN

^ ^ 。 18C 甲績酿氣在0°C下經加入化合物18B溶於CH2C12和三乙胺之搜拌溶液。混合液在室溫下攪拌4小時。其然後以 CHAh稀釋及以ix飽和nh4C1、lx鹽水清洗，脫水 (MgSCU)及溶劑在真空中除去，得到2 68克（88%)甲磺酸化 -75- 翁 200305403 (70) 發明說明續頁之化合物。自以上所得之甲磺酸化中間物經溶於DMSO及加入氰化鈉。混合液在100°C下加熱過夜。冷至室溫後，反應混合液以水稀釋及以乙醚分層。液層經分開及水層以乙醚萃取。合併之有機液在MgS04上脫水及濃縮，得到粗產物為油。其由矽膠層析法純化，以1 0% EtOAc/己烷離析，得到想要化合物18C為澄清油（〇·26克，26%)。MS: 160 (M+l)+。 4-(2-氰基-1，1-二甲基乙基）-苯磺醯氣（化合物18D)之製備

180類似於化合物123地製備。71%產量。1^3:222 (1^-Cl)+。 3-(4-氰硫基苯基）-3-甲基丁腈（化合物18E)之製備

18E類似於化合物12C地製備。92%產量。MS: 252 (M+1)、 3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基卜苯基卜丁腈（化合物i8F)之合成製備

-76-

I 200305403 (71) 發明說明續頁 1 8F類似於化合物1 2D地製備。快速管柱純化後，產量為 20%。MS: 447 (M+l)+。 3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑-5_基甲基亞項酿基】-苯基卜丁酸（化合物18)之製備在2-甲氧基乙醇中攪拌之化合物18F經加入3〇0/〇 Na〇H溶液。混合液在迴流下加熱過夜。溶劑在真空中除去，得到 -粗產物為暗色油。其由矽膠層析法純化，以丨5% EtOAc/己心烧離析，得到想要化合物18為黃色固體（〇·〇ι4克，8%)。鲁 MS: 466 (M+l)+。實施例1 9 二甲氧皋-5-『4_甲某-2_M-三氤甲篡笑篡唑-5-某 I··基亞碍醯基lv笨基卜丙酸（化合物19)之合成

3_(2,4-二甲氧基苯基）-丙酸乙酯（化合物19A)之製備

含2,4-二甲氧基苯甲醛之THF在0°C下經加入氫化鈉和磷酸基乙酸二乙酯在THF之攪拌溶液中。1 5分鐘後，加入水及混合液在室溫下攪拌2小時。液層經分開及水層以乙醚萃取。合併之有機液以MgS04脫水及濃縮成定量產量之黃色油。MS: 237 (M+l)+。 •77-

I 200305403 (72) 發明說明續頁化合物19A然後以不飽和油由Pd/C (10%)催化之氫化以 8 8%產量製備。]^:239 (]\4+1)+。 3-(5-氣磺醯基_2,4_二甲氧基苯基）-丙酸乙酯（化合物19B) 之製備〇

19B 19B類似於化合物12B地製備。52%產量。MS: 301 (M-Cl)+。 3-(5-氫硫基_2,4_二甲氧基苯基）-丙酸乙酯（化合物19C)之製備

19C類似於化合物12C地製備。以未純化油使用。MS: 271 (M+l)+。 3-{2,4_二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-，塞唑-5-基甲基亞磺醯基卜苯基卜丙酸乙酯（化合物19D)之製備

1 9D類似於化合物1 2D地製備。快速管柱純化後，產量為 45%。MS: 526 (M+l)+。 -78-

I 200305403 (73) 發明說明續頁 3-{2,4-二甲氧基_5_[4_甲基_2_(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-基甲基亞磺醯基l·苯基卜丙酸（化合物19)之製備化合物19類似於化合物12地製備。化合物19以54%產量製備。MS: 498 (M+l)+。實施例20 I {7二甲氣基-4-『4-甲某-2-(4-三荦甲臬笑某塞唑·％華甲某亞石蔷酿幕1 -本基）-丙酸（化合物20)之合成

3-(2,5-二甲氧基苯基）_丙酸乙酯（化合物20Α)之製備

〇/ 20Α類似於化合物19Α地製備。94%產量。MS: 239 (M+l)+。 3-(4-氣磺醯基-2,5-二甲氧基苯基）-丙睃乙酯（化合物20B) 之製備

20B類似於化合物12B地製備。88%產量。MS: 301 (M-Cl)+。 -79-

I

I 200305403 發明說明續頁 3-(4-氩硫基-2,5-二甲氧基笨基卜丙酸乙酯（化合物2〇c)之製備

271 (Μ+1)、

甲基亞磺醯基卜苯基}-丙酸乙酯（化合物2〇D)之製備

化合物20D類似於化合物1 2D地製備。快速管柱純化後，產量為 26%。MS: 526 (M+l)+。夂口巧-二甲氧基-斗-丨仁曱基-:气仁三氟甲基苯基卜喳唑-^基甲基亞項酿基】-苯基}-丙酸（化合物20)之製備化合物2 0類似於化合物1 2地製備。化合物2 〇以9 8 %產量製備。MS: 498 (M+l)+。實施例2 1 12^4-二甲氩某-5-Γ4-甲基三氟甲其节其Id岫-5·盖甲碏醯基1-乙酸ί化合物21)之_合成

-80 - 200305403 (75) 發明說明續頁 (2,4-二甲氧基苯基）-乙酸甲8旨（化合物2i a)之製備

2 1 A類似於化合物1 2 A地製傷。定量性產量。ms : 2 1 1 (M+l)+ 〇

(5-氣項酿基-2,4-二甲氧基苯基）-乙酸曱酯（化合物2lB)之製備

21B類似於化合物12B地製備。83%產量。MS: 307 (M+l)+。 (5-氩硫基-2,4-二甲氧基苯基）-乙酸甲酯（化合物21C)之製備

21C 21C類似於化合物12C地製備。以未純化油使用。MS: 243 (M+1)、 {2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑基曱基亞磺醯基]-乙睃甲酯（化合物21D)之製備 -

21D類似於化合物12D地製備。快速管柱純化後，產量 • 81· 200305403 (76) 發明說明續頁為 25% 〇 MS: 498 (M+l)+。 {2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-2_(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基卜乙酸（化合物21)之製備化合物2 1類似於化合物12地製備。化合物2 1以8 2 %產量製備。MS: 484 (M+l)+。實施例22 1^{4-「4-甲基-2-(4-三氣甲基茉某）-4唑-5-篡甲氪其卜苹早| d^吡咯-1-基丙酸（化合物22)之合杰

3-{4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-在唑-5-基甲氧基卜苯基} -2-峨哈-1-基丙酸甲醋（化合物22 A)之製備

化合物22A根據實施例1F之方法製備，採用3·(4•羥基苯基比咬-1-基丙酸甲醋。MS: 501 (Μ+1)4*。 3]4_μ-曱基-2-(4-三H甲基苯基）_屢唾I基甲氧基】_苯^ 叶匕洛-1-基丙酸（化合物22!)之製傍化合物22根據實施例1之方法製借，才木用化合物22A。 MS: 487 (M+1)、 -82· 200305403 (77) 發明說明續頁實施例23 3-{4-「4-甲1-2-〔4-三氟甲基笑某）-邊唑-5-基曱氯基1-苹篡1 -2-茉某丙醢（化合物23)之会成

23 3-{4-[4 -甲基·2-(4-三氟甲基苯基）-遠嗤-5-基甲氧基卜苯基} -2-苯基丙酸甲酯（化合物23Α)之製備

化合物23Α根據實施例1F之方法製備，採用3-(4·經基笨基）-2-苯基丙酸曱酯。MS: 512 (M+l)+。 3-{4-[4 -曱基-2-(4-三氣甲基苯基）-〃塞峻-5-基甲氧基】_苯基） -2-苯基丙酸（化合物23)之製備化合物23根據實施例1之方法製備，採用化合物23 a。 MS: 498 (M+1)、實施例24 曱基二Κ,·4-三氟曱基苯基）m二某凸旙基1 -笨基）-2-叶k咯-1-某丙醢（化合物24)之合t -83- 200305403 (78) 發明說明續頁

3-(4-二甲基胺甲醢胺基亞確酿基苯基）·2-峨洛-1-基丙酸甲醋（化合物24Α)之製備

3-(4-羥基苯基）-2-苯基丙酸甲酯、EtsN、4-二甲基胺基吡啶及二甲基硫胺甲醯氣在二氧六園中經迴流丨6小時。除去大部份溶劑後，混合液在乙酸乙酯與水間分配。有機層經分開，以水清洗、脫水、過遽及蒸發，得到‘二曱基硫胺曱醯氧苯基丙酸甲酯，用於下一步驟而無進一步純化。含4-二曱基硫胺曱醯氧苯基丙酸曱酯之THF經逐滴加至十四烧之迴流溶液，迴流再3小時。溶劑在冷至室溫後傾倒，剩下之油以己烷清洗幾次。其由快速管柱層析法純化，得到化合物 24A。MS: 333 (M+l)+。 3-{4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基] -苯基卜2-吡咯-1-基丙酸（化合物24)之製備化合物24A在MeOH和NaOH之溶液經迴流5小時。然後加入5-氣曱基-4-曱基-2-(4·三氟曱基苯基）-，塞唑及混合液 -84 - 200305403 (79) 發明說明績頁經迴流另一小時。除去溶劑及粗產物由快速管柱層析法純化，得到化合物24。MS: 503 (M+l)+。實施例25 乙齓基胺某V2-甲基-44M-甲某:氮甲某）笼某唑-5-基Β甲鈽基、茉氫某1乙醅舍物25)之—合成

(2-甲基-4-羥基-5-甲基苯基）硫羰腈（化合物25A)之製備

OH

SCN 2SA 5-胺基-2-甲基酚、硫·氰酸鈉及溴化鈉在無水曱醇之混合液中，在30分鐘内逐滴加入含溴之曱醇及允許在〇°C下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉以帶至pH 7，及粗產物以乙酸乙醋萃取。合併之有機層以鹽水清洗，在無水硫酸納上脫水，濃縮及使用正相層析法純化，得到標題產物。400 MHz 咕 NMR (DMSO〇 δ 9.72 (s，1H)，7.10 (s，1H)， 6.30 (s，1Η)，5.59 (s，2Η)，1·98 (s，3Η) 〇 2-(3-胺基-4-氰基硫-6-曱基苯氧基）乙酸甲酯（化合物25Β) 之製備

標題化合物以類似於實施例3Β之方式，以自實施例25A • 85 - 200305403 (80) 發明說明續頁之產物、溴乙酸甲酯及碳酸铯於乙腈中製備。400 MHz 1Η NMR (DMSO〇 δ 7·20 (s，1Η)，6.28 (s，1Η) ’ 5·71 (s， 2H)，4.77 (s，2H)，3.71 (s，3H)，2·〇4 (s，3H)。 2-[5-(乙醯基胺基）-4-氰基硫-2-甲基苯氧基】乙酸甲酯（化合物25C)之製備

自實施例25B之產物和乙酸酐在吡啶之昆合液在常溫下攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯，以水、鹽水清洗，在無水硫酸鈉上脫水，濃縮 “Ι^]25〇 400 ΜΗζ1ίίΝΜΙΙ(0Μ30-Α) δ 7.55 (s，1Η)，6·81 (s，1Η)，4.90 (s，2Η)，3·70 (s， 3Η)，2·23 (s，3Η)，2·07 (s，3Η)。 2-[5-(乙醯基胺基）-2-甲基-4-亞磺醯基苯氧基】乙酸甲酯（化合物25D)之製備

SH /^=° 25D 自實施例2 5C之產物、二硫蘇糖醇和0·2 Mif在曱醇之混合液經迴流1小時。冷卻後，加入乙酸乙酯，以水、鹽水清洗，在無水硫酸鈉上脫水、濃縮及使用正相層析法純化，得到標題產物。400 MHz 4 NMR (DMS0d6) δ 9·26 (s， -86 - 200305403 (81) 發明說明續頁 1H)，7·25 (s，1H)，7·20 (s，1H)，4.81 (s，2H)，3.71 (s， 3Η)，2·12 (s，3Η)，1·95 (s，3Η)。 2_[5-(乙醯基胺基）_2-甲基甲基-2-丨4-(三氟甲基）苯基】（1，3-嘧嗤-5-基）}甲硫基）苯氧基】乙酸甲酯（化合物25E) 之製備 Γϊ

標題化合物以類似於實施例1F之方式，以自實施例25Ε) 之產物、5_(氣甲基）·‘甲基-2-[4彳三氟甲基）苯基]β1，弘噻唾及碳酸鉋於無水乙腈中製備。400 MHz !H NMR (CDC13) δ 8·25 (s，1H)，7.92 (m，3H)，7.68 (d，2H)，4.70 (s，2H) ，4.00 (s，2H)，3·81 (s，3H)，2.20 (s，3H)，2·12 (s, 3H) ，2.02 (s，3H)。MS m/z 524.83 (M+l) 〇 2-[5-(乙酿基胺基）-2 -甲基_4-({4-甲基-2-[4-(三敗甲基）苯基】（1，3-〃塞唑-5-基）}甲硫基）苯氧基】乙酸（化合物25)之製備標題化合物以類似於實施例1之方式，以實施例2 5 e之產物及氫氣化經單水合物在四氫吱喃/水混合液（1 〇: 1)中製備。MS m/z 510.75 (M+1) 〇實施例2 6 - 氟-2-甲_基甲基:12：：xizL£氟甲基）茉篡U1 3-毺二來：5 -基.）}甲硫基）本乳基1乙酸（化合物2 6)之合成 -87· 200305403 (82) 發明說明續頁

5-氟-2-甲基酚（化合物26A)之製備

OH

26A

5氣-2-曱基本基胺在濃硫酸和水之混合液經加熱直至得到澄清溶液，然後冷至〇。(：，在1 5分鐘内逐滴加入亞確酸鈉之水溶液，然後倒至煮過之飽和硫酸銅溶液及加熱丨5分鐘、冷卻及以乙酸乙酯萃取，以水、鹽水清洗，在無水硫酸鈉上脫水及濃縮，以高純度得到26A。400 MHz 4 NMR (CDC13) δ 7·05 (t，1H)，6.56 (m，2H)，4·92 (s，1H)，2.19 (s，3H) 〇 (2-氟_4-羥基_5_甲基苯基）硫羰腈（化合物26B)之製備

OH

SCN

26B 標題化合物以類似於實施例3 A之方式，以自實施例26A 之產物、硫氰酸鈉、溴化鈉及溴在無水甲醇中製備。400 MHz 巾 NMR (CDC13) δ 7·35 (d，1H)，6.67 (d，1H)，5.41 (s，1H)，2.22 (s，3H) 〇 2-(4-氰基硫-5-氟-2-甲基苯氧基）乙酸甲酯（化合物26C)之 -88 - (83) 200305403 發明說明續頁製備

SCN 26C 標題化合物以類似於實施例3 B之太斗、、，a .

4 万式，以自實施例26B 之產物、溴乙酸曱酯及碳酸铯於無水乙腈中製備。4〇〇 MHz NMR (CDC13) δ 7.40 (d, 1Η) , 6.55 (d, 1Η) · 4.^8 (s，2Η)，3_85 (s，3Η)，2·26 (s，3Η)。 (5-氟-2 -甲基-4-亞續醯基苯氧基）乙酸甲酯（化合物26D)之

26D 標題化合物以類似於實施例3C之方式，以自實施例26C 之產物、二硫蘇糖醇及0.2 Μ磷酸二氫鉀在無水甲醇中製備。400 MHz NMR (DMSO-A) δ 7.21 (d，1Η)，6.88 (d， 1H)，5.10 (s, 1H)，4.84 (s，2H)，3.69 (s，3H)，2·1〇 (s， 3H)。 2-[5-氟_2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基】（M-嘧嗅· 5-基）}甲硫基）苯氧基]乙酸甲酯（化合物26E)之製備 89- 200305403 (84) 發明說明續頁

標題化合物以類似於實施例IF之方式，以自實施例26D 之產物、5-(氣甲基）_4·甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基塞嗅及碳酸鉋於15毫升乙腈中製備。400 MHz 4 NMR (CDC13) δ 7·98 (d，2H)，7.65 (d，2H)，7.12 (d，1H)，6.17 (d，1H)，4.63 (s，2H)，4.12 (s，2H)，3.81 (s，3H)，2·25 (s，3H)，2.13 (s，3H) 〇 2-[5-U-曱基_4-({4_甲基_2_[4_(三氟甲基）苯基】（i，3-嘧唑-5-基）}甲硫基）苯氧基]乙酸（化合物26)之製備標題化合物以類似於實施例1之方式，以實施例26E之產物及氫氧化鋰單水合物在四氫呋喃/水混合液（1〇:1)中製備〇 MS m/z 471.72 (M+1)。實施例27 245-甲氣基-2-甲基-4-({4-曱基-244彳三氯甲1>)芙某1(1，1^ 4唑-5-基U曱氣基）笨硫基1乙酸（化合物27)之合成

(4-羥基-5-甲氧基-2-甲基苯基）硫羰腈（化合物27A)之製備 200305403

發明說明續頁標題化合物以類似於實施例6B之方式，以2_甲氧基-5-甲基紛、硫氣酸納、溴化鈉及溴在曱醇中製備。MHz 4 NMR (DMSO-A) δ 9.78 (s，1H)，7.20 (s，1H)，6.82 (s， 1Η)，3.79 (s，3Η)，2.32 (s，3Η)。， [5-甲氧基·2-甲基】-4-({4-甲基-2_[4-(三氟甲基）苯基](1，3-嘧唑-5-基）}甲氧基）苯基】硫羰腈（化合物27B)之製備

標題化合物以類似於實施例1F之方式，以自實施例2 7 A 之產物、5-(氣甲基）-4-曱基-2-[4-(三氟甲基）苯基塞 φ 嗤及碳酸铯於無水乙腈中製備。400 MHz 4 NMR (DMSO- · d6) δ 8.14 (d，2H) ’ 7.85 (d，2H)，7.29 (s，1H)，7·25 (s， ·， 1H) ’ 5.40 (s，2H) ’ 3·80 (s，3H)，2.50 (s，3H)，2.47 (s， ’ 3H)。、 2-[5_甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2_[4-(三氟甲基）苯基】（i，3- 嘧唑-5-基）}甲氧基）苯硫基】乙酸甲酯（化合物27C)之製備 -91- 200305403 (86) 發明說明續頁

自實施例27B之產物及硫化鈉在無水甲醇中迴流2小時然後冷卻及在減壓下漢縮。殘留物經溶於無水乙腈，加入漢乙酸曱酯和碳酸铯。反應混合液在601下加熱2小時，然後冷卻及經石夕藻土⑧過濾、濃縮、使用正相層析法純化1 400 MHz 咕 NMR (CDC13) δ 8.04 (d，2H)，7.70 (d，2H), 7.08 (s, 1H) ’ 6.82 (s，1H) ’ 5·23 (s, 2H)，3·88 (s, 3H)， 3.70 (s，3H)，3.52 (s，2H)，2.50 (s，3H)，2.39 (s，3H)。 MS m/z 498 (M+l)。 2_[5-甲氧基_2_曱基-4-({4_甲基-2_[4-(三氟甲基）苯基](1，3-塞嗤-5-基）}甲氧基）苯硫基】乙酸（化合物27)之製備標題化合物以類似於實施例1之方式，以實施例27c之產物及氫氧化鐘單水合物在四氫呋喃/水混合液（丨〇:丨）中製備。MS m/z 483.87 (M+1)。實施例28

主-基Kl，3-嘩。φ -5-基）}甲氣某）笨硫某1乙酸（化合物28、之合（

〇

-92- 200305403 (87) 發明說明續頁 5-甲氧基-2-甲基_4_[4-甲基丨‘（三氟甲基）苯基】（1，3-,塞嗤_5_基）】甲氧基】苯二硫化物（化合物28A)之製備

標題化合物自化合物27B及〇.2 Μ磷酸二氫鉀在曱醇中，以類似於實施例3C之方式製備。400 MHz1HNMR(DMSΌ- d6) δ 8.13 (d，4Η)，7.88 (d，4Η)，7.10 (s，2Η)，6.98 (s，2Η) ，5.38 (s，4H)，3·70 (s，6H) , 2.50 (s，6H)，2.25 (s，6H)。 2,2_二氟-2-[5_甲氧基_2_甲基_4-({4-甲基(三氟曱基）苯基](1，3-,塞嗤-5_基）}甲氧基）苯硫基】乙睃乙酯（化合物 28B)之製備〇

自實施例28A之產物、三苯基膦、HC1在水和二氧六園之混合液在6 0 °C下加熱12小時，然後冷卻至室溫及在真* 中濃縮。殘留物經溶於無水乙猜，加入2-溴-2,2-二氣乙酸乙酯和碳酸铯。反應混合液在室溫下攪拌2小時，然後經石夕藻土⑧過遽。遽液經濃縮及使用正相層析法純化，得到標題化合物。400 MHz 4 NMR (CDC13) δ 8.03 (d 2H)， 7.68 (d，2H)，7.15 (s，1H)，6.90 (s，1H)，5.29 (s 2H)， -93- 200305403 發明說明續頁 4·25 (q，2H)，3.88 (s，3H)，2.55 (s，3H)，2.44 (s，3H)， 1.29 (t，3H) 〇 2,2-二氟_2-[5_甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4_(三氟甲基）苯基】（1，3-噻唑-5·基）}甲氧基）苯硫基】乙酸（化合物28)之製備自實施例28B之產物經溶於甲醇和水之混合液，然後以氫氧化鈉處理。在70°C下攪拌1小時後，反應混合液經冷至室溫及以1 N HC1酸化至pH 3。白色沉澱物由過濾收集 ’其後以水和己烷清洗及在真空中乾燥，得到標題產物1 MS m/z 520 (M+1) 〇實施例29 Ι.:ί_{,3-甲氧茱-444-甲基三1‘甲某笑篡4 早曱基亞磺醯基1-芊某丨吡咯啶2-羧酸（化合物29)之厶#

二甲基硫胺甲酸〇-(4-甲醯基-2-甲氧基苯基）酯（化合物 29A)之製備

在香草醛之二氧六圜溶液中，在氮氣壓下加入二甲基硫羰基氣、三乙胺和DMAP。生成之混合液經溫至迴流及迴流1 6小時，然後以水稀釋及以Et〇 Ac萃取。合併之萃取液 -94- 200305403 (89) 發明說明續頁以水和鹽水清洗及有機層在硫酸鈉上脫水，然後濃縮。殘留物在MeOH中再結晶純化，得到29A為白色固體。（mp 126-127°C )。C13H15N02理論值：C，55.21% ; H，5.48% ; N，5.85% ;實驗值：C，55.17% ; Η，5·42% ; N，5.92%。 4-氫硫基_3_甲氧基苯甲醛（化合物29B)之製備

HS

0、

29B 化合物29A在氮氣壓下經熱至230-240°C下1小時，然後冷至室溫。殘留物經溶於甲醇，置於氮氣壓下，及加入 5 0%氫氧化鈉之水溶液。生成之混合液經迴流16小時，冷至室溫’以2NHC1酸化及以EtOAc萃取。合併之萃取液以飽和水性奴酸氫納和鹽水清洗。有機層在硫酸納上脫水及在真空中濃縮。殘留物由快速層析法純化（矽膠，1〇0/〇

EtOAc/己烷），得到 29B為黃色油。NMR (400 Mhz，CDC13) δ 3·96 (s，3Η) ’ 4.16 (s，1Η) ’ 7.32-7.40 (m，3Η)，9.87 (s， 1H) 〇 MS: (m+1) 169。 3 -甲氧基- 4-[4-甲基- 2-(4-三氣甲基苯基）_遠嗤基甲基亞磺醯基]苯曱醛（化合物29C)之製備

•95- 200305403 (90) P發明說明續頁在29B之乙腈溶液中，在氮氣壓下加入5-(氯甲基）-4-甲基-2-[4-(三氟曱基）苯基]，塞唑，接著碳酸鉋。生成之混合液經迴流1 6小時，以水稀釋。沉澱物由過濾收集、脫水、 >谷於乙醚及過遽。渡液在真空中濃縮及殘留物由快速層析法純化（矽膠，20% EtOAc/己烷），得到29C為黃色固體。 NMR (400 Mhz，CDC13) δ 2·55 (s，3H)，3.92 (s，3H)，4.74 (s，2Η)，7.46-7.50 (m，1Η)，7.68-7.72 (m，3Η)，8.08-8.11 (m，2H)，8.20-8.23 (m，1H)，9.89 (s，1H)。MS: (m+1) 424:。甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-基甲基亞磺醯基卜苄基}吡咯啶2_羧酸甲酯（化合物29D)之製備

29C在THF和N，N’-二甲基乙脲之溶液中在氮氣壓下加入 DL·曱基脯胺酸氫氣鹽。生成之混合液經攪拌直至澄清，然後逐滴加入冰乙酸，接著在30分鐘内以小量加入三乙醯氧基氫硼化鈉。反應混合液經攪拌16小時，以水中止，及以EtOAc萃取。合併之萃取液以鹽水清洗。有機層在硫酸鎂上脫水及在真空中濃縮。殘留物由快速層析法純化（矽膠，20% EtOAc/己烷），得到29D為黃色固體。NMR (400 Mhz，CDC13) δ 2.03-2.20 (m，2H)，2.22-2.40 (m，2H)， 2.51 (s，3H)，2.62-2.80 (m，1H)，3·38-3·45 (m，1H)，3.79 (s，3H)，4·02-4·18 (m，2H)，4.80 (s，2H)，6·68-6·71 (m， •96- (91) (91)200305403 發明說明續頁 1/2H) ^ 6.88-6.91 (m, 1/2H)，7.18 (d, J=7 Hz, 1/2H)，7 43 (d, /=7 Hz, 1/2H) . 7.63-7.69 (m, 3H)，8.〇〇 (d, y=4 HZj 2H)。MS: (M+l) 537。 1- [{3-甲氧基-4-[4-甲基_2-(4_三氟甲基苯基卜塞唑_5_基甲基亞磺醯基卜苄基}吡咯啶2_綾酸（化合物29)之製備在29D之甲醇溶液中，加入氫氧化鋰單水合物。生成之此合液經溫至迴流及迴流1 6小時，然後以丨^^水性HCi及以水稀釋。沉澱物經收集、風乾，然後在Et〇Ac中磨濕，得到29為白色固體。MS: (m+l) 523。實施例30 02- ·曱基-4·-丨4-甲幕·2_(4-三翁甲基茉某唑-5·某甲某凸後酿基l·苯氣某丨-笑華乙酸（化合物3〇)之合成

心硫氣酸基_2_甲基酚（化合物30A)之製備

30A 標題化合物以類似於化合物3 A地製備。400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 10.1 (s，1H)，7 36 (s，iH)，7.30 (d，1H， >8.1 Hz)，6.77 (d，1H，J=8.1 Hz)，2.08 (s，3H)。 (4-硫氰酸基-2-甲基苯氧基）_苯基乙酸乙酯（化合物30B)之 -97- (92) (92)200305403 發明說明續頁製備

才$遞化合物以類似於化合物3 B，由化合物3 〇 A與溴笨基乙酸乙S旨製備。ms: (m+l) 328。 (4-氫硫基甲基笨氧基）_苯基乙酸乙酯（化合物3〇c)之製備

30C

心題化合物以類似於化合物3C製備。400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 7.51 (d，2H，J=8.5 Hz) , 7·35 (m，3H)，7.07 (s’ 1H)，6.99 (d，1H，J=10.5 Hz) ’ 6.76 (d，1H，J=10.5 Hz) ，5.90 (s，1H)，5.03 (s，1H)，4.04 (m，2H)，2.15 (s，3H) ，1.04 (t，3H，J=7.3 Hz)。 ({2-甲基-4_ [4-曱基-2-(4-三氟甲基笨基卜，塞唑基甲基亞確酿基卜苯氧基}•苯基乙酸乙酯（化合物3 0D)之製備

標題化合物以類似於化合物1F，使用化合物3 〇C和1B製備。MS: (m+1) 558。 -98- 200305403 (93) 發明說明續頁 ({2-甲基-4-[4·甲基-2-(4-三氟甲基苯基塞唑_5-基甲基亞項醯基】-本氧基}-苯基乙酸（化合物3〇)之製備 30D以如述為化合物if之相似方式皂化，在自CHCl3/己院再結晶後’得到標題化合物為固體。w/z=：53〇 (M+1)。實施例3 1 丄5-氣-2-甲^-.4_「4-曱基-2-M-三氟甲篡笨某v嘧唑•早甲基亞碰醯基1-茉氪基丨·乙醢（化合物2 η之合成

5_氣_2-甲基_4_硫氰酸基酚（化合物31Α)之製備

CI 31Α 標題化合物自5-氣-2-甲基酚以類似於化合物3Α之方式製備。MS m/z 199 (Μ+) 〇 (5_氣-2-甲基-4-硫氰酸基苯氧基）-乙酸甲酯（化合物31B)之製備

NCS

31B 標題化合物自化合物3 1A以類似於化合物3B之方式製備 0 MS m/z 245 (M-CN)。 -99- 200305403 (94) 發明說明續頁 (5-氣-4-氫硫基-2-甲基苯氧基）_乙酸甲酯（化合物31C)之製備

標題化合物自化合物31B以類似於化合物3C之方式製備〇 MS m/z 245 (M-1) 〇 {5-氣-2-甲基-4-[4-甲基-2_(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5_基甲基亞磺酿基]-苯氧基}•乙酸甲酯（化合物31D)之製備

3 1C和5-氣甲基_4_甲基-2-(4-三氟甲基苯基）·,塞唑（化合物1B)以類似於所述為化合物1F之相似方式耦合，在快速官柱層析法純化（梯度離析：5% EtOAc/己烷至35% EtOAc/ 己烧）後’提供標題化合物為黃色固體。MS m/z 502 (M+1)。 {S-氣-2-甲基·4_[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）—塞唑基甲基亞磺醯基卜苯氧基卜乙酸（化合物31)之製備 31]〇以如述為化合物1F之相似方式皂化，在自CHC13/己燒再結晶後’得到標題化合物為固體。MS m/z 488 (M+1)。實施例32

-2-Γ4-(三氟甲基）策 H(l，3-嘴’二^^}甲疏篡、笑奪某1乙醅f化合物32)之合成 200305403 (95) 發明說明續頁

32 sJy 〇νΛ〇η'

I 5-(難基甲基）-2-甲基紛（化合物32 A)之製備

OH

32A 在3-經基-4-甲基苯甲酸之THF甲，在〇t與氮氣下緩慢加入硼烷/THF複合物（1.〇 μ溶液）。添加完成後，混合液缓慢温至至，然後在7 0 C下加熱2小時，再冷至室溫，

緩慢加入IN HC1 (15、0毫升）及在室溫下攪拌。反應混合液在真空中濃縮，然後加入乙酸乙酯，以鹽水清洗，在硫酸納中脫水及濃縮’以高純度得到32A。400 MHz NMR (DMSOO δ 9.19 (S，1H)，6.98 (d，1H)，6·77 (s，1H)， 6.62 (d，1H)，5.03 (t，1H)，4·39 (d，2H)，2.08 (s，3H)。 5-(甲氧基甲基）·2-甲基酚（化合物32B)之製備

OH

32B 在32A之曱醇攪拌溶液中，在室溫下緩慢加入濃硫酸。混合液經迴流過夜。冷卻後，pH以2 N氫氧化鈉調至3〜4及濃縮’然後加入乙酸乙酯，以鹽水清洗，在硫酸鈉上脫水及濃縮，以高純度得到32B。400 MHz 4 NMR (DMSOd6) 200305403 (96) 發明說明續頁 δ 9·23 (brs，1H) ’ 7.00 (d，1H)，6.76 (s，1H)，6.62 (d，1H) ，4.29 (s，2H)，3.23 (s, 3H)，2·10 (s，3H)。 5 -曱氧基甲基-2·甲基-4_硫氦酸基紛（化合物32 〇之製備

OH 木。、 SCN '

32C 在自實施例32B之產物、硫氰酸鈉及溴化鈉在甲醇之搜广拌溶液中，在0°C下逐滴加入溴之甲醇溶液。溴添加完成鲁後，反應混合液在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。生成之殘留物經溶於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗，在硫酸鈉上脫水，濃縮及使用正相層析法純化，得到標題產物。400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 10.18 (brs，1Η)，7.46 (s，1Η)，6.99 (s，1Η)，4·48 (s，2Η) , 3.32 (s，3H)，2.17 (s，3H) 〇 (5-甲氧基甲基-2-甲基-4-硫氱酸基苯氧基）乙酸甲酯（化合物32D)之製備塵

32D 自實施例32C之產物、溴乙酸曱酯和碳酸鉋在無水乙腈之混合液在60°C下加熱2小時。冷卻後，反應混合液經矽藻土 ®過濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗，在硫酸鈉上脫水及濃縮，得到32D。400 MHz 4 NMR (DMSO_d6) -102· (97) 200305403 發明說明續頁 δ 7.58 (s,lH) ^7.06 (s, 1H)，4.96 (s, 2H)，4.50 (s, 2H)， 3.74 (s, 3H)* 3.32 (s,3H)，2.22 (s, 3H) 〇 2-[S-(甲氧基甲基)-2-曱基_4·亞磺醢基笨氧基】乙酸甲輯(化合物32E)之製備

32E 實施例32D、二硫蘇糖醇和〇 2 M碟酸二氣钟在甲醇之溶液在氮氣下迴流!小時’然後冷卻及在真空中濃縮。生成之殘留物經溶於乙職以鹽水清洗，在無水硫賴上脫水、濃縮及使用正相層析法純化，得到標題產物。4〇〇 MHz NMR (CDC13) δ 7.17 (s, 1Η)，6.75 (s, 1H) ^ 4.63 (s, 2H)，4.44 (s，2H)，3.80 (s，3H)，3.45 (s，1H)，3.40 (s， 3H)，2.22 (s，3H) 〇

2-[5-(甲氧基甲基）-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基](1，3-〃塞唑-5-基）}甲硫基）苯氧基】乙酸甲酯（化合物32F) 之製備

32F 化合物3 2 E經溶於無水乙腊’然後加入5 -(氣甲基）-4 -甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3-嘍唑，接著碳酸铯。混合液 -103- 200305403 (98) 發明說明續頁在室溫下攪拌2小時，然後經矽藻土⑧過濾、濃縮及使用正相層析法純化，得到標題產物。4〇0 mhz NMR (CDC13) δ 7·98 (d，2H)，7.65 (d，2H)，7·21 (s，1H)，6.80 (s，1H)， 4·69 (s，2H)，4.48 (s，2H)，4·11 (s，2H)，3.80 (s，3H)， 3·37 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2·19 (s，3H)。 2_[5_(甲氧基甲基）-2-甲基_4-({4-甲基_2-[4-(三氟甲基）苯基】（1，3_遠嗤-5-基）}甲硫基）苯氧基】乙酸（化合物32)之製備：’· 標題化穿物以類似於實施例1之方式，以自實施例3抒之 φ 產物及氫氧化鐘單水合物在THF和水中製備。MS m/z 498 (M+1) 〇實施例33 曱幕-2-(4二^甲基茉某ν瑄崎-5_其甲某砟碏醯基上_苯基卜環己幕乙醢f化会物33)之合赤：

[4_(‘氣磺醯基苯基）_環己基卜乙睃乙酯（化合物33八）之製備：

化合物33A如下製備。氣磺酸經冷至。然後在3〇分鐘 -104- 200305403 發明說明續頁 (99) 内加入（4-苯基環己基）-乙酸乙酯。混合液在室溫下攪拌3 小時及倒入冰（100克）。霧狀溶液以乙醚（2x50毫升）萃取。萃取液以硫酸鎮脫水及濃縮，得到棕色油’其通過短石夕膠墊，得到想要產物。MS 345 (M+l)+。丨4-(4-氫硫基苯基）_環己基卜乙酸甲酯（化合物33B)之製備：

化合物33 Α與錫粉在MeOH和4 M HC1/二氧六圜中迴流。 3小時後，反應混合物與CH2Cl2倒入冰中。液層經分開及水層以CHAh萃取。合併之有機層以硫酸鎂脫水、過濾及蒸發，得到粗硫醇。乙酯完全轉酯化成甲酯。MS: 263 (M-l)+ 0 (4-{4-[4-甲基二氣甲基本基）塞嗤-5-基甲基亞確酸] -苯基}-環‘基卜乙酸甲醋（化合物33C)之製備：

化合物33B (自上之粗混合物）與氣化5-氣曱基勺-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）^塞。坐和Cs2C〇3溶於乙腈。反應混合液i 室溫下攪拌過夜。加入乙鱗和水及攪拌繼續再5分鐘。液層經分開及水層以乙喊萃取。合併之有機液在MgSCU上脫水及濃縮成油。粗產物由管柱層析法純化，以EtOAc和己 -105- (100) (100)200305403 發明說明續頁烧離析，得到想要產物。MS.· 52〇 (M+1)+。 (4-{4-[4-甲基-2-(4-二氟甲基苯基卜塞唑基甲基亞磺醯基】 -苯基}_環己基）-乙酸（化合物33)之製備·· 在33C在MeOH和THF之溶液中，加入Li〇H.H2〇。迴流過夜後，溶液經冷至室溫及除去溶劑。殘留物經溶於水及以IN HC1中和。霧狀溶液以Et〇A(^取及萃取液以MgS〇4 脫水及濃縮。粗產物由層析法純化，得到想要產物。MS: 506 (M+1 广：一- 生物分析法本發明化合物於熟諳技藝者常用之標準分析法中已展現 PPAR調節活性。於是，彼等化合物和包括彼等化合物之調配物可用於治療、預防或控制高血膽固醇症和高血脂症。 A·選擇性測定 1·試驗A ··-使用HepG2肝癌細胞株之短暫轉移感染。广，

HepG2、_^& 以編碼 hPPARot、hPPARp 或 ιηΡΡΑΙΙγ嵌合受體之表現質體和含酵母上游活化序列（UAS)之報告基短暫轉移感染’其序列在控制發光酶報告基基因之病毒E1B啟動基因上游。此外，質體pRSVP-gal經用以控制轉移感染效力。HepG2細胞生長於DMEM中，其補充以10% FBS和1 μΜ 非必需胺基酸。第一天，細胞以2·5χ106個/盤分八100毫米盤及在37°CT/5% C02下培養過夜。第二天，細胞以編碼嵌合受體之質體DNA、發光酶報告基基因及β-gal短暫轉移感染。以各100毫米盤而言，15微克發光酶報告基（PG5Elb) DNA、15微克Gal4-PPAR嵌合受體DNA和15微克β-gal質體 -106 - 200305403 (1〇0 發明說明續頁 DNA在試管中與ΐ·4毫升最適_Mem混合。28微升脂非克胺

(LipoFectamine)_2000試劑經加至試管之1 4毫升最適- MEM ’及在室溫下培養5分鐘。稀釋之脂非克胺-2000試劑與 DNA混合液合併，及在室溫下培養2〇分鐘。新鮮培養基經加至各100毫米盤之細胞後，2·8毫升脂非克胺-2〇〇〇 DNA 混合液經逐滴加至含14毫升培養基之1〇〇毫米盤，及在m 下培養過夜。第三天，細胞在i 00毫米盤上以胰蛋白酶處理及再塗寂至96孔盤。細胞以每孔2·5χ1〇4個細胞塗板 150微升培養基及加入50微升由培養基稀釋之化合物。加入之试驗化合物在自50 μΜ至50 pM之範圍。加入化合物後’培養盤在3 7 °C下培養24小時。其後細胞以1 00微升 PB S清洗一次、解離及處理以測定發光酶及p-gal活性，使用自Tropix®之二元發光酶套組，根據廠商之建議，在 EG&G Behold微發光（MicroLumat) LB96P發光儀。EC5t^ 使用圖墊發鏡（GraphPad Prism™)程式獲得。驚人地，本發明化合物展現PPAR α和PPAR β之活性。於是，本發明化合應可發現值得之治療用途於高血膽固醇症和高血脂症。本發明化合物之Hep G2-hp EC50 (「肛⑼^」）數據以及 Hep G2-ha EC5〇 (「EC5Q-a」）數據經示於下表2。表2 實施例 Ε^5〇-β ηΜ EC5〇-a nM 1 14.4 42 2 361.3 1227.5 3 128lf 538 4 23.4 j 161 5 2.3 j 121 6 1235.0 1391 -107- 200305403 (102) 發明說明續頁 7 472.5 1338 8 45.3 840 9 891.3 5751.5 10 - - 11 48.8 507.3 12 303.5 135 13 47.6 1098.2 14 6740.0 992 15 - - 16 1953.2 1229 17 19.9 5.5 18 803.0 - 19 1124.0 1540 20 34.9 146 21 1246.5 442 22 - - 23 - - 24 2000000 2000000 25 2000000 - 26 ’ 0.07 170.1 27 - - 28 - - 29 2000000 - 30 - - 31 105.2 2047.4 32 649.0 625.1 33 2000000

Β· PPAR-p化合物對hApoAl導入外來基因小鼠中脂質與人去輔基蛋白質A1濃度之影響導入人apoAl外來基因之小鼠購自傑克生實驗室。全部動物於1 2:小時光、12小時黑暗循環，而光亮在上午6時® 始之溫控室内，允許自由取食正常飼料（Ralston-Purina)和水。在本研究之處理期間，小鼠在每天上午6至9時，由口灌食施劑，使用含特定化合物之1.5°/。羧甲基纖維素加上 0.2%吐溫-20 (CMC/吐溫）懸浮液媒劑。控制組動物僅接受 -108 - (103) (103)200305403 發明說明續頁媒劑。媒劑體積代表〇·25%體重。在麻醉下，尾血液每週在研九之指定天早上抽取。結束時，取用組織樣品（肝、腸、脂肪和肌肉）以研究對影響脂肪代謝基因之效果。測试之本發明各化合物相對於控制組動物所見之數值，達成 HDL之顯著增加。再者，此些化合物造成低於控制組中所見之二甘油酯值。本發明化合物在研究結束（第丨6天）時， ~ 相較於控制組之44毫克/1〇〇毫升增加，展現hdl之61至广 123毫克/Γ00毫升之增加。同樣地，本發明化合物展1 見 φ HDL與（LDL + VLDL)比值平均值之增加。此比值在研究開始時為14至18.3。研究結束時，此比值發現為自119至 83.9 (控制組自15.5降至11.9)。 * 調配物本發明化合物可单獨或與一或多種治療劑組合投藥。此些包括例如治療、預防或控制高血膽固醇症、高血脂筵〜、，肥胖、高金·糖症、高血膽固醇症、高企脂症、動脈硬化、咼金三甘油S旨症及血騰島素過高之其他藥劑。馨化合物因此適合經調配以方便投予哺乳類以預防或治療如此障礙。 ’ 以下實施例進一步說明由本發明提供之典型調配物。 - 調配物1 組份量式Ι-V化合物 0.5至800毫克苯甲酸納 5毫克等張鹽水 1000毫升以上組份經混合及溶於鹽水，製成供投予病患之IV。 •109- 200305403 (104) 發明說明續頁調配物2 組份量式I-V化合物 0.5至800毫克微晶纖維素 400毫克硬脂酸 5毫克二氧化矽 10毫克糖果糖 50毫克組份經拌合至均勻及壓製成適合口服投予病患之錠劑。調配物3 ^ 組份量式Ι-V化合物 0.5至800毫克乾澱粉 250毫克硬脂酸鎂 10毫克組份經合併及研磨以、得到適合填充投予病患之硬明膠膠囊之物質。調配物4 組份量％重(總重）式I-V化合物 1至50 聚乙二醇1000 32 至 75 聚乙二醇4000 16 至 25 組份經熔化合併及然後倒入含2.5克總重之模子。雖然本發明具體實施例經說明及描述，但非有意地，此些具體實施例說明及描述本發明之所有可能形式。而是， - V. 用於說明書_之文字為描述而非限制之文字，及當然地，乐同變異法可製成而不偏離本發明之精神與範疇。 -110-

Claims

200305403 拾、申請專利範圍 h一種具式I之化合物

或其醫藥上可接受鹽，其中：- _ W為 σ、S、CR1R2、-(Ch2)p-伸環烷基或_(CH2)r伸雜環烷基； XG和X1獨立為〇或s ; Ar1為未取代或經取代之芳基或雜芳基； R R、尺3和r4獨立為烷基、低碳烷氧基、鹵烷基、 -0-(CH2)pCF3、齒素、硝基、氰基…〇H、_SH、、 1 (〇)P1 基、·δ(〇)ρ 芳基、-(CH2)m〇R3、-(CH2)mNR4R5 2 、-C0R7、-c〇2H、·〇〇2Ι13、或-NR4R5，· 3 R和R獨立為氫、烷基、烯基、炔基或芳基，或連結 4 一起形成3至7員環烷基或環烯基； 5 R獨立為氳、烷基、烯基、炔基或芳基； 200305403 申請專利範圍續頁 R8和R9各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、_c〇烷基、 -CO芳基、環烷基、-C〇2烷基、-CO]芳基…s〇2烷基、 -S〇2芳基或’或連結一起形成具1至3個雜原子之4至7員環； R1G和R11獨立為氫、鹵基、芳基或雜芳基； m為0至5 ; η為0至5 ;及 Ρ為0至2 ; — β 具以下限制條件：氫；當W為〇，n=i及R3為氫，r 當W為〇，n=1及R1為氫，r>r4不為氫或以^不為氫；當W為〇，n=l及R2為氩，氫；及一當W為Ο，n=l及R4為氫， R1和R3不為氫或以和尺4不為 R1和R4不為氫或R2和R4不〜為 R和R不為氫或R2和R3不為 2.如申請專利範圍第i項之化合物，其中％為〇,八^為4 鼠甲基苯基及η為1。 3·如申請:專利範圍第1項之化合物，其中 W為〇 ; X0和X1為S ; Ar1為4_三氟甲基笨基；低碳烧氧基、 Rl、R2、R3和R4為氫、低碳烷基、 200305403 申請專利範圍續頁 -(CH2)mNR8R9 或 _(CH2)m〇R7 ; R7烷基； R8和R9獨立為氫、烷基或-CO烷基； R10和R11為氫； m為0至5 ;及 η為1。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 _ W為c\5R6、_(CH2)p_伸環烷基或-(Ch2)p-伸雜環烷f; · XG和X1獨立為〇或s ; Ar1為未取代或經取代之芳基或雜芳基； Ri、R2、R3和R4為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵烧基、-〇-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3 、-S(0)p烷基、_S(0)p芳基…(CH2)m〇R7 …(CH2)mNR8R9 、-COR7、_C〇2H、-C02R7、或-NR8R9 ; ·— R5和玄6連結一起形成3至7員環烷基或環烯基； R7獨立為氫、烷基、烯基、炔基或芳基；參 R8和R9獨立為氫、烷基、烯基、炔基、_c〇烷基、-C〇芳基、環烷基、-co2烷基、-co2芳基、-s〇2烷基、-s〇2 芳基或，或連結一起形成具1至3個雜原子之4至7員環； ▲ m為0至5 ; 、 - %： η為0至5 ;及 ρ為0至2。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 W為CR5R6、伸環烷基或_(CH2)p-伸雜環烷基； -3- 200305403 申請專利範圍續頁 X0和X1為S ; Αι*1為4-三氟甲基苯基； R1、R2、R3和R4為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、-CF3、-(CH2)m〇R7或-(CH2)mNR8R9 ; R5和R6連結一起形成3至7員環烷基環； R7為氫或烷基； R8和R9獨立為氫、烷基或-CO烷基； - m為0至5 ;及 η為0。 6·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 W為

XQ和！1為S ;

Αι·1為4_三氟甲基苯基；麥1、R2、R3和R4為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、-CF3、-(CH2)m〇R7或-(CH2)mNR8R9 ; R7獨立為氩或低碳烷基； R8和R9各獨立為氫或低碳烷基； ' · m為0至5 ;及 η為0 〇 7·如申請專利範圍第1或4項之化合物，其中·· R2和R3為氫；及 -4- 200305403 申請專利範圍續頁 R1和R4為低碳烷基或低碳烷氧基。 8·如申請專利範圍第1或4項之化合物，其中： R2和R3為氫；及 R1為烷基；及 R4為烷氧基。 9 ·如申請專利範圍第1或4項之化合物，其中： R2和R3為氫； R1為曱基、乙基、異丙基、正丙基、第三丁基、至-^ 基或異丁基；及 R4為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正丁氧基或異丁氧基。 10.—種選自下群之化合物： {2,5-二曱基-4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基笨基）-毯〇坐-5_基甲基亞婷醯基]-苯氧基}•乙酸； r - {5 -乙墓-2-曱基·4-[4 -曱基- 2-(4-三氟甲基苯基塞基甲基亞磺酿基]•苯氧基}-乙酸； {5-異丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基）_噻唑-5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； {2,6-二甲基-4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘧唑-5-基甲基亞積醯基]-苯氧基}-乙酸；、 {5-甲氧基-2-甲基-4·[4-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）-¾ 唑-5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； {2-甲氧基-5-甲基-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基笨基）-嘍唑-5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； 200305403 申請專利範圍續頁 {3,5-二甲基-4-[4-甲基-2·(4-三氟甲基苯基）-嘍唑<5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； {3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基笨基）_嘍唑-5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； {2-異丙基-5-甲基-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基笨基）_p塞唑-5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基卜乙酸； {2,6-二異丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘍唑-5-基甲基S磺醯基]-苯氧基}_乙酸；一" 2-曱基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘧唑_5_基甲基亞磺醯基]-苯基}-丙酸； 2- {4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-基曱基亞磺醯基]_苯基}-環丙烷羧酸； 1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-基甲基亞石黃醯基]-苯基}-環丙烷羧酸； T - 1- {4-t4-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘧唑-5-基曱基亞磺醯基]-苯基卜環戊烷羧酸； 4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4_三氟甲基苯基）-嘧唑-5_基曱基亞績醢基]-笨基}-戊酸， 3- {4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘧唑-5-基曱基亞磺醯基]-苯氧基}-丙酸；、 2- {3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-暮甲基亞磺醯基]-苯基}-2-甲基丙酸； 3- 甲基-3-{4_[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）心塞唑-5-基曱基亞磺醯基]-苯基}-丁酸； 200305403 _ 申請專利範圍續頁 3-{2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4_三氟甲基苯基）-嚷唾_ 5 -基甲基亞石黃醢基]-苯基卜丙酸’ 3-{2,5-二甲氧基-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）^塞0坐-5-基曱基亞磺醯基]-苯基卜丙酸； {2,4-二甲氧基[4_甲基-2-(4_三氟甲基苯基）〇塞嗤- 5· 基甲基亞磺醯基]卜乙酸； 3-{4_[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-嘍唑-5-基曱氧基]-苯基}_2二，比咯-卜基丙酸； 3-{4_[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）〇塞嗤-5-基曱氧基]- 本基} - 2 -苯基两I ’ 3-{4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基苯基）-噻唑-5-基甲基亞磺醯基]-苯基}-2-毗咯-1-基丙酸； 2-[5-(乙醢基胺基）-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲棊）苯基](Γ，3-嘍唑-5-基）}甲硫基）苯氧基]乙酸； ?- 2-[5-t-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4_(三氟曱基）苯基](l，3-嘍唑-5-基）}曱硫基）苯氧基]乙酸； 2-[5-甲氧基-2-曱基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基] (1，3-嘍唑_5_基）}甲氧基）苯硫基]乙酸； 2,2 -二氟-2-[5 -甲氧基-2-甲基_4-({4-曱基-[4_(三氟甲基）苯基](1，3-嘧唑-5-基）}甲氧基）苯硫基]乙酸；、 1·[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-嘧唑-5-¾ 曱基亞石黃醢基]-节基}峨洛咬2 _竣酸·， ({2-曱基-4-[4-曱基_2·(4_三氟甲基苯基）_,塞唑基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-苯基乙酸； 200305403 申凊專利範圍續頁 {5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基）^塞嗤_5-基甲基亞磺醯基]-苯氧基}-乙酸； 2-[5-(甲氧基甲基）-2-甲基-4·({4-甲基-2-[4_(三氟甲基）苯基](1，3-嘧唑-5-基）}甲硫基）苯氧基]乙酸； (4-{4-[4-甲基-2-(4_三氟甲基苯基嘍唑巧·基甲基亞磺醯基]-苯基卜環己基）-乙酸；及其醫藥上可接受鹽。 11·一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第i、4或化合物及一或多種醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑〇 12·—種治療、預防或控制哺乳類高血脂症之醫藥組合物，包括治療有效量如申請專利範圍第i、4或1〇項之化合物。 13·—種治療、預防或控制哺乳類高血膽固醇症之醫藥、运一合- 物’包為治療有效量如申請專利範圍第1、4或10項之化合物。 1 4_種/σ療、預防或控制哺乳類動脈硬化之醫藥組合物，包括冶療有效量如申請專利範圍第1、4或10項之化合物。 15· 一種製備具式I之化合物之方法： 200305403 申請專利範圍續頁

反應· 、其中… Γ W 為 0、S、CR5R6、-(CH2)P-伸環烷基或-(CH2)P-伸雜環烧基； X0和X1獨立為Ο或S ; 200305403 申請專利範圍續頁 Ar1為未取代或經取代之芳基或雜芳基； Rl、R2、R3和r4獨立為烷基、低碳烷氧基、鹵烷基、 -o-(ch2)pcf3、鹵素、硝基、氰基、_0Η、_SH、、 _S(0)P烧基、-S(〇)P 芳基、-(CH2)mOR7、-(CH2)mNR8R9 、-COR7、_C〇2H、-C02R7、或-NR8R9 ; R5和R6獨立為氫、烷基、烯基、炔基或芳基，或連結一起形成3至7員環烷基或環烯基； R7獨五為氫、烷基、烯基、炔基或芳基；一 < R和R9各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、_c〇烷基、 -co方基、環烷基、_c〇2烷基、c〇2芳基·s〇2烷基、 -S〇2芳基或，或連結一起形成具1至3個雜原子之4至7員環；， R12為低碳烷基； X為鹵素；一 m 為 0¼ 5 ; η為0至5 ;及 Ρ為〇至2 ; 具以下限制條件：當冒為〇，n=1，Υ不存在及R1為氫，R2和R4不為氫或 R2和Rl不為氫；當W為〇，η=1，γ不存在及…為氫，…和。不 g R1和R4不為氫；乂田冒為〇，η—1，Y不存在及R3為氫，Ri和R4不為氩或 R2和R4不為氫；及 200305403 申請專利範圍續頁當W為Ο，n=l R2和R3不為氫。，丫不存在及R4為氫，R1和R3不為氫或 -11 - 200305403 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：