EA009518B1 - Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения - Google Patents

Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA009518B1
EA009518B1 EA200401153A EA200401153A EA009518B1 EA 009518 B1 EA009518 B1 EA 009518B1 EA 200401153 A EA200401153 A EA 200401153A EA 200401153 A EA200401153 A EA 200401153A EA 009518 B1 EA009518 B1 EA 009518B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
acetic acid
methyl
methoxy
ylmethylsulfanyl
Prior art date
Application number
EA200401153A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401153A1 (ru
Inventor
Гари Фредерик Филзен
Бхарат Калидас Триведи
Эндрю Джордж Гейер
Пол Чарльз Аненгст
Лэрри Дон Браттон
Брюс Джеффри Ауэрбах
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани Ллс filed Critical Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Publication of EA200401153A1 publication Critical patent/EA200401153A1/ru
Publication of EA009518B1 publication Critical patent/EA009518B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает соединения, которые изменяют активность PPAR. Изобретение также описывает фармацевтически приемлемые соли соединений, фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения или их соли, а также способы их применения в качестве терапевтических агентов для лечения или профилактики гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, ожирения, расстройств приема пищи, гипергликемии, атеросклероза, гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии и диабета у млекопитающих, а также способы подавления аппетита и модулирования уровней лептина у млекопитающих. Настоящее изобретение также раскрывает способы получения описанных соединений.

Description

Настоящий патент заявляет приоритет предварительных заявок на патент с регистрационными номерами: № 60/370508, направленный на рассмотрение 5 апреля 2002 г., и № 60/386026, направленный на рассмотрение 5 июня 2002 г.
Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим препаратам, которые могут быть использованы для лечения состояний, опосредуемых рецепторами нуклеарных гормонов, более конкретно, к соединениям и фармацевтическим препаратам, которые модулируют активность рецептора активации пролифератора пероксисомы (РРАЕ).
Гиперхолестеринемия, дислипидемия, диабет и ожирение являются хорошо известными факторами риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Эти заболевания характеризуются высоким уровнем холестерина и липидов в крови. Скопление холестерина в крови обычно зависит от пищевого усваивания холестерина из кишечника и от биосинтеза холестерина в теле, особенно в печени. Основная часть холестерина в плазме переносится на содержащих аполипопротеин-В липопротеинах, таких как липопротеины низкой плотности (БОБ) и липопротеины очень низкой плотности (УБЭБ). Риск заболевания коронарной артерии у человека возрастает, когда повышаются уровни БОБ и УБЭБ. Следовательно, высокие уровни холестерина, переносимые в липопротеинах высокой плотности (НЭБ), защищают от заболеваний сердечной артерии (Ат. 1. Меб., 1977, 62:707-714).
Статины, по-видимому, представляют собой наиболее важный класс понижающих уровень липидов лекарственных средств. Эти соединения ингибируют НМО-СоА-редуктазу, которая вовлечена в лимитирующую скорость стадию биосинтеза клеточного холестерина. Типичными примерами статинов являются аторвастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. Эффективность этих соединений зависит от регуляции рецептора БОБ. Другими важными лекарственными средствами против липидемии являются фибраты, такие как гемфибрил и клофибрат, поглотители желчных кислот, такие как холестирамин и колестипол, пробукол и аналоги никотиновой кислоты.
На сегодняшний день разработан целый ряд пероральных противодиабетических агентов. Наиболее часто используемыми гипогликемическими лекарственными средствами являются сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины обычно используют для стимуляции инсулина. Бигуанидметформин обычно используют для улучшения чувствительности к инсулину и для снижения выработки печеночной глюкозы. Акарбозу используют для ограничения послеобеденной гипергликемии. Тиазолидин-2,4-дионы используют для усиления активности инсулина без повышения секреции инсулина.
Ожирение представляет собой хроническое заболевание, которое сильно распространено в современном обществе и ассоциируется не только с общественным презрением, но также с пониженной продолжительностью жизни и множеством медицинских проблем, включая сахарный диабет, невосприимчивость к инсулину, гипертензию, гиперхолестеринемию, тромбоэмболическое заболевание и ишемическую болезнь сердца (Каталей е! а1., Βπΐίδΐι Меб1са1 1оигиа1, 301:835-837 (1990)). Лечение ожирения остается проблемой, и неясно, приводит ли диета к пониженному долговременному риску ранней смерти. Еще одним важным воздействием при ожирении является физическая активность. Однако физические упражнения, в целом, как установлено, могут быть только умеренно успешными для стимуляции снижения веса. Программа, объединяющая как диету, так и физические упражнения, а также поведенческая модификация, рассматривается как оптимальная методика снижения веса. Исследования показали, что сочетание как ограничения в пище, так и физических упражнений способствует значительной потере жира при сохранении мышечной ткани.
Рецепторы активации пролифератора пероксисомы (РРАК) вовлечены в ряд биологических процессов и болезненных состояний, включая гиперхолестеринемию, дислипидемию и диабет. РРАК являются представителями подсемейства нуклеарных рецепторов факторов транскрипции, которые включают рецепторы стероида, тироида и витамина Ό. Они играют роль в контроле экспрессии белков, которые регулируют липидный метаболизм. Кроме того, РРАР активируются как жирными кислотами, так и метаболитами жирных кислот. Существует три подтипа РРАК+РРАВа, РРАКД (также называемые как РРАК5) и РРАРу. Каждый из рецепторов проявляет различную модель тканевой экспрессии и имеет отличия при активации структурно различными соединениями. Например, РРАЕу экспрессирует наиболее обильно в жировой ткани и в низких концентрациях в скелетной мышце, в сердце, печени, кишечнике, почке, сосудистом эндотелии и в клетках гладких мышц, а также макрофагах. Рецепторы РРАР связаны с регулированием инсулиновой чувствительности и уровнями глюкозы в крови, дифференциации макрофагов, воспалительной реакции и дифференциации клеток. Таким образом, РРАР связаны с ожирением, диабетом, карценогенезом, гиперплазией, атеросклерозом, дислипидемией и гиперхолестеринемией.
Кроме того, РРАКа является агонистом низших триглицеридов и холестерина БЭБ в плазме и, следовательно, может быть использован при лечении гипертриглицеридемии, дислипидемии и ожирения. РРАРу ассоциируется с развитием инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΙΌΌΜ), гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания, дислипидемии и некоторых злокачественных новообразований. И, наконец, активация РРАКД, как показано, повышает уровни НЭБ (Бе|Ьо\\'Цх. \УО 97/28149, август 1997). Как установлено совсем недавно, селективные агонисты РРАКв проявляют зависимое от дозы повышение сывороточного НЭБ-С и понижение БЭБ-С и УБЭБ-БС у невосприимчивых к инсулину макак резус
- 1 009518 среднего возраста (\У.В. ОНуег е! а1., ΡΝΆ8, Уо1. 98, р. 5306-5311, 2001).
Противолипидемические, противодиабетические средства и средства против ожирения, как считают, все еще проявляют непостоянную эффективность. Эффективность противодиабетических и противолипидемических терапевтических средств имеет ограничения, в частности, из-за плохого соблюдения режима больными вследствие неприемлемых побочных эффектов. Такими побочными эффектами являются диарея и дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, а в случае противодиабетических средств отек, гипогликемия и гепатотоксичность. Более того, каждый тип лекарства действует не одинаково хорошо у всех больных.
По причинам, приведенным выше, существует необходимость в новых противолипидемических и противодиабетических средствах и средствах против ожирения, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации. Кроме того, множество ΡΡΆΒ, например ΡΡΆΒβ отдельно или в комбинации с одновременной активацией ΡΡΆΒα и/или ΡΡΆΒγ, может быть желательно при создании препарата для лечения дислипидемии, при которой уровень НОЬ растет, а уровень ЬЭЬ понижается.
Настоящее изобретение предлагает соединения, способные модулировать активность ΡΡΆΚ Соединения настоящего изобретения описываются формулой I
и их фармацевтически приемлемыми солями, где
Х0 и X1 независимо друг от друга отсутствуют, представляют собой О, 8, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН СН-. -8(О)2- или -8(О)-;
Аг1 и Аг2 каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенный или замещенный арил или гетероарил, при условии, что Аг1 не является тиазолилом или оксазолилом;
отсутствует; или, если присутствует,
представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая является замещенной или незамещенной, где указанная цепь содержит от 1 до 4 атомов, так что
Аг1, X1, (СН2)Г и Аг2 вместе образуют пяти-восьмичленное кольцо;
В1 и В2 выбраны из атома водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогеналкила, -О(СН2)тСР3, атома галогена, нитро-, цианогруппы, -ОН, -8Н, -СР3, -8(О)ралкила, -8(О)рарила, -(СН2)тОВ5,
- (СНТАВВ . -СОВ5, -СО2В5 или АТВ'Ь7, или вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-восьмичленное кольцо;
В3 и В4 выбраны из атома водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогеналкила, -О(СН2)тСР3, атома галогена, нитро-, циано-группы, -ОН, -8Н, -СР3, -8(О)ралкила, -8(О)рарила, -(СН2)тОВ5,
- (СНХ.ЖЪ7, -СОВ5, -СО2Н, -СО2В5 или АВВ ;
при условии, что по меньшей мере один из заместителей В1-В4 представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галогеналкил, -О-(СН2)тСР3, атом галогена, нитро-, цианогруппу, -ОН, -8Н, -СРз, -8(О)ралкил, -8(О)рарил, -(СНВ.ОА. -(СНДАВВ или АВВ ;
В5 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил или арил;
- 2 009518
В6 и В7 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, -СО-алкил, -СО-арил, циклоалкил, -СО2-алкил, -СО2-арил, или В6 и В7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов;
т принимает значения от 0 до 5; р принимает значения 0, 1 или 2;
с.| принимает значения от 0 до 6; и г принимает значения от 0 до 6.
Настоящее изобретение также предлагает соединение формулы (II):
и его фармацевтически приемлемые соли, где
Х0 и X1 независимо друг от друга отсутствуют, представляют собой О, 8, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН=СН-, СН СН-. -8(0)2- или -8(0)-;
Аг1 и Аг2 каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенный или замещенный арил или гетероарил, при условии, что Аг1 не является тиазолилом или оксазолилом;
отсутствует; или, если присутствует,
представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая является замещенной или незамещенной, где указанная цепь содержит от 1 до 4 атомов, так что
Аг1, X1, (СН2)Г и Аг2 вместе образуют пяти-восьмичленное кольцо;
В3 и В4 выбраны из атома водорода, низшего алкила, низшей алкокси-группы, галогеналкила, -О-(СН2)тСР3, атома галогена, нитро-, цианогруппы, -ОН, -8Н, -СР3, -8(О)ралкила, -8(О)рарила, -(СН2)т0В5, -(С11;)...\ВВ . -СОВ5, -СО2Н, -СО2В5 или -ХВВ ;
В5 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил или арил;
В6 и В7 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, -СО-алкил, -СО-арил, циклоалкил, -СО2-алкил, -СО2-арил, -8О2-алкил, -8О2-арил, или В6 и В7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероато мов;
Г представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь или углеводородную цепь с гетероатомами, содержащую от 3 до 6 атомов, где атом углерода во 2 положении присоединен к атому углерода в 3 положении с образованием 5-8-членного кольца;
т принимает значения от 0 до 5;
р принимает значения от 0 до 2;
с.| принимает значения от 0 до 6; и г принимает значения от 0 до 6.
- 3 009518
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения, профилактики или контроля дислипидемии у млекопитающего. Способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения. Кроме того, соединения настоящего изобретения также полезны в способе лечения настоящего изобретения для лечения, профилактики или контроля диабета. Кроме того, соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в способах модулирования уровней лептина у млекопитающего. В случае каждого подвергающегося лечению, профилактике или контролю болезненного состояния с помощью способа настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения вводят млекопитающему, нуждающемуся в лечении.
В еще одном варианте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы 1-4, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемой соли, который включает: а) превращение фенола 1А в тиоцианат 1В;
Ь) алкилирование фенольного остатка тиоцианата 1В в ацетоксиэфир 1С;
с) восстановление тиоцианатного остатка в соединении 1С с образованием тиола 1Ό;
к3 о к3 о к' “ '
Восстановление
ОН ΐϋ
б) алкилирование тиола 1Ό хлоридом 3С с образованием соединения 4а;
- 4 009518 и
е) омыление сложноэфирного остатка в соединении 4а с образованием 1-4; где
К1 представляет собой атом водорода или вместе с Я2 образует 5-членное карбоциклическое кольцо;
Я2 представляет собой метоксигруппу или вместе с Я1 образует 5-членное карбоциклическое кольцо;
Я3 представляет собой атом водорода или метил;
Я4 представляет собой атом водорода;
X1 отсутствует или представляет собой О; и г принимает значения 0 или 1.
Если не оговорено особо, используются следующие определения. Галоген представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода. Алкил, алкоксигруппа, алкенил, алкинил и т.д. означают как линейные, так и разветвленные группы; но в случае индивидуального радикала, такого как «пропил», определение охватывает только линейный радикал, причем разветвленный изомер, такой как «изопропил», определяется конкретно.
Определение «алкил», используемое в данном случае, относится к линейному или разветвленному углеводороду, содержащему от 1 до 11 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д. Алкильная группа также может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшей алкоксигруппы, низшей тиоалкоксигруппы, -О(СН2)1-5СЕ3, атома галогена, нитро-, цианогруппы, =0, =8, -ОН, -8Н, -СЕ3, 0СЕ3, -С02Н, -СО2С1-С6-алкила, НН2. -ННС|-С6-алкила. -СОЖ'К или -Ν (С1-С6-алкила)2, где Я' и Я независимо друг от друга представляют собой алкил, алкенил, алкинил, арил или, соединенные вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6-алкил).
Определение «низший алкил», используемое в данном случае, относится к подряду алкила, который означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет.-бутил, нпентил, н-гексил и т.д. Необязательно в данном случае определение «низший алкил» называется «С1-С6алкилом».
Определение «галогеналкил», используемое в данном случае, относится к низшему алкильному радикалу, который определен выше, содержащему по меньшей мере один галогеновый заместитель, например хлорметил, фторэтил, трифторметил или 1,1,1-трифторэтил и т.д. Галогеналкил также может включать перфторалкил, где все атомы водорода низшей алкильной группы замещены атомами фтора.
Определение «алкенил» означает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, и включает, например, этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3гексенил, 3-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил, 1-деценил, 1-ундеценил, 1-додеценил и т.д.
Определение «алкинил» означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 12 атомов углерода по меньшей мере с одной тройной связью, и включает, например, 1пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-3-бутинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 3гептинил, 1-октинил, 1-нонинил, 1-децинил, 1-ундецинил, 1-додецинил и т.д.
Определение «алкилен», используемое в данном случае, относится к двухвалентной группе, полученной из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепочки, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, путем удаления двух атомов водорода, и включает, например, метилен, 1,2-этилен, 1,1этилен, 1,3-пропилен, 2,2-диметилпропилен и т.д. Алкиленовые группы этого изобретения необязательно могут быть замещены. Алкиленовая группа также может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшего алкила, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкокси-группы, -О (СН2)1-5СЕ3, атома галогена, нитро-, циано-группы, =0, =8, -ОН, -8Н, -СЕ3, -СО2Н, -СО2С1-С6-алкила, -ЫН2, -ЫНС1-С6-алкила, -С0ЫЯ'Я или -Ν (С1-С6-алкила)2, где Я' и Я независимо друг от друга представляют собой алкил, алкенил, алкинил, арил или, соединенные вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Предпочтительные алкиленовые группы содержат от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6-алкил).
Определение «циклоалкил» означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декалинил, норпинанил и адамантил. Когда это возможно, циклоалкильная группа может содержать двойные связи, например 3-циклогексен-1-ил. Циклоалкильное кольцо может быть не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбираемыми из алкила, алкокси-, тиоалкокси-, гидроксигруппы, тиола, нитрогруппы, атома галогена, аминогруппы, алкила и диалкиламиногруппы, формила, карбоксила, СЫ, -ЫН-С0-Я', -С0-ЫНЯ'-, -С02Я', -С0Я', арила или гетероарила, где алкил, арил и гетероарил имеют значения, определенные выше. Примерами замещенных циклоалкильных групп являются фторциклопропил, 1-иодциклобутил, 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметоксициклогексил и 3-фенилциклопентил.
Определение «гетероатом», используемое в данном случае, означает атом кислорода, атом азота или серы (О, N или 8), а также сульфоксил или сульфонил (80 или 802), если не оговорено особо.
Определение «гетероциклоалкил» означает моноциклическую, конденсированную, мостиковую или
- 5 009518 спиро-бициклическую гетероциклическую систему. Моноциклические гетероциклические кольца содержат приблизительно от 3 до 12 атомов, причем от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из О, N и 8, и предпочтительно содержат от 3 до 7 атомов в кольце. Бициклические гетероциклы содержат в кольце от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 12 атомов. Бициклические гетероциклы содержат приблизительно от 7 до 17 кольцевых атомов, предпочтительно от 7 до 12 кольцевых атомов. Бициклические гетероциклы могут быть конденсированными, спиро- или мостиковыми кольцевыми системами. Примерами гетероциклических групп являются циклические простые эфиры (оксираны), такие как этиленоксид, тетрагидрофуран, диоксан, и замещенные циклические простые эфиры, где заместители представляют собой заместители, описанные выше для алкильных и циклоалкильных групп. Типичными замещенными циклическими простыми эфирами являются пропиленоксид, фенилоксиран (стиролоксид), цис-2-бутеноксид (2,3-диметилоксиран), 3-хлортетрагидрофуран, 2,6-диметил-1,4-диоксан и др. Гетероциклы, содержащие атом азота, представляют собой такие группы, как пирролидин, пиперидин, пиперазин, тетрагидротриазин, тетрагидропиразол, и замещенные группы, такие как 3-аминопирролидин, 4-метилпиперазин-1-ил и др. Типичными содержащими атом серы гетероциклами являются тетрагидротиофен, дигидро-1,3дитиол-2-ил и гексагидротиепин-4-ил. Другие обычно используемые гетероциклы представляют собой дигидрооксатиол-4-ил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. В число гетероциклов, содержащих атом серы, также включены окисленные по атому серы гетероциклы, содержащие группы 80 или 8О2. Примерами являются сульфоксидная и сульфоновая формы тетрагидротиофена.
Определение «углеводородная цепь», используемое в данном случае, относится к линейному углеводороду, содержащему от 2 до 6 атомов углерода. Углеводородная цепь необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшего алкила, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкокси-группы, -О (СН2)0-2СР3, атома галогена, нитро-, цианогруппы, =0, =8, -ОН, -8Н, -СР3, -СО2Н, -СО2С1-С6-алкила, -ΝΗ2, -NΗС1-С6-алкила, -ΟΟΝΒ'Β или -Ν (С1-С6-алкила)2, где В' и В независимо друг от друга представляют собой алкил, алкенил, алкинил, арил или, соединенные вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
Определение «арил» означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 12 атомов углерода, и является незамещенным или замещенным в количестве до 4-х групп, выбираемых из С1-С6-алкила, циклоалкила, гетероарила, диалкиламиноалкоксигруппы или групп, которые перечислены выше в качестве заместителей в случае алкила. Определение арил включает как одновалентные образцы, например, где Аг2 представляет собой арил, и двухвалентные образцы, например, где Аг1 представляет собой арил. Примерами арильных групп являются, но не ограничиваются только ими, фенил, бифенил, нафтил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-хлор-3-метилфенил, 2-хлор-4метилфенил, 2-хлор-5-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-трифторметил и т.д.
Определение «гетероарил» означает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, включающее один или несколько (например, 1-4) гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8. Определение гетероарил включает как одновалентные образцы, например, где Аг2 представляет собой гетероарил, и двухвалентные образцы, например, где Аг1 представляет собой гетероарил. Следует понимать, что гетероцикл необязательно замещен заместителями в количестве до 4 групп, выбираемых из С1-С6-алкила, циклоалкила, гетероарила, диалкиламиноалкоксигруппы или групп, которые перечислены выше в качестве заместителей в случае алкила. Примерами подходящих моноциклических гетероарилов являются, но не ограничиваются только ими, замещенный или незамещенный тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, азетидинил, азиридинил, морфолинил, тиетанил, оксетарил. Предпочтительными моноциклическими дигетероциклами являются, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил,
1- , 3- или 5-триазолил, 1-, 2- или 3-тетразолил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 1- или 2пиперазинил, 2-, 3- или 4-морфолинил. Примерами подходящих бициклических и полициклических гетероарильных групп являются, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-,
3- , 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиил, 1-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- или 8-изохинолиил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-,
5- , 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-,
2- , 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенатролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10
- 6 009518 феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Нфуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо [2,3-б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3б]оксазолил, 2-, 4- или 5-4Н-имидазо[4,5-б]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро [3,4-с] циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или 11-4Н-пиридо [2,3-с] карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроно [1,2-Ь][2]бензазапинил. Типичными конденсированными гетероароматическими группами являются, но не ограничиваются только ими, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8хинолинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензо[Ь] тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил.
Определение «углеводородная цепь с гетероатомами», используемое в данном случае, относится к углеводородной цепи, где один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами. Углеводородная цепь с гетероатомами необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшего алкила, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкокси-группы, -О(СН2)0-2СТз, атома галогена, нитро-, цианогруппы, =О, =8, -ОН, -8Н, -СР3, -СО2Н, -СО2С1-С6-алкила, -ΝΗ2, -ИНС1-С6-алкила, -ΟΟΝΒ'Β или -Ν (С1-С6-алкила)2, где В' и В независимо друг от друга представляют собой алкил, алкенил, алкинил, арил или, соединенные вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
Определение «гетероалкилен», используемое в данном случае, относится к алкиленовому радикалу, который определен выше, который содержит один или несколько гетероатомов, таких как атомы кислорода, серы или азота (с валентностью, завершенной атомом водорода или кислорода) в углеродной цепи или завершающими углеродную цепь.
Определения «низшая алкоксигруппа» и «низшая тиоалкоксигруппа», используемые в данном случае, относятся к О-алкилу или 8-алкилу из 1-6 атомов углерода, который определен выше как «низший алкил».
Определение «циклоалкенил» означает циклоалкильную группу, содержащую от одного до нескольких двойных связей углерод-углерод. Примерами являются циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклобутадиен, циклопентадиен и др.
Символ означает связь к группе, когда образуется 4-8-членное кольцо. Обычно этот символ будет появляться в парах.
Когда связь представлена линией, такой как ''—'' это подразумевает, что связь может отсутствовать или присутствовать, при условии, что конечное соединение является стабильным и имеет достаточную валентность.
Определение «больной» означает всех млекопитающих, включая человека. Примеры больных включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов.
«Терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения настоящего изобретения, которое при введении больному ослабляет симптомы дислипидемии, инсулиннезависимого сахарного диабета, ожирения, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии, глюкозных нарушений, связанных с циркуляцией глюкокортикоидов, гормонов роста, катехоламинов, глюкагона или паратиреоидного гормона. Кроме того, «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения настоящего изобретения, которое при введении больному ослабляет симптомы нарушения потребления пищи, подавляет аппетит или модулирует уровни лептина.
Определение «фармацевтически приемлемая соль» относитсятся к сравнительно нетоксичным, неорганическим и органическим основно- или кислотно-аддитивным солям соединений настоящего изобретения. Такие соли могут быть получены ίη δίΐιι во время конечного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в его свободной форме с подходящими органическими или неорганическими основанием или кислотой и выделения образующейся в результате соли. Типичными солями являются соли гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бусульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафталинмезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т. д. Соли также включают катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.д., а также нетоксичные аммонийные, четвертичные аммонийные и аминные катионы, включая, но без ограничения, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.д. (См., например, публикацию Всгдс 8.М., с1 а1., Р11агтассиЦса1 8а11ь, Т Рйатш. 8ск, 1977; 66:1-19, которая включена в описание в качестве ссылки). Форма свободного основания может быть регенерирована при введении соли в контакт с основанием. Хотя свободное основание может отличаться от солевой формы по своим физическим свойствам, таким как растворимость, соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям с точки зрения целей настоящего изобретения.
- 7 009518
Соединения настоящего изобретения описываются формулой I
и их фармацевтически приемлемыми солями, где
X0 и X1 независимо друг от друга отсутствуют, представляют собой О, 8, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН=СН-, СН СН-. -8(О)2- или -8(0)-;
Аг1 и Аг2 каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенный или замещенный арил или гетероарил, при условии, что Аг1 не является тиазолилом или оксазолилом;
отсутствует; или, если присутствует,
представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая является замещенной или незамещенной, где указанная цепь содержит от 1 до 4 атомов, так что ύ·1 ' г
Аг1, X1, (СН2)Г и Аг2 вместе образуют пяти-восьмичленное кольцо;
К1 и К2 выбраны из атома водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогеналкила, -О(СН2)тСР3, атома галогена, нитро-, циано-группы, -ОН, -8Н, -СР3, -8 (О)ралкила, -8(О)рарила, -(СН2)тОК5, - (СНН.ЛКК . -СОК5, -СО2К5 или -ΝΚ6Κ7, или вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-восьмичленное кольцо;
К3 и К4 выбраны из атома водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогеналкила, -О(СН2)тСР3, атома галогена, нитро-, цианогруппы, -ОН, -8Н, -СР3, -8(О)ралкила, -8(О)рарила, -(СН2)тОК5, - (ΟΕ^Ν^Έ7, -СОК5, -СО2Н, -СО2К5 или -Н'КК ;
при условии, что по меньшей мере один из заместителей К1-К4 представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галогеналкил, -О-(СН2)тСР3, атом галогена, нитро-, цианогруппу, -ОН, -8Н, -СРз, -8(О)ралкил, -8(О)рарил, -(СН;)...ОК\ - (С1М-УКК или -\'КК ;
К5 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил или арил;
К6 и К7 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, -СО-алкил, -СО-арил, циклоалкил, -СО2-алкил, -СО2-арил, или К6 и К7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов;
т принимает значения от 0 до 5; р принимает значения 0, 1 или 2;
с.| принимает значения от 0 до 6; и г принимает значения от 0 до 6.
В соединениях формулы I заместители К1, К2, К3 и К4 предпочтительно выбирают из атома водорода, алкила или алкоксигруппы. Более предпочтительно заместители К2 и К3 представляют собой атом водорода; и заместители К1 и К4 представляют собой алкил или алкоксигруппу. В особенно предпочтительном варианте формулы I заместители К2 и К3 представляют собой атом водорода; К1 представляет собой алкил и К4 представляет собой алкоксигруппу. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси-, этокси-, изопропокси-, н-пропокси-, трет.-бутокси-, н-бутокси- или изобутоксигруппы. Аналогично, предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, изопропил, н-пропил, трет.бутил, н-бутил или изобутил. В наиболее предпочтительном варианте формулы I с.| равно 1, Аг1 представ
- 8 009518 ляет собой фенил, X1 отсутствует, г равно О, V1 отсутствует и Аг2 представляет собой 4трифторметилфенил.
В соединениях формулы I
предпочтительно представляет собой (СН2)Р где ΐ принимает значения от 1 до 4. Кроме того,
необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, где заместитель представляет собой, но без ограничения, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую тиоалкоксигруппу, -О(СН2)0-2СР3, атом галогена, нитро-, цианогруппу, =0, =3, -ОН, -ЗН, -СР3, -ОСР3, -СО2Н, -СО2С1-С6-алкил, -ΝΗ2, -ИНС1-Сб-алкил, -ί'ΌΝΡ'Ρ или -Ν (С1-С6-алкил)2, где Я' и Я независимо друг от друга представляют собой алкил, алкенил, алкинил, арил или, соединенные вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
В предпочтительном варианте формулы I, заместители Я1 и Я2 соединены вместе с образованием пяти-восьмичленного кольца, имеющего формулу II. Такими кольцами являются, например, циклоал кильные, арильные, гетероциклоалкильные или гетероарильные кольца, где каждое из таких колец необязательно замещено, как описано выше,
И и его фармацевтически приемлемые соли, где
X0 и X1 независимо друг от друга отсутствуют, представляют собой О, 3, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН=СН-, СН СН-. -3(0)2- или -3(0)-;
Аг2 и Аг2 каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенный или замещенный арил или гетероарил, при условии, что Аг1 не является тиазолилом или оксазолилом;
отсутствует; или, если присутствует,
представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая является замещенной или незамещенной, где указанная цепь содержит от 1 до 4 атомов, так что
Аг1, X1, (СН2)Г и Аг2 вместе образуют пяти-восьмичленное кольцо;
Я3 и Я4 выбраны из атома водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогеналкила, -О-(СН2)тСР3, атома галогена, нитро-, цианогруппы, -ОН, -ЗН, -СР3, -3(О)р-алкила, -3(0)р-арила, -(СН2)т0Я5, - (СН2) ...\ЯЯ . -С0Я5, -С02Н, -С02Я5 или -ΝΚ.6ΚΛ
Я5 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил или арил;
Я6 и Я7 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, -СО-алкил, -СО-арил, циклоалкил, -СО2-алкил, -СО2-арил, -302-алкил, -302-арил, или Я6 и Я7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероато- 9 009518 мов;
представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь или углеводородную цепь с гетероатомами, содержащую от 3 до 6 атомов, где атом углерода во 2 положении присоединен к атому углерода в 3 положении с образованием пяти-восьмичленного кольца;
т принимает значения от 0 до 5; р принимает значения от 0 до 2;
с.| принимает значения от 0 до 6; и г принимает значения от 0 до 6. Предпочтительно
представляет собой -СН2-СН2-СО-О-, -СН2-СН2-О-СО-, -СН2-СН2-СН2-СН2-,
-НС=СН-НС=СН-, -Х СН-НС СН-, -НСХ-НС=СН-, -НС=СН-Ы=СН-, -НС СН-НС Х-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-О-СН2-, -СН2-О-СН2-СН2-, -СН2-НС=СНСН2-, -СН2-НС=СН-, -сн2-сн2-хк4-сн2-, -СОСН=СН-О-, -О-СН=СН-СО-, -СН СН-ХК4-, -Х1С-СН СН-. -СН=СН-СН2-, -СН2-СН2-ХН4, -1ХВ4-СН2-СН2-, -о-сн2-сн2-, -сн2-сн2-о-, -сн2-сн2-со-, -сн2-со-сн2-, -СО-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СО-, -СО-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СО-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СО-СН2-,-СН2сн2-сн2-хк4-, -хн4-сн2-сн2-сн2-, -о-сн2-сн2-сн2-, -сн2-сн2-сн2-о-, -со-хк4-сн2-сн2-, -хн4-соСН2-СН2-, -СН2-СН2-ХВ4-СО- или -СН2-СН2-СО-ХВ4-. Следует понимать, что самый левый атом этих групп присоединен к атому, помеченному «3» в формуле I, а самый правый атом этих групп присоединен к атому с меткой «2» в формуле I.
В данном варианте осуществления
С
X необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшего алкила, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкоксигруппы,
-О(СН2)1-5СЕ3, атома галогена, нитро-, цианогруппы, =О, =8, -ОН, -8Н, -СЕ3, -СО2Н, -СО2С|-С6алкила, -ХН2, -ХНС1-С6-алкила, -ОСН2О-и -Ν (С1-С6-алкила)2.
В соединениях формулы II заместители К3 и К4 предпочтительно выбраны из атома водорода, алкила или алкоксигруппы. Более предпочтительно заместители К3 и К4 представляют собой атом водорода; а
представляет собой насыщенную или ненасыщенную, незамещенную углеводородную цепь, содержащую от 3 до 6 атомов, где атом углерода в положении 2 соединен с атомом углерода в положении 3 с образованием пяти-восьмичленного кольца, такого как циклопентильное или циклогексильное кольцо. В наиболее предпочтительном варианте формулы II с.| равно 1, Аг1 представляет собой фенил, X1 представляет собой О, г представляет собой 1, V1 отсутствует и Аг2 представляет собой 4-трифторметилфенил.
Также в этом варианте осуществления изобретения &
* предпочтительно представляет собой (СН2)1, где ΐ принимает значения от 1 до 4. Кроме того, у’
У’ необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, где заместитель включает, но без ограничения, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую тиоалкоксигруппу, -О(СН2)0-2СЕ3, атом галогена, нитро-, цианогруппу, =О, =8, -ОН, -8Н, -СЕ3, -ОСЕ3, -СО2Н, -сО2С1-С6-алкил, -ХН2, -ХНС1-С6алкил, -СОХК'К или -Х(С1-С6-алкил)2, где К' и К независимо друг от друга представляют собой алкил, алкенил, алкинил, арил или, соединенные вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
Подгруппу типичных соединений формулы I и II составляют: [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусная кислота; [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота;
- 10 009518 [4-(2',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусная кислота; [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота; [4-(4'-фторбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусная кислота; [7-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусная кислота;
{5-метокси-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусная кислота; [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-3-илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота;
{{5-метокси-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]фенокси}уксусная кислота;
{5-метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметилсульфанил]фенокси}уксусная кислота;
[3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота; {5-метокси-2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]фенокси}уксусная кислота; (4-{4-[2-(3-фторфенил)винил]бензилсульфанил}-5-метокси-2-метилфенокси)уксусная кислота;
{5-метокси-2-метил-4-(3-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота;
{4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-5-метокси-2-метилфенокси}уксусная кислота; {5-метокси-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]фенокси}уксусная кислота;
{5-метокси-2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]фенокси}уксусная кислота;
{5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота; {7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусная кислота;
{5-метил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]-2,3-дигидробензофуран-4илокси}уксусная кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения настоящего изобретения подходят для введения больному при лечении, контроле или профилактике дислипидемии, ожирения. Соединения настоящего изобретения также приемлемы для введения больному для модулирования лептина. Таким образом, соединения могут быть введены больному отдельно или как часть композиции, которая содержит другие компоненты, такие как наполнители, разбавители и носители, которые все хорошо известны в данной области. Композиции могут быть введены людям и/или животным или перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистерно, внутривагинально, внутрибрюшинно, внутрипузырно, локально (порошки, мази или капли) или в виде ротового или назального спрея.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии. Примерами подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей и наполнителей являются вода, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и др.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующая текучесть может быть сохранена, например, за счет использования покрытия, такого как лецитин, путем удерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.
Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов могут обеспечивать различные противобактериальные и противогрибковые агенты, например парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и др. Также может быть желательно включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и др. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть вызвана за счет использования агентов, задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Твердые дозированные лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; (б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (в) увлажнители, такие как, например, глицерин; (г) диспергирующие агенты, такие как, например, агар, карбонат кальция, картофельный крахмал и крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (д) замедлители растворения, такие как, например, парафин; (е) ускорители поглощения, такие как, например, четвертичные аммонийные соединения; (ж) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (з) адсорбенты, такие как, например, каолин и бентонит; и (и) смазывающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае
- 11 009518 капсул, таблеток или пилюль, дозированные лекарственные формы могут также включать буферные агенты.
Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягкие и твердые наполненные желатиновые капсулы с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.д.
Твердые дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие хорошо известные в данной области покрытия. Они могут содержать затеняющие агенты и также могут представлять собой такие композиции, которые могут высвобождать активное соединение или соединения в определенной части желудочно-кишечного тракта замедленным образом. Примерами композиций с заделанным соединением, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть в микрокапсулированой форме, если это приемлемо, с одним или несколькими упомянутыми выше наполнителями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в особенности хлопковое масло, арахисовое масло, масло кукурузных завязей, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетра-гидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, или смеси таких веществ и др.
Помимо таких инертных разбавителей композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, корригирующие вещества и ароматизирующие агенты.
Суспензии помимо активных соединений могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси таких веществ и т.д.
Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой свечи, которые могут быть получены путем смешения соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для свечей, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активный компонент.
Дозированные лекарственные формы для локального применения соединения настоящего изобретения включают мази, порошки, спреи и ингаляторы. Активные компоненты смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым наполнителем и любым консервантом, буферным агентом или пролеллантом, как это может быть необходимо. Глазные препараты, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены больному при уровне доз в интервале приблизительно от 0,1 до 2 000 мг в день. Для нормального взрослого человека, имеющего вес тела приблизительно 70 кг, предпочтительной является доза в интервале приблизительно от 0,01 до 10 мг на кг веса тела. Однако конкретные дозы могут меняться. Например, доза может зависеть от ряда факторов, включая потребность больного, сложность состояния, подвергающегося лечению, и фармакологическая активность используемого соединения.
Определение оптимальных дозировок в случае конкретного больного хорошо известно квалифицированным в данной области специалистам.
Настоящее изобретение включает соединения, которые могут быть синтезированы рядом способов, аналогичных способам, известным специалистам в органическом синтезе. Перечисленные в документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными ниже, наряду со способами, обычно используемыми химиками-синтетиками, и комбинациями или вариациями этих способов, которые в целом известны специалистам в области химического синтеза. Синтетические схемы для соединений в настоящем изобретении не ограничены способами, описанными ниже. Предполагается, что специалист в данной области сможет использовать схемы, описанные ниже, чтобы синтезировать соединения, заявленные в изобретении. Отдельные соединения могут требовать изменения условий, чтобы закрыть различные функциональные группы. Может потребоваться ряд защитных групп, в целом известных квалифицированным специалистам. Если необходимо, может быть проведена очистка на колонке с силикагелем при элюировании подходящей системой органических растворителей. Кроме того, может быть использована ВЭЖХ с обращенной фазой или перекристаллизация.
Большое число соединений формул I и II предпочтительно получают при взаимодействии соединения:
- 12 009518
в растворителе в присутствии основания, такого как карбонат цезия, с арилгалогенидом:
где п, К1, К2, К3, К4, Х0, X1, V1, Аг1 и Аг2 принимают те же значения, которые определены выше для формулы I;
К11 представляет собой низший алкил; и
X представляет собой атом галогена.
Полученный сложный эфир затем предпочтительно гидролизуют с образованием соединений формул I и II. То есть соединения формул I и II могут быть получены с использованием метода синтеза, представленного на схемах 1-6.
Схема 1 охватывает получение соединений формул I и II, где
Х0 представляет собой 8, с.| равно 0-3, отсутствует, X1 отсутствует и г равно 0. Соединения общей формулы А подвергают тиоцианированию смесью брома и тиоцианата натрия с получением соединений общей формулы В. Соединения общей формулы В затем алкилируют алкилгалогенкарбоксилатом с получением соединения общей формулы С. Предпочтительным алкилгалогенкарбоксилатом является метилбромацетат. Альтернативные способы получения соединения С будут легко понятны для специалиста в области органического синтеза. Соединения общей формулы Ό затем получают восстановлением соединения С дитиотреитом в метаноле.
Соединения общей формулы Ό затем алкилируют соединениями общей формулы Υ так же, как и в случает соединения В, с получением соединения Е. Соединения общей формулы Υ получают так, как представлено на схеме 7 (см. ниже), или эти соединения легко доступны из коммерческих источников. Затем соединения общей формулы Е омыляют с помощью ЬЮН в ТГФ с получением конечного соединения Р.
Схема 1 н'
СвгСОэ/СНэСЫ Алкилирование
- 13 009518
Схема 2 охватывает получение соединений формул I и II, где Х0 представляет собой О, с.| равно 0-3, X1 отсутствует,
отсутствует и г равно 0. Соединения общей формулы А алкилируют алкилгалогенкарбоксилатом с получением соединения общей формулы С. Предпочтительным алкилгалогенкарбоксилатом является метилбромацетат. Альтернативные способы получения соединений С, когда Υ представляет собой О, будут вполне очевидны для специалиста в области органического синтеза. Соединения общей формулы С затем ацилируют с использованием условий ацилирования по Фриделю-Крафтцу с получением соединений общей формулы Н, которые затем окисляют м-хлорнадбензойной кислотой, после чего следует гидролиз с получением фенольных соединений общей формулы I. Соединения общей формулы I затем вводят в реакцию способом, аналогичным описанному в случае соединения Ό, с получением после омыления с помощью ЫОН в ТГФ соединений общей формулы К.
Схема 2
СагСОЦСНзСЫ Алкилирование
Ацилирование по
ФрИделкьКрафгцу
2)КгСОз
СагСОз/СНаСЦ Алкилирование
Схема 3 охватывает получение соединений формул I и II, где Х0 представляет собой -СН2-СН2-, -С=С-, с.| равно 0-3, X1 отсутствует,
отсутствует и г равно 0. Соединения общей формулы А бромируют бромом с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя, получают соединение Ь. С другой стороны, можно использовать Ν-бромсукцинимид вместо брома и дихлорметан вместо уксусной кислоты в качестве растворителя. Соединения общей формулы Ь затем алкилируют алкилгалогенкарбоксилатом с получением соединений общей формулы М. Предпочтительным алкилгалогенкарбоксилатом является метилбромацетат.
Альтернативные способы получения соединений формулы М будут легко понятны для специалиста в области органического синтеза. Затем соединения общей формулы М вводят в реакцию в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) с бифенильными соединениями общей формулы ЕЕ с получением соединений общей формулы Ν. Соединения общей формулы ЕЕ получены так, как описано на схеме 9, или они легко доступны из коммерческих источников. Соединения общей формулы N затем омыляют с помощью ЫОН в ТГФ с получением конечного соединения О.
- 14 009518
Схема 3
Схема 4 охватывает получение соединений формул Ι-ΙΙ, где Х0 представляет собой -СН2-СН2-, с| равно 0-3, X1 отсутствует;
отсутствует и г равно 0. Таким образом, соединения общей формулы N могут быть восстановлены водородом и палладием в качестве катализатора с получением соединений общей формулы Р, которые затем омыляют с помощью ЫОН в ТГФ с получением конечного соединения О.
Схема 4
Схема 5 охватывает получение соединений формул Ι-ΙΙ, где Х0 отсутствует, с.| равно 0, X1 отсутствует,
отсутствует и г равно 0. Соединения общей формулы М вводят в реакцию в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и бифенильных соединений общей формулы НН с получением соединений общей формулы К. Соединения общей формулы НН получены так, как описано на схеме 10, или они легко доступны из коммерческих источников. Соединения общей формулы К затем омыляют с помощью ЫОН в ТГФ с получением конечного соединения 8.
- 15 009518
Схема 5
Что касается схемы 6, то соединения формул ЕП, где Х0 представляет собой 3 или О, μ равно 1-3, X1 представляет собой О и г равно 1-3, получены с использованием тех же самых условий, которые используют при получении соединения К.
Схема 6
Что касается схемы 7, то соединения формулы X получены реакцией арилбороновой кислоты с арилбромидом V в присутствии Рб(0) и карбоната цезия. Соединения общей формулы X затем вводят в реакцию с метансульфонилхлоридом с получением соединений общей формулы Υ.
Схема 7
8г
X’ (СН2)Г
Аг2
РскОЦСзгСОз ТГФ/ДМФА *Μ5-ΟΙ/Ε(3Ν дхм ------► <сн2)ч η (СНА
Аг2
IV
У
Что касается схемы 8, то соединения формулы СС получены, когда соответствующий гидроксибензиловый спирт АА алкилируют соответствующим бромидом Ζ. Полученное соединение ВВ затем вводят в реакцию с метансульфонилхлоридом с получением хлоридов общей формулы СС.
Схема 8
Что касается схемы 9, то соединения формулы ЕЕ получены реакцией арилбороновой кислоты V с арилбромидом ΌΌ в присутствии Рб(0) и карбоната цезия.
- 16 009518
Схема 9
Вг
Iе’ (СНг\ Аг2
Г (СН2)о г’ В(ОН)г
Рад/СвгСОз
ТГФ/ДМФА (СНа), ί’1 (СН2)г Аг2
V
Что касается схемы 10, то соединения формулы НН получены реакцией арилбромида V с бороновой кислотой ЕЕ с получением соединения ОС. Соединения общей формулы ОС затем вводят в реакцию с алкиллитиевым реагентом и формулы НН.
ЕЕ затем гасят боратом, который гидролизуется, давая соединения общей
Схема 10 ?!
(СН2)г
Аг2
Вг / (СНг), у В(ОН)г
РсНО)/С£2СОз ТГФ/ДМФА η в-и
2) В(0ЕЩ
3) ΝβΟΗ
ЕЕ
СС ^онь (СНг)ч (СНг)г Ат2
НН
V
Что касается схемы 11, то соединения формул Ι-ΙΙ, где Х0 представляет собой 8 или О, с.| равно 1-3, X1 отсутствует, г равно 0 и V1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая является замещенной или незамещенной, получены с использованием тех же самых условий, которые используют при получении соединения К. Соединения общей формулы NN получены так, как представлено на схеме 12, или являются легко доступными из коммерческих источников.
Что касается схемы 12, то соединения формулы NN могут быть получены при взаимодействии соответствующим образом замещенного ариламина ЬЬ в условиях реакции Зандмейера, после чего следует нагревание с получением промежуточного соединения ММ. Полученное промежуточное соединение ММ затем вводят в реакцию с метансульфонилхлоридом с получением хлоридов общей формулы NN.
Схема 12
Не все соединения формул I и II, попадающие в рассматриваемый класс, могут быть совместимы с некоторыми описанными условиями реакций. Такие ограничения вполне очевидны для специалиста в области органического синтеза, и могут быть использованы альтернативные способы.
Следующие не ограничивающие описания также иллюстрируют методы синтеза соединений формул I и II.
Пример 1. Синтез [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 1).
- 17 009518
Стадия 1. Получение 5-метокси-2-метилфенола (соединение 1А)
2-Гидрокси-4-метоксибензальдегид (3 г, 19,7 ммоль), формиат аммония (6,2 г, 99 ммоль) и палладий/уголь (900 мг, при 10%) добавляют к 26 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают при 110°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают, фильтруют и разбавляют водой (100 мл). Сырой продукт экстрагируют хлороформом (3x50 мл), промывают водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор концентрируют и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ 139 (М+1).
Стадия 2. Получение 5-метокси-2-метил-4-тиоцианатофенола (соединение 1В)
Продукт примера 1А (3,5 г, 25 ммоль), тиоцианат натрия (6,48 г, 80 ммоль) и бромид натрия (2,6 г, 25 ммоль) растворяют в 30 мл безводного метанола. По каплям в течение 15 мин добавляют бром (4,4 г, 28 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют рассол (50 мл) и сырой продукт экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, декантируют и концентрируют, получают названный продукт с хорошей чистотой. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 10,13 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,0 (с, 3Н) ; МС т/ζ 196 (М+1).
Стадия 3. Получение метилового эфира (5-метокси-2-метил-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты (соединение 1С)
Продукт примера 1В (620 мг, 3,2 ммоль), метилбромацетат (854 мг, 3,5 ммоль) и карбонат цезия (3,1 г, 9,6 ммоль) перемешивают в 10 мл безводного ацетонитрила при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через СеШе®, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 7,33 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 2,09 (с,2Н); МС т/ζ 268 (М+1).
Стадия 4. Получение метилового эфира (4-меркапто-5-метокси-2-метилфенокси)уксусной кислоты (соединение 1Ό)
Продукт примера 1С (1,1 г, 4,1 ммоль) и дитиотреит (824 мг, 5,4 ммоль) растворяют в 20 мл метанола с 2,5 мл воды. Раствор кипятят с обратным холодильником 4 ч, охлаждают, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой. 400 МГц 'Н ЯМР (ДМСО-б6) 7,02 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,41 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); МС т/ζ 243 (М+1).
Стадия 5. Получение 4-бромметилбифенила (соединение 1Е)
- 18 009518
Бифенил-4-илметанол (500 мг, 2,72 ммоль), трибромид фосфора (809 мг, 2,99 ммоль) и бромид лития (260 мг, 2,99 ммоль) растворяют в 10 мл ДМФА и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют воду (10 мл) и сырой продукт экстрагируют в дихлорметан, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют через силикагель и концентрируют. МС т/ζ 167 (Μ+1-Вг).
Стадия 6. Получение метилового эфира [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 1Р)
Продукт примера 1Ό (100 мг, 0,38 ммоль), продукт примера 1Е (92 мг, 0,38 ммоль) и карбонат цезия (250 мг, 0,76 ммоль) добавляют к 5 мл ацетонитрила и перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Реакционную массу фильтруют через Сс1Нс®. концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой. МС т/ζ 409 (М+1).
Стадия 7. Получение [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 1).
Продукт примера 1Р (101 мг) растворяют в 10 мл раствора ТГФ/вода (10:1). Добавляют моногидрат гидроксида лития (300 мг) и перемешивают 30 мин. Добавляют 2н. водную НС1 до рН<5, и затем промывают этилацетатом. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Названный продукт перекристаллизовывают из смеси хлороформ/гексаны. Т.пл. 60-62°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-бе) 12,94 (уш.с, 1Н), 7,58 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,52 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,39 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,30 (м, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н). МС т/ζ 393 (М-1). Анализ. Рассчитано для С32Н22О48-3Н2О С 69,05; Н 5,07; найдено: С 69,04; Н 5,35.
Пример 2. Синтез [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 2)
Стадия 1. Получение 2-метил-4-тиоцианатофенола (соединение 2 А) м· □н
N08
ΖΑ
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1В, из 2-метилфенола. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-бе) 10,09 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,83 (д, 1Н, 7=8,1 Гц), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 166 (М+1).
Стадия 2. Получение метилового эфира (2-метил-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты (соединение 2В)
2В
Названное соединение получают из соединения 2 примера 2А способом, аналогичным способу примера 1С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,46 (С, 1Н), 6,95 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,86 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); МС т/ζ 238 (М+1).
Стадия 3. Получение метилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (соединение 2 С)
2С
- 19 009518
Названное соединение получают из соединения метилового эфира (2-метил-4-тиоцианатофенокси) уксусной кислоты способом, аналогичным способу примера 1Ό. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,05 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н, 1=10,3 Гц), 6,70 (д, 1Н, 1=10,3 Гц), 5,00 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); МС т/ζ 213 (М+1).
Стадия 4. Получение метилового эфира [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-2-метилфенокси] уксусной кислоты (соединение 2Ό)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 2С и 1Е. МС т/ζ 379(М+1).
Стадия 5. Получение [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 2).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1. Т.пл. 138°С. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-де) δ 7,59 (д, 2Н, 1=9,5 Гц); 7,53 (д, 2Н, 1=9,5 Гц), 7,40 (м, 2Н), 7,31(м, 3Н), 7,14 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 6,70 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 4,62 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н); МС т/ζ 363 (М-1).
Пример 3. Синтез [2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 3)
Стадия 1. Получение (4'-трифторметилбифенил-4-ил)метанола (соединение 3А)
1-Бром-4-трифторметилбензол (814 г, 3,62 ммоль), 4-гидроксиметилфенилбороновую кислоту (600 мг, 3,98 ммоль), карбонат цезия (2,36 г, 7,24 ммоль) и Ράί,’Ε (άρρί) (132 мг, 0,181 ммоль) добавляют к 10 мл раствора ДМФА/ТГФ, 1:1. Реакционную массу продувают азотом и нагревают при 90°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выливают в диэтиловый эфир и промывают водой (250 мл), рассолом (1 50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт фильтруют через силикагель, элюируют диэтиловым эфиром и концентрируют, получают названное соединение. МС т/ζ 251 (М-1).
Стадия 2. Получение 4-хлорметил-4'-трифторметилбифенила (соединение 3В)
Продукт примера 3А растворяют в 10 мл метиленхлорида. Затем добавляют триэтиламин (468 мг,
4,62 моль) и метансульфонилхлорид (422 мг, 3,68 ммоль) и перемешивают 18 ч. Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, декантируют и концентрируют, получают названное соединение, которое используют без дополнительной очистки. МС т/ζ 235 (М-С1+1).
Стадия 3. Получение метилового эфира [2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил) фенокси]уксусной кислоты (соединение 3С)
- 20 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 3В и 2С. МС т/ζ 447 (М+1).
Стадия 4. Получение [2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 3).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 3С. Т.пл. 140-141°С. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.(с), 1Н), 7,82 (д, 2Н, 7=8,4 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,35 (д, 2Н, 7 = 8,4 Гц), 7,10 (м, 2Н), 6,70 (д, 1Н, 1=8,4 Гц),
4,62 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 431 (М-1). Анализ. Рассчитано для С23Н19Р3О38-0,7Н2О С 62,07; Н 4,62; найдено: С 61,98; Н 4,22.
Пример 4. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси] уксусной кислоты (соединение 4)
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 4А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 1Ό и 3В. МС т/ζ 477 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 4).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 4А. Т.пл. 170-171°С. 400 МГц Ί1 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,81 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,32 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,02 (с, 1Н) , 6,52 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н). МС т/ζ 463 (М+1). Анализ. Рассчитано для С24Н21Р^О48-0,1Н2О С 62,09; Н 4,6 0; найдено: С 62,00; Н 4,36.
Пример 5. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(2',4',6'-триметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси] уксусной кислоты (соединение 5)
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(2',4',6'-триметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 5А)
2-Бром-1,3,5-триметилбензол (396 мг, 2 ммоль), 4-гидроксиметилфенилбороновую кислоту (334 мг, 2,2 ммоль), карбонат цезия (1,3 г, 4 ммоль) и РбС12 (брр!) (82 мг, 0,1 ммоль) добавляют к 5 мл раствора ДМФА/ТГФ, 1:1. Реакционную массу продувают азотом и нагревают при 90°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выливают в диэтиловый эфир и промывают водой (210 мл), рассолом (110 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтруют через силикагель, элюируют диэтиловым эфиром и концентрируют. Сырой продукт растворяют в 10 мл дихлорметана. К полученно
- 21 009518 му раствору добавляют триэтиламин (202 мг, 2 ммоль), затем метансульфонилхлорид (184 мг, 1,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, декантируют и концентрируют, получают сырой алкилхлорид. Продукт примера 1Ό (387 мг, 1,6 ммоль), сырой 4'хлорметил-2,4,6-триметилбифенил и карбонат цезия (1 г, 3,06 ммоль) перемешивают в 10 мл ацетонитрила 3 ч, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой, получают названный продукт. МС ш/ζ 451 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метокси-2-метил-4-(2',4',6'-триметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты.
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 5А. Т.пл. 141°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,81 (уш.с, 1Н) , 7,04 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,77 (м, 3Н), 6,69 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н). МС ш/ζ 437 (М+1).
Пример 6. Синтез [4-(4'-хлор-3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 6)
Стадия 1. Получение (4'-хлор-3'-трифторметилбифенил-4-ил)метанола (соединение 6А).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3А, с использованием 4бром-1-хлор-2-трифторметилбензола. МС ш/ζ 288 (М+1).
Стадия 2. Получение 4-хлор-4'-хлорметил-3-трифторметилбифенила (соединение 6В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 6А. МС ш/ζ 305 (М) .
Стадия 3. Получение метилового эфира [4-(4'-хлор-3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 6С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Г, с использованием соединений 2С и 6В. МС ш/ζ 481 (М+1).
Стадия 4. Получение [4-(4'-хлор-3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)-2-метилфенокси] уксусной кислоты (соединение 6).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 6С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,97 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, 1=10,5 Гц), 7,74 (д, 1Н, 1=10,5 Гц), 7,64 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 7,14 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н, 1=11,0 Гц), 6,70 (д, 1Н, 1=11,0 Гц),
- 22 009518
4,62 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 465 (М-1).
Пример 7. Синтез [4-(2',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 7)
Стадия 1. Получение метилового эфира [4-(2',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 7 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 5А, с использованием соединения 1Ό и 1-бром-2,4-дихлорбензола. МС т/ζ 479 (М+2).
Стадия 2. Получение [4-(2',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси] уксусной кислоты (соединение 7).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 7А. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н, 1=2 Гц, 1=8,4 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,37 (с, 1Н), 7,28 (с, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н) , 4,02 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н); МС т/ζ 465 (М+2).
Пример 8. Синтез [4-(3',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 8)
Стадия 1. Получение метилового эфира [4-(3',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 8А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 5А, с использованием соединения 1Ό и 4-бром-2,4-дихлорбензола. МС т/ζ 479 (М+2).
Стадия 2. Получение [4-(3',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси] уксусной кислоты (соединение 8).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 8А. Т.пл. 161-162°С. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,87 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,57-7,66 (м, 4Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,01 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); МС т/ζ 494 (М+1).
Пример 9. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси] уксусной кислоты (соединение 9)
- 23 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 9А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 5А, с использованием соединения 1Ό и 1-бром-3-трифторметилбензола. МС т/ζ 477 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 9).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 9А. Т.пл. 138-139°С. 400 МГц 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,63 (м, 4Н), 7,32 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,02 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,03 (С, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); МС т/ζ 463 (М+1).
Пример 10. Синтез [4-(4'-фторбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 10)
Стадия 1. Получение (4'-фторбифенил-4-ил)метанола (соединение 10А)
10А
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3А, с использованием 1бром-4-фторбензола. МС т/ζ 185 (М-Н2О).
Стадия 2. Получение 4-хлорметил-4'-фторбифенила (соединение 10В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 10А. МС т/ζ 222 (М+2).
Стадия 3. Получение метилового эфира [4-(4'-фторбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 10С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 10В и 1Ό. МС т/ζ 427 (М+1).
Стадия 4. Получение [4-(4'-фторбифенил-4 -илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси] уксусной кислоты.
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 10С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,93 (уш.с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,49 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,22 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н). МС т/ζ 411 (М+1).
Пример 11. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 11)
- 24 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-4илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 11 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 5А, с использованием соединения 1Ό и 1-бром-3-трифторметоксибензола. МС т/ζ 4 93 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 11).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 11А. Т.пл. 137°С. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,56 (м, 4Н), 7,30 (м, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,69 (С, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н). МС т/ζ 493 (М+1).
Пример 12. Синтез [7-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 12)
Стадия 1. Получение индан-4-ола (соединение 12А)
Смесь 4-гидроксииндан-1-она (5,0 г, 33,7 ммоль), цианоборгидрида натрия (6,4 г, 101,1 ммоль) и иодида цинка (32,3 г, 101,1 ммоль) в дихлорэтане кипятят с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь затем фильтруют теплой через 50 г 8ίΘ2, элюируя дополнительно дихлорметаном. Фильтрат собирают и концентрируют в вакууме. Остаток добавляют к диэтиловому эфиру и полученный белый осадок отфильтровывают. Фильтрат собирают и концентрируют в вакууме, получают 4,2 г названного соединения с достаточной чистотой для последующего использования. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,06 (с, 1Н), 6,86 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,59 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,48 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,75 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,92 (м, 2Н).
Стадия 2. Получение 7-тиоцианатоиндан-4-ола (соединение 12В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1В, с использованием соединения 12А. МС т/ζ 192 (М+1).
Стадия 3. Получение метилового эфира (7-меркаптоиндан-4-илокси)уксусной кислоты (соединение 12С)
- 25 009518
12С
7-Тиоцианатоиндан-4-ол (пример 12В) (1,47 г, 7,7 ммоль), карбонат цезия (3,77 г, 11,6 ммоль) и метилбромацетата (1,24 г, 8,08 ммоль) перемешивают в 20 мл ацетонитрила при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают в условиях примера 1Ό с получением названного продукта. МС т/ζ 239 (М+1).
Стадия 4. Получение метилового эфира [7-(4'-трифторметилбифекил-4-илметилсульфанил)индан-4илокси]уксусной кислоты (соединение 12Ό)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 3В. МС т/ζ 473 (М+1).
Стадия 5. Получение [7-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 12).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 12Ό. Т.пл. 158-159°С. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-66) 12,94 (уш.с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 7 = 8 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,08 (д, 1Н,7 = 8,8 Гц), 6,58 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,61 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 1,90 (кв, 2Н); МС т/ζ 457 (М-1).
Пример 13. Синтез [4-(4-бензилоксибензилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 13)
Стадия 1. Получение метилового эфира [4-(4-бензилоксибензилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 13 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Г, с использованием 1хлорметил-4-бензилоксибензола и соединения 2С. МС т/ζ 409 (М+1).
Стадия 2. [4-(4-Бензилоксибензилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 13).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1 и 13А. Т.пл. 120121°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-сГ) δ 7,39-7,25 (м, 5Н), 7,15-7,03 (м, 4Н), 6,85 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,68 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,00 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 395 (М+1).
Пример 14. Синтез {5-метокси-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты (соединение 14)
- 26 009518
Стадия 1. Получение [4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]метанола (соединение 14А).
4-Гидроксиметилфенол (1 г, 8,06 ммоль), 1-хлорметил-4-трифторметилбензол (1,57 г, 8,06 ммоль) и карбонат цезия (5,26 г, 16,12 ммоль) кипятят с обратным холодильником в ацетонитриле 20 ч, охлаждают, фильтруют и концентрируют. Получают названное соединение. МС т/ζ 265 (М-Н2О+1).
Стадия 2. Получение 4-хлорметил-(4-трифторметилбензилоксибензола) (соединение 14В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ЗВ, с использованием соединения 14А. МС т/ζ 265 (М-С1+1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси) бензилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 14С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 14В и 1Ό. МС т/ζ 507 (М+1).
Стадия 4. Получение {5-метокси-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 14).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 14С. Т.пл. 145°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,76 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,14 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,97 (с, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 6,50 (С, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н); МС т/ζ 491 (М-1).
Пример 15. Синтез {2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 15)
Стадия 1. Получение метилового эфира {2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 15А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 2С и 14В. МС т/ζ 477 (М+1).
Стадия 2. Получение {2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 15).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 15А. Т.пл. 133°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-бе) 7,70 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,76 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,14 (д,
- 27 009518
2Н, 1=8,8 Гц), 7,09 (м, 1Н), 7,04 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, Т=8,4 Гц), 6,87 (м, 2Н), 6,68 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,14 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 461 (М-1).
Пример 16. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-3-илметилсульфанил) фенокси]уксусной кислоты (соединение 16)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ЗА, с использованием 3гидроксиметилфенилбороновой кислоты и 1-бром-3-трифторметоксибензола. МС т/ζ 251 (М-1).
Стадия 2. Получение 3-хлорметил-3'-трифторметоксибифенила (соединение 16В)
16В
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 16 А. МС т/ζ 251 (М-1).
Стадия 3. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-3илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 16С).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 16В и 1Ό. МС т/ζ 491 (М-1).
Стадия 4. Получение [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-3-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 16).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 16С. Т.пл. 92-94°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-ке) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 7,55-7,24 (м, 8Н), 7,01 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н); МС т/ζ 479 (М+1).
Пример 17. Синтез [4-(9Н-флуорен-2-илметилсульфанил-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 17)
В 10 мл метанола растворяют 9Н-флуорен-2-карбальдегида (500 мг, 2,6 ммоль). Добавляют боргидрид натрия (200 мг, 5,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют воду (10 мл) и сырой продукт экстрагируют в этилацетат (50 мл), промывают рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, декантируют и концентрируют, получают названный продукт с хорошей чистотой. МС т/ζ 195 (М+1).
Стадия 2. Получение 2-хлорметил-9Н-флуорена (соединение 17В)
- 28 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ЗВ, с использованием соединения 17А. МС т/ζ 17 9 (М-С1+1).
Стадия 3. Получение метилового эфира [4-(9Н-флуорен-2-илметилсульфанил-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 17С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 17В и 2С. МС т/ζ 422 (М+1).
Стадия 4. Получение [4-(9Н-флуорен-2-илметилсульфанил-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 17).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 17С. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,93 (уш.с, 1Н), 7,80 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,5 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,43 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н, 1=6,4 Гц), 7,24 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, Г=8,4 Гц), 6,7 (д, 1Н, ,7=8,8 Гц), 4,62 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н). МС т/ζ 375 (М-1). Анализ. Рассчитано для С23Н20О38-0,3Н2О С 72,34; Н 5,44; найдено: С 72,46; Н 5,20.
Пример 18. Синтез {5-метокси-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 18)
Стадия 1. Получение [4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенил]метанола (соединение 18А)
Названное соединение получают из 2-хлор-5-трифторметилпиридина и 4-(гидроксиметил)бороновой кислоты с катализатором РбС12 (бррЬ) способом, аналогичным способу примера 3А. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,98 (с, 1Н), 8,2 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, Г=8,4 Гц), 8,09 (м, 3Н), 7,42 (д, 2Н, 1=8,54 Гц), 5,23 (т, 1Н), 4,54 (д, 2Н, 1=6 Гц); МС т/ζ 254 (М+1).
Стадия 2. Получение 2-(4-хлорметилфенил)-5-трифторметилпиридина (соединение 18В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 18А. МС т/ζ 272 (М+1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил) бензилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 18С)
- 29 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 1Ό и 18В. МС т/ζ 478 (М+1).
Стадия 4. Получение {5-метокси-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты (соединение 18).
Названное соединение получают из продукта примера 18С способом, аналогичным способу примера 1. Т.пл. 225°С (разл.). 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,97 (с, 1Н), 8,2 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, Р=8,4 Гц), 8,13 (м, 1Н), 8,01 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,34 (с, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,95 (С, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н). МС т/ζ 464 (М+1).
Пример 19. Синтез {5-метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты (соединение 19)
Стадия 1. Получение [4-(6-хлорпиридин-3-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 19 А)
Названное соединение получают из 2-хлор-5-хлорметилпиридина и соединения 1Ό способом, аналогичным способу примера 1Р. МС т/ζ 370 (М+2).
Стадия 2. Получение метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин3-илметилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 19В)
Названное соединение получают из продукта примера 19А и 1-бром-4-трифторметилбензола способом, аналогичным способу примера 3А. МС т/ζ 478 (М+1).
Стадия 3. Получение {5-метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 19).
Названное соединение получают из продукта примера 19В способом, аналогичным способу примера 1. Т.пл. 203°С (разл.). 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-с16) δ 8,34 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,21 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,92 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,77 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,65 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, Р=8,4 Гц), 6,93 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н). МС т/ζ 464 (М+1).
Пример 20. Синтез [5-хлор-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 20)
Стадия 1. Получение 5-хлор-2-метил-4-тиоцианатофенола (соединение 20 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1В, из 5-хлор-2
- 30 009518 метилфенола. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,60 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 2,07 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение метилового эфира (5-хлор-2-метил-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты (соединение 20В)
Названное соединение получают из продукта примера 20А способом, аналогичным способу примера 1С. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,62 (с, 1Н), 7,40 (с 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение метилового эфира (5-хлор-4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (соединение 20С)
Названное соединение получают из метилового эфира (5-хлор-2-метил-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты способом, аналогичным способу примера 1Ό. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) 7,27 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н).
Стадия 4. Получение метилового эфира [5-хлор-2-метил-4-(4'-трифторметилбифекил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 20Ό)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 3В и 20С. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,82 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,62 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,39 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,27 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н) , 4,82 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); МС т/ζ 480 (М+).
Стадия 5. Получение [5-хлор-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси] уксусной кислоты (соединение 20)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 20Ό. Т.пл. 161-162°С. 400 МГц Ί1 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,83 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,62 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,51 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,26 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 467 (М+1).
Пример 21. Синтез [3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 21)
Стадия 1. Получение 3-метокси-4-тиоцианатофенола (соединение 21А)
- 31 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1В, из 3-метоксифенола. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,21 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,53 (с, 1Н), 6,43 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,81 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение метилового эфира (3-метокси-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты (соединение 21В)
Названное соединение получают из продукта примера 21А способом, аналогичным способу примера 1С. МС т/ζ 227 (Μ-ΟΝ).
Стадия 3. Получение метилового эфира (4-меркапто-3-метоксифенокси)уксусной кислоты (соединение 21 С)
Названное соединение получают из метилового эфира (3-метокси-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты способом, аналогичным способу примера ГО. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-дб) δ 7,13 (д, 1Н, 7=8,5 Гц), 6,56 (с, 1Н) , 6,39 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,72 (с, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н).
Стадия 4. Получение метилового эфира [3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 21Ό)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 3В и 21С. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,81 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,53 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,32 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,56 (С, 1Н), 6,37 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,73 (с, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н); МС т/ζ 463 (М+1).
Стадия 5. Получение [3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 21)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 21Ό. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-ά.) δ 7,83 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,76 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,13 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,56 (с, 1Н), 6,39 (Д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,63 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н); МС т/ζ 449 (М+1). Анализ. Рассчитано для С23Н19Р3О48: 61,60; Н 4,27; найдено: С 61,35; Н 4,25.
Пример 22. Синтез {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 22)
Стадия 1. Получение 2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этанола (соединение 22А)
- 32 009518
Смесь 2-(4-бромфенил)этанола (2,3 мл, 3,3 г, 16,4 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (5,0 г, 26,3 ммоль), 1,0 М водного раствора карбоната натрия (44,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (0,98 г, 0,85 ммоль) в 180 мл этанола и 180 мл толуола кипятят с обратным холодильником 4 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 500 мл этилацетата и фильтруют через слой Се111е с помощью фильтра. Фильтрат промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия (2x750 мл) и рассолом (3x750 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией с нормальной фазой. МС ш/ζ 2x66 (М).
Стадия 2. Получение 4-(2-бромэтил)-4'-трифторметилбифенила (соединение 22В)
Раствор 2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этанола (2,8 г, 10,3 ммоль) и тетрабромида углерода (3,8 г, 11,5 ммоль) в 50 мл дихлорметана охлаждают на льду и порциями в течение 10 мин добавляют трифенилфосфин (2,9 г, 11,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в 75 мл простого эфира и смесь фильтруют. Нерастворимый материал промывают в воронке свежим простым эфиром (375 мл). Объединенные эфирные фильтраты концентрируют, и сырой продукт очищают хроматографией с нормальной фазой. МС ш/ζ 328 (М-1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил] фенокси (уксусной кислоты (соединение 22С)
Е
22С
Раствор 4-(2-бромэтил)-4'-трифторметилбифенила (0,66 г, 2,0 ммоль) и метилового эфира (4меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (0,42 г, 2,0 ммоль) в 10 мл ацетонитрила обрабатывают карбонатом цезия (1,3 г, 4,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь добавляют к 200 мл рассола и экстрагируют этилацетатом (4x75 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (2x200 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией с нормальной фазой. МС ш/ζ 461 (М+1).
Стадия 4. Получение {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 22).
Раствор метилового эфира {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты (0,78 г, 1,7 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и 2,0 мл воды обрабатывают моногидратом гидроксида лития (0,21 г, 5,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 5,0 мл воды и делают сильно кислой путем добавления 4,0н. соляной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом (4 30 мл) и объединенные экстракты промывают рассолом (2 50 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан. Т.пл. 132-134°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см1: 1741, 1709, 1490, 1326, 1239, 1110; 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,82 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,15 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,64 (с, 2Н) , 3,11 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,82 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,12 (с, 3Н); МС ш/ζ 447 (М+1). Анализ. Рассчитано для С24Н21Е3О38: С 64,56; Н 4,74; найдено: С 64,45; Н 4,58.
Пример 23. Синтез {5-метокси-2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 23)
- 33 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил) этилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 23 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 22С, с использованием 4-(2-бромэтил)-4'-трифторметилбифенила и соединения 1Ό. МС т/ζ 491 (М+1).
Стадия 2. Получение {5-метокси-2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 23)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты. Т.пл. 169-171°С. ИК-спектр (тонкая пленка), см1: 1718, 1500, 1330, 1162, 1109, 1052; 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,82 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,06 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,02 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,78 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,06 (с, 3Н); МС т/ζ 477 (М+1). Анализ. Рассчитано для С23Н23Р3О48: С 63,02; Н 4,87; найдено: С 62,77; Н 4,62.
Пример 24. Синтез {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)винил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 24)
Стадия 1. Получение метилового эфира (4-бром-2-метилфенокси)уксусной кислоты (соединение 24А)
Раствор метилового эфира о-толилоксиуксусной кислоты (Ве11епеу I.. с1 а1., I. Не1егосус11с СНет., 1984, 21, 1431; 3,7г, 20,5 ммоль) в 70 мл ацетонитрила обрабатывают порциями в течение 10 мин Νбромсукцинимидом (3,8 г, 21,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 час, и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в 75 мл тетрахлорида углерода, и смесь фильтруют. Нерастворимый материал промывают на воронке свежим тетрахлоридом углерода (2 50 мл). Объединенные фильтраты концентрируют, сырой продукт очищают хроматографией с нормальной фазой. МС т/ζ 258 (М-1).
Стадия 2. Получение 4-трифторметил-4'-винилбифенила (соединение 24В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3А, с использованием 1бром-4-винилбензола и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты. МС т/ζ 248 (М).
Стадия 3. Получение метилового эфира {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)винил]фенокси}уксусной кислоты и {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)винил]фенокси}уксусной ки- 34 009518 слоты (соединение 24).
Смесь 4-трифторметил-4'-винилбифенила (1,9 г, 7,7 ммоль), метилового эфира (4-бром-2-метилфенокси)уксусной кислоты (2,0 г 7,7 ммоль), безводного ацетата натрия (1,2 г, 14,6 ммоль), Ν,Ν-диметилглицина (0,23 г, 2,2 ммоль) и ацетата палладия (0,025 г, 0,11 ммоль) в 10 мл 1-метилпирролидин-2-она нагревают при 130°С в течение 10 ч. Реакционную смесь распределяют между 250 мл рассола и 300 мл этилацетата. Всю смесь фильтруют через слой Се1йе с помощью фильтра. Органический слой промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия (3x250 мл) и рассолом (2x250 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией с нормальной фазой, получают метиловый эфир {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)винил]фенокси}уксусной кислоты. МС т/ζ 427 (М+1).
Во время описанных выше промывок карбонатом натрия образуется осадок, и этот осадок отфильтровывают. Твердый продукт перемешивают 18 ч в растворе 150 мл воды, 50 мл метанола и 50 мл 4,0 н. соляной кислоты. Подкисленный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного ацетонитрила, получают {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)винил]фенокси}уксусную кислоту. Т.пл. 243-245°С. ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1746, 1717, 1502, 1323, 1125, 1069; 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) 57,88 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,76 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,71 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,64 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,32 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,5 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=16,5 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=16,4 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,68 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н); МС т/ζ 413 (М+1). Анализ. Рассчитано для С24Н19Р303: С 69,90; Н 4,64; найдено: С 69,77; Н 4,57.
Пример 25. Синтез {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 25)
Раствор {2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)винил]фенокси}уксусной кислоты (0,98 г, 2,4 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана гидрируют над 0,16 г 20%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из водного ацетонитрила. Т.пл. 174-176°С. ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1747, 1711, 1500, 1318, 1160, 1123; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 5 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=6,5 Гц), 7,32 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,94 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 6,66 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,59 (с, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н); МС т/ζ 413 (М-1). Анализ. Рассчитано для С24Н21Р303: С 69,56; Н 5,11; найдено: С 69,28; Н 4,96.
Пример 26. Синтез {7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 26)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 26А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 18В и 12С. МС т/ζ 474 (М+1).
Стадия 2. {7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 26)
- 35 009518
Названное соединение получают из продукта примера 26А способом, аналогичным способу примера 1. Т.пл. 220°С (разл.). 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 12,94 (с, 1Н) , 8,97 (с, 1Н), 8,2 (дд, 1Н, 1=2 Гц, Г=8,8 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,01 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,57 (д, 1Н, 1=8 Гц), 4,61 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 1,89 (м, 2Н). МС т/ζ 460 (М+1).
Пример 2. Синтез {5-метил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 27)
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-метил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил) бензил сульфанил] индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 27 А)
Названное соединение получают из продуктов примера 18В и метилового эфира (7-меркапто-5метилиндан-4-илокси)уксусной кислоты (получен по методике, аналогичной описанной в примере 12С) способом, аналогичным способу примера 1Е. МС т/ζ 488 (М+1).
Стадия 2. Получение {5-метил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 27)
Названное соединение получают из продукта примера 27А способом, аналогичным способу примера 1. Т.пл. 186°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 12,94 (с, 1Н) , 8,97 (с, 1Н) , 8,24 (дд, 1Н, 1=2 Гц, Г=8,8 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,01 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,99 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 2,83 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,62 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н). МС т/ζ 474 (М+1).
Пример 28. Синтез [5-метил-7-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)индан-4-илокси] уксусной кислоты (соединение 28)
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метил-7-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил) индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 28А)
- 36 009518
Названное соединение получают из продукта примера 3В и метилового эфира (7-меркапто-5метилиндан-4-илокси)уксусной кислоты способом, аналогичным способу примера 1Е. МС т/ζ 487 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метил-7-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)индан-4-илокси]
Названное соединение получают из продукта примера 28А способом, аналогичным способу примера 1. Т.пл. 177°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,82 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,75 (д, 1=8 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=8 Гц), 6,99 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 2,83 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,62 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,13 (с, 3Н) , 1,89 (м, 2Н). МС т/ζ 473 (М+1).
Пример 29. Синтез (4-{4-[2-(3-фторфенил)винил]бензилсульфанил}-5-метокси-2-метилфенокси)уксусной кислоты (соединение 29)
Стадия 1. Получение {4-[2-(3-фторфенил)винил]фенил}метанола (соединение 29А)
(4-Бромфенил)метанол (1 г, 5,35 ммоль), 3-фторстирол (718 мг, 5,89 ммоль), ацетат палладия (60 мг, 0,3 ммоль) и трифенилфосфин (140 мг, 0,6 ммоль) нагревают в триэтиламине при 90°С в герметичной трубке в течение 18 ч. Реакционную массу концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой, получают названное соединение. МС т/ζ 227 (М-1).
Стадия 2. Получение {4-[2-(3-фторфенил)винил]фенил}хлорметана (соединение 29В)
29В
Названное соединение получают из продукта примера 29А способом, аналогичным способу примера ЗВ. МС т/ζ 245 (М-1).
Стадия 3. Получение метилового эфира (4-{4-[2-(3-фторфенил)винил]бензилсульфакил}-5-метокси2-метилфенокси)уксусной кислоты (соединение 29С)
- 37 009518
Названное соединение получают из продукта примера 29В и продукта примера 1Ό способом, аналогичным способу примера 1Р. МС т/ζ 453 (М+1).
Стадия 4. Получение (4-{4-[2-(3-фторфенил)винил]бензилсульфанил}-5-метокси-2-метилфенокси) уксусной кислоты (соединение 29)
Названное соединение получают из продукта примера 29С способом, аналогичным способу примера 1. Т.пл. 154°С (разл.). 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б..) 12,94 (с, 1Н), 7,46-7,34 (м, 5Н), 7,27-7,15 (м, 4Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н). МС т/ζ 439 (М+1).
Пример 30. Синтез {2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 30)
Стадия 1. Получение метилового эфира {2-метил-4-[4- (5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 30 А)
Названное соединение получают из продукта примера 2С и продукта примера 18В способом, аналогичным способу примера 1Р. МС т/ζ 448 (М+1).
Стадия 2. Получение {2-метил-4 -[4 -(5- трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты
Названное соединение получают из продукта примера 30А способом, аналогичным способу примера 1. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,97 (с, 1Н), 8,2 (дд, 1Н, 1=2 Гц, 1'=8,8 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,01 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,07 (с, 1Н), 7,01 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, Г=2,4 Гц), 6,57 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,09 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 2,04 (с, 3Н). МС т/ζ 434 (М+1).
Пример 31. Синтез {4-[4-(2,4-дифторбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 31)
- 38 009518
Стадия 1. Получение [4-(2,4-дифторбензилокси)фенил]метанола (соединение 31 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-бромметил-2,4-дифторбензола и 4-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 233 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 1-(4-хлорметилфеноксиметил)-2,4-дифторбензола (соединение 31В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ЗВ, с использованием соединения 31 А. МС т/ζ 233 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {4-[4-(2,4-дифторбензилокси)бензилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 31 С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 31В и 2С. МС т/ζ 445 (М+1).
Стадия 4. Получение {4-[4-(2,4-дифторбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты
К раствору продукта примера 31С (1,5 г, 3,3 ммоль) в смеси 20 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды добавляют моногидрат гидроксида лития (0,42 г, 9,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч и затем упаривают, получают остаток, который суспендируют в 50 мл воды. Смесь подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 2. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и затем сушат, получают названное соединение без дальнейшей очистки.
Т.пл. 139-141°С. ИК-спектр (КВг), см-1: 3081, 2917, 1735, 1604, 1508, 1233; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,02-7,31 (м, 6Н), 6,85-6,92 (м, 2Н), 6,68 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,01 (с, 2Н) , 4,60 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 429 (М-1). Анализ. Рассчитано для С23Н2ОР2048: С 64,17; Н 4,68; найдено: С 64,11; Н 4,59.
Пример 32. Синтез {4-[4-(2,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 32)
Стадия 1. Получение [4-(2,4-дихлорбензилокси)фенил]метанола (соединение 32А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием
- 39 009518
2,4-дихлор-1-хлорметилбензола и 4-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 265 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 2,4-дихлор-1-(4-хлорметилфеноксиметил)бензола (соединение 32В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 32А. МС т/ζ 265 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {4-[4-(2,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 32С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 32В и 2С. МС т/ζ 477 (М+1).
Стадия 4. Получение {4-[4-(2,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 32)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 32С. Т.пл. 143-145°С. ИК-спектр (КВг), см-1: 3062, 2936, 1724, 1492, 1227, 1192; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,97 (уш.с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,54 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,42 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 7,01-7,20 (м, 4Н), 6,84-6,92 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 461 (М-1). Анализ. Рассчитано для С23Н20С12О48: С 59,62; Н 4,35; найдено: С 59,33; Н 4,28.
Пример 33
Синтез {4-[4-(4-метоксибензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 33)
Стадия 1. Получение [4-(4-метоксибензилокси)фенил]метанола (соединение 33А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-хлорметил-4-метоксибензола и 4-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 227 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 4-метокси-1-(4-хлорметилфеноксиметил)бензола (соединение 33В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 33 А. МС т/ζ 227 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира (4-[4-(4-метоксибензилокси)бензилсульфанил]-2-метил- 40 009518 фенокси}уксусной кислоты (соединение 33С).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 33В и 2С. МС т/ζ 439 (М+1).
Стадия 4. Получение {4-[4-(4-метоксибензилокси) бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 33)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 33С. Т.пл. 150-152°С. ВЭЖХ: % площади = 96,69, время удерживания = 2,93 мин; γ=214 нм, подвижная фаза = ацетонитрил/вода с 0,10% ТФУК; ИК-спектр (КВг), см-1: 2929, 1728, 1707, 1513, 1491, 1225; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-к6) δ 12,98 (уш.с, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,02-7,16 (м,4Н), 6,81-6,91 (м, 4Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,91 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 423 (М1). Анализ. Рассчитано для С24Н24О58: С 67,90; Н 5,70; найдено: С 67,48; Н, 5,59.
Пример 34. Синтез {4-[4-(4-трет.-бутилбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 34)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-бромметил-4-трет.-бутилбензола и 4-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 253 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 4-трет.-бутил-1-(4-хлорметилфеноксиметил) бензола (соединение 34В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 34А. МС т/ζ 253 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {4-[4-(4-трет.-бутилбензилокси)бензилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 34С)
- 41 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 34В и 2С. МС т/ζ 465 (М+1).
Стадия 4. Получение {4-[4-(4-трет.-бутилбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 34)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 34С. Т.пл. 135-137°С. ИК-спектр (КВг), см-1: 2961, 2908, 1751, 1495, 1233, 1194; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) 13,00 (уш.с, 1Н), 7,27-7,38 (м, 4Н), 7,02-7,17 (м, 4Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,96 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н); МС т/ζ 451 (М+1). Анализ. Рассчитано для С27Н30О48: С 71,97; Н 6,71; найдено: С 71,66; Н 6,52.
Пример 35. Синтез {2-метил-4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 35)
Стадия 1. Получение метилового эфира [4-(4-ацетоксибензилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 35 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием 4хлорметилфенилового эфира уксусной кислоты и соединения 2С. МС т/ζ 361 (М+1).
Стадия 2. Получение [4-(4-гидроксибензилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 35В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 35А. МС т/ζ 303 (М-1).
Стадия 3. Получение метилового эфира [4-(4-гидроксибензилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты (соединение 35С)
- 42 009518
К раствору продукта примера 35В (0,43 г, 1,4 ммоль) в 14 мл 2,2-диметоксипропана добавляют 1,4 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получают названное соединение. МС т/ζ 317 (М+1).
Стадия 4. Получение метилового эфира {2-метил-4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)бензилсульфанил] фенокси] уксусной кислоты (соединение 35Ό)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием 1бромметил-4-трифторметоксибензола и соединения 35С. МС т/ζ 4 93 (М+1).
Стадия 5. Получение {2-метил-4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)бензилсульфанил]фенокси]ук-
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 35Ό. Т.пл. 141-142°С. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) 12,96 (уш.с, 1Н), 7,46-7,57 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,00-7,20 (м, 4Н), 6,82-6,91 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 477 (М-1). Анализ. Рассчитано для С24Н21Е3О58: С 60,25; Н 4,42; найдено: С 59,92; Н 4,07.
Пример 36. Синтез {6-метил-8-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]хроман-5илокси}уксусной кислоты (соединение 36)
Стадия 1. Получение метилового эфира {6-метил-8-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 36 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием метилового эфира (8-меркапто-6-метилхроман-5-илокси)уксусной кислоты и соединения 18В. МС т/ζ 504 (М+1).
Стадия 2. Получение {6-метил-8-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]хроман-5илокси}уксусной кислоты (соединение 36)
- 43 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 36А. Т.пл. 156-157°С. ИК-спектр (КВг), см-1: 2928, 1731, 1710, 1603, 1329, 1113, 1082; 400 МГц '|| ЯМР (ДМСО-66) δ 12,84 (уш.с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,0 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,04 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,42 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 6,88 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,05-4,14 (м, 4Н), 2,64 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,04 (с, 3Н), 1,81 (пентет, 2Н); МС т/ζ 490 (М+1). Анализ. Рассчитано для С25Н22Р3МО4§: С 61,34; Н 4,53; N 2,86; найдено: С 60,96; Н 4,48; N 2,79.
Пример 37. Синтез {5-хлор-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты (соединение 37)
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-хлор-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 37А)
Соединение 37А получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием продуктов примера 18В и примера 20С. МС т/ζ 482 (М+).
Стадия 2. Получение {5-хлор-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 37).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 37А. ИК-спектр (КВг), см-1: 1708, 1122; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 8,97 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,04 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,43 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,25 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н). Анализ. Рассчитано для С;;11-СП;;\О;8: С 56,47, Н 3,66, N 2,99; найдено: С 56,48, Н 3,28, N 3,04.
Пример 38. Синтез [5-гидрокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси] уксусной кислоты (соединение 38)
Раствор [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты, полученной в соответствии с примером 4, (1,0 г, 2,2 ммоль), в 75 мл ДХМ при 0°С, обрабатывают путем добавления по каплям ВВг3 (5,5 мл 1,0 М раствор в ДХМ). Через 30 мин реакционную массу осторожно гасят 50% ХН4ОН. Реакционную массу затем подкисляют до рН 1 конц. НС1 и экстрагируют Е1ОЛс. Органический слой сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Сырую реакционную смесь затем забирают в МеОН, после чего добавляют 50 мкл Н28О4 и кипятят с обратным холодильником 3 ч. Реакционную массу затем разбавляют ЕЮАс, промывают водой (150 мл), сушат (№ь8О4) и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный сложный эфир очищают перекристаллизацией из смеси ЕЮАс/гексаны. Затем эфир омыляют методом, аналогичным описанному в примере 1, получают названное соединение с 37%-ным общим выходом. ИК-спектр (КВг), см-1: 3408, 1752, 1323; 400 МГц 'Н ЯМР
- 44 009518 (ДМСО-б6) δ 9,56 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,92 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 1,95 (с, 3Н). Анализ. Рассчитано для С;;111+ХСГ8 0,1 Н2О С 61,35;
Н 4,30; найдено: С 61,08; Н 3,92.
Пример 39. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(3-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил) фенокси]уксусной кислоты (соединение 39)
Стадия 1. Получение (3-метил-4'-трифторметилбифенил-4-ил)метанола (соединение 39А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3А, с использованием (4-бром-2-метилфенил)метанола и 4-(трифторметил)бензолбороновой кислоты. МС т/ζ 249 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 4-хлорметил-3-метил-4'-трифторметилбифенила (соединение 39В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 39А. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,84 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,76 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,57 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(3-метил-4'-трифторметилбифенил-4илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 39С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединения 1Ό и 39В. МС т/ζ 491 (М+1).
Стадия 4. Получение [5-метокси-2-метил-4-(3-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 39).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 39С. ИК-спектр, см-1: 1740, 1322; 400 МГц 11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,81 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,73 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,04 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); МС т/ζ 4 77 (М+1). Анализ. Рассчитано для С25Н23Е3О48-0,1Н2О: С 62,78; Н 4,89; найдено: С 62,57; Н 4,82.
Пример 40. Синтез {7-[4-(4-трифторметилбензил)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 40)
Стадия 1. Получение метилового эфира 4-(4-трифторметилбензил)бензойной кислоты (соединение 40А).
- 45 009518
40А
Раствор 1-бром-4-трифторметилбензола (10,0 г, 44,4 ммоль) в ТГФ при -78°С обрабатывают путем добавления по каплям н.-бутиллития (33,3 мл 1,6 М раствор в гексанах). Через 20 мин добавляют метиловый эфир 4-формилбензойной кислоты в 50 мл ТГФ. Реакционную массу доводят до комнатной температуры и через 1 ч гасят насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί. Реакционную массу затем концентрируют в вакууме, забирают в ЕЮАс и промывают 2М НС1 (1100 мл), рассолом (1100 мл), сушат (№-ь8О4) и растворитель удаляют в вакууме, получают спиртовое промежуточное соединение. Очистка колоночной флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: от 5% ЕЮАс/гексан до 40% ЕЮАс/гексан) дает 6,2 г спиртового промежуточного соединения. Промежуточное соединение (4,0 г, 12,9 ммоль) затем гидрируют в ЕЮАс с использованием 0,5 г 10% Рб(ОН)2/С в качестве катализатора. Фильтрование через Се1йе и концентрирование в вакууме дает названное соединение (3,60 г, 95%). МС т/ζ 295 (М+1).
Стадия 2. Получение [4-(4-трифторметилбензил) фенил] метанола (соединение 40В)
40В
Раствор соединения 40А (3,6 г, 12,2 ммоль) в 75 мл ТГФ при комнатной температуре обрабатывают порциями с помощью литийалюминийгидрида (0,97 г, 25,6 ммоль). Через 1 ч реакционную массу осторожно гасят насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί. Затем реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс, и органический слой промывают 2М НС1 (150 мл), рассолом (150 мл), сушат (№-ь8О4) и растворитель удаляют в вакууме. Очистка быстрой колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 5% ЕЮАс/гексан до 40% ЕЮАс/гексан) дает названное соединение (2,8 г, 86%). МС т/ζ 265 (М-1).
Стадия 3. Получение хлор-[4-(4-трифторметилбензил)фенил]метана (соединение 40С)
40С
Названное соединение получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 3В, с использованием соединения 40В и тионилхлорида. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,59 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,40 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,20 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,67 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н).
Стадия 4. Получение метилового эфира {7-[4-(4-трифторметилбензил)бензилсульфанил]индан-4 илокси (уксусной кислоты (соединение 40Ό)
40ϋ
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием продуктов примера 12С и примера 40С. МС т/ζ 487 (М+1).
Стадия 5. Получение {7-[4-(4-трифторметилбензил)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 40).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 40Ό. ИК-спектр, см-1: 1745, 1704, 1325. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,58 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,09 (с, 2Н), 7,05 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,55 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,60 (с, 2Н), 3,94 (с, 4Н), 2,71 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 2,58 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 1,81 (м, 2Н); МС т/ζ 473 (М+1). Анализ. Рассчитано для С26Н23ЕзО38 0,1 Н2О: С 65,84; Н 4,93; найдено: С 65,58; Н 4,96.
Пример 41. Синтез {4-[5-(4-хлорфенил)изохсазол-3-илметилсульфанил]-5-метокси-2-метилфенокси(уксусной кислоты (соединение 41)
- 46 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-5метокси-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 41 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединения 1Ό и 3-хлорметил-5-(4-хлорфенил)изоксазола. МС т/ζ 434 (М+1).
Стадия 2. Получение {4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-5-метокси-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 41).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 41 А. ИК-спектр, см-1: 1747, 1432; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,81 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,53 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,69 (С, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н); МС т/ζ 420 (М+1). Анализ. Рассчитано для С20Н18СШО58: С 57,21; Н 4,32; N 3,34; найдено: С 56,84; Н 4,62; N 2,96.
Пример 42. Синтез {2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты (соединение 42)
Стадия 1. Получение этилового эфира 5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (соединение 42А)
Гидрид натрия (1,6 г, 63,7 ммоль, 95%) добавляют к раствору 1-(4-трифторметилфенил)этанола (10,0 г, 53,1 ммоль) и диэтиловый эфир щавелевой кислоты (8,7 мл, 63,7 ммоль) в 75 мл сухого ДМФА при 0°С. Реакционной массе дают нагреться до комнатной температуры и затем нагревают до 45°С в течение 45 мин. Реакционной смеси дают остыть, концентрируют в вакууме и остаток забирают в ЕЮАс. Затем органический слой промывают 2М НС1 (1x100 мл), сушат (Ыа28О4) и растворитель удаляют в вакууме. Очистка быстрой хроматографией (элюирование с градиентом: от 5% ЕЮАс/гексаны до 55% ЕЮН/гексаны) дает промежуточное соединение, этиловый эфир 2,4-диоксо-4-(4-трифторметилфенил) масляной кислоты (12,2 г, 80%), которое затем забирают в ЕЮН и кипятят с обратным холодильником в присутствии гидрохлорида гидроксиламина (10,2 г, 132,3 ммоль) в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждают, разбавляют ЕЮАс, промывают разбавленным раствором №1НСО3. рассолом, сушат (№ь8О3) и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из смеси ЕЮАс/гексан дает 5,2 г названного соединения. МС т/ζ 286 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-ил]метанола (соединение 42В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 40В, с использованием соединения 42А. МС т/ζ 244 (М+1).
Стадия 3. Получение 3-хлорметил-5-(4-трифторметилфенил]изоксазола (соединение 42С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ЗВ, с использованием
- 47 009518 соединения 42В. МС т/ζ 262 (Μ+1).
Стадия 4. Получение метилового эфира {2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметил-
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 42С и 2С. МС т/ζ 438 (М+1).
Стадия 5. Получение {2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 42).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 42Ό. ИК-спектр, см-1: 1746, 1326; 400 МГц 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,97 (уш.с, 1Н), 8,02 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,83 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,20 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,63 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 424 (М+1). Анализ. Рассчитано для С20Н16Р3ЫО48: С 56,73; Н 3,81; N 3,31; найдено: С 56,59; Н 3,58; N 3,22.
Пример 43. Синтез {5-метокси-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил] фенокси (уксусной кислоты (соединение 43)
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол3-илметилсульфанил] фенокси (уксусной кислоты (соединение 43 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 42С и 1Ό. МС т/ζ 468 (М+1).
Стадия 2. Получение {5-метокси-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил] фенокси (уксусной кислоты (соединение 43).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 43А. ИК-спектр, см-1: 1745, 1322; 400 МГц Ί1 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,83 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,07 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 1,99 (с,
3Н); МС т/ζ 454 (М+1). Анализ. Рассчитано для С21Н18Р^О58-0,1Н2О: С 54,46; Н 3,92; N 3,01; найдено: С 54,54; Н 3,74; N 2,93.
Пример 44. Синтез {7-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан-4-илокси( уксусной кислоты (соединение 44)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 44А)
- 48 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 42С и 12С. МС т/ζ 464 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 44).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 44А. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-к6) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,83 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,09 (С, 2Н), 6,58 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,62 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 2,77 (м, 4Н), 1,89 (м, 2Н); МС т/ζ 450 (М+1). Анализ. Рассчитано для С22Н18Е3НО48: С 58,79; Н 4,04; N 3,12; найдено: С 58,59; Н 3,80; N 3,01.
Пример 45. Синтез {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты (соединение 45)
Стадия 1. Получение 5-хлорметил-3-(4-трифторметилфенил)изоксазола (соединение 45А)
Раствор оксима 4-трифторметилбензальдегида (8,9 г, 47,1 ммоль) в 100 мл ДХМ добавляют к хорошо перемешиваемому раствору пропаргилхлорида (47,1 ммоль), триэтиламина (4,71 ммоль) и 91 мл промышленного отбеливателя (6,5 мас.%) в 50 мл ДХМ при 0°С. Через 1 ч слои разделяют, органический слой сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. Очистка быстрой хроматографией (элюирование с градиентом: от 5% ЕЮЛс/гексан до 25% Е1Лс/гексан) дает названное соединение (2,9 г, 23%). МС т/ζ 262 (М+1).
Стадия 2. Получение метилового эфира {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 45В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 45А и 2С. МС т/ζ 438 (М+1).
Стадия 3. Получение {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 45).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 45В. ИК-спектр, см-1: 1747; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-к6) δ 12,97 (уш.с, 1Н), 7,99 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,81 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,21 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,86 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,63 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н); МС т/ζ 424 (М+1).
Пример 46. Синтез {5-метокси-2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 46)
- 49 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол5 -илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 46А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 45А и 1Ό. МС т/ζ 468 (М+1).
Стадия 2. Получение {5-метокси-2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 46).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 46 А. ИК-спектр, см-1: 1752, 1711; 400 МГц Ί1 ЯМР (ДМСО-66) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 7,98 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,81 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,09 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н); МС т/ζ 454 (М+1).
Пример 47. Синтез [2-метил-4-(4-феноксибензилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 47)
Стадия 1. Получение метилового эфира [2-метил-4-(4-феноксибензилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 47 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием 1хлорметил-4-феноксибензола и соединения 2С. МС т/ζ 321 (М-метилацетат).
Стадия 2. Получение [2-метил-4-(4-феноксибензилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 47).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 47 А. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,07 (м, 3Н), 6,93 (м, 2Н), 6,87 (м, 2Н), 6,71 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,62 (с, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н). МС т/ζ 379 (М-1).
Пример 48. Синтез [7-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 48)
Стадия 1. Получение (4'-трифторметилбифенил-3-ил)метанола (соединение 48 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3А, с использованием 1бром-4-трифторметилбензола и 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты. МС т/ζ 251 (М-1).
Стадия 2. Получение 3-хлорметил-4'-трифторметилбифенила (соединение 48В)
- 50 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 48 А. МС т/ζ 236 (М+1-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира [7-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)индан-4-
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 48В. МС т/ζ 473 (М+1).
Стадия 4. Получение [7-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 48).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 48С. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 7,75 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,67 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,52 (м, 1Н), 7,37 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,29 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,61 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,63 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 2,71 (т, 2Н) , 2,58 (т, 2Н), 1,81 (м, 2Н). МС т/ζ 459 (М+1).
Пример 49. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)фенокси] уксусной кислоты (соединение 49)
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-3илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 49А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 48В и 1Ό. МС т/ζ 477 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 49).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 49А. 400 МГц Ί1 ЯМР (ДМСО-б6) 12,96 (уш.с, 1Н), 7,73 (д, 2Н, 1=9 Гц), 7,71 (д, 2Н, 1=9 Гц), 7,50 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,28 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н). МС т/ζ 463 (М+1).
Пример 50. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметансульфонил)фенокси] уксусной кислоты (соединение 50)
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4илметансульфонил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 50А)
Соединение примера 4 (200 мг) растворяют в 5 мл дихлорметана. Добавляют избыток м
- 51 009518 хлорнадбензойной кислоты (300 мг) и перемешивают реакционную смесь 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью МРЬС. МС т/ζ 509 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметансульфонил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 50).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 50А. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,13 (уш.с, 1Н), 7,85 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,77 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,66 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,3 (м, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н). МС т/ζ 495 (М+1).
Пример 51. Синтез [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметансульфинил)фенокси]
Стадия 1. Получение метилового эфира [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметансульфинил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 51 А)
Соединение примера 4 (0,5 г, 1,0 ммоль) растворяют в 25 мл дихлорметана, после чего добавляют 2бензолсульфонил-3-фенилоксазиридин (0,274 г, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч. Добавляют 10 мл воды, слои разделяют и раствор в дихлорметане сушат над безводным сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получают названный продукт. МС т/ζ 493 (М+1).
Стадия 2. Получение [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметансульфинил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 51).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 51 А. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,83 (д, 2Н, 1=8,78 Гц), 7,76 (д, 2Н, 1=8,30 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=8,30 Гц), 7,11 (д, 2Н, 1=8,30 Гц), 7,02 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,20 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,91 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 3,76 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). МС т/ζ 479 (М+1).
Пример 52. Синтез [2-пропил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 52)
Стадия 1. Получение метилового эфира [2-пропил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсуль-
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием
- 52 009518 соединений 48В и метилового эфира (4-меркапто-2-пропилфенокси)уксусной кислоты, полученного из 2пропилфенола способом, аналогичным способу примера 2. МС т/ζ 475 (М+1).
Стадия 2. Получение [2-пропил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты (соединение 52).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 52 А. 400 МГц '11 ЯМР (ДМС0-б6) δ 7,81 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,10 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,71 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,60 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,77 (м, 3Н). МС т/ζ 459 (М-1).
Пример 53. Синтез {7-[3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 53)
Стадия 1. Получение [3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенил]метанола (соединение 53А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3А, с использованием 3(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты и 2-хлор-5-трифторметилпиридина. МС т/ζ 253 (М+1).
Стадия 2. Получение 2-(3-хлорметилфенил)-5-трифторметилпиридина (соединение 53В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ЗВ, с использованием соединения 53 А. МС т/ζ 237 (М+1-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {7-[3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]индан-4 -илокси}уксусной кислоты (соединение 53С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 53В. МС т/ζ 474 (М+1).
Стадия 4. Получение {7-[3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 53).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 53С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,98 (м, 1Н) , 8,23 (дд, 1Н, 1=1,7 Гц, 1'=8,5 Гц), 7,99 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,39 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,33 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,58 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,61 (с, 2Н) , 4,08 (с, 2Н), 2,70 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,63 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,84 (м, 2Н). МС т/ζ 460 (М+1).
Пример 54. Синтез (5-метокси-2-метил-4-{2-[1-(4-трифторметилбензил)-1Н-индол-3-ил]этилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты (соединение 54)
Стадия 1. Получение {4-[2-(1Н-индол-3-ил)этилсульфанил]-5-метокси-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 54А)
- 53 009518
54Λ
Соединение 1Ό (1,622 г, 6,7 ммоль) и 3-(2-бромэтил)-1Н-индол (1,50 г, 6,69 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФА. Добавляют карбонат калия (1,11 г, 8,03 ммоль), после чего перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и очищают с помощью МРЬС, получают названное соединение. МС ш/ζ 225 (М+1).
Стадия 2. Получение метилового эфира (5-метокси-2-метил-4-{2-[1-(4-трифторметилбензил)-1Ниндол-3-ил]этилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты (соединение 54В)
Соединение 54А (0,300 г, 0,778 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФА. Добавляют ΝαΗ и перемешивают 1/2 ч. Добавляют 4-трифторметилбензилбромид (0,223 г, 0,934 ммоль) и реакционную массу перемешивают 1,5 ч. Добавляют 10 мл 2н. НС1 до рН<4. Раствор в ДМФА распределяют между 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Органический раствор промывают водой (2x30 мл), рассолом (1x30 мл), сушат над сульфатом натрия, декантируют, концентрируют и очищают с помощью МРЬС, получают названный продукт. МС ш/ζ 544 (М+1).
Стадия 3. Получение (5-метокси-2-метил-4-{2-[1-(4-трифторметилбензил)-1Н-индол-3-ил]этилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты (соединение 54).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 54В. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,0 (уш.с, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=7,96 Гц), 7,31 (м, 4Н), 7,04 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,03 (т, 2Н, 1=8,8 Гц), 2,86 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,04 (с, 3Н). МС ш/ζ 530 (М+1).
Пример 55. Синтез [7-(4'-трифторметилбифенил-2-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 55)
Стадия 1. Получение метилового эфира [7-(4'-трифторметилбифенил-2-илметилсульфанил)индан-4илокси]уксусной кислоты (соединение 55А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединения 12С и 2-хлорметил-4'-трифторметилбифенила, который получают способом, аналогичным способу примеров 3А и 3В. МС ш/ζ 473 (М+1).
Стадия 2. Получение [7-(4'-трифторметилбифенил-2-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 55)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 55 А. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 12,97 (уш.с, 1Н), 7,68 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,32 (м, 5Н), 7,11 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,47 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,62 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н). МС ш/ζ 459 (М+1).
Пример 56. Синтез {5-метокси-2-метил-4-[2-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси (уксусной кислоты (соединение 56)
- 54 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-метокси-2-метил-4-[2-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты (соединение 56 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 81А и 1Ό. МС т/ζ 507 (М+1).
Стадия 2. Получение {5-метокси-2-метил-4-[2-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 56).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 56А. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,67 (м, 4Н), 7,12 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н). МС т/ζ 493 (М+1).
Пример 57. Синтез {4-[4-(4-фторбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 57)
Стадия 1. Получение [4-(4-фторбензилокси)фенил]метанола (соединение 57А)
57А
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-бромметил-4-фторбензола и 4-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 215 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 1-(4-хлорметилфеноксиметил)-4-дифторбензола (соединение 57В)
57В
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 57 А. МС т/ζ 215 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {4-[4-(4-фторбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 57С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием
- 55 009518 соединений 57В и 2С. МС т/ζ 427 (М+1).
Стадия 4. Получение {4-[4-(4-фторбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 57).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием продукта примера 57С. Т.пл. 154-155°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3050, 2925, 1727, 1495, 1228, 1156; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-бе) 5 13,00 (уш.с, 1Н), 7,37-7,48 (м, 2Н) 6,99-7,22 (м, 6Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,98 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 411 (М-1). Анализ. Рассчитано для С23Н21Р043: С 66,97; Н 5,13; найдено: С 66,64; Н 4,88.
Пример 58. Синтез {4-[4-(4-хлорбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 58)
Стадия 1. Получение метилового эфира {4-[4-(4-хлорбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 58А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием 1бромметил-4-хлорбензола и продукта примера 35С. МС т/ζ 443 (М+1).
Стадия 2. Получение {4-[4-(4-хлорбензилокси) бензил сульфанил ]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 58).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 58А. Т.пл. 164оОС; ИК-спектр (КВг), см-1: 3062, 1727, 1612, 1493, 1226, 1193; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 12,99 (уш.с, 1Н), 7,36-7,44 (м, 4Н) , 7,01-7,17 (м, 4Н) , 6,81-6,89 (м, 2Н) , 6,69 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,01 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС т/ζ 427 (М-1). Анализ. Рассчитано для С23Н21С1043: С 64,40; Н 4,93; найдено: С 64,43; Н 4,81.
Пример 59. Синтез {4-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]-2 -метилфенокси} уксусной кислоты (соединение 59)
Стадия 1. Получение метилового эфира {4-[4-(2,5-дихлорбензилокси) бензилсульфанил]-2метилфенокси} уксусной кислоты (соединение 59А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием 2бромметил-1,4-дихлорбензола и продукта примера 35С. МС т/ζ 265 (М-211).
Стадия 2. Получение {4-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 59).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 59А. Т.пл. 101-103°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3077, 1715, 1608, 1496, 1437, 1234; 400 МГц '11
ЯМР (ДМСО-б6) 5 7,37-7,63 (м, 3Н), 6,99-7,20 (м, 4Н), 6,85-6,94 (м, 2Н), 6,63 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,05 (с,
2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н); ВЭЖХ: % площади = 97,61, время удерживания = 5,56 мин;=214 нм, подвижная фаза = ацетонитрил/вода с 0,10% ТФУК; МС т/ζ 461 (М-1). Анализ. Рассчитано
- 56 009518 для С23Н20С12О48: С 5 9,62; Н 4,35; найдено: С 58,04; Н 4,26.
Пример 60. Синтез {2-метил-4-[4-(пиридин-2-илметокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 60)
Стадия 1. Получение метилового эфира ]фенокси}уксусной кислоты (соединение 60А) {2-метил-4-[4-(пиридин-2-илметокси)бензилсульфанил
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием гидрохлорида 2-бромметилпиридина и продукта примера 35С. МС т/ζ 410 (М+1).
Стадия 2. Получение {2-метил-4-[4-(пиридин-2-илметокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 60).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 60А. Т.пл. 150°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 2917, 1723, 1605, 1511, 1490, 1217; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 8,49-8,55 (с, 1Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 7,24-7,33 (м, 1Н), 7,00-7,19 (м, 4Н), 6,83-6,93 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,08 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); ВЭЖХ: % площади = 96,24, время удерживания = 1,95 мин; γ=214 нм, подвижная фаза = ацетонитрил/вода с 0,10% ТФУК; МС т/ζ 396 (М+1). Анал. рассчитано для С22Н2^О48: С 66,82; Н 5,35; N 3,54; найдено: С 66,12; Н 5,09; N 3,44.
Пример 61. Синтез {5-хлор-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты (соединение 61)
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-хлор-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты (соединение 61А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 14В и 20С. МС т/ζ 265 (М-245).
Стадия 2. Получение {5-хлор-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты (соединение 61).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 61А. Т.пл. 142-143°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3074, 1747, 1321, 1234, 1175, 1124; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,01 (уш.с, 1Н), 7,67-7,73 (м, 2Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 4Н), 6,87-6,95 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н); МС т/ζ 495 (М-1). Анализ. Рассчитано для С24Н20С1Р3О48: С 58,01; Н 4,06; найдено: С 57,73; Н 4,06.
Пример 62. Синтез {7-[4-(2,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 62)
- 57 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(2,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 62А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединения 12С и 4-хлорметил-(2,4-дихлорбензилоксибензола), полученного из 4-гидроксиметилфенола и 1-хлорметил-2,4-дихлорбензола способом, аналогичным способу примеров 14А и 14В. МС т/ζ 503 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[4-(2,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 62)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 62А. Т.пл. 149-150°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3089, 1734, 1512, 1473, 1295, 1234; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,11 (уш.с, 1Н), 7,40-7,71 (м, 3Н), 6,88-7,19 (м, 5Н), 6,58 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,07 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 2,77 (т, 2Н, т, 1=7,4 Гц), 2,69 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,91 (пентет, 2Н) ; МС т/ζ 487 (М1). Анализ. Рассчитано для С25Н22С12О48: С 61,35; Н 4,53; найдено: С 60,95; Н 4,41.
Пример 63. Синтез {7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 63)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан4 -илокси}уксусной кислоты (соединение 63 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 14В и 12С. МС т/ζ 265 (М-237).
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 63).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 63 А. Т.пл. 145°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 2968, 1740, 1510, 1325, 1248, 1110; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,99 (уш.с, 1Н), 7,66-7,75 (м, 2Н), 7,55-7,65 (м, 2Н); 7,01-7,15 (м, ЗН) 6,83-6,90 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,14 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,74 (т, 2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,65 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,87 (пентет, 2Н); МС т/ζ 487 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н23Р3О48: С 63,92; Н 4,75; найдено: С 63,95; Н 4,65.
Пример 64. Синтез {5-метил-7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 64)
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-метил-7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4 -илокси}уксусной кислоты (соединение 64А)
- 58 009518
Ρ
64Α
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 14В и метилового эфира (7-меркапто-5-метилиндан-4-илокси)уксусной кислоты, который получают по методике, аналогичной описанной в примере 12С. МС т/ζ 265 (М-251).
Стадия 2. Получение {5-метил-7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 64).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 64А. Т.пл. 165-167°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3039, 1707, 1510, 1329, 1163, 1112; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) 12,81 (уш.с, 1Н), 7,66-7,74 (м, 2Н), 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,856,91 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,81 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,59 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,86 (пентет, 2Н); МС т/ζ 501 (М-1). Анализ. Рассчитано для С27Н25Р3048: С 64,53; Н 5,01; найдено: С 64,33; Н 4,82.
Пример 65. Синтез {7-[4-(4-фторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 65) <5
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-фторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 65А)
65А
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 4-хлорметил-(4-фторбензилоксибензола), полученного из 4-гидроксиметилфенола и 1бромметил-4-фторбензола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 453 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-фторметилбензилокси) бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 65).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 65А. Т.пл. 153-155°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3117, 3028, 1731, 1512, 1471, 1231; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) 12,94 (уш.с, 1Н), 7,39-7,47 (м, 2Н), 7,01-7,20 (м, 5Н); 6,82-6,89 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,99 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,89 (пентет, 2Н); МС т/ζ 437 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н23Р048: С 68,48; Н 5,29; найдено: С 68,24; Н 5,15.
Пример 66. Синтез {7-[4-(2,4-дифторбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси)уксусной кислоты (соединение 66)
6«
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(2,4-дифторбензилокси) бензилсульфанил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 66 А)
- 59 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 12С и 4-хлорметил-(2,4-дифторбензилоксибензола), полученного из 4-гидроксиметилфенола и 1-бромметил-2,4-дифторбензола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 471 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[4-(2,4-дифторбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 66).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 66А. Т.пл. 158-160°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3065, 3043, 1751, 1510, 1433, 1239; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 7,51-7,61 (м, 1Н), 7,21-7,30 (м, 1Н); 7,01-7,16 (м, 4Н), 6,83-6,92 (м, 2Н), 6,57 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,01 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,76 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,68 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,90 (пентет, 2Н); МС т/ζ 455 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н22Е2О48: С 65,78; Н 4,86; найдено: С 65,58; Н 4,83.
Пример 67. Синтез {7-[4-(4-трет.-бутилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 67)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-трет.-бутилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 67 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 12С и 4-хлорметил-(4-трет.-бутилбензилоксибензола), полученного из 4-гидроксиметилфенола и 1-бромметил-4-трет.-бутилбензола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 491 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-трет.-бутилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 67).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 67 А. Т.пл. 152-153°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3134, 3032, 1745, 1708, 1473, 1228; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 7,25-7,39 (м, 4Н), 7,01-7,14 (м, 3Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), 6,57 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,97 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,89 (пентет, 2Н), 1,22 (с, 9Н); МС т/ζ 475 (М-1). Анализ. Рассчитано для С29Н32О48: С 73,08; Н 6,77; найдено: С 72,97; Н 6,84.
Пример 68. Синтез {7-[4-(4-метоксибензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 68)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-метоксибензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси (уксусной кислоты (соединение 68А)
- 60 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 4-хлорметил-(4-метоксибензилоксибензола), полученного из 4-гидроксиметилфенола и 1-бромметил-4-метоксибензола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14 А и 14В. МС т/ζ 465 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-метоксибензилокси)бензилсульфанил ]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 68).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 68А. Т.пл. 183-185°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3015, 2588, 1742, 1716, 1514, 1243; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,97 (уш.с, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,80-6,92 (м, 4Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,92 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,89 (пентет, 2Н); МС т/ζ 449 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н26О58: С 69,31; Н 5,82; найдено: С 69,00; Н 5,74.
Пример 69. Синтез [7-(4-бензилоксибензилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 69)
Стадия 1. Получение метилового эфира [7-(4-бензилоксибензилсульфанил)индан-4-илокси] уксусной кислоты (соединение 69А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 1-бензилокси-4-хлорметилбензола, полученного из 4-гидроксиметилфенола и 1-бромметилбензола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 435 (М+1).
Стадия 2. Получение [7-(4-бензилоксибензилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 69).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 69А. Т.пл. 145-147°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3066, 2584, 1742, 1511, 1234; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 12,94 (уш.с, 1Н), 7,21-7,44 (м, 5Н), 6,99-7,15 (м, 3Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,01 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,89 (пентет, 2Н); МС т/ζ 419 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н24О48: С 71,40; Н 5,75; найдено: С 71,46; Н 5,75.
Пример 70. Синтез {7-[4-(4-хлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 70)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-хлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 70А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 1-(4-хлорбензилокси)-4-хлорметилбензола, полученного из 1-бромметил-4- 61 009518 хлорбензола и 4-гидроксиметилфенола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 4 69 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-хлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 70).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 70А. Т.пл. 170-172°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3054, 2577, 1731, 1710, 1471, 1234; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 12,95 (уш.с, 1Н), 7,39 (с, 4Н), 6,99-7,25 (м, 3Н), 6,79-6,97 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,01 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,74 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,88 (пентет, 2Н); МС т/ζ 453 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н23СЮ48: С 66,00; Н 5,10; найдено: С 65,95; Н 4,97.
Пример 71. Синтез {7-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 71)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси( уксусной кислоты (соединение 71 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 1,4-дихлор-2-(4-хлорметилфеноксиметил)бензола, полученного из 1,4-дихлор-2хлорметилбензола и 4-гидроксиметилфенола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 265 (М-237).
Стадия 2. Получение {7-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 71).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 71А. Т.пл. 158-160°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3070, 2573, 1747, 1716, 1236, 1106; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 12,95 (уш.с, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,38-7,45 (м, 1Н), 7,08-7,16 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,85-6,92 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,06 (с, 2Н), 4,61 (С, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,89 (пентет, 2Н); МС т/ζ 487 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н22С12О48: С 61,35; Н 4,53; найдено: С 61,24; Н 4,43.
Пример 72. Синтез {7-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 72)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси(уксусной кислоты (соединение 72А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 1,2-дихлор-4-(4-хлорметилфеноксиметил)бензола, полученного из 1-бромметил-3,4дихлорбензола и 4-гидроксиметилфенола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 503 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 72).
- 62 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 72А. Т.пл. 168оС; ИК-спектр (КВг), см-1: 3084, 3039, 1744, 1708, 1244, 1226; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-а6) 12,95 (уш.с, 1Н), 7,57-7,67 (м, 2Н), 7,37 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 7,01-7,14 (м, 3Н), 6,82-6,89 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,04 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,88 (пентет, 2Н); МС т/ζ 487 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н22С12О48: С 61,35; Н 4,53; найдено: С 61,13; Н 4,38.
Пример 73. Синтез {7-[4-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 73А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 12С и 1-хлор-4-(4-хлорметилфеноксиметил)-2-трифторметилбензола, полученного из 1бромметил-4-хлор-3-трифторметилбензола и 4-гидроксиметилфенола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 299 (М-237).
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 73).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 73 А. Т.пл. 151-152°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3076, 3050, 1748, 1426, 1244, 1109; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,68-7,72 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м, 3Н), 6,82-6,92 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,74 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,87 (пентет, 2Н); МС т/ζ 521 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н22С1Р3О48: С 59,71; Н 4,24; найдено: С 59,54; Н 4,11.
Пример 74. Синтез {7-[4-(4-фтор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-фтор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 74А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединения 12С и 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-1-фтор-2-трифторметилбензола, полученного из 1бромметил-4-фтор-3-трифторметилбензола и 4-гидроксиметилфенола по методикам, аналогичным описанным в примерах 14А и 14В. МС т/ζ 283 (М-237).
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-фтор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 74).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 74А. Т.пл. 116-117°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3028, 1741, 1511, 1235, 1110; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 7,74-7,85 (м, 2Н), 7,45-7,54 (м, 1Н), 7,08-7,15 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5 Гц),
- 63 009518
6,84-6,91 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,88 (пентет, 2Н); МС т/ζ 505 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н22Р4О48: С 61,65; Н 4,38; найдено: С 61,50; Н 4,07.
Пример 75. Синтез {7-[4-(4-трифторметоксибензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 75)
Стадия 1. Получение метилового эфира [7-(4-ацетоксибензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 75 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 35 А, с использованием 4-хлорметилфенилового эфира уксусной кислоты и соединения 12С. МС т/ζ 387 (М+1).
Стадия 2. Получение [7-(4-гидроксибензилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 75В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 35В, с использованием соединения 75А. МС т/ζ 391 (М-1).
Стадия 3. Получение метилового эфира [7-(4-гидроксибензилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты (соединение 75 С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 35 С, с использованием продукта примера 75В. МС т/ζ 237 (М-107).
Стадия 4. Получение метилового эфира {7-[4-(4-трифторметоксибензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 75Ό)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием 1бромметил-4-трифторметоксибензола и соединения 75С. МС т/ζ 519 (М+1).
Стадия 5. Получение {7-[4-(4-трифторметоксибензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 75Ό).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 75Ό. Т.пл. 140-142°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3072, 3043, 1724, 1511, 1226, 1156; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,00-7,16 (м, 3Н), 6,81-6,91 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,88 (пентет, 2Н); МС т/ζ 503 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н23Р3О58: С 61,90; Н 4,60; найдено: С 61,53; Н 4,36.
Пример 76. Синтез {7-[4-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 76)
- 64 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 76А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием 1бромметил-4-фтор-2-трифторметилбензола и продукта, полученного в примере 75С. МС т/ζ 283.
Стадия 2. Получение {7-[4-(4-фтор-2-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 76).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 76А. Т.пл. 125-127°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3132, 3032, 1742, 1708, 1244, 1110; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,71-7,81 (м, 1Н), 7,65 (дд, 1Н, 1=9,3, 2,6 Гц), 7,51-7,63 (м, 1Н), 7,017,19 (м, 3Н), 6,81-6,91 (м, 2Н), 6,57 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н,
1=7,4 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,89 (пентет, 2Н); МС т/ζ 502 (М-1). Анализ. Рассчитано для
С26Н22Б4О48: С 61,65; Н 4,38; найдено: С 61,28; Н 4,12.
Пример 77. Синтез {7-[4-(3,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 77)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[4-(3,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4 илокси}уксусной кислоты (соединение 77А)
Продукт примера 75С (0,42 г, 1 ммоль), (3,5-дихлорфенил)метанол (0,24 г, 1,3 ммоль), трифенилфосфин (0,38 г, 1,5 ммоль) и 0,23 мл диэтилазодикарбоксилата (0,25 г, 1,5 ммоль) растворяют в 9 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают, получают остаток, который подвергают быстрой хроматографии (силикагель, 20% этилацетата в гексане), получают названное соединение с хорошей чистотой. МС т/ζ 265.
Стадия 2. Получение {7-[4-(3,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 77).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 77 А. Т.пл. 134-135°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3070, 1747, 1708, 1572, 1432, 1244; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,51-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 2Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,83-6,90 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,66 (т, 2Н, 7,5 Гц), 1,88 (пентет, 2Н); МС т/ζ 487 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н22С12О48: С 61,35; Н 4,53; найдено: С 61,01; Н 4,36.
Пример 78. Синтез {7-[4-метокси-3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 78).
- 65 009518
Стадия 1. Получение [4-метокси-3-(4-трифторметилбензилокси)фенил]метанола (соединение 78А).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-бромметил-4-трифторметилбензола и 5-гидроксиметил-2-метоксифенола. МС т/ζ 295 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 4-хлорметил-1-метокси-2-(4-трифторметилбензилокси)бензола (соединение 78В).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 78А. МС т/ζ 295 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {7-[4-метокси-3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 78С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединений 78В и 12С. МС т/ζ 373 (М-159).
Стадия 4. Получение {7-[4-метокси-3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 78).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 78С. Т.пл. 150-151°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3046, 1722, 1515, 1328, 1232, 1106; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-бб) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,71 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,58 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,70-6,86 (м, 3Н), 6,57 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,01 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,62 (т, 2Н, 1= 7,3 Гц), 1,87 (пентет, 2Н); МС т/ζ 517 (М-1). Анализ. Рассчитано для С27Н25Р3О58: С 62,54; Н 4,86; найдено: С 62,54; Н 4,71.
Пример 79. Синтез {7-[3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 79)
Стадия 1. Получение [3-(4-трифторметилбензилокси)фенил]метанола (соединение 79А)
79А
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-бромметил-4-трифторметилбензола и 3-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 265 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 1-(4-трифторметилбензилокси)-3-хлорметилбензола (соединение 79В)
- 66 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ЗВ, с использованием соединения 79А. МС т/ζ 265 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {7-[3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан4-илокси}уксусной кислоты (соединение 79С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 79В и 12С. МС т/ζ 503 (М+1).
Стадия 4. Получение {7-[3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 79).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 79С. Т.пл. 145-146°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3076, 3028, 1705, 1318, 1232, 1109; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-к6) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 7,71 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,10-7,19 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,75-6,86 (м, 4Н), 6,58 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,08 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н) , 2,75 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,64 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,88 (пентет, 2Н); МС т/ζ 487 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н23Е3О48: С 63,92; Н 4,75; найдено: С 63,78; Н 4,53.
Пример 80. Синтез {7-[3-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 80)
Стадия 1. Получение [3-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)фенил]метанола (соединение 80 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 4-бромметил-1-хлор-2-трифторметилбензола и 3-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 299 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 1-хлор-4-(3-хлорметилфеноксиметил)-2-трифторметилбензола (соединение 80В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 80 А. МС т/ζ 299 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {7-[3-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 80С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 80В и 12С. МС т/ζ 537 (М+1).
Стадия 4. Получение {7-[3-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси} уксусной кислоты (соединение 80).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 80С. Т.пл. 121-122°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3027, 2584, 1742, 1255, 1129, 1109; 400 МГц '11
- 67 009518
ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,64-7,75 (м, 2Н), 7,09-7,19 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,73-6,88 (м, 3Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,06 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,74 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,63 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,87 (пентет, 2Н); МС т/ζ 523 (М+1). Анализ. Рассчитано для С26Н22С1Т3О48: С 59,71; Н 4,24; найдено: С 59,45; Н 4,08.
Пример 81. Синтез {7-[2-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 81)
Стадия 1. Получение [2-(4-трифторметилбензилокси)фенил]метанола (соединение 81 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-бромметил-4-трифторметилбензола и 2-гидроксиметилфенола. МС т/ζ 265 (М-ОН).
Стадия 2. Получение 1-(4-трифторметилбензилокси)-2-хлорметилбензола (соединение 81В)
81В
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 81А. МС т/ζ 265 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {7-[2-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан4-илокси}уксусной кислоты (соединение 81 С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 81В и 12С. МС т/ζ 503 (М+1).
Стадия 4. Получение {7-[2-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 81).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 81 С. Т.пл. 150152°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3074, 3042, 1701, 1324, 1124, 1099; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) 7,587,75 (м, 2Н), 6,92-7,20 (м, 4Н), 6,80 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,51 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,16 (с, 2Н) , 4,57 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,70 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,62 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,80 (пентет, 2Н); МС т/ζ 487 (М-1).
Анализ. Рассчитано для С26Н23Е3О48: С 63,92; Н 4,75; найдено: С 63,54; Н 4,52.
Пример 82. Синтез литиевой соли {7-[3,5-дихлор-4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфонил] индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 82)
Стадия 1. Получение [3,5-дихлор-(4-трифторметилбензилокси)фенил]метанола (соединение 82А)
- 68 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 14А, с использованием 1-бромметил-4-трифторметилбензола и 2,6-дихлор-4-гидроксиметилфенола. МС ш/ζ 191 (М-159).
Стадия 2. Получение 1,3-дихлор-5-хлорметил-2-(4-трифторметилбензилокси)бензола (соединение 82В)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 3В, с использованием соединения 82А. МС ш/ζ 333 (М-С1).
Стадия 3. Получение метилового эфира {7-[3,5-дихлор-4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфонил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 82С)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 82В и 12С. МС ш/ζ 571 (М+1).
Стадия 4. Получение литиевой соли {7-[3,5-дихлор-4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфонил]индан-4-илокси (уксусной кислоты (соединение 82).
Названное соединение в незащищенной форме получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 82С. Т.пл. 235°С (разл.); ИК-спектр (КВг), см-1: 3414, 1622, 1591, 1472, 1326, 1265; 400 МГц '11 ЯМР (Д\1СО-с1.) δ 7,66-7,77 (м, 4Н), 7,26 (с, 2Н), 6,99 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,45 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,03 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,73 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,65 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,88 (пентет, 2Н); МС ш/ζ 555 (М-1). Анал. рассчитано для С26Н20С12Е3О48: Ы: 0,50 Н2О: С 54,56; Н 3,70; Ы 1,21; Н2О 1,57; найдено: С 54,63; Н 3,68; Ы 1,46; Н2О 1,61.
Пример 83. Синтез {8-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси (уксусной кислоты (соединение 83)
Стадия 1. Получение метилового эфира {8-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 83А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием метилового эфира (8-меркаптохроман-5-илокси)уксусной кислоты и соединения 14В. МС ш/ζ 519 (М+1).
Стадия 2. Получение {8-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси(уксусной кислоты (соединение 83).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 83А. Т.пл. 143-144°С; ВЭЖХ: площадь % = 96,02, время удерживания = 3,770 мин, γ=214 нм, подвижная фаза = ацетонитрил/вода/0,10% ТФУК; ИК-спектр (КВг), см-1: 3042, 2581, 1739, 1714, 1325, 1116; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.С, 1Н), 7,66-7,74 (м, 2Н), 7,56-7,63 (м, 2Н); 7,10-7,17 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,83-6,89 (м, 2Н), 6,26 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,08 (т, 2Н,
- 69 009518
1=4,8 Гц), 3,90 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н, 1=6.5 Гц), 1,83 (пентет, 2Н); МС т/ζ 503 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н23Р3О58: С 61,90; Н 4,60; найдено: С 61,41; Н 4,50.
Пример 84. Синтез {8-[3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 84)
Стадия 1. Получение метилового эфира {8-[3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 84А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием метилового эфира (8-меркаптохроман-5-илокси)уксусной кислоты и соединения 79В. МС т/ζ 519 (М+1).
Стадия 2. Получение {8-[3-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 84).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 84А. Т.пл. 113-115°С; ВЭЖХ: площадь % = 97,30, время удерживания = 3,140 мин, γ=214 нм, подвижная фаза = ацетонитрил/вода/0,10% ТФУК; ИК-спектр (КВг), см-1: 2952, 2577, 1742, 1582, 1323, 1120; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,56-7,63 (м, 2Н); 7,13 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,76-6,93 (м, 4Н), 6,22 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,08 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,08 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,91 (с, 2Н), 2,54 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,82 (пентет, 2Н); МС т/ζ 505 (М+1). Анализ. Рассчитано для С26Н23Р3О58: С 61,90; Н 4,60; найдено: С 61,49; Н 4,44.
Пример 85. Синтез {8-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 85)
Стадия 1. Получение метилового эфира {8-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5илокси}уксусной кислоты (соединение 85А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием метилового эфира (8-меркаптохроман-5-илокси)уксусной кислоты и 1,4-дихлор-2-(4-хлорметилфеноксиметил)бензола, полученного способом, аналогичным описанному в примере 71 А. МС т/ζ 519 (М+1).
Стадия 2. Получение {8-[4-(2,5-дихлорбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 85).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 85А. Т.пл. 98-100°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3028, 2854, 1729, 1508, 1240, 1124; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), δ 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,39-7,53 (м, 2Н); 7,12-7,20 (м, 2Н), 6,84-6,96 (м,
- 70 009518
3Н), 6,26 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,09 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 3,92 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,83 (пентет, 2Н); МС т/ζ 503 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н22С12053: С 59,41; Н 4,39; найдено: С 59,20; Н 4,20.
Пример 86. Синтез {8-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 86)
Стадия 1. Получение метилового эфира {8-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил] хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 86 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием метилового эфира (8-меркаптохроман-5-илокси)уксусной кислоты и соединения 18В. МС т/ζ 490 (М+1).
Стадия 2. Получение {8-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 86).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 86А. Т.пл. 178-179°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3034, 2577, 1707, 1604, 1332, 1111; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) 5 12,95 (уш.С, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 7,99-8,24 (м, 4Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 6,95 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,26 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,57 (с, 2Н), 4,11 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 4,04 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,84 (пентет, 2Н); МС т/ζ 476 (М+1). Анализ. Рассчитано для С24Н20Р^043: С 60,63; Н 4,24; N 2,95; найдено: С 60,31; Н 4,24; N 3,02.
Пример 87. Синтез {7-[5-(2-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 87)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[5-(2-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан4-илокси}уксусной кислоты (соединение 87А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием коммерчески доступного 3-хлорметил-5-(2-хлорфенил)изоксазола и соединения 12С. МС т/ζ 430 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[5-(2-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 87).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 87 А. Т.пл. 161-162°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3177, 3065, 1706, 1475, 1432, 1233; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-бе) 5 13,00 (уш.с, 1Н), 7,78-7,85 (м, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,84 (с, 1Н), 6,60 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,62 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 2,72-2,82 (м, 4Н), 1,91 (пентет, 2Н); МС т/ζ 416 (М+1). Анализ. Рассчитано для С21Н18СШ043: С 60,65; Н 4,36; N 3,37; найдено: С 60,56; Н 4,28; N 3,16.
Пример 88. Синтез {7-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-илметилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 88)
- 71 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-илметилсульфанил]индан-4-илокси (уксусной кислоты (соединение 88А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием коммерчески доступного 4-бромметил-3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазола и соединения 12С. МС т/ζ 478 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-илметилсульфанил]индан-4илокси(уксусной кислоты (соединение 88).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 88А. Т.пл. 151-152°С; ИК-спектр (КВг), см-1: 3084, 1743, 1430, 1277, 1245, 1106; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,97 (уш.с, 1Н), 7,47-7,70 (м, 3Н), 6,90 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,63 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,65 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,07 (с, 3Н), 1,89 (пентет, 2Н); МС т/ζ 464 (М+1). Анализ. Рассчитано для С22Н19С1^О48: С 56,90; Н 4,12; N 3,02; найдено: С 56,51; Н 3,96; N 2,95.
Пример 89. Синтез {7-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]индан-4-илокси( уксусной кислоты (соединение 89)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 89А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием соединений 42С и 12С. МС т/ζ 464 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[3-(4-трифторметилфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]индан-4-илокси( уксусной кислоты (соединение 89).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 89А. Т.пл. 166-168°С; ВЭЖХ: площадь % = 96,95, время удерживания = 3,140 мин, у=214 нм, подвижная фаза = ацетонитрил/вода/0,10% ТФУК; ИК-спектр (КВг), см-1: 3140, 3085, 1742, 1322, 1255, 1109; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 7,99 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,81 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,81 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,63 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,76 (т, 4Н, 1=7,5 Гц), 1,91 (пентет, 2Н); МС т/ζ 450 (М+1). Анализ. Рассчитано для С22Н18Е^О48: С 58,79; Н 4,04; N 3,12; найдено: С 58,38; Н 3,92; N 2,95.
Пример 90. Синтез {7-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 90)
- 72 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]индан4-илокси}уксусной кислоты (соединение 90А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединения 12С и 4-(2-бромэтил)-4'-трифторметилбифенила (соединение 22В). МС т/ζ 487 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 90).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 90 А. Т.пл. 170-172°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1724, 1471, 1327, 1239, 1175, 1110; 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,12 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,62 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,63 (с, 2Н), 3,08 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,80 (м, 6Н), 1,96 (м, 2Н); МС т/ζ 471 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н23Р3О38: С 66,09; Н 4,91; найдено: С 65,95; Н 4,63.
Пример 91. Синтез {7-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 91)
Стадия 1. Получение метилового эфира (индан-4-илокси)уксусной кислоты (соединение 91 А)
Соединение 91А получают из индан-4-ола и метилового эфира бромуксусной кислоты способом, аналогичным способу примера 1С. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,00 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,56 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,74 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,77 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н).
Стадия 2. Получение (4'-трифторметилбифенил-4-ил)уксусной кислоты (соединение 91В)
Смесь (4-бромфенил)уксусной кислоты (10,2 г, 47,4 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (10,0 г, 52,7 ммоль) и влажного с 50% воды 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора (4,6 г) в 50 мл воды и 8,0 мл 2-пропанола обрабатывают по каплям в течение 30 мин раствором карбоната натрия (6,8 г, 64,2 ммоль) в 18 мл воды. Смесь нагревают при 65-70°С в течение 3 ч, затем охлаждают до 40°С и обрабатывают 13,0 мл раствора 2-пропанол/вода/2,0н. водный раствор гидроксида натрия (70/15/1). Реакционную смесь фильтруют через слой С’сШс с помощью фильтра, и осадок на фильтре промывают 5 раз приведенным выше раствором 2-пропанол/вода/2,0н. водный раствор гидроксида натрия. Объединенные фильтраты разбавляют 125 мл воды, и раствор кипятят на паровой бане с активированным углем и фильтруют. Фильтрат разбавляют еще 150 мл воды и делают сильно кислым путем добавления 4,0н. соляной кислоты. Выпавший в осадок продукт фильтруют и суспендируют в 350 мл воды плюс 50 мл метанола. Новую смесь перемешивают несколько часов и снова фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из водного ацетонитрила. Образец, перекристаллизованный второй раз из водного ацетонитрила, имеет т.пл. 158-160°С; МС т/ζ 280 (М).
- 73 009518
Стадия 3. Получение (4'-трифторметилбифенил-4-ил)ацетилхлорида (соединение 91 С)
91С
Суспензию соединения 91В (2,0 г, 7,1 ммоль) и 5 капель Ν,Ν-диметилформамида в 30 мл дихлорметана охлаждают во льду и обрабатывают по каплям раствором оксалилхлорида (0,70 мл, 1,0 г, 8,0 ммоль) в 10 мл дихлорметана. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Раствор фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток быстро кристаллизуется, получают промежуточный хлорангидрид, который сразу же используют на следующей стадии.
Стадия 4. Получение метилового эфира {7-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)ацетил]индан-4илокси}уксусной кислоты (соединение 91Ό)
Раствор соединения 91С (2,1 г, 7,0 ммоль) в 25 мл 1,2-дихлорэтана охлаждают на льду и обрабатывают безводным хлоридом железа (1,2 г, 7,4 ммоль). Смесь перемешивают, и добавляют по каплям раствор соединения 91А (1,5 г, 7,3 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана. Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь добавляют к 300 г льда и рассола и экстрагируют этилацетатом (4x100 мл). Объединенные экстракты промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (4x250 мл) и рассола (1x250 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией с нормальной фазой. Образец, перекристаллизованный второй раз из смеси этилацетат/гексан, имеет т.пл. 141-143°С; МС т/ζ 467 (М-1).
Стадия 5. Получение метилового эфира {7-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этил]индан-4илокси (уксусной кислоты (соединение 91Е)
Раствор соединения 91Ό (1,0 г, 2,1 ммоль) в 10,0 мл трифторуксусной кислоты обрабатывают по каплям триэтилсиланом (1,5 мл, 1,1 г, 9,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем добавляют к 200 мл льда и воды. Выпавший в осадок твердый продукт экстрагируют этилацетатом (4x100 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (1x250 мл), 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (4x250 мл) и снова рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией с нормальной фазой. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,82 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,75 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,30 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,53 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,71 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,77 (м, 8Н), 1,94 (м, 2Н).
Стадия 6. Получение {7-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 91).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 91Е. Т.пл. 188-190°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1745, 1322, 1252, 1170, 1112, 1071; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,89 (уш. с, 1Н), 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,30 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,51 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,58 (с, 2Н) , 2,75 (м, 8Н), 2,45 (м, 2Н); МС т/ζ 439 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н23Ез03: С 70,90; Н 5,26; найдено: С 70,92; Н 5,01.
Пример 92.
Синтез {5-метил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]-2,3-дигидробензофуран-4илокси (уксусной кислоты (соединение 92)
- 74 009518
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-метил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]-2,3-дигидробензофуран-4-илокси)уксусной кислоты (соединение 92А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединения 18В и метилового эфира (7-меркапто-5-метил-2,3-дигидробензофуран-4-илокси)уксусной кислоты (получен так, как описано в примере 12С). Т.пл. 94-95°С. МС т/ζ 490 (М+1).
Стадия 2. Получение (5-метил-7-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]-2,3-дигидрбензофуран-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 92).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 92А. Т.пл. 155-157°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1732, 1587, 1416, 1331, 1211, 1129; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,89 (уш.с, 1Н), 8,97 (м, 1Н), 8,21 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,5 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,02 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,83 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н) , 4,48 (т, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,08 (с, 2Н), 3,24 (т, 2Н, 1=8,7 Гц), 2,02 (с, 3Н); МС т/ζ 474 (М-1). Анализ. Рассчитано для СЛΡ.Ι+ΝΟ© С 60,63; Н 4,24; N 2,95; найдено: С 60,54; Н 4,19; N 2,94.
Пример 93. Синтез [8-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)хроман-5-илокси]уксусной кислоты (соединение 93)
Стадия 1. Получение метилового эфира [8-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)хроман5-илокси]уксусной кислоты (соединение 93 А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединения 18В и метилового эфира (8-меркаптохроман-5-илокси)уксусной кислоты. Т.пл. 122-124°С. МС т/ζ 489 (М+1).
Стадия 2. Получение [8-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)хроман-5-илокси]уксусной кислоты (соединение 93).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 93 А. Т.пл. 170-172°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1717, 1584, 1473, 1330, 1231, 1118; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,96 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,28 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,58 (с, 2Н), 4,11 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 4,03 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,84 (м, 2Н); МС т/ζ 473 (М-1). Анализ. Рассчитано для С25Н21Р3О48: С 63,28; Н 4,46; найдено: С 63,28; Н 4,26.
Пример 94. Синтез {8-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]хроман-5-илокси} уксусной кислоты (соединение 94)
Стадия 1. Получение метилового эфира {8-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 94А)
- 75 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием соединения 42С и метилового эфира (8-меркаптохроман-5-илокси)уксусной кислоты. Т.пл. 112-113°С. МС т/ζ 480 (М+1).
Стадия 2. Получение {8-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 94).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 94А. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением конечного продукта. Т.пл. 171-173°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1722, 1432, 1322, 1232, 1103, 1065; 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,84 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,09 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,29 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,59 (с, 2Н), 4,08 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 4,04 (С, 2Н), 2,55 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,83 (м, 2Н); МС т/ζ 464 (М-1). Анализ. Рассчитано для С22Н18Р3№58: С 56,77; Н 3,90; N 3,01; найдено: С 56,80; Н 3,58; N 3,07.
Пример 95. Синтез {8-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 95)
Стадия 1. Получение метилового эфира {8-[5-(4-хлорфенил)изоксаэол-3-илметилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 95А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием 3хлорметил-5-(4-хлорфенил)изоксазола и метилового эфира (8-меркаптохроман-5-илокси)уксусной кислоты. Т.пл. 131-133°С. МС т/ζ 446 (М+1).
Стадия 2. Получение {8-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]хроман-5-илокси}уксусной кислоты (соединение 95).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 95А. Т.пл. 181-183°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1723, 1612, 1479, 1428, 1231, 1134; 400 МГц ' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,95 (уш.с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,94 (с, 1Н), 6,29 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,59 (с, 2Н), 4,08 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 4,01 (С, 2Н), 2,55 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,83 (м, 2Н); МС т/ζ 430 (М-1). Анализ. Рассчитано для С21Н18СШО58: С 58,40; Н 4,20; N 3,24; найдено: С 58,30; Н 3,91; N 3,28.
Пример 96. Синтез {4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 96)
Стадия 1. Получение метилового эфира {4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-2метилфенокси }уксусной кислоты (соединение 96А)
- 76 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Е, с использованием 3хлорметил-5-(4-хлорфенил)изоксазола и соединения 2С. Т.пл. 79-80°С. МС т/ζ 404 (М+1).
Стадия 2. Получение {4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (соединение 96).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 96А. Т.пл. 152-153°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1724, 1495, 1433, 1309, 1225, 1196; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,96 (уш.с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,12 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,4 Гц), 6,97 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,63 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н); МС т/ζ 388 (М-1). Анализ. Рассчитано для С.’19Н16С.’1НО48: С 58,54; Н 4,14; N 3,59; найдено: С 58,53; Н 4,08; N 3,50.
Пример 97. Синтез {7-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты (соединение 97)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан4-илокси (уксусной кислоты (соединение 97А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера ГЕ, с использованием 3хлорметил-5-(4-хлорфенил)изоксазола и соединения 12С. Т.пл. 112-114°С. МС т/ζ 430 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 97).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 97 А. Т.пл. 157-159°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1731, 1612, 1465, 1433, 1231, 1110; 400 МГц Ί1 ЯМР (ДМСО-66) δ 7,81 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,95 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,62 (с, 2Н), 4,06 (С, 2Н), 2,77 (м, 4Н), 1,92 (м, 2Н); МС т/ζ 414 (М-1). Анализ. Рассчитано для С21Н18СГЫО48: С 60,65; Н 4,36; N 3,37; найдено: С 60,62; Н 4,10; N 3,31.
Пример 98. Синтез {7-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]индан-4-илокси(уксусной кислоты (соединение 98)
Стадия 1. Получение метилового эфира {7-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]индан4-илокси(уксусной кислоты (соединение 98А)
- 77 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием 5хлорметил-3-(4-хлорфенил)изоксазола и соединения 12С. Т.пл. 92-94°С. МС т/ζ 430 (М+1).
Стадия 2. Получение {7-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-илметилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты.
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 98А. Т.пл. 158-160°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1741, 1574, 1476, 1429, 1252, 1110; 400 МГц Ί1 ЯМР (ДМСОО δ 7,78 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,72 (с, 1Н), 6,60 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,62 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,76 (м, 4Н), 1,91 (м, 2Н); МС т/ζ 414 (М-1). Анализ. Рассчитано для С21Н18СШО48: С 60,65; Н 4,36; N 3,37; найдено: С 60,55; Н 4,17; N 3,34.
Пример 99. Синтез {5-хлор-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]
Стадия 1. Получение метилового эфира {5-хлор-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (соединение 99А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием 3хлорметил-5-(4-хлорфенил)изоксазола и соединения 20С. Т.пл. 120-121°С. МС т/ζ 472 (М+1).
Стадия 2. Получение {5-хлор-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты (соединение 99).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием соединения 99А. Т.пл. 180-182°С; ИК-спектр (тонкая пленка), см-1: 1743, 1484, 1325, 1236, 1165, 1111; 400 МГц !Н ЯМР (ДМСОО δ 13,03 (уш.с, 1Н), 8,03 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,84 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,33 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н); МС т/ζ 456 (М-1). Анализ. Рассчитано для С20Н15С1Р^О48: С 52,47; Н 3,30; N 3,06; найдено: С 52,39; Н 3,02; N 2,86.
Пример 100. Синтез 2-[2-бутил-4-({4-[4-(трифторметил)фенил]фенил}метилтио)фенокси]уксусной кислоты (соединение 100)
Стадия 1. Получение 2-((1Е)бута-1,3-диенил)-1-метоксибензола (соединение 100А)
- 78 009518
Метилтрифенилфосфонийбромид (42,9 г, 0,12 моль) суспендируют в 400 мл безводного ТГФ в атмосфере азота и охлаждают до -78°С. Добавляют порциями гидрид натрия (60% в минеральном масле, 6,0 г, 0,15 моль). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают при той же температуре 1 ч, затем по каплям добавляют 2-метоксикоричный альдегид (16,2 г, 0,10 моль) в 200 мл ТГФ и перемешивают при той же температуре 3 ч. Добавляют воду (200 мл) и диэтиловый эфир (800 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают с использованием хроматографии с нормальной фазой, получают названный продукт. 400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,48-6,56 (м, 7Н), 5,32 (д, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение 2-бутил-1-метоксибензола (соединение 100В)
Смесь продукта примера 100А (12,8 г, 0,08 моль) и палладия/на угле (10, 50% воды, 12 г) в 400 мл этилацетата гидрируют при давлении 50 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют через Се1йе® и концентрируют, получают соединение 100В. 400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,16 (м, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,61 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н).
Стадия 3. Получение 2-бутилфенола (соединение 100С)
К раствору продукта примера 100В (13,1 г, 0,08 моль) в 400 мл дихлорметана при перемешивании и при -78°С добавляют по каплям раствор трибромида бора (100,2 г, 0,4 моль) в 200 мл дихлорметана. По окончании добавления трибромида бора реакционную смесь выдерживают при -78°С в течение 1 ч, затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают при той же температуре в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С, затем осторожно гасят 100 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают соединение 100С. 400 МГц Ί1 ЯМР (СБС13) δ 7,10 (м, 2Н), 6,86 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,61 (уш.с, 1Н), 2,61 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н).
Стадия 4. Получение (3-бутил-4-гидроксифенил)тиокарбонитрила (соединение 100Ό)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1В, с использованием продукта примера 100С (2,38 г, 0,016 моль), тиоцианата натрия (5,14 г, 0,063 моль), бромида натрия (1,63 г, 0,016 моль) и брома (2,8 г, 0,017 моль) в метаноле. 400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,30 (м, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 5,49 (уш.с, 1Н), 2,60 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н).
Стадия 5. Получение метил-2-(2-бутил-4-цианотиофенокси)ацетата (соединение 100Е)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1С, с использованием продукта примера 100Ό (2,80 г, 0,014 моль), метилбромацетата натрия (2,28 г, 0,015 моль) и карбоната цезия (6,60 г, 0,020 моль) в 100 мл ацетонитрила. 400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) 7,38 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,67 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н).
Стадия 6. Получение метил-2-(2-бутил-4-сульфанилфенокси)ацетата (соединение 100Р)
- 79 009518
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Ό, с использованием продукта примера 100Е (2,79 г, 10,0 ммоль), дитиотреита (3,08 г, 20,0 ммоль) и 0,2М дигидрофосфата калия (15 мл) в 60 мл метанола. 400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,11 (м, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,36 (с, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н).
Стадия 7. Получение метил-2-[2-бутил-4-({4-[4-(трифторметил)фенил]фенил(метилтио)фенокси] ацетата (соединение 1006)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием продукта примера 100Р и 1-(бромметил)-4-[4-(трифторметил)фенил]бензола, полученного из трибромида фосфора и (4'-трифторметилбифенил-4-ил)метанола, способом, аналогичным способом примера 3В. 400 МГц '11 ЯМР (СБС1з) δ 7,68 (м, 4Н), 7,51 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,60 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н).
Стадия 8. Получение 2-[2-бутил-4-({4-[4-(трифторметил)фенил]фенил(метилтио)фенокси]уксусной кислоты (соединение 100).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием продукта примера 1006. Т.пл. 155-157°С. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,88 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н), 0,81 (т, 3Н). МС т/ζ 473 (М-1). Анализ. Рассчитано для С26Н25О38Р3: С 65,81; Н 5,31; найдено: С 65,95; Н 5,36.
Пример 101 Получение {6-метил-8-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5илокси (уксусной кислоты (соединение 101)
Стадия 1. Получение метилового эфира {6-метил-8-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси(уксусной кислоты (соединение 101 А)
101А
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Р, с использованием метилового эфира (8-меркапто-б-метилхроман-5-илокси)уксусной кислоты и продукта примера 14В. МС т/ζ 533 (М+1).
Стадия 2. Получение {6-метил-8-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]хроман-5-илокси(уксусной кислоты (соединение 101).
Добавляют при перемешивании 2н. раствор КОН (5 мл) к суспензии продукта примера 101А (0,4 г, 0,75 ммоль) в 2-3 мл метанола, и смесь слегка нагревают на паровой бане до почти прозрачного раствора, затем перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч смесь разбавляют 15-20 мл льда с водой и подкисляют Н3РО4. Через 15 мин осадок отфильтровывают, промывают 3 раза водой и сушат, получают названный продукт, 0,2 г, 51%. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,70 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,18 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,88 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,83 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,06 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 3,95 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,03 (с, 3Н), 1,79 (квинтет, 2Н); МС т/ζ 517 (М-1).
Пример 102. Получение {4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-илокси (уксусной кислоты (соединение 102)
Стадия 1. Получение метилового эфира {4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфа
- 80 009518 нил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси}уксусной кислоты (соединение 102А)
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Б, с использованием метилового эфира (4-меркапто-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)уксусной кислоты и продукта примера 42С; перекристаллизация из метанола дает названное соединение. МС т/ζ 478 (М+1).
Стадия 2. Получение {4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-5,6,7,8-тетрагидронаталин-1-илокси}уксусной кислоты (соединение 102).
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, с использованием продукта примера 102А. Т.пл. 167-170°С. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 8,01 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,83 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,14 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,07 (с, 1Н), 6,58 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,56 (с, 2Н) , 4,07 (с, 2Н) , 2,64 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н,); МС т/ζ 464 (М+1).
Соединения настоящего изобретения также могут быть получены с использованием способов комбинаторной химии. В частности, соединения примеров 103-134 получены с использованием комбинаторной химии, аналогичной описанной выше в примерах 1-102. Способы комбинаторной химии настоящего изобретения включают способы, в которых активированный спирт вводят в контакт с тиолом, после чего следует омыление полученного эфира с выделением желаемых продуктов. Такие способы могут быть проиллюстрированы ранее описанной схемой 1, где соединение Ό представляет собой типичный тиол, соединение Υ представляет собой типичный активированный спирт, а соединение Б представляет собой желаемый продукт.
Соединения примеров 103-134.
Пр. № Название соединения МС т/ζ
103 (4-{2-бутил-5-хлор-1-[4-(1цианоциклопентил)бензил]-1Н-имидазол-4илметилсульфанил}-2-метилфенокси)уксусная кислота 552,37
104 [4-(5-бифенил-4-ил-2-тиофен-2-ил-4,5дигидрооксазол-4-илметилсульфанил)- 5-метокси2-метилфенокси]уксусная кислота 546,33
105 {4-[2-{4-бромфенокси)этилсульфанил]-2,6диметилфенокси}уксусная кислота 451,33
106 [4- (3-{2- [4- (2- диэтиламиноэтокси)фенил]бензимидазол-1ил}пропилсульфанил)-5-метокси-2метилфенокси]уксусная кислота 578,43
107 [4-(5-бифенил-4-ил-2-тиофен-2-ил-4,5дигидрооксазол-4-илметилсульфанил)-2метилфенокси]уксусная кислота 516,31
108 [4-{2-[3-(4-фторфенил)бензо[Ь]тиофен-7- ил]этилсульфанил}-2-метилфенокси]уксусная кислота 451,24
- 81 009518
109 {2-метил-4 - 12- (5-фенилнафталин-1- илокси)этилсульфанил]фенокси}уксусная кислота 443, 3
110 [2-метил-4-(3- феноксибензилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 379,23
111 [2,5-диметил-4-(5-пара-толил-1,3,4-оксадиазол- 2-илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 385,22
112 [2-метил-4-(4-пиразол-1- илбензилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 355,2
113 [2 -метил-4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 370,2
114 [4-(бифенил-2-илметилсульфанил)-2- метилфенокси]уксусная кислота 363,2
115 {4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3- илметилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота 390,16
116 [2-метил-4-(5-пара-толил-1,3,4-оксадиазол-2илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 371,19
117 {4-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5илметилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота 391,14
118 [2,5-диметил-4-(4-пираэол-1- илбензилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 369,2
119 [4-(бифенил-2-илметилсульфанил)-2,5- диметилфенокси]уксусная кислота 377,19
120 [4-(4-бензилоксибенэилсульфанил]-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-илокси]уксусная кислота 433,41
121 [4-(4-бензилоксибензилсульфанил)-2,6диметилфенокси]уксусная кислота 407,39
122 [4-(4-бензилоксибензилсульфанил)-2,5диметилфенокси]уксусная кислота 407,38
123 [4-(4-бензилоксибензилсульфанил)-2- метилфенокси]уксусная кислота 393,38
- 82 009518
124 [4- (4- бензилоксибензилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 379,35
125 [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-5,6,7,8- тетрагидронафталин-1-илокси]уксусная кислота 403,4
126 [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-2,6- диметилфенокси]уксусная кислота 377,38
127 [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-2,5- диметилфенокси]уксусная кислота 377,37
128 [4-(бифенил-4- илметилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 349,32
129 {4-[3 -(2-фторфенокси)бензилсульфанил]-2,6диметилфенокси}уксусная кислота 411,2
130 [4-(2-{4-[2-(З-хлор-4циклогексилфенил)этил]пиперазин-1ил}этилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусная кислота 531,31
131 [5-метокси-2-метил-4-(2-{4-[2-(3фенилбензофуран-7-ил)этил]пиперазин-1ил}этилсульфанил)фенокси]уксусная кислота 561,37
132 {4-[2-(2,6-дифенилпиперидин-1ил)этилсульфанил]- 5-метокси-2метилфенокси}уксусная кислота 492,31
133 [2-метил-4-(2-{4- [2-(3-фенилбензофуран-7- ил)этил]пиперазин-1- ил}этилсульфанил]фенокси]уксусная кислота 531,32
134 (4-[2-(2,6-дифенилпиперидин-1- ил)этилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота 462,25
Получение соединений примеров 103-134 описано ниже дополнительно.
Получение тиолов, используемых в комбинаторных способах Тиол \\'\\'
Получение 2,5-диметил-4-тиоцианатофенола (соединение \\А)
Названное соединение получают способом, аналогичным получению соединения 1В. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ10,0 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 2,3 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н); МС т/ζ 180 (М+1).
Получение метилового эфира (2,5-диметил-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты (соединение \\'\\'В)
- 83 009518
Названное соединение получают из соединения №№А способом, аналогичным получению соединения 1С. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,07 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), (с, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); МС т/ζ 252 (М+1).
Получение метилового эфира (4-меркапто-2,5-диметилфенокси)уксусной кислоты (соединение №№)
Названное соединение получают из соединения №№В способом, аналогичным получению соединения 1Ό. 400 МГц !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,07 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,07 (с, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); МС т/ζ 227 (М+1).
Тиол XX
Получение 2,6-диметил-4-тиоцианатофенола (соединение ХХА)
Соединение ХХА получают из 2,6-диметилфенола способом, аналогичным способу, описанному для соединения 1В. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,96 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 2,13 (с, 6Н).
Получение метилового эфира (2,6-диметил-4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты (соединение ХХВ)
Соединение ХХВ получают из соединения ХХА способом, аналогичным способу, описанному для соединения 1С. Получают 2,5 г (46%) названного соединения достаточной чистоты для дальнейшего использования. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,11 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,14 (с, 6Н).
Получение метилового эфира (4-меркапто-2,6-диметилфенокси)уксусной кислоты (соединение XX)
Соединение XX получают из соединения ХХВ способом, аналогичным способу, описанному для соединения 1Ό, с получением после очистки колоночной флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: от 100% гексанов до смеси 30% ЕЮАс/гексаны), 1,8 г (82%) названного соединения. 400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 6,90 (с, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н); МС т/ζ 225 (М-1).
Тиол ΥΥ
Получение 4-тиоцианато-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ола (соединение ΥΥА)
В 25 мл ацетонитрила растворяют 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ол (1 г, 6,8 ммоль). Добавляют тиоцианат натрия (1,76 г, 22 ммоль) и бромид натрия (0,7 г, 6,8 ммоль) и перемешивают 5 мин при комнатной температуре. По каплям в течение 5 мин добавляют бром (1,2 г, 7,48 ммоль). Органический раствор перемешивают 2 ч. Добавляют рассол и сырой продукт экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают один раз рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Хроматография с нормальной фазой дает названный продукт. 400 МГц Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,1 (С, 1Н), 7,40 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,61 (д, 1Н, 8,8 Гц), 2,78 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н). МС т/ζ 278 (М+1).
Получение метилового эфира (4-тиоцианато-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)уксусной кисло- 84 009518
ты (соединение ΥΥβ)
ΥΥΒ
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1С, с использованием соединения ΥΥА. 40 0 МГц ' Н ЯМР (ДМСО-б6) 5 7,4 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,80 (д, 1Н, 8,8 Гц), 4,84 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,78 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н). МС т/ζ 278 (М+1).
Получение метилового эфира (4-меркапто-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)уксусной кислоты (соединение ΥΥ)
ΥΥ
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Ό, с использованием соединения ΥΥβ. 400 МГц '11 ЯМР (ДМСО-б6) 7,08 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,55 (д, 1Н, 8,8 Гц), 4,71 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,45 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н), 1,65 (м, 4Н). МС т/ζ 253 (М+1).
Тиол ΖΖ
Получение 4-тиоцианатофенола (соединение ΖΖА)
ΖΖΑ
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1В, с использованием фенола. МС т/ζ 152 (М+1). Получение метилового эфира (4-тиоцианатофенокси)уксусной кислоты (соединение ΖΖВ)
ΖΖΒ
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1С, с использованием соединения ΖΖА. МС т/ζ 224 (М+1).
Получение метилового эфира (4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (соединение ΖΖ) о
ΖΖ
Названное соединение получают способом, аналогичным способу примера 1Ό, с использованием соединения ΖΖВ. МС т/ζ 197 (М-1).
Получение соединений примеров 103-134
Получение через спирты.
Соответствующие спирты в солевой форме (0,65 ммоль) растворяют в 3 мл МеОН с небольшим содержанием воды. Затем к каждому пузырьку, содержащему спирт, добавляют МР-СО3 (3,21 ммоль/г, 3,70 эквивалента к спирту, 2,41 ммоль) и встряхивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Образцы затем фильтруют в просмоленные пузырьки и концентрируют.
Активация спирта.
Каждый образец спирта затем разбавляют до 0,15М с помощью ДХМ и по 1,0 мл каждого переносят в реакционную пробирку. Затем в каждую реакционную пробирку добавляют Р3-морфолин (4,0 ммоль/г, 2 эквивалента к спирту, 0,3 ммоль) и 25 мкл метансульфонилхлорида. Реакционные пробирки встряхивают при комнатной температуре 16 ч. Затем образцы фильтруют в пробирки-сборники, смолу смывают двумя аликвотами ДХМ объемом 1,0 мл и концентрируют.
Алкилирование.
Соединения примеров 103-134 синтезируют следующим образом с использованием или тиольных продуктов 2С, 1Ό, ^^, XX, ΥΥ или ΖΖ и соответствующего активированного спирта или алкилгалогенида. Каждый тиол разбавляют до 0,15М с помощью СН3СN и каждый активированный спирт разбавляют до 0,15М с помощью СН3СК Аликвоты по 1,0 мл каждого тиола (0,15 ммоль) и аликвоты по 1,0 мл каждого активированного спирта (1,0 эквивалент, 0,15 ммоль) затем переносят в реакционную пробирку и добавляют 100 мг Ск2С03 (2 эквивалента, 0,3 ммоль). Реакционные пробирки встряхивают при 60°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют в пробирки-сборники, смолу смывают с помощью двух аликвот по 1,0 мл СН3СN и концентрируют.
- 85 009518
Омыление.
Соединения примеров 103-134 синтезируют следующим образом с использованием продуктов стадии алкилирования, описанной выше. Каждый продукт алкилирования разбавляют 3,0 мл 0,5М ЫОН в смеси метоксиэтанол :Н2О, 4:1, встряхивают при 60°С в течение 4 ч и охлаждают до комнатной температуры. К каждой реакционной смеси затем добавляют 1,0 мл 1н. НС1 и 1,0 мл рассола. Каждую реакционную массу дважды экстрагируют 2,0 мл ЕЮАс, и органические слои концентрируют. Получают желаемые продукты.
Биологические испытания
Соединения настоящего изобретения проявляют РРАВ-модулирующую активность в стандартных методах оценки, обычно используемых специалистами в данной области. Следовательно, названные соединения и препараты, содержащие такие соединения, полезны при подавлении аппетита, модулировании лептина и при лечении, профилактике или контроле гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, расстройств приема пищи, гипергликемии, атеросклероза, гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии и диабета.
А. Измерения селективности.
1. Испытание А. Метод временной трансфекции с использованием линии клеток гепатомы НерС2.
Клетки НерС2 временно трансфицируют с помощью экспрессионных плазмид, кодирующих химерные рецепторы бРРАВа, ΗΡΡΑΒβ или шРРАВа, и репортером, содержащим находящуюся выше дрожжевую активирующуюся последовательность (ИА8) выше вирусного промотора Е1В, контролирующего ген репортера люциферазы. Кроме того, для контроля эффективности трансфекции используют плазмиду ρΒ8νβ-β;·ι1. Клетки НерС2 выращивают в среде ЭМЕМ. дополненной 10% ФСБ и 1 мкМ несущественной аминокислоты. В первый день клетки распределяют на 100 мм чашках при концентрации 2,5-106/чашка, и выдерживают в течение ночи при 37°С/5% СО2. На второй день клетки временно трансфицируют плазмидной ДНК, кодирующей химерный рецептор, ген репортера люциферазы; и β-даЕ Для каждой 100 мм чашки смешивают 15 мкг ДНК репортера люциферазы (РС5Т1Ь), 15 мкг ДНК химерного рецептора Са14-РРАВ и 1,5 мкг в-да1 плазмидной ДНК с 1 мл среды орб-МЕМ в пробирке. К 1,4 мл среды орб-МЕМ в пробирке добавляют 28 мкл реагента ЫроЕес1ашше-2000, и выдерживают в течение 5 мин при комнатной температуре. Разбавленный реагент ЫроЕес1а1пб1е-2000 объединяют со смесью ДНК и выдерживают 20 мин при комнатной температуре. После добавления свежей среды к каждой 100 мм чашке с клетками, 2,8 мл смеси ЫроЕес1аште-2000/ДНК добавляют к 100 мм чашкам, содержащим 14 мл среды, по каплям и выдерживают при 37°С в течение ночи. На третий день клетки триптинизируют со 100 мм чашек и высевают повторно на 96-ти луночные планшеты. Клетки высевают при концентрации 2,5 104 клеток на лунку в 150 мкл среды и добавляют 50 мкл соединения, разбавленного средой. Испытуемое соединение добавляют в интервале концентраций от 50 мкМ до 50 пМ. После добавления соединений планшеты выдерживают при 37°С в течение 24 ч. Затем клетки промывают один раз 100 мкл ФСБ, лизируют и обрабатывают для измерения активности люциферазы и в-да1 с использованием набора Эиа1Бщ111 1исбсга5е от Тгор1х в соответствии с рекомендациями производителя на люминометре ЕС&С Вебю1б М^с^ο^итаΐ БВ96Р. Величины ЕС50 получают с использованием программы СтарбРаб РгбшΙΛ1. Неожиданно соединения настоящего изобретения проявляют активность как относительно бРРАВа, так и относительно бРРАВв. Соединения настоящего изобретения имеют интервал НерС2-НВе1а ЕС50 (ЕС50в) и Нер62-бАльфа ЕС50 (ЕС50а) от значения выше 0 до приблизительно 20 мкМ. Более конкретно, как показано в табл. 1, Нер62-бВе!а ЕС50 и Нер62-бАльфа ЕС50 для соединений настоящего изобретения попадают в пределы следующих 6 групп:
I) >0-300 нМ
II) >300-500 нМ
III) >500-1000 нМ
IV) >1000-2000 нМ ν) >2000-5000 нМ
VI) >5000 нМ
- 86 009518
Таблица 1
Соединение Εϋ50β, НМ (группа) ЕС50<х, нМ (группа)
1 I I
3 I V
4 I I
5 IV -
7 I I
9 I I
10 I II
11 I III
12 I -
14 I I
15 I -
16 I I
17 IV V
1В I VI
19 I I
20 I V
21 I I
22 IV III
23 I I
25 V IV
26 I -
27 V III
28 IV IV
29 I I
30 IV IV
31 VI IV
32 II IV
33 IV IV
34 I I
35 II I
36 V I
37 I -
38 I -
39 I -
40 III -
41 I V
42 I V
43 I III
44 III VI
45 I -
46 I I
47 VI -
48 I V
49 I II
50 V -
51 V -
52 I III
53 I IV
54 II -
- 87 009518
57 V IV
58 V -
59 IV VI
60 VI -
61 II -
62 IV VI
63 I V
64 VI -
65 VI -
66 VI -
67 I -
68 IV -
69 V -
70 III -
71 III -
72 IV -
73 I V
74 I V
75 III -
76 IV -
77 . II -
78 II -
79 II VI
80 IV -
81 I VI
84 II VI
85 IV -
87 V -
88 VI
89 IV - .
90 III -
91 V ”
92 I I
93 III -
97 III VI
98 V -
99 II -
100 III -
В. Влияние модуляторов РРАК на концентрации липидов и человеческого апопротеина А1 у 11ЛроЛ1 трансгенных мышей.
Мышей, трансгенных для человеческого ароА1, поставляет 1аек5оп 1аЬога1о11С5. Всем животным дают нормальную еду (Ка1йоп-Риппа) и воду до насыщения при контролируемой температуре комнат при цикле 12 ч - светло, 12 ч - темно, начиная с освещения в 6 ч утра. Во время фазы обработки исследования мышам вводят дозу ежедневно между 6 и 9 ч утра с помощью орального зонда с использованием суспензии носителя из 1,5% карбоксиметилцеллюлозы плюс 0,2% Т\уссп-20 (КМЦ/Тетееп), содержащей конкретные соединения. Контрольные животные получают только носитель. Объем носителя составляет 0,25% массы тела. Под анестезией забирают хвостовую кровь еженедельно утром в указанные дни исследования. По окончании отбирают образцы тканей (печени, желудка, жира и мышц) для изучения влияния на гены, воздействующие на липидный метаболизм. Каждое из соединений настоящего изобретения, которое было испытано, показывает значительное повышение в НОЬ по сравнению со значениями, наблюдаемыми у контрольных животных. Кроме того, эти соединения приводят к уровням триглицеридов, которые ниже, чем наблюдается в контроле. Соединения настоящего изобретения, испытанные в модели 11АроА! трансгенных мышей, показывают интервал повышения НОЬ-с и понижения триглицери
- 88 009518 дов, когда доза составляет 30 мг/кг/день. Например, соединение примера 4 поднимает НОЛ-с на 97% и снижает триглицериды на 65% относительно контрольной популяции, соединение примера 6 поднимает НОЛ-с на 24% и снижает триглицериды на 59% относительно контрольной популяции, и соединение примера 3 поднимает НОЛ-с на 9% и снижает триглицериды на 70% относительно контрольной популя ции.
С. Влияние соединений изобретения на невосприимчивых к инсулину или диабетических обезьян (супошо1ди8 топкеу).
Обезьяны (Супото^из топкеуз), которые являются или не восприимчивыми к инсулину или имеют диабет (тип II), лечат в течение недели с помощью [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты по схеме с повышающейся дозой (от 0,1 до 1 мг/кг). Плазму отбирают дважды в неделю и анализируют на дусетюз и лептин. Во время исследования также измеряют массу тела в различные временные точки. Данные о средней массе тела диабетических обезьян представлены в табл. 2, и данные о средней массе тела невосприимчивых к инсулину обезьян представлены в табл. 3.
Таблица 2 Средняя масса тела диабетических обезьян
-7 нед. -4 нед. Среднее базовое значение 2 нед. 5 нед. 7 нед. 7 нед.
Р1аЬ СЫ Меап 8,10 8,05 8,08 8,17 8,18 8,17 8,19
О1аЬ СЫ 5ΐ0βν 3,77 3,77 3,77 3,74 3,70 3,70 3,64
П1аЬ СЫ 5ЕМ 1,89 1,88 1,69 1,87 1, 85 1,85 1,82
Э1аЬ Τχΐ Меап 8,64 8,91 8,87 8,75 8,37 8,08 7,80
О1аЬ Τχΐ 3ΐϋ©ν 3,73 3,68 3,70 3,61 3,52 3,34 3,20
Τχΐ ЗЕМ 1,32 1,30 1,31 1,28 1,24 1,18 1,13
ΙΚ - невосприимчивые к инсулину; О1аЬ - диабетические; СГ1 = контроль; Τχΐ = опыт; 81Оеу = стандартное отклонение; 8ЕМ = среднеквадратичная ошибка.
Таблица 3 Средняя , масса тела невосприимчивых к инсулину обезьян
ΙΚ - невосприимчивые к инсулину; О1аЬ - диабетические; СГ1 = контроль; Τχΐ = опыт; 8Юеу = стандартное отклонение; 8ЕМ = среднеквадратичная ошибка.
Значения плазменного лептина, представленные как среднее базовое значение, в сравнении с 8недельным лечением, определены с помощью ЕЛ18А и представлены в табл. 4. Влияние [5-метокси-2метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты на значения плазменного лептина у диабетических и невосприимчивых к инсулину страдающих ожирением обезьян демонстрируется с помощью повышения значения плазменного лептина, наблюдаемого у обработанных животных.
Количество экзогенного инсулина у диабетических обезьян, принимаемого для поддержания соответствующего уровня глюкозы, потребность в экзогенном инсулине, также представлено в табл. 4 в виде базового значения относительно 8-ми недельного лечения. По определению невосприимчивые к инсулину обезьяны не являются еще диабетическими и не получают экзогенный инсулин. Снижение потребности в экзогенном инсулине является мерой чувствительности к инсулину и контроля глюкозы.
Таблица 4. Лептин и экзогенный инсулин
До лечения После лечения
Потребность в экзогенном инсулине (ед.день)
Диабетический контроль 89±71 101±73
Диабетическое лечение бб±1б 18 + 4
Лептин (нг/мл)
Диабетический контроль б,55±1,38 18,83+0,24
Диабетическое лечение 7,22+0,93 10,89+2,7
Невосприимчивость к инсулину, контроль 9,85±0,45 13,6О±3,45
Невосприимчивость к инсулину, лечение 7,33±1,1б 5,73±2,14
- 89 009518
Препараты
Соединения настоящего изобретения могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическим агентами. Они включают, например, другие агенты для лечения, контроля или профилактики гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, гипергликемии и гиперхолестеремии, атеросклероза, гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами для подавления аппетита и модуляции лептина.
Следовательно, соединения хорошо подходят для получения препарата для обычного введения млекопитающим при профилактике и лечении таких заболеваний.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют типичные препараты, предлагаемые изобретением.
Препарат 1
Ингредиент Количество
Соединение формул 1-У от 0,5 до 800 мг
Бензоат натрия 5 мг
Изотонический физиологический раствор 1000 мл
Приведенные выше ингредиенты смешивают и растворяют в физиологическом растворе для введения соединений Т-Υ больному.
Препарат 2
Ингредиент Количество
Соединение формул Ι-ν от 0,5 до 800 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 400 мг
Стеариновая кислота 5 мг
Диоксид кремния 10 мг
Сахар, кондитерский 50 мг
Ингредиенты смешивают равномерно и прессуют в таблетки, которые хорошо подходят для перорального введения больному.
Препарат 3
Ингредиент Количество
Соединение формул I-V от 0,5 до 800 мг
Крахмал, высушенный 250 мг
Стеарат магния 10 мл
Ингредиенты смешивают и измельчают, получают материал, приемлемый для заполнения твердых желатиновых капсул, вводимых больному.
Препарат 4
Ингредиент Количество, % масс. (из расчета на общую массу)
Соединение формул Ι-ν от 1 до 50
Полиэтиленгликоль 1000 от 32 до 75
Полиэтиленгликоль 4000 от 16 до 25
Ингредиенты смешивают путем плавления и затем выливают в формы, включающие 2,5 г общей массы.
Хотя варианты осуществления изобретения проиллюстрированы и описаны, не подразумевается, что эти варианты иллюстрируют и описывают все возможные формы изобретения. Скорее всего, данные, используемые в описании, являются данными для описания, а не для ограничения, и следует понимать, что различные изменения могут быть выполнены без отступления от сути и объема изобретения.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты; [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты; [4-(2',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты; [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты; [4-(4'-фторбифенил-4-илметилсульфанил-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты;
    [7-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)индан-4-илокси]уксусной кислоты; {5-метокси-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    - 90 009518 [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибифенил-3-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты;
    {5-метокси-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {5-метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    [3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты;
    {5-метокси-2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)этилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    (4-{4-[2-(3-фторфенил)винил]бензилсульфанил}-5-метокси-2-метилфенокси)уксусной кислоты;
    [5-метокси-2-метил-4-(3-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты;
    {4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]-5-метокси-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {5-метокси-2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты; {7-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензилсульфанил]индан-4-илокси}уксусной кислоты;
    {5-метил-7 -[4-(5 -трифторметилпиридин-2-ил)бензилсульфанил]-2,3-дигидробензофуран-4-илокси} уксусной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для лечения или контроля дислипидемии или диабета, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в эффективном количестве, смешанное с носителем, разбавителем или наполнителем.
  3. 3. Способ лечения, профилактики или контроля инсулиннезависимого сахарного диабета у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  4. 4. Способ модулирования уровней лептина у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  5. 5. Способ лечения, профилактики или контроля дислипидемии у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  6. 6. Способ получения соединения формулы 1-4, которое представляет собой включающий:
    а) превращение фенола 1А в тиоцианат 1В
    Ь) алкилирование фенольного остатка тиоцианата 1В до ацетоксиэфира 1С;
    - 91 009518
    с) восстановление тиоцианатного остатка в 1С с образованием тиола 1Ό;
    б) алкилирование тиола 1Ό хлоридом 3С с образованием соединения 4а;
    и
    е) омыление сложноэфирного остатка в соединении 4а с образованием Ь4;
    где К1 представляет собой атом водорода или вместе с К2 образует 5-членное карбоциклическое кольцо;
    К2 представляет собой метоксигруппу или вместе с К1 образует 5-членное карбоциклическое кольцо;
    К3 представляет собой атом водорода или метил;
    К4 представляет собой атом водорода;
    X1 отсутствует или представляет собой О и г принимает значения 0 или 1.
EA200401153A 2002-04-05 2003-03-24 Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения EA009518B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37050802P 2002-04-05 2002-04-05
US38602602P 2002-06-05 2002-06-05
PCT/IB2003/001121 WO2003084916A2 (en) 2002-04-05 2003-03-24 Compounds that modulate ppar activity and methods for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401153A1 EA200401153A1 (ru) 2005-04-28
EA009518B1 true EA009518B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=28794388

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401153A EA009518B1 (ru) 2002-04-05 2003-03-24 Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения
EA200700969A EA200700969A1 (ru) 2002-04-05 2003-03-24 Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700969A EA200700969A1 (ru) 2002-04-05 2003-03-24 Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6875780B2 (ru)
EP (1) EP1494989A2 (ru)
JP (2) JP3816922B2 (ru)
KR (1) KR100687166B1 (ru)
CN (1) CN1649820A (ru)
AP (1) AP1772A (ru)
AR (1) AR039239A1 (ru)
AU (1) AU2003212578A1 (ru)
BR (1) BR0309169A (ru)
CA (1) CA2481246C (ru)
CO (1) CO5640080A2 (ru)
DO (1) DOP2003000620A (ru)
EA (2) EA009518B1 (ru)
GE (1) GEP20074244B (ru)
GT (3) GT200300075AA (ru)
HN (1) HN2003000113A (ru)
HR (1) HRP20040916A2 (ru)
IL (1) IL164015A0 (ru)
IS (1) IS7429A (ru)
MA (1) MA27189A1 (ru)
MX (1) MXPA04009727A (ru)
MY (1) MY134199A (ru)
NI (1) NI200300042A (ru)
NO (1) NO20044795L (ru)
NZ (1) NZ554477A (ru)
OA (1) OA12859A (ru)
PA (1) PA8570701A1 (ru)
PE (1) PE20040307A1 (ru)
PL (1) PL373651A1 (ru)
RS (1) RS82904A (ru)
TN (1) TNSN04191A1 (ru)
TW (1) TWI249522B (ru)
UA (1) UA76838C2 (ru)
UY (1) UY27749A1 (ru)
WO (1) WO2003084916A2 (ru)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517884B2 (en) * 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL160845A0 (en) 2001-09-14 2004-08-31 Tularik Inc Linked biaryl compounds
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20050205505A1 (en) * 2002-06-24 2005-09-22 Sugatsune Kogyo Co. Ltd Umbrella storage device and umbrella holding lock
US20060241157A1 (en) * 2003-01-06 2006-10-26 Conner Scott E Heterocyclic ppar modulators
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2004106276A1 (ja) * 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
ES2378435T3 (es) 2003-09-19 2012-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. �?cidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos y análogos
MXPA06003019A (es) * 2003-10-28 2006-06-23 Reddys Lab Ltd Dr Nuevos compuestos y su uso en medicina: proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2007527416A (ja) 2003-10-31 2007-09-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）二重作動薬として有用なフェノキシ酢酸誘導体
EP2314576A1 (en) * 2003-11-05 2011-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
CA2543247A1 (en) * 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzannelated compounds as ppar activators
JP2007509996A (ja) 2003-11-05 2007-04-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐｐａｒ活性化剤としてのヘテロアリール誘導体
EP1690538A4 (en) * 2003-12-02 2009-02-25 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AGONISTIC ACTION AGAINST PEROXISOM PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR
US7507832B2 (en) 2003-12-22 2009-03-24 Eli Lilly And Company Triazole PPAR modulators
EP1706386A1 (en) * 2003-12-22 2006-10-04 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as ppar modulators
US7456218B2 (en) 2003-12-25 2008-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005086661A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-22 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
BRPI0509440A (pt) * 2004-03-09 2007-09-04 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e sua utilização
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
JP2007536343A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｐｐａｒアゴニストとしてのフェノキシ酢酸誘導体
WO2005105735A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Phenoxyacetic acid derivatives as ppar agonists
WO2005105736A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
KR20070026503A (ko) 2004-05-14 2007-03-08 아이알엠 엘엘씨 Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물
EP1745027A4 (en) * 2004-05-14 2009-06-03 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PPAR MODULATORS
CN101123956A (zh) * 2004-05-25 2008-02-13 辉瑞产品有限公司 Ppar激动剂治疗反刍动物的用途
US7323480B2 (en) * 2004-05-25 2008-01-29 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of PPAR and methods of their preparation
WO2005115384A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
RU2384565C2 (ru) * 2004-07-01 2010-03-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенильные производные, содержащие ацетиленовую группу
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US20070190079A1 (en) * 2004-10-29 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Methods for the selective modulation of ppar
BRPI0516435B1 (pt) 2004-10-29 2021-09-21 Kalypsys , Inc Composto, e composição farmacêutica
WO2006056845A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7465804B2 (en) * 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
EP1899302B1 (en) 2005-06-30 2011-10-19 High Point Pharmaceuticals, LLC Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
TW200800872A (en) * 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
CA2621949A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007051095A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Kalypsys, Inc. Salts of modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
NZ568488A (en) 2005-12-22 2011-07-29 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
CN101007798B (zh) * 2006-01-24 2011-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和医药用途
EP1999098A2 (en) * 2006-03-09 2008-12-10 High Point Pharmaceuticals, LLC Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP2009530281A (ja) * 2006-03-14 2009-08-27 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用である二環式カルボン酸誘導体
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
US20070249519A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Kalypsys, Inc. Methods for the upregulation of glut4 via modulation of ppar delta in adipose tissue and for the treatment of disease
AR060937A1 (es) * 2006-05-16 2008-07-23 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de ppar
AU2007292816B2 (en) * 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CA2662305C (en) * 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
CN101595089A (zh) * 2006-12-02 2009-12-02 财团法人首尔大学校产学协力财团 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
WO2008091863A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
WO2008103574A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US8329722B2 (en) * 2007-03-13 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
US7572934B2 (en) * 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009012650A1 (fr) * 2007-07-25 2009-01-29 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Dérivés d'arylpyrimidine, procédés de préparation et utilisations pharmaceutiques de ces dérivés
EP2205548A1 (en) 2007-10-10 2010-07-14 Amgen, Inc Substituted biphenyl gpr40 modulators
AU2008338963A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
US8450522B2 (en) * 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2009153496A2 (fr) 2008-05-26 2009-12-23 Genfit Composés agonistes ppar, préparation et utilisations
WO2010018547A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Pfizer Inc. Aminoquinoline compounds
EP2358656B1 (en) * 2008-10-15 2014-01-01 Amgen, Inc Spirocyclic gpr40 modulators
WO2012178142A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Metabolic Solutions Development Company, Llc Ppar-sparing compounds and combinations fort the treatment of diabetes and other metabolic diseases
KR20150036407A (ko) * 2012-07-06 2015-04-07 메르크 파텐트 게엠베하 바이메소제닉 화합물 및 메소제닉 매질
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
EP3756661A1 (en) 2013-09-09 2020-12-30 vTv Therapeutics LLC Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN106831437B (zh) * 2016-02-03 2019-06-21 华中师范大学 含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
CN114026060A (zh) * 2019-06-28 2022-02-08 住友化学株式会社 丙烯酸酯衍生物、其用途及其制造中间体
CN112824394A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 中国科学院上海药物研究所 PPARs-FXR多靶点小分子激动剂及其制备方法和用途
BR112023001048A2 (pt) 2020-07-22 2023-04-04 Reneo Pharmaceuticals Inc Agonista de ppar-delta cristalino
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016120A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
WO2001032621A1 (fr) * 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
WO2002092590A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Glaxo Group Limited Furan and thiophene derivatives that activate human peroxisome proliferator activated receptors
WO2003024395A2 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Tularik Inc. Linked biaryl compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3526235A1 (de) 1984-11-16 1986-05-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluessigkristallzusammensetzungen
DE4002374C2 (de) 1990-01-27 1999-04-15 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Verbindungen und deren Verwendung als Komponente flüssig kristalliner Medien
DE4222565A1 (de) 1992-07-09 1994-01-13 Hoechst Ag Meta-substituierte Sechsringaromaten zur Verwendung in Flüssigkristallmischungen
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
CZ129696A3 (en) 1994-08-04 1996-09-11 Sumitomo Chemical Co Dihalogenpropene compounds, insecticidal-acaricidal agents in which said compounds are comprised and intermediates for their preparation
JPH09194418A (ja) 1996-01-18 1997-07-29 Sumitomo Chem Co Ltd ジハロプロペン化合物、その用途およびその製造中間体
DE69720429T9 (de) 1996-02-02 2004-09-23 Merck & Co., Inc. Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
RU2174121C2 (ru) 1996-08-19 2001-09-27 Джапан Тобакко Инк. Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
ATE451346T1 (de) 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CZ20033328A3 (cs) 2001-06-07 2004-06-16 Eli Lilly And Company Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR)
US6867224B2 (en) 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20030207924A1 (en) 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016120A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
WO2001032621A1 (fr) * 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
WO2002092590A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Glaxo Group Limited Furan and thiophene derivatives that activate human peroxisome proliferator activated receptors
WO2003024395A2 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Tularik Inc. Linked biaryl compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2001 NISHIMURA, KOJI: "Preparation of Indole Derivatives as Chymase Inhibitors and Drugs containing the same as the active Ingredient", Database accession no. 2001:338492, XP002258311. abstract & WO 01 032621 A (WAKUNAGA PHARMACEUTICAL CO, LTD, JAPAN) 10 May 2001 (2001-05-10) *
NANTEUIL DE G. ET AL.: "5-IMIDAZ0L-1-YL-1H-BENZIMIDAZOLES INHIBITEURS DE L'INTERLEUKINE-1: UNE NOUVELLE VOIE POUR LE TRAITEMENT DE L'ARTHROSE", L'ACTUALITE CHIMIQUE, SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE, PARIS, FR, July 2000 (2000-07), pages 48-54, XP001147539, ISSN: 0151-9093, page 53; example 36; table IV *

Also Published As

Publication number Publication date
NI200300042A (es) 2005-11-01
US20050153996A1 (en) 2005-07-14
NZ554477A (en) 2008-09-26
JP3816922B2 (ja) 2006-08-30
KR100687166B1 (ko) 2007-02-28
HN2003000113A (es) 2004-05-05
PE20040307A1 (es) 2004-05-19
GEP20074244B (en) 2007-11-26
CA2481246A1 (en) 2003-10-16
JP2006151985A (ja) 2006-06-15
USRE39916E1 (en) 2007-11-06
KR20040105842A (ko) 2004-12-16
TW200403220A (en) 2004-03-01
MXPA04009727A (es) 2005-01-11
EA200401153A1 (ru) 2005-04-28
US20050113440A1 (en) 2005-05-26
IL164015A0 (en) 2005-12-18
AP1772A (en) 2007-08-27
GT200300075BA (es) 2006-08-23
PA8570701A1 (es) 2003-12-19
OA12859A (en) 2006-09-15
UY27749A1 (es) 2003-11-28
TNSN04191A1 (fr) 2007-03-12
EP1494989A2 (en) 2005-01-12
TWI249522B (en) 2006-02-21
NO20044795L (no) 2004-11-04
BR0309169A (pt) 2005-01-25
AP2004003135A0 (en) 2004-09-30
HRP20040916A2 (en) 2004-12-31
EA200700969A1 (ru) 2008-02-28
UA76838C2 (ru) 2006-09-15
CN1649820A (zh) 2005-08-03
WO2003084916A3 (en) 2003-12-24
AU2003212578A1 (en) 2003-10-20
US6939875B2 (en) 2005-09-06
US20030225158A1 (en) 2003-12-04
JP2005521741A (ja) 2005-07-21
MA27189A1 (fr) 2005-01-03
MY134199A (en) 2007-11-30
CO5640080A2 (es) 2006-05-31
AR039239A1 (es) 2005-02-16
US6875780B2 (en) 2005-04-05
GT200300075A (es) 2004-02-12
PL373651A1 (en) 2005-09-05
US6964983B2 (en) 2005-11-15
GT200300075AA (es) 2006-08-23
CA2481246C (en) 2008-07-22
RS82904A (en) 2007-02-05
DOP2003000620A (es) 2003-10-15
WO2003084916A2 (en) 2003-10-16
IS7429A (is) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009518B1 (ru) Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения
US7244763B2 (en) Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
JP4395076B2 (ja) 三環式ステロイドホルモン核内受容体モジュレーター
US20030207924A1 (en) Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
KR20110082145A (ko) 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도
WO1999046232A1 (fr) Derives d&#39;acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
CA2478164A1 (en) Substituted thiazoles and oxazoles that modulate ppar activity
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
CA2565184A1 (en) Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
TWI331142B (ru)
AU2002355631B2 (en) Butyric acid derivatives
JPH0753555A (ja) テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
JP2007284352A (ja) ピラゾール誘導体
WO2005100318A1 (en) Alkanoic acids and their esters as antidiabetic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU