KR20110082145A - 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

아릴 GPR120 작용약을 제공한다. 이들 화합물은 II형 당뇨 및 나쁜 혈당 조절과 관련된 질병을 포함하는 대사 질환의 치료에 유용하다.

Description

아릴 ＧＰＲ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도{ARYL GPR120 RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF}
당뇨병(diabetes mellitus)은 2가지 임상적 증후군(clinical syndrome), I과 II형 당뇨병으로 구분될 수 있다. I형 당뇨병, 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 인슐린을 생산하는 랑게르한스(Langerhans)의 췌장 도세포(이후, "췌장 도세포(pancreatic islet cell)" 또는 "도세포(islet cell)"로 지칭됨) 내에서 베타 세포의 광범위한 상실로 특징되는 만성 자가면역 질환이다. 이들 세포가 점진적으로 파괴됨에 따라, 분비된 인슐린의 양이 감소하고, 궁극적으로 분비된 양이 정상 혈당(euglycemia)에 요구되는 수준(정상적인 혈당 수준) 미만으로 하락할 때 고혈당(혈액 내에서 비정상적으로 높은 수준의 글루코오스)에 이르게 된다. 이러한 면역 반응(immune response)에 대한 정확한 원인이 알려져 있진 않지만, I형 당뇨병 환자는 췌장 베타 세포(이후, "베타 세포")에 대한 높은 수준의 항체를 보유한다. 하지만, 이들 항체를 높은 수준으로 보유하는 모든 환자에서 I형 당뇨병이 발병하는 것은 아니다.
II형 당뇨병, 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병은 근육, 지방과 간 세포가 인슐린에 정상적으로 반응하지 못할 때 발병한다. 이러한 반응 실패(인슐린 내성(insulin tolerance)으로 지칭됨)는 이들 세포에서 인슐린 수용체의 감소된 숫자, 또는 이들 세포 내에 신호전달 경로의 기능장애, 또는 둘 모두에 기인할 수 있다. 베타 세포는 초기에, 그들의 인슐린 산출을 증가시킴으로써 이러한 인슐린 내성을 보충한다. 시간이 흐름에 따라, 이들 세포는 정상적인 글루코오스 수준을 유지할 만큼 충분한 인슐린을 생산할 수 없게 되고, 이는 II형 당뇨병으로의 진행을 지시한다(Kahn SE, Am . J. Med .(2000) 108 Suppl 6a, 2S-8S).
II형 당뇨병을 특징짓는 공복 고혈당(fasting hyperglycemia)은 인슐린 내성과 베타 세포 기능장애의 통합된 병소의 결과로서 발생한다. 이들 베타 세포는 2가지 요소에서 결함을 갖는다: 첫 번째 요소, 기저 인슐린 방출의 상승(낮은, 비-촉진성 글루코오스 농도의 존재에서 발생)은 비만 인슐린-내성 당뇨병 전단계(pre-diabetic stage) 뿐만 아니라 II형 당뇨병에서 관찰된다. 두 번째 요소는 고혈당 공격(hyperglycemic challenge)에 응하여 이미 상승된 기저 산출(basal output)을 초과하여 인슐린 방출을 증가시키지 못한다는 것이다. 이러한 병소는 당뇨병 전단계에서 부재하고 정상-혈당(normo-glycemic) 인슐린-내성 상태에서 확실한 당뇨병으로의 이행을 정의하는 것으로 보인다. 현재, 당뇨병에 대한 치료제는 존재하지 않는다. 당뇨병에 대한 전통적인 치료는 매우 제한적이고, 그리고 합병증을 최소화 또는 지연시키기 위해 혈당 수준을 제어하는 시도에 집중되고 있다. 현재의 치료제는 인슐린 내성(메트포르민(metformin), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione, "TZD")), 또는 베타 세포로부터 인슐린 방출(설포닐우레아(sulphonylurea), 엑세나티드(exenatide))을 표적으로 한다. 설포닐우레아, 그리고 베타 세포를 감극(depolarization)함으로써 기능하는 다른 화합물은 저혈당(hypoglycemia)의 부작용을 유발하는데, 그 이유는 이들이 순환 글루코오스 수준과 독립적으로 인슐린 분비를 유발하기 때문이다. 한 가지 승인된 약물, Byetta(exenatide)은 높은 글루코오스의 존재에서만 인슐린 분비를 자극하지만 경구 투여가 불가능하고 주사되어야만 한다. JanuviaTM(시타글립틴(sitagliptin))은 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 다른 아직 충분히 특징되지 못한 효과를 나타낼 수 있는 인크레틴 호르몬의 혈액 수준을 증가시키는 최근에 승인된 다른 약물이다. 하지만, JanuviaTM 및 기타 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP4) 저해물질은 다른 호르몬과 펩티드의 조직 수준에도 영향을 줄 수 있고, 그리고 이러한 광범위한 효과의 장기적인 결과는 충분히 조사되지 않았다. 글루코오스 의존성 방식으로 인슐린 분비를 자극하는 경구 약물에 대한 충족되지 못한 요구가 존재한다.
진행성 인슐린 내성 및 인슐린 분비 췌장 베타 세포의 상실은 II형 당뇨병의 주요 특징이다. 정상적으로, 근육과 지방의 인슐린 감수성에서 쇠퇴는 베타 세포로부터 인슐린 분비에서 증가에 의해 보충된다. 하지만, 베타 세포 기능과 집단의 상실은 인슐린 부족과 당뇨병을 유발한다(Kahn BB, Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan MK, et al., J. Clin . Invest. 106:329-333, 2000; Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001; Prentki M and Nolan CJ, J. Clin . Invest . 116:1802-1812(2006); Kahn SE, J. Clin. Endocrinol . Metab. 86:4047-4058, 2001). 고혈당은 베타 세포 기능에서 쇠퇴를 더욱 가속화시킨다(UKPDS Group, J.A.M.A. 281:2005-2012, 1999; Levy J, et al., Diabetes Med . 15:290-296, 1998; Zhou YP, et al., J. Biol . Chem . 278:51316-23, 2003). 대립형질 변이(allelic variation)가 II형 당뇨병의 증가된 위험과 연관되는 여러 유전자가 베타 세포에서 선별적으로 발현된다(Bell GI and Polonsky KS, Nature 414:788-791(2001); Saxena R, et al., Science(2007) Apr 26; Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics(2007) Apr 26).
췌장 도세포의 베타 세포로부터 인슐린 분비는 혈당의 증가된 수준에 의해 유도된다. 글루코오스는 주로, 베타 세포와 간 선별적 수송체 GLUT2에 의해 베타 세포 내로 흡수된다(Thorens B, Mol . Membr . Biol. 2001 Oct-Dec;18(4):265-73). 일단 세포 내에서, 글루코오스는 글루코키나아제(glucokinase)에 의해 인산화되는데, 글루코키나아제는 글루코오스 물질대사에 대한 비가역적 속도 제한 단계(rate limiting step)를 촉매하기 때문에, 베타 세포 내에서 일차적인 글루코오스 센서이다(Matschinsky FM, Curr . Diab . Rep . 2005 Jun;5(3):171-6). 글루코키나아제에 의한 글루코오스-6-인산염 생산의 속도는 베타 세포 주변에 글루코오스의 농도에 의존하고, 이런 이유로 상기 효소는 혈액 내에서 글루코오스의 수준 및 상기 세포에 의한 글루코오스 산화의 전반적인 속도 사이에 직접적인 상관관계를 가능하게 한다. 글루코키나아제에서 돌연변이는 인간에서 글루코오스 의존성 인슐린 분비에서 비정상을 유발하고, 이러한 헥소키나아제(hexokinase) 계통 구성원이 글루코오스에 대한 도세포 반응에서 핵심적인 역할을 수행한다는 추가적인 증거를 제공한다(Gloyn AL, et al., J. Biol . Chem . 2005 Apr 8;280(14):14105-13. Epub 2005 Jan 25). 글루코키나아제의 소형 분자 활성인자는 인슐린 분비를 증강시키고 당뇨병에서 상기 효소의 역할에 관한 치료적 설명을 위한 통로를 제공할 수 있다(Guertin KR and Grimsby J, Curr . Med . Chem . 2006;13(15):1839-43; Matschinsky FM, et al., Diabetes 2006 Jan;55(1):1-12). 당분해(glycolysis)와 미토콘드리아 산화성 인산화(mitochondrial oxidative phosphorylation)를 통한 글루코오스 물질대사는 궁극적으로 ATP 생산을 유발하고, 그리고 베타 세포에서 생산된 ATP의 양은 베타 세포가 노출되는 글루코오스의 농도에 직접적으로 관련된다.
베타 세포로부터 글루코오스 의존성 인슐린 분비는 다수의 신경전달물질(neurotransmitter)과 혈인성(blood-borne) 호르몬, 그리고 국소 도세포내 인자에 의존한다. 도세포의 미주 신경분포(vagal innervation)의 CNS 활성화는 소형 분자, 예를 들면, 아세틸콜린, 그리고 펩티드, 예를 들면, 혈관활성 장내 폴리펩티드(VIP), 가스트린 방출 펩티드(GRP)와 뇌하수체 아데닐레이트 시클라아제 활성화 펩티드(PACAP)의 방출을 유발할 수 있다. Gαq-결합된 GPCR M3 무스카린 수용체를 통한 포스포리파아제 C의 아세틸콜린 활성화는 세포내 저장소로부터 Ca2 +의 방출로 이어진다(Gilon P and Henquin JC, Endocr . Rev. 2001 Oct;22(5):565-604). 콜린성 작동약은 또한, 인슐린 방출을 증강시키기 위해 글루코오스-개시된 감극과 공조할 수 있는 미묘한 Na+ -의존성 혈장 막 감극을 유발한다(Gilon P and Henquin JC, Endocr. Rev. 2001 Oct;22(5):565-604). VIP와 PACAP는 각각, 베타 세포 상에서 중복되는 세트의 Gα-결합된 GPCR(PAC1, VIPR1, 그리고 VIPR2)에 결합하고, 이는 아데닐레이트 시클라아제의 자극 및 세포내 cAMP에서 증가로 이어진다(Filipsson K, et al., Diabetes, 2001 Sep;50(9):1959-69; Yamada H, et al., Regul . Pept . 2004 Dec 15;123(1-3):147-53; Qader SS, et al., Am . J. Physiol . Endocrinol . Metab. 2007 May;292(5):E1447-55).
인크레틴 호르몬, 예를 들면, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)과 글루코오스-의존성 인슐린영양성(insulinotrophic) 폴리펩티드(GIP, 위 저해 폴리펩티드) 역시 베타 세포를 비롯한 도세포의 표면에서 특정한 Galpha s-결합된 GPCR 수용체에 결합하고, 세포내 cAMP를 상승시킨다(Drucker DJ, J. Clin . Invest. 2007 Jan;117(1):24-32). 이들 호르몬에 대한 수용체가 다른 세포와 조직에 존재하긴 하지만, 이들 펩티드의 효과의 전체적인 총합은 생물체 내에서 글루코오스 물질대사의 제어에 유익한 것으로 보인다(Hansotia T, et al., J. Clin . Invest . 2007 Jan;117(1):143-52. Epub 2006 Dec 21). GIP와 GLP-1은 각각, 장내 K와 L 세포로부터 생산되고 분비되며, 그리고 이들 펩티드 호르몬은 장 내강(gut lumen)에서 영양소의 직접적인 작용 및 음식 섭취(food ingestion)에 기인하는 신경 자극 둘 모두에 의해 식사에 응하여 방출된다. GIP와 GLP-1은 프로테아제 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP4)의 작용으로 인하여 인간 순환계에서 짧은 반감기를 갖고, 그리고 이러한 프로테아제의 저해물질은 인크레틴 펩티드의 활성 형태의 수준을 상승시키는 능력으로 인하여 혈당을 낮출 수 있다. DPP4 저해물질로 달성될 수 있는 글루코오스 강하는 하지만, 이들 약물이 인크레틴 호르몬의 내인성 방출에 의존하기 때문에, 다소간 제한된다. GIP 또는 GLP-1 수용체에 결합하지만 혈청 프로테아제 절단에 저항하는 펩티드(가령, 엑세나티드(Byetta))와 펩티드-접합체(conjugate) 역시 혈당을 실질적으로 낮출 수 있지만(Gonzalez C, et al., Expert Opin . Investig . Drugs 2006 Aug;15(8):887-95), 이들 인크레틴 모방체는 주사되어야만 하고 높은 비율의 메스꺼움을 유발하는 경향이 있고, 이런 이유로 II형 당뇨병 집단에 전반적으로 이용될 수 있는 이상적인 치료제가 아니다. DPP4 저해물질과 인크레틴 모방체의 임상적인 성공은 비록 이상적이진 않지만, 혈액 내에서 인크레틴 활성을 증가시키거나, 또는 베타 세포 내에서 cAMP를 직접적으로 자극하는 화합물의 잠재적 유용성을 지시한다. 일부 연구에서는 GIP에 대한 베타 세포 반응성이 II형 당뇨병에서 감소한다는 것을 지시하였다(Nauck MA, et al., J. Clin . Invest. 91:301-307(1993); Elahi D, et al., Regul . Pept. 51:63-74(1994)). 이러한 반응성의 복원(Meneilly GS, et al., Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):110-4)은 생체내에서 베타 세포 기능을 향상시키는 유망한 방법일 수 있다.
증가된 인크레틴 활성이 글루코오스 의존성 인슐린 분비, 그리고 아마도, 더욱 낮은 혈당으로 이어지는 다른 기전에 긍정적인 효과를 나타내기 때문에, 장내 K와 L 세포로부터 인크레틴 방출을 증가시키는 치료적 접근법을 개발하는 것 역시 주목을 받고 있다. GLP-1 분비는 II형 당뇨병에서 약화되는 것으로 보이고(Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613), 따라서 인크레틴 방출이 향상되면 물질대사 조절장애(metabolic dysregulation)의 이러한 요소가 개선될 수 있다. 장 내강 내에서 영양소, 예를 들면, 글루코오스와 지방은 정점 수용체(apical receptor)와의 상호작용으로 인크레틴 분비를 자극한다(Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613). GLP-1과 GIP 방출은 또한, 신경 자극에 기인할 수 있다; 아세틸콜린과 GRP는 인슐린 분비에 관하여 베타 세포에 대한 이들 신경전달물질의 효과와 아마도 유사한 방식으로, 인크레틴 방출을 증강시킬 수 있다(Brubaker P, Ann . NY Acad . Sci. 2006 Jul;1070:10-26; Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec; 55(Suppl 2):S78-S85). 소마토스타틴(somatostatin), 렙틴(leptin)과 유리 지방산(free fatty acid) 역시 인크레틴 분비를 조절하는 것으로 보인다(Brubaker P, Ann . NY Acad . Sci. 2006 Jul;1070:10-26; Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec;55(Suppl 2):S78-S85). 하지만, 현재까지, 치료적 이익을 위해 이들 경로에 선별적으로 영향을 주고 인크레틴 분비를 촉진하는 방법은 없는 것으로 보인다. 당뇨병의 치료에서 인크레틴 분비를 자극하는 경구 약물이 요구된다.
인크레틴은 또한, 동물 모형(Farilla L, et al., Endocrinology 2002 Nov;143(11):4397-408), 그리고 시험관내 인간 도세포(Farilla L, et al., Endocrinology 2003 Dec;144(12):5149-58)에서 베타 세포 증식의 속도를 증가시키고 베타 세포의 아폽토시스(apoptosis) 속도를 감소시킬 수 있다. 이들 변화의 알짜 결과(net result)는 베타 세포 숫자와 도세포 집단에서 증가이고, 그리고 이는 항-당뇨 요법(anti-diabetic therapy)의 다른 소요 목적인 증가된 인슐린 분비 능력을 제공할 것이다. GLP-1은 또한, 아폽토시스를 차단함으로써 스트렙토조토신(streptozotocin)과 같은 작용제의 파괴 효과로부터 도세포를 보호하는 것으로 밝혀졌다(Li Y, et al., J. Biol . Chem . 2003 Jan 3;278(1):471-8). 세포 주기(cell cycle)를 통한 진행의 핵심 조절인자인 시클린(cyclin) D1은 GLP-1에 의해 상향-조절되고, 그리고 cAMP와 PKA 활성을 증가시키는 다른 작용제 역시 유사한 효과를 갖는다(Friedrichsen BN, et al., J. Endocrinol. 2006 Mar;188(3):481-92; Kim MJ, et al., J. Endocrinol. 2006 Mar;188(3):623-33). 시클린 D1 유전자의 증가된 전사는 CREB(cAMP-반응 요소 결합) 전사 인자의 PKA 인산화에 응하여 발생한다(Hussain MA, et al., Mol . Cell Biol. 2006 Oct;26(20):7747-59). 당뇨병의 치료에서 베타 세포 숫자와 도세포 집단을 증가시키는 경구 약물이 요구된다.
G 단백질-결합 수용체(GPCR)는 호르몬, 성장 인자, 뉴로트랜스미터 및 생리학적 활성 물질과 같은 세포 외 신호를 변환 및 증폭하는 것에 의해 중요한 생리학적 역할을 담당하는 세포-표면 수용체이다. GPCR는 세포 밖 Ca2 + 농도의 변화뿐만 아니라 세포 밖 인노시톨 1,4,5-트리포스페이트(IP3) 농도와 관련되어 있다. 이들 이차 메신져는 신호 변환 이벤트에 집중하여 다른 신호전달경로를 자극한다. 따라서, GPCR는 제약학 산업에서 치료적으로 중요한 표적 분류이다.
GPR120는 불포화 장쇄 자유 지방산(FFA)에 대한 GPCR이고, 폐, 장, 지방세포 및 미각세포뿐만 아니라 STC-1 및 GLUTag와 같은 장내분비세포에서 높게 발현된다(Hirasawa et al ., Nature Medicine 2005 Jan; 11: 90-94; 및 Iakoubov et al., Endocrinology 2007 Mar; 148(3): 1089-1098; 및 Katsuma et al ., J. Biol . Chem . 2005 May; 280: 19507-19515; Matsumura et al., Biomed . Res . 2007 Feb; 28(1) 49-55). FFA에 의한 GPR120의 자극은 세포 내 저장소로부터 Ca2 + 분비를 증가시키고, 이것은 GPR120이 Gaq-결합 수용체와 관련된다는 것을 가리킨다. GPR120 mediates GLP-1 및 콜레시스토키닌(CCK) 분비를 자극하는 것에서 불포화 장쇄 자유 지방산의 효과를 매개하고, 혈청 인슐린, 세포 밖 신호-조절 키나아제(ERK) 캐스캐이드의 활성화, 췌장 b 세포의 증식, 혈청 부족-유도 아폽토시스 및 지방세포 생성을 증가시킨다(Katsuma et al ., J. Biol . Chem. 2005 May; 280: 19507-19515; 및 Rayasam et al ., Expert Opin . Ther . Targets 2007 May; 11(5): 661-671; 및 Tanaka et al ., Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol 2008 Jun; 377(4-6): 515-22; 및 Gotoh et al ., Biochem . Biophys . Res . Commun. 2007 Mar; 354(2): 591-597).
자유 지방산은 식객으로서 설명되어왔고, 최근에는 고아 GPCR로 확인되었다(Rayasam et al ., Expert Opin Ther Targets 2007 May;11(5): 661-671). GPR120은 다른 지방산 수용체와 식객 및 특이성을 공유하고, 특이적으로 GPR120 기능을 조절할 수 있는 소분자 제제의 개발할 필요성이 있다. 특히, GPR120는 인슐린 분비, 장내 체류 및 식욕 조절에서 GLP-1 및 CCK의 유의한 역할이 고려되는 당뇨, 비만 및 대사 증후군의 치료에 대한 장래성 있는 표적이다.
신규한 GPR120 화합물 작용약, 이들의 제조 방법, 및 관련된 합성 중간체 ㅁ및 조성물을 제공한다. 신규한 GPR120 작용약은 당뇨 및, 대사 증후군, 이상지질혈증, 인슐린 내성, 및 당뇨의 합병증을 포함하는 다른 관련 질환의 치료에 유용하다.
하기에서 더욱 상세히 기술되는 바, 이들 화합물 또는 조성물의 하나 ㅇ이잇이상을 사용하여 II형 당뇨 및 다른 질환 및 이상과 같은 질병의 치료 방법을 더 제공한다. 또한 본 발명은 본 발명에서 기술된 화합물의 하나 이상을 사용하여 Ca2+의 세포내 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 나아가, 본 화합물은 포유류, 특히 인간에서 인슐린 생산을 촉진하고, 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP1), 및 글루코오스 의존성 인슐린영양성 폴리펩티드(GIP)의 분비를 촉진하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명에서 기술된 화합물은 더 낮은 혈당에 대한 치료가 필요한 포유류에 투여되었을 때, 혈당을 낮추는데 유용하다.
본 명세서에서 이용된 약어는 달리 정의되지 않으면, 전통적이다: AcOH: 아세트산; nBuLi: n-부틸리튬; Cs2CO3: 탄산세슘; CH2Cl2 또는 DCM: 디클로로메탄; CH3MgI: 메틸 마그네슘 요오드화물; CuCl2: 염화구리; DAST:(디에틸아미노)황 삼불화물; DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트; DIBAL: 디이소부틸알루미늄 수소화물; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMSO: 디메틸 설폭시드; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; H2: 수소; HBr: 브롬화수소; HCl: 염화수소; H2O: 물; H2O2: 과산화수소; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; KCN: 시안화칼륨; LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; LiAlH4: 리튬 알루미늄 수소화물; LiOH: 수산화리튬; MeCN: 아세토니트릴; MeI: 요오드화메틸; MeOH: 메탄올; MgSO4: 황산마그네슘; MgCO3: 탄산마그네슘; MsCl: 염화메실; NaHSO3: 아황산수소나트륨; mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산; N2: 질소; Na2CO3: 탄산나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨; NaNO2: 아질산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na2S2O3: 중황산나트륨; Na2SO4: 황산나트륨; NBS: N-브로모숙시니미드; NH4Cl: 염화암모늄; NH4OAc: 암모늄 아세테이트; NMR: 핵 자기 공명; Pd/C: 탄소에서 팔라듐; PPh3: 트리페닐 포스핀; iPrOH: 이소프로필 알코올; SOCl2: 티오닐 염화물; THF: 테트라히드로푸란; TLC: 박막 크로마토그래피.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서와 특허청구범위에서 이용된 아래의 용어는 하기에 제공된 의미를 갖는다:
"알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 일부 구체예에서, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 일가 포화된 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. "Cu-v알킬"은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 알킬 기를 지칭한다. 상기 용어는 예로써, 선형과 가지형 히드로카르빌 기, 예를 들면, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 그리고 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"치환된 알킬"은 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 치환기를 보유하는 알킬 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 일부 구체예에서, 2개 내지 6개의 탄소 원자 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하고 비닐 불포화(>C = C<)의 적어도 하나의 부위를 보유하는 선형 또는 가지형 히드로카르빌 기를 지칭한다. 가령, (Cu-v)알케닐은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 알케닐 기를 지칭하고 예로써, 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"치환된 알케닐" 및 "치환된 Cu-v 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기, 일부 구체예에서, 1개 내지 2개의 치환기를 보유하는 알케닐 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하고, 다만 임의의 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 보유하는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 가지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한, 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 보유하는 히드로카르빌 기를 포함하는 것으로 의도된다. "Cu-v 알키닐"은 u 내지 v 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 지칭하고, 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"치환된 알키닐" 및 "치환된 Cu-v 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기, 일부 구체예에서, 1개 내지 2개의 치환기를 보유하는 알키닐 기를 지칭하고, 여기서 이들 치환기는 본 명세서에서 정의되고, 그리고 다만 임의의 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된다. 알콕시에는 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 그리고 n-펜톡시가 포함된다. "Cu-v 알콕시"는 u 내지 u개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
"치환된 알콕시" 및 "치환된 Cu-v 알콕시"는 -O-(치환된 알킬) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로환상-C(O)-, 그리고 치환된 헤테로환상-C(O)- 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)H, -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, -NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O)치환된 시클로알킬, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로환상, 그리고 -NR20C(O)치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아실옥시"는 H-C(O)O-, 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로환상-C(O)O-, 그리고 치환된 헤테로환상-C(O)O- 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 -NR21R22 기를 지칭하고, 여기서 R21과 R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릴, 그리고 -SO2-치환된 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R21과 R22는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고, 다만 R21과 R22는 둘 모두 수소가 아니고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. R21이 수소이고 R22가 알킬일 때, 치환된 아미노 기는 때때로, 본 명세서에서 알킬아미노로 지칭된다. R21과 R22가 알킬일 때, 치환된 아미노 기는 때때로, 본 명세서에서 디알킬아미노로 지칭된다. 단일치환된 아미노를 지칭할 때, R21 또는 R22는 수소이지만 둘 모두 수소는 아닌 것으로 의도된다. 이중치환된 아미노를 지칭할 때, R21과 R22 둘 모두 수소가 아닌 것으로 의도된다.
"히드록시아미노"는 -NHOH 기를 지칭한다.
"알콕시아미노"는 -NHO-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR23R24 기를 지칭하고, 여기서 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 그리고 아실아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR23R24 기를 지칭하고, 여기서 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NR20C(O)NR23R24 기를 지칭하고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 -NR20C(S)NR23R24 기를 지칭하고, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노카르보닐옥시"는 -O-C(O)NR23R24 기를 지칭하고, 여기서 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노설포닐"은 -SO2NR23R24 기를 지칭하고, 여기서 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노설포닐옥시"는 -O-SO2NR23R24 기를 지칭하고, 여기서 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미노설포닐아미노"는 -NR20-SO2NR23R24 기를 지칭하고, R20은 수소 또는 알킬이고 R23과 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아미디노"는 -C(=NR25)NR23R24 기를 지칭하고, R25, R23, 그리고 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R23과 R24는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아릴"은 고리 헤테로원자가 없고 단일 고리(가령, 페닐) 또는 복수 축합된(융합된) 고리(가령, 나프틸 또는 안트릴)를 보유하는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족과 비-방향족 고리를 보유하는 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 비롯한 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착 지점이 방향족 탄소 원자에 있을 때 적용된다(가령, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일은 아릴 기인데, 그 이유는 이의 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있기 때문이다).
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 8개, 일부 구체예에서, 1개 내지 5개, 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된다.
"아릴알킬" 또는 "아릴(C1-Cz)알킬"은 -RuRv 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ru는 알킬렌 기(8개 또는 그 미만의 주요 사슬 탄소 원자 보유)이고 Rv는 본 명세서에서 정의된 바와 동일한 아릴 기이다. 따라서, "아릴알킬"은 예로써, 벤질, 그리고 페닐에틸 등과 같은 기를 지칭한다. 유사하게, "아릴알케닐"은 -RuRv 라디칼를 의미하고, 여기서 Ru는 알케닐렌 기(1개 또는 2개의 이중 결합을 보유하는 알킬렌 기)이고 Rv는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 기, 예를 들면, 스티레닐, 3-페닐-2-프로페닐 등이다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 기를 지칭하고, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하고, 예로써 페녹시와 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아릴티오"는 -S-아릴 기를 지칭하고, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 아릴티오"은 -S-(치환된 아릴) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"아지도"는 -N3- 기를 지칭한다.
"히드라지노"는 -NHNH2 기를 지칭한다.
"치환된 히드라지노"는 -NR26NR27R28 기를 지칭하고, 여기서 R26, R27, 그리고 R28은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로환상, 그리고 -SO2-치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R27과 R28은 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 다만 R27과 R28은 둘 모두 수소는 아니고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"시아노" 또는 "카보니트릴"은 -CN 기를 지칭한다.
"카르보닐"은 이가 기 -C(O)-를 지칭하고, 이는 -C(=O)-와 동등하다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 이의 염을 지칭한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로환상, 그리고 -C(O)O-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR20-C(O)O-알킬, -NR20-C(O)O-치환된 알킬, -NR20-C(O)O-알케닐, -NR20-C(O)O-치환된 알케닐, -NR20-C(O)O-알키닐, -NR20-C(O)O-치환된 알키닐, -NR20-C(O)O-아릴, -NR20-C(O)O-치환된 아릴, -NR20-C(O)O-시클로알킬, -NR20-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR20-C(O)O-헤테로아릴, -NR20-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR20-C(O)O-헤테로환상, 그리고 -NR20-C(O)O-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 R20은 알킬 또는 수소이고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로환상, 그리고 -O-C(O)O-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"시클로알킬"은 고리 헤테로원자가 없고 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 비롯한 단일 고리 또는 복수 고리를 보유하는 3개 내지 14개의 탄소 원자의 포화된 또는 부분적으로 포화된 환상 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족과 비-방향족 고리를 보유하는 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "시클로알킬"은 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자에 있을 때 적용된다(가령, 5,6,7,8,-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 실례에는 예로써, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 그리고 시클로헥세닐이 포함된다. "Cu -v시클로알킬"은 고리 구성원으로서 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. "Cu -v시클로알케닐"은 고리 구성원으로서 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 시클로알케닐 기를 지칭한다.
"시클로알케닐"은 >C = C< 고리 불포화의 적어도 하나의 부위를 보유하는 부분적으로 포화된 시클로알킬 고리를 지칭한다.
"치환된 시클로알킬"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 5개, 또는 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 치환기를 보유하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 치환된 시클로알케닐 기를 포함한다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 지칭하고, 여기서 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 지칭하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 지칭하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 지칭하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2 기를 지칭한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR29C(=NR29)N(R29)2를 지칭하고, 여기서 각각의 R29는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 그리고 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 공통의 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R29 기는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 다만 적어도 하나의 R29는 수소가 아니고, 그리고 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모와 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 내지 5개 또는, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 할로 기로 알킬 기의 치환, 예를 들면, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 지칭하고, 그리고 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 대체된 알킬 기, 예를 들면, 퍼플루오르알킬을 더욱 포함한다.
"할로알콕시"는 1개 내지 5개 또는, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 할로 기로 알콕시 기의 치환, 예를 들면, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2Cl, -OCF3 등을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 시아노, -ORw, -NRxRy, -SRz, -S(O)Rz, 그리고 -S(O)2Rz(여기서 n은 0, 1, 또는 2)에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통하는 것으로 이해된다. Rw는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 또는 단일- 또는 이중-알킬카바모일이다. Rx는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다. Ry는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 단일- 또는 이중-알킬카바모일 또는 알킬설포닐이다. Rz는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 단일-알킬아미노, 이중-알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다. 대표적인 실례에는 예로써, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-시아노에틸, 그리고 2-메틸설포닐-에틸이 포함된다. 상기 각각의 경우에, Rw, Rx, Ry, 그리고 Rz는 아미노, 플루오르, 알킬아미노, 이중-알킬아미노, OH 또는 알콕시에 의해 더욱 치환될 수 있다. 부가적으로, 탄소 원자의 숫자를 지시하는 접두사(가령, C1-C10)는 시아노, -ORw, -NRxRy, -SRz, -S(O)Rz, 또는 -S(O)2Rz 부분을 배제하고, 헤테로알킬 기의 부분에서 탄소 원자의 총수를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 산소, 질소와 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭하고, 단일 고리(가령, 이미다졸릴) 또는 복수 고리(가령, 벤즈이미다졸-2-일과 벤즈이미다졸-6-일)를 보유하는 5- 내지 18-원 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 방향족과 비-방향족 고리를 보유하는 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 포함하는 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 방향족 고리의 원자에 있으면 적용된다(가령, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일과 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일). 한 구체예에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자는 N-산화물(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공하기 위해 선택적으로 산화된다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴에는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조티에닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"N-연결된"은 질소 보유 기를 지칭하고, 여기서 부착 지점은 질소 보유 기의 질소 원자에 있다. 가령, "N-연결된 테트라졸릴"은 부착 지점이 테트라졸릴 기의 질소 원자에 있는 기이다. 유사하게, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴, 그리고 N-연결된 피롤릴은 각각, 부착 지점이 트리아졸, 이미다졸, 피라졸, 그리고 피롤 기의 질소 원자에 있는 기이다. 유사하게, "N-연결된 이미다졸릴"은 부착 지점이 질소 원자에 있는 이미다졸을 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대하여 정의된 치환기로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 8개, 또는 일부 구체예에서, 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
"헤테로아릴옥시"은 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"헤테로환" 또는 "헤테로환상" 또는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 내지 14 탄소 원자 및 질소, 황, 또는 산소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 보유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환상 기를 지칭하고, 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 비롯한 단일 고리와 복수 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 보유하는 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "헤테로환상", "헤테로환", "헤테로시클로", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자에 있으면 적용된다(가령, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일, 그리고 데카히드로퀴놀린-6-일). 한 구체예에서, 헤테로환상 기의 질소 및/또는 황 원자는 N-산화물, 설피닐, 그리고 설포닐 모이어티를 제공하기 위해 선택적으로 산화된다. 더욱 구체적으로, 헤테로시클릴에는 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 그리고 피롤리디닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 탄소 원자의 숫자를 지시하는 접두사(가령, C3-C10)는 헤테로원자의 숫자를 배제하고, 헤테로시클릴 기의 부분에서 탄소 원자의 총수를 지칭한다.
"치환된 헤테로환" 또는 "치환된 헤테로환상" 또는 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1개 내지 5개 또는, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 치환기로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로환상 기를 지칭한다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
헤테로환과 헤테로아릴 기의 실례에는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(일명, 티아모르폴리닐), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 그리고 테트라히드로푸라닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"옥소"는 원자(=O)를 지칭한다.
"산화물"은 한 가지 이상의 헤테로원자의 산화에 기인하는 산물을 지칭한다. 실례에는 N-산화물, 설폭시드, 그리고 설폰이 포함된다.
"스피로시클로알킬"은 아래의 화학구조로 예시된 바와 같이, 공통의 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 2개 내지 9개의 탄소 원자를 보유하는 알킬렌 기로 대체에 의해 형성된 3- 내지 10-원 환상 치환기를 지칭하고, 여기서 파선(wavy line)으로 표시된 결합에 부착된 하기에 도시된 메틸렌 기는 스피로시클로알킬 기로 치환된다:
Figure pct00001
.
"설포닐"은 이가 기 -S(O)2-를 지칭한다.
"치환된 설포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-알키닐, -SO2-치환된 알키닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로환상, -SO2-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 치환된 설포닐에는 예로써, 메틸-SO2-, 페닐-SO2-, 그리고 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기가 포함된다.
"설포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로환상, -OSO2-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"티오아크릴"은 HC(S), 알킬C(S), 치환된 알킬C(S), 알케닐C(S), 치환된 알케닐C(S), 알키닐C(S), 치환된 알키닐C(S), 시클로알킬C(S), 치환된 시클로알킬C(S), 아릴C(S), 치환된 아릴C(S), 헤테로아릴C(S), 치환된 헤테로아릴C(S), 헤테로환상C(S), 및 치환된 헤테로환상C(S) 기를 지칭하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상 및 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된바와 동일하다.
"티올"은 -SH 기를 지칭한다.
"알킬티오"는 -S-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
"티오카르보닐"은 이가 기 -C(S)-를 지칭하고, 이는 -C(=S)-에 동등하다.
"티온"은 원자(=S)를 지칭한다.
"티오시아네이트"는 -SCN 기를 지칭한다.
본 명세서에서, "화합물"과 "화합물들"은 본 명세서에 개시된 화학식, 이들 화학식의 임의의 하위종류(subgenus), 그리고 이들 화학식과 하위화학식 내에 임의의 형태의 화합물에 포함된 화합물, 예를 들면, 산화물, 에스테르, 프로드러그, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화합물을 지칭한다. 달리 명시되지 않으면, 상기 용어는 이들 화합물 또는 화합물의 라셈체, 입체이성질체, 그리고 호변체를 더욱 포함한다.
"라셈체"는 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다.
화합물의 "용매화합물" 또는 "용매화합물들"은 용매의 화학량 적량(stoichiometric amount) 또는 비-화학량 적량(non-stoichiometric amount)에 결합된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화합물에는 개시된 화학식과 하위화학식의 모든 형태의 화합물, 예를 들면, 산화물, 에스테르, 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용매화합물이 포함된다. 바람직한 용매화합물은 휘발성이고, 비-독성이며, 및/또는 인간에 대한 투여가 허용가능하다. 본 발명은 본 발명에서 개시된 화합물 및 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물의 용매화합물을 제공한다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심(stereocenter)의 키랄성(chirality)에서 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체에는 거울상이성질체와 부분입체이성질체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심(asymmetric center) 또는 비대칭 치환(asymmetric substitution)으로 이중 결합을 보유하면 입체이성질성 형태(stereoisomeric form)로 존재할 수 있고, 이런 이유로, 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 지시되지 않으면, 상기 설명은 개별 입체이성질체 및 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다(Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992의 4 장에서 논의 참조).
"호변체"는 양성자의 위치에서 상이한 화합물의 대체 형태, 예를 들면, 에놀-케토와 이민-에나민 호변체, 또는 고리 -NH- 모이어티와 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 보유하는 헤테로아릴 기의 호변체 형태, 예를 들면, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 그리고 테트라졸을 지칭한다.
"프로드러그"는 환자에 투여될 때, 이들 구체예의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 이들 구체예의 화합물의 임의의 유도체, 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 이러한 화합물 내에 존재하는 기능성 기를 변형하고, 이들 변형이 생체내에서 절단되어 부모 화합물, 또는 활성 대사산물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 제조된다. 가령, 프로드러그는 화합물 I 내에 히드록시, 아미노, 또는 설피드릴 기가 생체내에서 절단되면 각각, 유리 히드록실, 아미노, 또는 설피드릴 기를 산출할 수 있는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 특히 선호되는 유도체와 프로드러그는 이들 구체예의 화합물이 환자에 투여될 때 이들 화합물의 생체이용효율(bioavailability)을 증가시키는 (가령, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 더욱 용이하게 흡수될 수 있도록 함으로써) 것들, 또는 부모 화학종과 비교하여 부모 화합물의 생물학적 구획(가령, 뇌 또는 림프계) 내로의 전달을 강화시키는 것들이다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 히드록시 기능성 기의 에스테르, 아미드, 그리고 카르바메이트(가령, N, N-디메틸아미노카르보닐) 형태를 포함한다. 에스테르 프로드러그의 실례에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 그리고 에틸숙시네이트 유도체가 포함된다. 프로드러그에 관한 전반적인 개관은 T Higuchi and V Stella, Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 그리고 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되는데, 이들 둘 모두 본 명세서에서 참조로서 편입된다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 당분야에 널리 공지된 다양한 유기와 무기 반대 이온(counter ion)으로부터 유래된 제약학적으로 허용되는 염을 지칭하고, 단지 실례로써 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 그리고 테트라알킬암모늄을 포함한다. 상기 분자가 염기성 기능기를 보유할 때, 산 첨가염(acid addition salt)은 무기 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나; 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3가 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된다. 염은 또한, 부모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자(acidic proton)가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등과 배위 결합할 때 형성될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 환자에 투여하기 적합하고 바람직한 약리학적 특성을 갖는다. 적절한 염에는 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties , Selection , and Use; 2002에서 기술된 것들이 더욱 포함된다.
달리 지시되지 않으면, 본 명세서에서 명시적으로 정의되지 않은 치환기의 명명법은 기능기의 말단 부분, 그 이후에 부착 지점 방향으로 인접 기능기를 명명함으로써 달성된다. 가령, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은(아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 지칭한다.
앞서 정의된 모든 치환된 기에서, 치환기를 그 자체에 다른 치환기로 정의함으로써 도달된 중합체(가령, 치환된 아릴 기 등에 의해 더욱 치환되는 치환된 아릴 기로 그 자신이 치환되는 치환기로서 치환된 아릴 기를 보유하는 치환된 아릴)는 본 발명에 포함되지 않는 것으로 이해된다. 이들 사례에서, 이런 치환의 최대수는 3이다. 가령, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 한정되지 않는다.
유사하게, 이들 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(가령, 5 플루오르 기로 치환된 메틸)을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 이런 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 명세서 전반에서, 용어 "선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 차후에 기술된 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 이러한 사건 또는 환경이 발생하는 사례 및 발생하지 않는 사례를 포함한다는 것을 의미한다. 가령, "알킬 기로 선택적으로 단일- 또는 이중-치환된 헤테로시클로 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 헤테로시클로 기가 알킬 기로 단일- 또는 이중치환되는 상황 및 헤테로시클로 기가 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물로 돌아가서, 용어 "제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 전반적으로 안전하고 허용되는 독성을 갖는 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미한다. 허용되는 담체 또는 부형제에는 수의 용도로 및 인간 제약 용도로 허용되는 것들이 포함된다. 본 명세서와 특허청구범위 전반에서, "제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 한 가지 이상의 이와 같은 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 아래의 의미를 갖는 용어가 이용된다:
용어 질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는
(1) 상기 질환을 예방하거나, 또는 이의 발생 위험을 감소시키는, 즉, 상기 질환에 노출되거나 소인이 있지만 상기 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않고 있는 포유동물에서 상기 질환의 임상적 증상이 발생하지 않도록 유도하는,
(2) 상기 질환을 저해하는, 즉, 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 발생을 정지시키거나 감소시키는, 또는
(3) 상기 질환을 경감시키는, 즉, 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 퇴보를 유도하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 질환을 경감시키는 것으로 구성되는, 상기 질환의 치료이다.
용어 "진단하는"은 특정 질환 또는 장애의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 지칭한다. 부가적으로, 상기 용어는 특정 질환 또는 장애의 수준 또는 심각도를 결정하고, 그리고 특정 치료 요법(therapeutic regimen)에 대한 반응을 결정하기 위해 상기 질환 또는 장애를 모니터링하는 것을 지칭한다.
용어 "치료 효과량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 체계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 요부 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"에는 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여될 때, 상기 질환의 치료를 달성하는데 충분한 화합물의 양이 포함된다. "치료 효과량"은 화합물, 질환과 이의 심각도, 그리고 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
용어 "포유동물"에는 제한 없이, 인간, 애완동물(가령, 개 또는 고양이), 농장동물(소, 양, 또는 돼지), 그리고 실험동물(마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 개, 또는 원숭이)이 포함된다.
용어 "인슐린 내성"은 일반적으로, 글루코오스 물질대사의 장애로서 정의될 수 있다. 더욱 구체적으로, 인슐린 내성은 예상보다 못한 생물학적 효과를 산출하는, 광범위한 농도 범위에서 생물학적 작용을 발휘하는 인슐린의 감소된 능력으로서 정의될 수 있다(예로써, Reaven GM, J. Basic & Clin . Phys . & Pharm.(1998) 9:387-406; Flie J, Ann . Rev . Med.(1983) 34:145-60 참조). 인슐린 내성 개체는 글루코오스를 적절하게 물질 대사하는 능력이 감소하고 인슐린 요법에 불량하게 반응한다. 인슐린 내성의 증상(manifestation)에는 근육 내에서 글루코오스 흡수, 산화와 저장의 불충분한 인슐린 활성화, 그리고 지방 조직(adipose tissue)에서 지방분해(lipolysis)와 간에서 글루코오스 생산과 분비의 부적절한 인슐린 억제가 포함된다. 인슐린 내성은 다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome), 손상된 글루코오스 내성, 임신성 당뇨(gestational diabetes), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 동맥경화증, 그리고 다양한 기타 장애를 유발하거나 이들의 원인이 될 수 있다. 궁극적으로, 인슐린 내성 개체는 당뇨 상태(diabetic state)에 도달되는 지점까지 진전될 수 있다.
용어 "당뇨병" 또는 "당뇨"는 일반적으로, 체내에서 적절한 혈당 수준의 유지에서 실패를 유발하는, 글루코오스의 생산과 이용에서 물질대사 결함(metabolic defect)으로 특징되는 질환 또는 장애를 의미한다. 이들 결함의 결과는 "고혈당"으로 지칭되는 상승된 혈당이다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 I형 당뇨병과 II형 당뇨병이다. 앞서 기술된 바와 같이, I형 당뇨병은 일반적으로, 글루코오스 이용을 제어하는 호르몬인 인슐린의 절대 결핍의 결과이다. II형 당뇨병은 종종, 인슐린의 정상적인, 또는 심지어 상승된 수준에도 불구하고 발생하고 조직이 인슐린에 적절하게 반응할 수 없음에 기인할 수 있다. 대부분의 II형 당뇨병 환자는 인슐린 내성이고, 인슐린 분비가 인슐린에 반응하는 말초 조직의 내성을 보충할 수 없다는 점에서, 인슐린의 상대적 결핍을 갖는다. 이에 더하여, 많은 II형 당뇨병 환자는 비만하다. 글루코오스 항상성의 다른 유형의 장애에는 정상적인 글루코오스 항상성과 당뇨병 사이에 물질대사 중간 단계(metabolic stage intermediate)인 손상된 글루코오스 내성, 그리고 I형 또는 II형 당뇨병의 병력이 없는 임신 여성에서 글루코오스 과민성인 임신성 당뇨가 포함된다.
용어 "대사 증후군"은 복부 비만, 인슐린 내성, 글루코오스 과민성, 당뇨병, 고혈압과 이상지질혈증을 비롯한 한 무리의 물질대사 비정상을 지칭한다. 이들 비정상은 혈관 사건(vascular event)의 증가된 위험과 연관되는 것으로 알려져 있다.
용어 "복부 비만"은 전미 콜레스테롤 교육 프로그램(national cholesterol education program) 성인의 고혈압 콜레스테롤 발견, 진단 및 치료에 관한 전문가 패널(expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults)(NCEP/ATP Panel III)의 3차 보고서에서 권장된 바와 같이, 남성에서 ≥ 102 cm 및 여성에서 ≥ 80 cm의 허리둘레(waist circumference)의 컷오프 포인트(cutoff point)로 정의된다.
II형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 그리고 임신성 당뇨의 진단을 위한 가이드라인은 미국 당뇨병 학회(American Diabetes Association)에 의해 개설되었다(예로써, The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol. 2(Suppl 1):S5-19 참조).
용어 "분비촉진물질(secretagogue)"은 분비를 자극하는 물질 또는 화합물을 의미한다. 가령, 인슐린 분비촉진물질은 인슐린의 분비를 자극하는 물질 또는 화합물이다.
본 명세서에서, 용어 당뇨병의 "증상"에는 이들의 통상적인 어법을 통합하는, 다뇨증(polyuria), 조갈증(polydipsia), 그리고 다식증(polyphagia)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 가령, "다뇨증"은 일정한 기간 동안 다량의 소변의 통변(passage)을 의미한다; "조갈증"은 만성적이고 과도한 갈증을 의미한다; "다식증"은 과도한 식사(excessive eating)를 의미한다. 당뇨병의 다른 증상에는 예로써, 일정한 감염(특히, 진균과 스타필로코커스 감염에 증가된 감수성, 메스꺼움, 그리고 케톤산증(ketoacidosis)(혈액 내에서 케톤체(케톤 body)의 증강된 생산))이 포함된다.
용어 당뇨병의 "합병증"에는 미세혈관 합병증과 거대혈관 합병증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 미세혈관 합병증은 일반적으로, 작은 혈관 손상을 유발하는 합병증이다. 이들 합병증에는 예로써, 망막병증(retinopathy)(눈에서 혈관 손상에 기인한 손상 또는 시력 상실); 신경장애(neuropathy)(신경계에 대한 혈관 손상에 기인한 신경 손상과 발 문제); 그리고 신증(nephropathy)(신장에서 혈관 손상에 기인한 신장 질환)이 포함된다. 거대혈관 합병증은 일반적으로, 큰 혈관 손상에 기인하는 합병증이다. 이들 합병증에는 예로써, 심혈관 질환과 말초 혈관 질환이 포함된다. 심혈관 질환은 심장 혈관의 질환을 지칭한다. 예로써, Kaplan RM, et al., "Cardiovascular disease" in Health and Human Behavior, pp. 206-242(McGraw-Hill, New York 1993)를 참조한다. 심혈관 질환은 일반적으로, 예로써 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 심장마비, 그리고 류머티스 심장병(rheumatic heart disease)을 비롯한 여러 형태 중에서 한 가지이다. 말초 혈관 질환은 심장의 외부에서 임의의 혈관의 질환을 지칭한다. 이는 종종, 혈액을 다리와 팔 근육으로 운반하는 혈관의 좁아짐(narrowing)이다.
용어 "동맥경화증"은 관련 의학 분야에서 의사에 의해 인지되고 이해되는 혈관 질환과 장애를 포함한다. 동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환(일명, 관상 동맥 질환 또는 허혈성 심장 질환), 뇌혈관 질환과 말초 혈관 질환은 모두 동맥경화증의 임상적 증상이고, 이런 이유로 용어 "동맥경화증"과 "동맥경화성 질환"에 포함된다.
용어 "항고지혈성"은 혈액 내에서 과도한 지질 농도의 원하는 수준으로의 강하를 지칭한다.
용어 "조절한다" 또는 "조절하는 것"은 기능 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 강화 또는 유도를 지칭한다. 가령, 화합물은 인간에서 인슐린을 증가시켜 고혈당을 억제함으로써 II형 당뇨병을 조절할 수 있다. 또한 화합물은 GPR120 작용약으로서 작용하여 GPR120을 조절할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "중성지방(들)"("TG")은 이의 일반적인 어법을 통합한다. TG는 글리세롤 분자에 에스테르화된 3개의 지방산 분자로 구성된다. TG는 에너지 생산을 위해 근육 세포에 의해 이용되거나, 또는 지방 조직에 흡수되고 저장되는 지방산을 저장하는 역할을 한다.
콜레스테롤과 TG는 물 불용성이기 때문에, 이들은 혈장 내에서 수송되기 위하여, "지단백"으로 알려져 있는 특수한 분자 복합체에 포장되어야 한다. 지단백은 과다생산 및/또는 결함성 제거로 인하여 혈장 내에 축적될 수 있다. 크기, 조성, 밀도, 그리고 기능에서 상이한 적어도 5가지 상이한 지단백이 존재한다. 소장의 세포에서, 식이성 지질(dietary lipid)이 "카일로마이크론(chylomicron)"으로 불리는 대형 지단백 복합체 내로 포장되고, 이들 복합체는 높은 TG와 낮은-콜레스테롤 함량을 갖는다. 간에서, TG와 콜레스테롤 에스테르는 포장되고 초저밀도 지단백("VLDL")으로 불리는 TG-풍부한 지단백으로서 혈장 내로 방출되는데, 이들 지단백의 주요 기능은 간에서 만들어지거나 지방 조직에 의해 방출된 TG의 내인성 수송이다. 효소 작용을 통해, VLDL은 간에 의해 감소되고 흡수될 수 있고, 또는 중간 밀도 지단백("IDL")으로 전환될 수 있다. IDL은 교대로, 간에 의해 흡수되거나, 또는 더욱 변형되어 저밀도 지단백("LDL")을 형성한다. LDL은 간에 의해 흡수되고 파괴되고, 또는 간외 조직(extrahepatic tissue)에 의해 흡수된다. 고밀도 지단백("HDL")은 콜레스테롤 역수송(reverse cholesterol transport)으로 불리는 과정 동안 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하는데 도움을 준다.
용어 "이상지질혈증"은 지단백의 감소된 및/또는 상승된 수준(가령, LDL 및/또는 VLDL의 상승된 수준, 그리고 HDL의 감소된 수준) 둘 모두를 비롯한 혈액 혈장 내에서 비정상적 수준의 지단백을 지칭한다.
용어 "고지질혈증"에는 아래와 같은 질환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
(1) 지방 분자를 파괴하는 효소, LP 리파아제(lipase)에서 결핍을 유발하는 희귀성 유전 질환인 가족성 과유미지립혈증(Familial Hyperchylomicronemia ). LP 리파아제 결핍은 혈액 내에서 대량의 지방 또는 지단백의 축적을 유발할 수 있다;
(2) 기초 결함이 기능부전 LDL 수용체 및/또는 LDL 수용체의 부재를 유발하는 LDL 수용체 유전자에서 일련의 돌연변이인 경우에 발생되는 상대적으로 일반적인 유전 질환인 가족성 과콜레스테롤혈증( Familial Hypercholestrolemia ). 이는 이들 LDL 수용체에 의한 LDL의 무효한 제거를 발생시키고, 혈장 내에서 상승된 LDL과 전체 콜레스테롤 수준을 유발한다;
(3) 복수 지단백-유형 고지질혈증으로 알려져 있는 가족성 결합성 고지혈증( Familial Combined hyperlipidemia )은 환자 및 그들의 병든 일등친(first-degree relative)이 다양한 시점에 높은 콜레스테롤과 높은 중성지방을 나타낼 수 있는 유전 질환이다. HDL 콜레스테롤의 수준이 종종, 온건하게 감소한다;
(4) 가족성 apo -B100 결손증( Familial Defective Apolipoprotein B-100)은 상대적으로 일반적인 상염색체 우성유전 이상(autosomal dominant genetic abnormality)이다. 이러한 결함은 아르기닌에 대한 글루타민의 치환을 발생시키는 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의해 유발되고, 이는 LDL 수용체에 대한 LDL 입자의 감소된 친화성을 유발할 수 있다. 결과적으로, 이는 높은 혈장 LDL과 전체 콜레스테롤 수준을 유발할 수 있다;
(5) III형 고리포단백혈증으로 지칭되는 가족성 디스베탈리단백혈증(Familial Dysbetaliproteinemia )은 비정상적인 아포지단백 E 기능으로 혈청 TG와 콜레스테롤 수준의 중간 내지 심각한 상승을 유발하는 드물게 발생하는 유전 질환이다. HDL 수준은 통상적으로 정상이다; 그리고
(6) 가족성 과중성지방혈증(Familial Hypertriglyceridemia )은 혈장 VLDL의 농도가 상승하는 일반적인 유전 질환이다. 이는 경미하게 내지 중간 정도 상승된 TG 수준을 유발할 수 있고(통상적으로 콜레스테롤 수준은 그렇지 않음) 종종, 낮은 혈장 HDL 수준과 연관될 수 있다.
고지질혈증에 대한 위험 인자에는 (1) 질병 위험 인자, 예를 들면, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism) 및 일정한 유형의 신부전의 병력; (2) 경구 피임약(birth control pill)을 비롯한 약물 위험 인자; 호르몬, 예를 들면, 에스트로겐, 그리고 코르티코스테로이드; 일정한 이뇨제와 다양한 β-차단제; (3) 40% 이상의 전체 칼로리당 식이 지방 섭취; 10% 이상의 전체 칼로리당 포화된 지방 섭취; 300 ㎎/day 이상의 콜레스테롤 섭취; 습관적이고 과도한 음주; 그리고 비만을 비롯한 식이 위험 인자가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "비만"은 세계 보건 기구(World Health Organization)에 따라, 남성의 경우에 27.8 ㎏/m2, 그리고 여성의 경우에 27.3 ㎏/m2의 체질량 지수(Body Mass Index, "BMI")를 지칭한다(BMI는 체중(㎏)/신장(m2)과 같다). 비만은 당뇨병과 고지질혈증을 비롯한 다양한 의학적 장애에 관련된다. 비만은 또한, II형 당뇨병의 발생에 대한 공지된 위험 인자이다(예로써, Barrett-Conner E, Epidemol . Rev .(1989) 11:172-181; Knowler, et al., Am . J. Clin . Nutr .(1991) 53:1543-1551 참조).
용어 "췌장"은 포유동물을 비롯한 척추동물의 소화계와 내분비계에서 선 장기(gland organ)를 지칭한다. 췌장은 소화 효소와 호르몬, 예를 들면, 인슐린, GLP-1과 GIP, 그리고 기타 호르몬을 분비한다.
용어 "도세포" 또는 "랑게르한스의 도세포"는 도세포 내에서 함께 통합되는 췌장의 내분비 세포를 지칭하고 인슐린 및 기타 호르몬을 분비한다.
용어 "베타 세포"는 인슐린, 아밀린, 그리고 기타 호르몬을 분비하는, 랑게르한스의 도세포 내에서 관찰되는 세포를 지칭한다.
용어 "내분비 세포"는 호르몬을 혈류 내로 분비하는 세포를 지칭한다. 내분비 세포는 췌장, 내장, 그리고 기타 장기를 비롯한 신체의 다양한 선(gland)과 장기 시스템 내에서 관찰된다.
용어 "L 세포"는 GLP-1을 생산하는 장 내분비 세포를 지칭한다.
용어 "K 세포"는 GIP를 생산하는 장 내분비 세포를 지칭한다.
용어 "인크레틴"은 음식물 섭취에 응하여 인슐린 분비를 증가시키는 일군의 호르몬을 지칭한다. 인크레틴은 GLP-1과 GIP를 포함한다.
용어 "인슐린"은 글루코오스 물질대사를 조절하는 폴리펩티드 호르몬을 지칭한다. 인슐린은 인슐린 민감성 세포에서 인슐린 수용체에 결합하고 글루코오스 흡수를 매개한다. 인슐린은 I형 당뇨병을 치료하는데 이용되고, 그리고 II형 당뇨병을 치료하는데 이용될 수도 있다.
용어 "GLP-1" 또는 "글루카곤-유사 펩티드"는 L 세포에 의해 일차적으로 생산되는 펩티드 호르몬이다. GLP-1은 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 베타 세포 질량(cell mass)과 인슐린 유전자 발현을 증가시키고, 위 내에서 산 분비와 위 배출을 저해하고, 그리고 포만감(satiety)을 증가시킴으로써 음식물 섭취를 감소시킨다.
용어 "GIP" 또는 "위 저해 펩티드" 또는 "글루코오스 의존성 인슐린영양성 폴리펩티드"는 K 세포에 의해 일차적으로 생산되는 펩티드 호르몬을 지칭한다. GIP는 인슐린 분비를 자극한다. GIP는 또한, 지질 물질대사에 대한 현저한 효과를 나타낸다.
용어 "cAMP" 또는 "환상 AMP" 또는 "환상 아데노신 일인산염"은 글루코오스와 지질 물질대사를 비롯한 많은 생물학적 과정에 관여하는 세포내 신호전달 분자를 지칭한다.
용어 "작동약(agonist)"은 수용체에 결합하고 세포 내에서 반응을 유인하는 화합물을 지칭한다. 작동약은 내인성 리간드, 예를 들면, 호르몬의 효과를 모방하고, 그리고 내인성 리간드에 의해 산출된 것과 유사한 생리학적 반응을 산출한다.
용어 "부분 작동약"은 수용체에 결합하고 세포 내에서 부분적인 반응을 유인하는 화합물을 지칭한다. 부분 작동약은 내인성 리간드의 단지 부분적인 생리학적 반응만을 산출한다.
따라서, 한 구체예에서 화학식 (A)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
(A)
Figure pct00003
는 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 시클로알킬기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로시클로알킬기, 또는 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리가 5-6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 8-10 원 바이사이클릭기를 나타내고;
E1, E2 및 E3은 C, N 및 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
E4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
X는 -CH2-, -C(O)- 및 -C(O)CH2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
Y는 -CH2-, -NH- 및 -O-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
Z는 -(CR4R5)n-, -S-, -C(O)- 및 -CR4=CR5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
V는 결합, -(CR4R5)n-, -CR4=CR5-, 및 -O-CR4R5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
W는 H, C1 - 6알킬 및 치환된 C1 - 6알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2-6알케닐, 치환된 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 치환된 C2 - 6알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 6알케닐, 치환된 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 치환된 C2 - 6알키닐, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb의 각각은 H, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 치환된 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 치환된 C1 - 6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
선택적으로 R4 및 R5는 포화된 C3 - 7고리 또는 스피로 C3 - 7시클로알킬기를 형성하기 위해 고리화되고;
첨자 b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
첨자 g는 0, 1 또는 2이고; 및
첨자 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
일부 측면에서, X는 CH2-이고; Y는 -O-이며; Z는 -(CR4R5)n이고; 그리고 V는 결합이다. 나아간 측면에서, Q는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고, R1 및 첨자 b는 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 화학식 (B)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
(B)
A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
J1, J2, J3, J4 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
각각의 R3은 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 6알케닐, 치환된 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 치환된 C2 - 6알키닐, 시아노, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
첨자 c는 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고
E1, E2, E3, E4, R1, R2, Z, V, Ra, Rb, 첨자 b 및 첨자 g는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, Z 및 V는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일부 측면에서, E1 및 E2는 모두 C 이고; 그리고 E3 및 E4는 모두 N이다.일부 이런 측면에서, A1, A2, A3 및 A4는 모두 C이다. 다른 측면에서 J1, J2, J3, J4 및 J5는 모두 C이다. 나아간 측면에서, 첨자 g는 0 또는 1이고; 첨자 c는 0 또는 1이며; 그리고 첨자 b는 0, 1 또는 2이다.다른 측면에서, R1은 할로, C1 - 3알킬 또는 CF3이고; g는 0이거나 g는 1이며 및 R2는 CH3이고; 그리고 R3은 C1 - 4알킬 또는 할로이다.
한 구체예에서, 화학식 (C)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
(C)
Figure pct00013
는 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 시클로알킬기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로시클로알킬기, 또는 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리가 5-6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 8-10 원 바이사이클릭기를 나타내고;
E1, E2 및 E3은 C, N 및 O로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 -CH2- 및 -C(O)CH2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
Y는 -CH2- 및 -O-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
Z는 -(CR4R5)n-, -S-, -C(O)-, 및 -CR4=CR5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
V는 결합, -(CR4R5)n-, -CR4=CR5-, 및 -O-CR4R5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
W는 H, C1 - 6알킬 및 치환된 C1 - 6알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 6알케닐, 치환된 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 치환된 C2 - 6알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 6알케닐, 치환된 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 치환된 C2 - 6알키닐, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb의 각각은 H, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 치환된 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 R4 및 R5는 포화된 C3 - 7고리 또는 스피로 C3 - 7시클로알킬기를 형성하기 위하여 고리화되고;
R6은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
첨자 b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
첨자 g는 0, 1, 2 또는 3이고; 및
첨자 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
다만 화합물은 메틸3-(4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로파노에이트, 3-(4-((3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산, 3-(4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산, 에틸3-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노에이트 및 3-(3-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-5-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산이 아니다.
일부 측면에서, X는 CH2-이고; Y는 -O-이며; Z는 -(CR4R5)n이고; 그리고 V는 결합이다. 일부 이런 측면에서, Q는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고, R1 및 첨자 b는 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 화학식 (D)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00018
(D)
A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
J1, J2, J3, J4 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
각각의 R3은 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 6알케닐, 치환된 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 치환된 C2 - 6알키닐, 시아노, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
첨자 c는 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고
E1, E2, E3, R1, R2, Z, V, Ra, Rb, 첨자 b 및 첨자 g는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, Z 및 V는 합쳐져서
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일부 측면에서, E1은 C이고, E2 및 E3 중 하나는 n이고, E2 및 E3 중 나머지는 O 또는 N이다.
일부 측면에서, A1, A2, A3 및 A4는 모두 C이고, J1, J2, J3, J4 및 J5는 모두 C이다.
일부 측면에서, 첨자 g는 0 또는 1이고; 첨자 c는 0 또는 1이고; 그리고 첨자 b는 0, 1 또는 2이다.
일부 측면에서, R1은 할로, C1 - 3알킬 또는 CF3이고; g는 0이거나 g는 1이며; 그리고 R2는 CH3이고; 및 R3은 C1 - 4알킬 또는 할로이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
(I)
A1, A2, A3, 및 A4는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
E4는 C 또는 N이고;
E2 및 E3은 C, N, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 E2 및 E3은 둘 다 C이거나 둘 다 S가 아니고;
X 및 Y 중 하나는 CH2이고, X 및 Y 중 나머지는 CH2, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
선택적으로 하나의 -(CR4R5)-가 -O- 또는 -S-로 교체될 때, L은 -(CR4R5)n-이고;
W는 H, C1 - 10알킬, 및 치환된 C1 - 10알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
첨자 b는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 g는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb의 각각은 H, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 10시클로알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 R4 중 하나 및 R5 중 하나는 C3 -6 치환된 고리를 형성하기 위하여 고리화되고; 및
R6은 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 치환된 C1 - 6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
다만 n이 0이고, X가 CH2이고, Y가 O이고, 그리고 R6이 2-클로로페닐이면, R2는 3-트리플루오로메틸이 아니고; 그리고 다만 화합물이 2-{[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]옥시}프로판산이 아니다.
일부 측면에서, E2는 C이다. 나아간 측면에서, E3 및 E4는 N이다.
한 구체예에서, 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00023
(II)
J1, J2, J3, J4, 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
첨자 c는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
Ra, Rb, A1, A2, A3, A4, E2, E3, E4, L, R1, R2, 첨자 b, 및 첨자 g는 화학식 (I)에 대하여 정의된 것과 같다.
한 구체예에서, 화학식 (III)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00024
(III)
A1, A2, A3, 및 A4는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
E1, E2, 및 E3 중 하나는 N 또는 S이고 E1, E2, 및 E3 중 나머지는 독립적으로 C 또는 N이고;
X 및 Y 중 하나는 CH2이고 X 및 Y 중 나머지는 CH2, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
선택적으로 하나의 -(CR4R5)-가 -O- 또는 -S-로 교체될 때, L은 -(CR4R5)n-이고;
W는 H, C1 - 10알킬, 및 치환된 C1 - 10알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
첨자 b는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 g는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
R1은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb 각각은 H, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 10시클로알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 R4 중 하나 및 R5 중 하나는 C3 -6 치환된 고리를 형성하기 위해 고리화되고; 및
R6은 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 치환된 C1 - 6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 화학식 (IV)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00025
(IV)
J1, J2, J3, J4, 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
첨자 c는 0, 1, 2, 또는 3이고; 및
R3은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
Ra, Rb, A1, A2, A3, A4, E1, E2, E3, L, R1, R2, 첨자 b, 및 첨자 g는 화학식 (III)에 대하여 정의된 것과 같다.
일부 측면에서, E1은 S이다. 나아간 측면에서, E2 및 E3은 N이다.
다른 측면에서, E1은 S이고 E3은 N이다.
한 구체예에서, 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00026
(V)
A1, A2, A3, 및 A4는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
E2 및 E3 중 하나는 N이고, E2 및 E3 중 나머지는 O, N, 또는 S이고;
X 및 Y 중 하나는 CH2이고, X 및 Y 중 나머지는 CH2, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
L은 -(CR4R5)n-이고, 여기서 선택적으로 하나의 -(CR4R5)-는 -O- 또는 -S-로 교체되고;
W는 H, C1 - 10알킬, 및 치환된 C1 - 10알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
첨자 b는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 g는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
R1은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb의 각각은 H, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 10시클로알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 R4의 하나 및 R5의 하나는 C3 -6 치환된 고리를 형성하기 위하여 고리화되고; 및
R6은 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 치환된 C1 - 6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
다만, 화합물은 3-(3-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-5-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산, 3-(4-((3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산, 또는 3-(4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산이 아니다.
한 구체예에서, 화학식 (VI)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00027
(VI)
J1, J2, J3, J4, 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
첨자 c는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
Ra, Rb, A1, A2, A3, A4, E2, E3, L, R1, R2, 첨자 b, 및 첨자 g는 화학식 (V)에 대하여 정의된 것과 같다.
일부 측면에서, E2는 O이다.
일부 측면에서, E3은 N이다.
일부 측면에서, E2는 O이고 E3은 N이다.
한 구체예에서, 화학식 (VII)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00028
(VII)
A1, A2, A3, 및 A4는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
E2 및 E3 중 하나는 N이고, E2 및 E3 중 나머지는 O 또는 S이고;
X 및 Y 중 하나는 CH2이고, X 및 Y 중 나머지는 CH2, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
L은 -(CR4R5)n-이고, 여기서 선택적으로 하나의 -(CR4R5)-는 -O- 또는 -S-로 교체되고;
W는 H, C1 - 10알킬, 및 치환된 C1 - 10알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
첨자 b는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 g는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb의 각각은 H, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 10시클로알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 R4의 하나 및 R5의 하나는 C3 -6 치환된 고리를 형성하기 위하여 고리화되고; 및
R6은 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 치환된 C1 - 6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 화학식 (VIII)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00029
(VIII)
J1, J2, J3, J4, 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
첨자 c는 0, 1, 2, 또는 3이고; 및
R3은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
Ra, Rb, A1, A2, A3, A4, E1, E3, L, R1, R2, 첨자 b, 및 첨자 g는 화학식 (VII)에 대하여 정의된 것과 같다.
일부 측면에서, E1은 S이다.나아간 측면에서, E3은 N이다.
일부 측면에서, E1은 N이다.나아간 측면에서, E3은 S이다.
한 구체예에서, 화학식 (IX)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00030
(IX)
A1, A2, A3, 및 A4는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
E3은 O, N, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 하나는 CH2이고, X 및 Y 중 나머지는 CH2, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
L은 -(CR4R5)n-이고, 여기서 선택적으로 하나의 -(CR4R5)-는 -O- 또는 -S-로 교체되고;
W는 H, C1 - 10알킬, 및 치환된 C1 - 10알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
첨자 b는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 g는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb H, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 10시클로알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐의 각각은 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 R4의 하나 및 R5의 하나는 C3 -6 치환된 고리를 형성하기 위하여 고리화되고; 및
R6은 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 치환된 C1 - 6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 화학식 (X)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00031
(X)
J1, J2, J3, J4, 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
첨자 c는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
Ra, Rb, A1, A2, A3, A4, E3, L, R1, R2, 첨자 b, 및 첨자 g는 화학식 (IX)에 대하여 정의된 것과 같다.
일부 측면에서, E3은 O이다.
한 구체예에서, 화학식 (XI) 또는 (XII)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00032
Figure pct00033
A1, A2, 및 A4는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
E4는 C 또는 N이고;
E1, E2, 및 E3은 C, N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
다만 E1, E2, 또는 E3 중 하나가 O 또는 S일 때, E1, E2, 또는 E3의 잔류물는 독립적으로 C 또는 N이고;
X 및 Y 중 하나는 CH2이고, X 및 Y 중 나머지는 CH2, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
L은 -(CR4R5)n-이고, 여기서 선택적으로 하나의 -(CR4R5)-는 -O- 또는 -S-로 교체되고;
W는 H, C1 - 10알킬, 및 치환된 C1 - 10알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
첨자 b는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 g는 0, 1, 또는 2이고;
첨자 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb의 각각은 H, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 10시클로알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 플루오로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 R4의 하나 및 R5의 하나는 C3 -6 치환된 고리를 형성하기 위하여 고리화되고; 및
R6은 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 치환된 C1 - 6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 화학식 (XIII) 또는 (XIV)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00034
Figure pct00035
J1, J2, J3, J4, 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
첨자 c는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R3은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10알케닐, 치환된 C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, 치환된 C2 - 10알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra, 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
Ra, Rb, A1, A2, A4, E1, E2, E3, E4, L, R1, R2, 첨자 b, 및 첨자 g는 화학식 (XI 및 XII)에 대하여 정의된 것과 같다.
일부 측면에서, E1 및 E2는 C이다. 나아간 측면에서, E3 및 E4는 N이다.
측면에서, 상기 구체예 및 특성 중 임의의 것과 조합하여 하기 특성을 갖는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, L은 -(CR4R5)2-이다. 일부 나아간 측면에서, J1, J2, J3, J4, 및 J5는 C이다. 다른 나아간 측면에서 A1, A2, A3, 및 A4는 C이다. 더 다른 나아간 측면에서, J1, J2, J3, J4, 및 J5는 C이고, A1, A2, A3, 및 A4는 C이다.
일부 측면에서, L은 -(CR4R5)2-이고, R3은 할로, C1 - 10알킬, 또는 치환된 C1 - 10알킬이다. 일부 나아간 측면에서 R2는 C1 - 10알킬 또는 치환된 C1 - 10알킬이다. 더 나아간 측면에서 R1은 할로, C1 - 10알킬, 치환된 C1 - 10알킬, C1 - 6알콕시, 또는 치환된 C1 - 6알콕시이다.
일부 측면에서, L은 -(CR4R5)2-이고, R1은 할로이고, R2는 C1 - 10알킬이고, 그리고 R3은 할로 또는 치환된 C1 - 10알킬이다.
일부 측면에서, R6은 C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 및 치환된 C1 - 6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.일부 이런 측면에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 t-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물의 에스테르 프로드러그를 제공한다. 일부 구체예에서, 에스테르 프로드러그는 화합물이고, 카르복실산 기는 화학식의 W가 알킬 또는 치환된 알킬일 때와 같이, 에스테르로 유도된다.
다른 구체예에서, 하기 화학적 실시예 섹션에서 예시한 것과 같은 화합물 작용약 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이의 합성 중간체를 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 화학 합성의 분야의 당업자에게 익숙한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에서 화합물의 합성 루트는 본 명세서에 개설되거나, 또는 실시예에서 제공된 바와 같은 방법에 한정되지 않는다. 개별 화합물은 다양한 기능성 기를 수용하기 위해 조건의 조작을 필요로 할 수 있고, 그리고 보호 기의 적절한 이용을 필요로 할 수 있다. 정제는 필요한 경우에, 적절한 유기 용매 시스템으로 용리된 실리카 겔 칼럼에서 달성될 수 있다. 또한, 역상 HPLC 또는 재결정화(recrystallization)가 이용될 수 있다.
치료 조성물과 방법
본 발명에 따라서, I형 당뇨병, II형 당뇨병과 대사 증후군으로 구성된 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제시된다. 상기 방법은 이런 치료가 필요한 개체에 본 발명의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, GPR119를 발현하는 세포에서 환상 AMP(cAMP)의 세포내 수준을 증가시키는 방법이 제시된다. 상기 방법은 GPR119를 발현하는 세포를 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 환상 AMP 수준은 본 명세서의 실시예 섹션에서 개시된 방법에 의해 결정된다.
한 구체예에서, GPR119를 발현하는 세포는 췌장 세포, 도세포, 또는 베타 세포, 장내 내분비 세포, L 세포 또는 K 세포이다.
본 발명의 다른 측면에서는 포유동물, 특히 인간에서 인슐린 생산을 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 인슐린이 베타 세포에 의해 생산된다. 생물학적 실시예 3에서는 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 응하여, 실험동물에서 인슐린 분비를 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 포유동물, 특히 인간에서 인슐린 분비를 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 인슐린이 베타 세포에 의해 혈류 내로 분비된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 포유동물, 특히 인간에서 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 투여후, 인슐린이 글루코오스-의존성 방식으로 베타 세포에 의해 혈류 내로 분비된다. 생물학적 실시예 4에서는 본 발명의 화합물의 혈당 강하 효과를 증명하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 혈당을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 혈당 수준이 낮아진다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 투여 전후에, 혈당 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈당 수준은 혈액 또는 소변의 샘플로부터 혈당을 측정하는 다수의 상업적으로 가용한 글루코오스 모니터링 장치에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 혈당은 또한, 혈액 또는 소변 샘플을 필요로 하지 않는 상업적으로 가용한 혈당측정기에 의해 측정될 수 있다. 생물학적 실시예 3와 4에서는 혈당 모니터링을 비롯한, 당뇨병 파라미터에서 향상을 측정하는 수단을 교시하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 포유동물, 특히 인간에서 인크레틴 생산을 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 글루카곤-유사 펩티드 1과 글루코오스-의존성 인슐린영양성 폴리펩티드가 장내 내분비 세포에 의해 생산된다. 생물학적 실시예 5에서는 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 응하여, 실험동물에서 인크레틴 생산을 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.
복합 요법
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일부 사례에서, 원하는 효과를 발생시키는 다른 치료제와 공동으로 이용될 수 있다. 추가 작용제의 선별은 대부분, 원하는 표적 요법(target therapy)에 좌우될 것이다(참조: Turner N, et al., Prog . Drug Res .(1998) 51:33-94; Haffner S, Diabetes Care(1998) 21:160-178; DeFronzo R, et al.(eds.), Diabetes Reviews(1997) Vol. 5 No. 4). 다수의 연구에서 경구 작용제와의 복합 요법의 이점이 조사되었다(참조: Mahler R, J. Clin . Endocrinol. Metab.(1999) 84:1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care(1998) 21:87-92; Bardin CW(ed.), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6th Ed.(Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson J, et al., Ann . Intern . Med .(1994) 121:928-935; Coniff R, et al., Clin . Ther .(1997) 19:16-26; Coniff R, et al., Am . J. Med.(1995) 98:443-451; Iwamoto Y, et al., Diabet . Med .(1996) 13:365-370; Kwiterovich P, Am . J. Cardiol(1998) 82(12A):3U-17U). 이들 연구는 당뇨병 조절이 치료 요법(therapeutic regimen)에 이차 작용제의 추가에 의해 더욱 향상될 수 있음을 지시한다. 복합 요법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화학구조를 보유하는 화합물 및 한 가지 이상 추가적인 활성제를 포함하는 단일 제약학적 투약 제제의 투여, 그리고 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 개별 제약학적 투약 제제에서 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 가령, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질이 단일 경구 투약 조성물, 예를 들면, 정제 또는 캡슐에서 함께 인간 개체에 투여될 수 있고, 또는 각각의 활성제가 개별 경구 투약 제제에서 투여될 수 있다. 개별 투약 제제가 이용되는 경우에, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 한 가지 이상 추가적인 활성제는 본질적으로 동일한 시점에(즉, 동시에), 또는 개별적으로 엇갈린 시점에(즉, 순차적으로) 투여될 수 있다. 복합 요법은 이들 모든 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
복합 요법의 실례는 조절(당뇨병과 연관된 증상 또는 합병증의 발생 예방, 또는 당뇨병과 이의 관련된 증상, 합병증, 그리고 장애의 치료, 예방 또는 발병 위험 감소)에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 예로써, 비구아니드(가령, 메트포르민); 티아졸리딘디온(가령, 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 그리고 로시글리타존); 디펩티딜-펩티다아제-4("DPP4") 저해물질(가령, 빌다글립틴과 시타글립틴); 글루카곤유사 펩티드-1("GLP-1") 수용체 작동약(가령, 엑사나티드)(또는 GLP-1 모방체); PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범(汎) PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 디히드로에피안드로스테론(일명, DHEA 또는 이의 접합된 황산염 에스테르, DHEA-SO4); 항글루코코르티코이드; TNFα 저해물질; α-글루코시다아제 저해물질(가령, 아카보즈, 미글리톨, 그리고 보글리보스); 설포닐우레아(가령, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리내즈, 글리메피리드, 그리고 글리피지드); 프람린티드(인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체); 기타 인슐린 분비촉진물질(가령, 레파글리니드, 글리퀴돈, 그리고 나테글리니드); 인슐린(또는 인슐린 모방체); 글루카곤 수용체 길항물질; 위 저해 펩티드("GIP"); 또는 GIP 모방체, 그리고 비만, 고지질혈증, 동맥경화증 및/또는 대사 증후군을 치료하기 위한 하기에 논의된 활성제와 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.
복합 요법의 다른 실례는 비만 또는 비만-관련된 장애의 치료에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 예로써, 페닐프로판올아민, 펜테라민; 디에틸프로피온; 마진돌; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 펜티라민, β-3 아드레날린수용체 작동약 작용제; 시부트라민; 위장 리파아제 저해물질(가령, 올리스타트); 그리고 렙틴과 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다. 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 비만 또는 비만-관련된 장애를 치료하는데 이용되는 다른 작용제, 예를 들면, 카나비노이드-1("CB-1") 수용체 길항물질(가령, 리모나반트); PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 신경펩티드 Y; 엔테로스타틴; 콜레시스토키닌; 봄베신; 아밀린; 히스타민 H3 수용체; 도파민 D2 수용체; 멜라닌세포 자극 호르몬; 부신피질자극호르몬(corticotrophin) 방출 인자; 갈라닌; 그리고 감마 아미노 부티르산(GABA)과 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.
복합 요법의 또 다른 실례는 고지질혈증의 조절(가령, 고지질혈증과 이의 관련된 합병증의 치료)에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 예로써, 스타틴(가령, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 그리고 심바스타틴), CETP 저해물질(가령, 토르세트라핍); 콜레스테롤 흡수 저해물질(가령, 에제티미브); PPAR 알파 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 페노피브르산 유도체(가령, 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 그리고 베자피브레이트); 담즙산-결합 수지(가령, 콜레스티폴 또는 콜레스티라민); 니코틴산; 프로부콜; 베타 카로틴; 비타민 E; 또는 비타민 C와 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.
복합 요법의 다른 실례는 동맥경화증 조절에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 아래의 활성제: 항고지혈성제; 혈장 HDL-상승제; 항과콜레스테롤혈증제, 예를 들면, 콜레스테롤 생합성 저해물질, 예를 들면, 히드록시메틸글루타릴(HMG) CoA 환원효소 저해물질(일명, 스타틴, 예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 그리고 아토르바스타틴); HMG-CoA 신타아제 저해물질; 스쿠알렌 에폭시다아제 저해물질; 또는 스쿠알렌 합성효소 저해물질(일명, 스쿠알렌 신타아제 저해물질); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이효소(ACAT) 저해물질, 예를 들면, 멜리나미드; 프로부콜; 니코틴산과 이의 염, 그리고 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해물질, 예를 들면, β-시토스테롤; 담즙산 격리제 음이온 교환 수지, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교-연결된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL 수용체 유도물질; 피브레이트, 예를 들면, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 그리고 젬피브로질; 비타민 B6(일명, 피리독신)과 이의 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, HCl 염; 비타민 B12(일명, 시아노코발라민); 비타민 B3(일명, 니코틴산과 니아신아미드); 항-산화제 비타민, 예를 들면, 비타민 C와 E, 그리고 베타 카로틴; β-차단제; 앤지오텐신 II 길항물질; 앤지오텐신 전환 효소 저해물질; PPAR 알파 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 그리고 혈소판 응집 저해물질, 예를 들면, 섬유소원 수용체 길항물질(즉, 당단백질 IIb/IIIa 섬유소원 수용체 길항물질), 그리고 아스피린 중에서 한 가지 이상과 공동으로 투여된다. 앞서 언급된 바와 같이, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 한 가지 이상의 추가적인 활성제와의 조합, 예를 들면, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해물질(가령, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 그리고 심바스타틴)과 아스피린의 조합, 또는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해물질과 β-차단제의 조합으로 투여될 수 있다.
부가적으로, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물의 효과량 및 항고지혈성제; 혈장 HDL-상승제; 항과콜레스테롤혈증제, 예를 들면, 콜레스테롤 생합성 저해물질, 예를 들면, HMG-CoA 환원효소 저해물질; HMG-CoA 신타아제 저해물질; 스쿠알렌 에폭시다아제 저해물질, 또는 스쿠알렌 합성효소 저해물질(일명, 스쿠알렌 신타아제 저해물질); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이효소 저해물질; 프로부콜; 니코틴산과 이의 염; CETP 저해물질, 예를 들면, 토르세트라핍; 콜레스테롤 흡수 저해물질, 예를 들면, 에제티미브; PPAR 알파 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해물질; 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도물질; 클로피브레이트, 페노피브레이트, 그리고 젬피브로질; 비타민 B6과 이의 제약학적으로 허용되는 염; 비타민 B12; 항-산화제 비타민; β-차단제; 앤지오텐신 II 길항물질; 앤지오텐신 전환 효소 저해물질; 혈소판 응집 저해물질; 섬유소원 수용체 길항물질; 아스피린; 펜티라민, β-3 아드레날린 수용체 작동약; 설포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다아제 저해물질, 기타 인슐린 분비촉진물질, 그리고 인슐린으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 활성제의 치료 효과량이 앞서-기술된 치료에 유용한 제약학적 조성물의 제조에 함께 이용될 수 있다.
복합 요법의 추가적인 실례는 대사 증후군의 조절(가령, 대사 증후군과 이의 관련된 증상, 합병증과 장애의 치료)에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 예로써, 당뇨병, 비만, 고지질혈증, 동맥경화증, 및/또는 그들의 개별적으로 관련된 증상, 합병증과 장애를 조절하거나 치료하기 위한 앞서 언급된 활성제와 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 할로펜산(halofenic acid), 할로펜산의 에스테르, 또는 할로펜산의 다른 프로드러그, 바람직하게는 (-)-(4-클로로페닐)-(3-트리플루오르메틸페녹시)-아세트산 2-아세틸아미노에틸 에스테르(MBX-102)와 공동으로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명에서는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법을 제시한다.
본 발명에 유용한 DPP4 저해물질은 시타글립틴(Merck), 빌다글립틴(Novartis), BMS-477118(삭사글립틴)(Bristol-Myers Squibb), R1438(아미노메틸피리딘)(Roche), NVP DPP728(Novartis), PSN9301(Prosidion), P32/98(이소류신 티오졸리디드)(Probiodrug), GSK823093C(데나글립틴)(Glaxo Smithkline), SYR-322(알로글립틴)(Takeda), NN-7201(NovoNordisk), ALS2-0426(Alantos)이다(Green BD, Flatt PR, Bailey CJ, Dipeptidyl peptidase IB(DPP4) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of Type II diabetes, diabetes Vasc . Dis . Res . 2006, 3:159-165). 바람직한 DPP4 저해물질은 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 그리고 알로글립틴이다. 더욱 바람직한 CPP4 저해물질은 시타글립틴과 빌다글립틴이다.
화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 단일 용량 또는 개별 용량으로 투여된다. 단일 용량은 일일 1회 또는 일일 수회 투여된다. 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 개별 용량으로 투여되고, 이들 용량은 일일 1회 또는 일일 수회 투여될 수 있다.
화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 용량(dosing)은 동시에 투약되거나, 수분 내에 투약되거나, 또는시간차를 두고 투약될 수 있다. 예로써, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 아침에 함께 투약되고, 하루 동안 잔류물시간에는 추가로 투약되지 않을 수 있다. 대안으로, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 아침에 투약되고, 그 이후 저녁에 또는 식사후 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및/또는 a DPP4 저해물질이 2차로 투약된다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 일일 1회 또는 일일 수회, 또는 식사 전후에 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 용량을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응에 관련하여 치료를 언제, 그리고 어떻게 시작하고, 중단하고, 조정하고, 또는 종결할 지를 알 것이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질이 단일 용량으로 투여될 때, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 단일 알약, 단일 정제, 또는 단일 캡슐로 조제된다. 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질이 개별 용량으로 투여될 때, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 알약, 정제 또는 캡슐로 조제되고, 그리고 DPP4 저해물질은 개별 알약 또는 캡슐로 조제된다.
화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질이 개별 용량으로 투여될 때, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고, DPP4 저해물질이 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물의 투여 이후에 투여될 수 있다. 대안으로, DPP4 저해물질이 먼저 투여되고, 본 발명의 화합물이 DPP4 저해물질의 투여 이후에 투여될 수 있다. 첫 번째 투여와 두 번째 투여 사이에시간은 숙련된 의사에 의해 변경될 수 있다. 한 구체예에서, 첫 번째 투여(화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 또는 DPP4 저해물질) 직후에, 두 번째 투여(화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 또는 DPP4 저해물질)가 수행된다. 다른 구체예에서, 두 번째 투여는 첫 번째 투여후 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 또는 60분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간 내에 진행된다. 또 다른 구체예에서는 아침에 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 투여, 그 이후 저녁에 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 투여를 제시한다.
이에 더하여, 본 발명에서는 경구 용량 또는 주사가능 용량에서, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 단위 용량(unit dose)을 포함하는 키트를 제시한다. 단위 용량을 포함하는 이들 용기 이외에, II형 당뇨병, 비만, 고지질혈증, 동맥경화증과 대사 증후군 및/또는 그들의 개별적으로 관련된 증상, 합병증과 장애의 치료에서 이들 약물의 용법과 부수적 이익을 기술하는 정보 포장 삽입물(informational package insert)이 포함될 것이다. 바람직한 화합물 및 단위 용량은 앞서 기술된 것들이다.
본 발명의 다른 측면에서는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 글루코오스의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈당 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈당 수준은 혈액 또는 소변의 샘플로부터 혈당을 측정하는 다수의 상업적으로 가용한 글루코오스 모니터링 장치에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다. 혈당은 또한, 혈액 또는 소변 샘플을 필요로 하지 않는 상업적으로 가용한 혈당측정기에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 인슐린의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈액 인슐린 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈액 인슐린 수준은 혈액 또는 소변의 샘플로부터 인슐린을 측정하는 공지된 인슐린 모니터링 분석에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 인크레틴의 혈액 수준을 증가시키는 방법을 제시한다. 인크레틴은 GLP-1과 GIP이다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈액 인크레틴 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈액 인크레틴 수준은 공지된 인크레틴 모니터링 분석에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 혈중 중성지방 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈중 중성지방 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈중 중성지방 수준은 혈액의 샘플로부터 혈중 중성지방 수준을 측정하는 다수의 상업적으로 가용한 장치에 의해 용이하게 측정된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 위 배출을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈액 인크레틴 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈액 인크레틴 수준은 공지된 인크레틴 모니터링 분석에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체의 도세포에서 인슐린 생산을 증가시키는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 췌장의 도세포 또는 베타 세포에서 인슐린 생산을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 도세포와 베타 세포의 인슐린 생산은 공지된 분석법에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.
또 다른 측면에서, 본 발명에서는 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 도세포 기능을 보존하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 인슐린을 생산하는 도세포 또는 베타 세포의 능력의 기능을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 도세포와 베타 세포의 인슐린 생산은 공지된 분석법에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.
본 발명의 방법에 이용되는 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 치료적 투여를 위해 다양한 제제와 약제 내로 통합될 수 있다. 더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 적절한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합에 의해 제약학적 조성물로 조제될 수 있고, 그리고 고체, 반-고체, 액체 또는 가스 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사액, 흡입제와 에어로졸의 제조물로 조제될 수 있다. 따라서 이들 화합물의 투여는 경구, 볼점막, 직장, 비경구, 복막내, 피내, 경피 및/또는 기관내 투여를 비롯한 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 게다가, 이들 화합물은 전신 방식보다는 국소 방식으로, 저장소 또는 지속 방출 제제에 담겨 투여될 수 있다. 이에 더하여, 이들 화합물은 리포좀(liposome)에 담겨 투여될 수 있다.
화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체로 조제되고, 그리고 정제로 압축되거나, 또는 편의한 경구 투여를 위한 엘릭시르 또는 용액으로서 조제되거나, 또는 근육내 또는 정맥내 루트로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 경피 투여되고, 그리고 지속 방출 투약 형태 등으로 조제될 수 있다. 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물은 단독으로 투여되거나, 서로 조합으로 투여되거나, 또는 다른 공지된 화합물과 공동으로 이용될 수 있다.
본 발명에 이용하기 적합한 제제는 본 발명에 참조로서 편입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company(1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)에서 확인된다. 게다가, 약물 전달을 위한 방법의 짧은 재고를 위해, 본 발명에 참조로서 편입되는 Langer, Science(1990) 249:1527-1533을 참고한다. 본 명세서에 기술된 제약학적 조성물은 당업자에게 공지된 방식으로, 즉, 전통적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-만들기, 연화, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 아래의 방법과 부형제는 단지 실례일 뿐이며 본 발명을 결코 한정하지 않는다.
주사의 경우에, 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 이들을 수성 또는 비-수성 용매, 예를 들면, 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜; 그리고 원하는 경우에, 전통적인 첨가제, 예를 들면, 용해화제, 등장성제, 현탁제, 유화제, 안정화제 및 보존제에서 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조물로 조제될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 융화성 완충액, 예를 들면, Hanks 용액, 링거 용액, 또는 생리 염수 완충액에서 조제될 수 있다. 경점막 투여의 경우에, 투과되는 장벽에 적합한 침투제(penetrant)가 제제에 이용된다. 이런 침투제는 당분야에 널리 알려져 있다.
경구 투여의 경우에, 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 당분야에 널리 공지된 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 용이하게 조제될 수 있다. 이런 담체는 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위하여, 이들 화합물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친지성과 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 조제될 수 있도록 한다. 경구 이용을 위한 제약학적 제조물은 이들 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 생성된 혼합물을 선택적으로 분쇄하고, 그리고 원하는 경우에, 적절한 보조제를 첨가한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어(core)를 획득함으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당류; 셀룰로오스 제조물, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예를 들면, 교차-연결된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 농축된 당 용액이 이용될 수 있고, 이는 선택적으로, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 그리고 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 색소가 활성 화합물 용량을 확인하거나 또는 이들의 상이한 조합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 이용될 수 있는 제약학적 제조물에는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 그리고 젤라틴과 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연성 밀봉 캡슐이 포함된다. 이들 푸시-핏 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토오스, 접합제, 예를 들면, 전분 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘, 그리고 선택적으로, 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 이에 더하여, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이런 투여에 적합한 용량으로 존재해야 한다.
볼점막 투여의 경우에, 조성물은 전통적인 방식으로 조제된 정제 또는 마름모꼴정제의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우에, 본 발명에 따라 이용되는 화합물은 적절한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스의 이용으로 압력 팩(pressurized pack) 또는 분무기로부터, 또는 추진제-없는 건조-분말 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 외형(aerosol spray presentation)의 형태로 편의하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약 단위(dosage unit)는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 이용을 위한 예로써, 젤라틴의 캡슐과 카트리지는 상기 화합물과 적절한 분말 기부, 예를 들면, 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 포함함으로써 조제될 수 있다.
이들 화합물은 주사, 예를 들면, 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제를 포함하는 단위 투약 형태, 예를 들면, 앰풀 또는 다중용량(multidose) 용기에 담겨 제공될 수 있다. 이들 조성물은 유성 또는 수성 운반제에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 그리고 조제 작용제(formulator agent), 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제약학적 제제에는 물-용해성 형태에서 활성 화합물의 수성 용액이 포함된다. 부가적으로, 이들 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 운반제에는 지방 오일, 예를 들면, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 또는 중성지방, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한, 적절한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 포함할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용에 앞서, 적절한 운반제, 예를 들면, 무균 발열원-없는 물로 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
이들 화합물은 또한, 예로써 체온에서 용해되지만 실온에서 고체인 전통적인 좌약 기부(suppository base), 예를 들면, 코코아 버터, 카보왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드를 포함하는 직장 조성물, 예를 들면, 좌약 또는 정체 관장(retention enema)으로 조제될 수 있다.
앞서 기술된 제제에 더하여, 이들 화합물은 또한, 저장소 제조물로서 조제될 수 있다. 이런 장기 작용 제제는 이식 (가령, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서 이들 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질(가령, 허용되는 오일에서 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로 조제되거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 조제될 수 있다.
대안으로, 소수성 제약학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀과 에멀젼은 소수성 약물에 대한 전달 운반제 또는 담체의 널리 공지된 실례이다. 바람직한 구체예에서, 장기-순환, 즉, 스텔스(stealth) 리포좀이 이용될 수 있다. 이런 리포좀은 Woodle, et al., U.S. 특허 No. 5,013,556에서 전반적으로 기술된다. 본 발명의 화합물은 또한, 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치, 예를 들면, U.S. 특허 No. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719에서 기술된 것들에 의해 투여될 수 있다.
일반적으로 독성이 더욱 강하긴 하지만, 일정한 유기 용매, 예를 들면, 디메틸설폭시드("DMSO") 역시 이용될 수 있다. 부가적으로, 이들 화합물은 치료제를 포함하는 지속-방출 시스템, 예를 들면, 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스(semipermeable matrix)를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 유형의 지속-방출 물질은 확립되어 있고 당업자에 의해 널리 공지되어 있다. 지속-방출 캡슐은 그들의 화학적 특성에 따라, 수시간 내지 최대 100일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다.
이들 제약학적 조성물은 또한, 적절한 고형 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이런 담체 또는 부형제의 실례에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 그리고 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 이용하기 적합한 제약학적 조성물에는 활성 성분이 치료 효과량으로 내포되는 조성물이 포함된다. 당연히, 투여되는 조성물의 양은 치료되는 개체, 개체의 체중, 고통의 심각도, 투여 방식, 그리고 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. 효과량의 결정은 특히, 본 명세서에 제공된 상세한 개시에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 임의의 화합물에서, 치료 효과량은 세포 배양 분석, 동물 모형, 또는 인간 개체의 미세용량(microdosing)으로부터 초기에 산정될 수 있다.
게다가, 본 명세서에 기술된 화합물의 독성 및 치료 효능은 예로써, LD50(개체군의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(개체군의 50%에서 치료 효과적인 용량)을 측정함으로써, 세포 배양액 또는 실험동물에서 표준 제약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이에 용량 비율(dose ratio)은 치료 지수(therapeutic index)이고 LD50과 ED50 사이에 비율로서 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 이용되면 비-독성인 용량 범위를 공식화하는데 이용될 수 있다. 이들 화합물의 용량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 이용된 투약 형태 및 이용된 투여 루트에 따라, 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제제, 투여 루트 및 용량은 환자의 상태를 고려하여, 개별 의사에 의해 선택될 수 있다(예로써, Fingl, et al., 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1 참조).
단일 투약 형태를 생산하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 화학식 (I) -(XIV)의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유동물 종, 그리고 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 하지만, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물에 대한 적절한 단위 용량은 바람직하게는, 0.1 ㎎ 내지 대략 1000 ㎎의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 대략 500 ㎎이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 대략 300 ㎎이다. 이보다 더욱 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 대략 100 ㎎이다. 이런 단위 용량은 일일 1회 이상, 예를 들면, 일일 2, 3, 4, 5 또는 6회, 하지만 바람직하게는 일일 1 또는 2회 투여될 수 있고, 따라서 70 ㎏ 성인에 대한 총 용량은 투여마다 개체의 체중 ㎏당 0.001 내지 대략 15 ㎎의 범위 내에 있다. 바람직한 용량은 투여마다 개체의 체중 ㎏당 0.01 내지 대략 1.5 ㎎이고, 그리고 이런 치료는 수주 또는 수개월 동안, 그리고 일부 사례에서, 수년 동안 연장될 수 있다. 하지만, 당업자가 인식하는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별과 식이; 투여시간과 루트; 배출 속도; 이전에 투여되었던 다른 약물; 그리고 치료 중인 특정 질환의 심각도를 비롯한 다양한 인자에 좌우되는 것으로 이해될 것이다.
전형적인 용량은 일일 1회 또는 일일 수회 복용되는 1 ㎎ 내지 대략 100 ㎎ 또는 1 ㎎ 내지 대략 300 ㎎ 정제, 또는 일일 1회 복용되고 비례적으로 더욱 높은 함량의 활성 성분을 포함하는 일시-방출 캡슐 또는 정제일 수 있다.시간-방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 물질, 삼투압에 의해 천천히 방출하는 캡슐, 또는 제어된 방출의 임의의 다른 공지된 수단에 의해 달성될 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 사례에서 이들 범위 외부의 용량을 이용하는 것이 필요할 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응에 관련하여 치료를 언제, 그리고 어떻게 시작하고, 중단하고, 조정하고, 또는 종결할 지를 알 것이다.
앞서 제시된 조성물, 방법과 키트의 경우에, 당업자는 이들 각각에서 이용을 위한 바람직한 화합물이 앞서 바람직한 것으로 언급된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 이들 조성물, 방법과 키트에 대한 더욱 바람직한 화합물은 하기의 무제한적 실시예에서 제공된 화합물이다.
화학적 실시예
일반적인 방법. 수분 및/또는 산소 민감성 재료를 필요로 하는 모든 작업은 건성 질소의 공기 하에 미리 건조된 글라스웨어에서 수행되었다. 달리 명시되지 않으면, 재료는 상업적으로 가용한 공급원으로부터 입수되고 추가 정제 없이 이용되었다.
플래시 크로마토그래피는 Still, Kahn, 그리고 Mitra의 프로토콜(J. Org . Chem.(1978) 43, 2923)에 따라 E. Merck 실리카 겔 60(240-400 mesh)에서 수행되었다. 박막 크로마토그래피는 E. Merck로부터 구입된 프리코트(precoat) 플레이트(실리카 겔 60 PF254, 0.25 mm)를 이용하여 수행되고, 그리고 반점은 장파 자외선(long-wave ultraviolet light), 그 이후에 적절한 염색 시약(staining reagent)으로 가시화되었다.
핵 자기 공명("NMR") 스펙트럼은 Varian Inova-400 공명 분광계에서 기록되었다. 1H NMR 화학적 이동(chemical shift)은 TMS 또는 잔여 용매 신호(residual solvent signal)(CHCl3=δ 7.24, DMSO = δ 2.50)를 내부 표준(internal standard)으로 이용한 테트라메틸실란("TMS")으로부터 백만 분율(part per million)(δ) 다운필드(downfield)로 제공된다. 1H NMR 정보는 아래의 양식으로 표로 작성된다: 양성자의 총수, 다중도(multiplicity)(s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항), 결합 상수(coupling constant)(J)(Hertz), 그리고 선별된 사례에서, 위치 지정(position assignment). 접두사 app는 정확한 신호 다중도(signal multiplicity)가 정해지지 않은 경우에 때때로 적용되고, 그리고 br은 문제의 신호가 확장되었음을 지시한다.
이들 화합물은 ChemBioDraw Ultra Version 11.0을 이용하여 명명되었다.
LCMS 분석은 Phenomenex Luna 5 마이크론 C18 칼럼이 설치된 PE SCIEX API 2000 분광계를 이용하여 수행되었다.
사전 HPLC를 Phenomenex column(Gemini 10 m, C18, 110A) 및 UV/VIS 156 검출기를 사용한 Gilson HPLC 215 액체 핸들러에서 수행하였다.
출발 물질의 생산이 특별히 기술되어 있지 않을 때, 화합물은 공지이거나 당업계에서 알려지거나 실시예에서 개시된 방법과 유사하게 제조된 것일 수 있다. 당업자는 본 명세서에서 기술된 합성 방법론이 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법을 오직 대표하는 것일 뿐, 다른 잘 알려진 방법을 유사하게 사용할 수 있음을 올바로 인식할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 하기 예시에 의해 더욱 예시되지만, 이에 한정되지 않는다.
중간체의 제조
중간체 1
(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메탄올(2)
Figure pct00036
단계 A: 에탄올(20 mL)에 녹인 에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(2.5 g, 13.4 mmol)의 용액에 페닐히드라진 및 아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 교반하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 두 가지 위치이성질체를 함유하였고 그 중 원하는 것은 덜 극성이다. 혼합물을 크로마토그래피(헥산에서 0-20% EtOAc)에 의해 황색 오일로서 에스테르(1)를 얻었다.
단계 B: 에스테르(1)(0.95 g, 3.68 mmol)를 무수 THF(4 mL)에 용해시켰고, 질소하에서 0℃로 식혔다. THF(1.0 M, 4.05 mL, 4.05 mmol)에 녹인 수산화 알루미늄 리튬을 10분 동안 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액은 상온까지 데워지도록 놔두었고, 한 시간 동안 추가로 교반하였다. 용액을 0℃로 식혔고, 에틸 아세테이트(5 mL)에 이은 포화 황산 나트륨 수성 용액(5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 합한 여액을 황산 나트륨에서 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 오일로서 원하는 알코올(2)을 얻었다.
중간체 2
5-(브로모메틸)-4-페닐-1,2,3-티아디아졸(5)
Figure pct00037
단계 A: 에탄올(35 mL)에 녹인 프로피오페논(2.5 g, 18.6 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설포노히드라자이드(3.53 g, 20.5 mmol)에 이어 아세트산(0.35 mL)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 환류시키고, 상온으로 식혔다. 용매를 진공에서 제거하였고, 잔류물을 메탄올로 헹구었다. 백색 고체 산물 (E)-4-메틸-N'-(1-페닐프로필리덴)벤젠설포노히드라자이드(3)를 여과에 의해 수득하였다.
단계 B: 히드라존(3)(3.0 g, 9.9 mmol)을 티오닐 클로라이드(10 mL)에 용해시키고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 수산화나트륨의 수성 용액(1.0 N, 50 mL)에 천천히 부었다. 용액을 DCM으로 추출하고, 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 오일로서 5-메틸-4-페닐-1,2,3-티아디아졸(4)을 얻었다.
단계 C: 테트라클로로메탄(40 mL)에 녹인 티아디아졸(4)(1.6 g, 9.08 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(3.23 g, 18.2 mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.314g, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 용액은 24시간 동안 환류시켰다. 용액이 상온으로 식은 뒤, 테트라클로로메탄을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔(헥산에서 0-30% EtOAc)에서 색층 분리하여 5-(브로모메틸)-4-페닐-1,2,3-티아디아졸(5)을 분리하였다.
중간체 3
(1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄올(8)
Figure pct00038
단계 A: 메탄올(50 mL)에 녹인 아닐린(2.3 mL, 25 mmol)의 용액에 에틸 글리옥살레이트를 첨가하였다. 용액을 3.5시간 동안 환류시키고, 상온으로 식혔고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 오일(6)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 에탄올(30 mL)에 녹인 에틸2-메톡시-2-(페닐아미노)아세테이트(6)(3.13 g, 15 mmol)의 용액에 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠(4.4 g, 22.5 mmol) 및 탄산칼륨(4.14 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 식힌 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사전 HPLC에 의해 정제하여 에틸 1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(7)를 얻었다.
단계 C: 에스테르(7)(0.80 g, 3.70 mmol)를 무수 THF(4 mL)에 용해시키고, 질소 하에서 0℃까지 식혔다. THF(1.0 M, 3.7 mL, 3.7 mmol)에 녹인 수산화 알루미늄 리튬을 10분 동안 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 상온까지 데워지도록 놔두었고 60분 동안 추가로 교반하였다. 용액을 0℃로 식혔고 및 에틸 아세테이트(5mL)에 이은 포화 황산 나트륨 수성 용액(5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다.합한 여액을 황산 나트륨에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 알코올(8)을 얻었다.
중간체 4
5-(브로모메틸)-1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸(11)
Figure pct00039
단계 A: 아세톤(20 mL)에 녹인 에틸 3-메틸피라졸-5-카르복실레이트(5.04 g, 0.032 mol)의 용액에 K2CO3(18.14 g)에 이어 1-아이오도-2-메틸프로판(22.21 g)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물은 두 가지 위치이성질체를 함유하였고 그 중 원하는 것은 덜 극성이다. 실리카 겔에서의 플래쉬 크로마토그래피(헥산에서 0-30% EtOAc)에 의한 정제에서 무색 액체로서 2.14 g의 에틸 1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(9)를 얻었다. 1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ: 6.61(s, 1H), 4.38-4.24(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.24-2.13(m, 1H), 1.36(t, J = 7.1Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 B: 0℃에서 THF(10 mL)에 녹인 에틸 1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(9)(1.99 g, 9.46 mmol)에 THF(1M, 15 mL, 15 mmol)에 녹인 수산화 알루미늄 리튬 용액을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후에, 10 mL의 EtOAc를 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 더 교반하였고, 셀리트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 무색 액체로서 1.73의 원하는 알코올(10)을 공급하기 위하여 여과액을 EtOAc 및 H2O/식염수 사이로 분리하여 H2O/식염수로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 산물은 이후의 브롬화 단계에서 바로 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 5.97(s, 1H), 4.62(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 2.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 0.90(d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 C: 0℃에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 천연의 에틸(1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(10)(1.72 g) 및 PPh3(2.99g)의 용액에 CBr4(3.76 g)를 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔에서의 플래쉬 크로마토그래피(헥산에서 0-40% EtOAc)에 의한 정제에서 무색 액체로서 1.614 g의(브로모메틸)-1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸(11)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.05(s, 1H), 4.43(s, 2H), 3.85(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38-2.24(m, 1H), 2.23(s, 3H), 0.94(d, J = 6.7 Hz, 6H).
중간체 5
에틸2-(2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)시클로프로필)아세테이트(20)
Figure pct00040
단계 A: 350-mL 압력관에 N2하에서 4-브로모-2,6-디플루오로페놀(23.82 g, 0.11 mol), 트리에틸아민(55 mL, 0.39 mol), 에틸 아크릴레이트(34.27 g, 0.34 mol), DMF(50 mL), 팔라듐(II) 아세테이트(1.29 g, 5.75 mmol), 및 트리-o-톨리포스파인(2.34 g, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 유리관에 밀봉하여 110℃에서 밤새 교반하였다(21시간). 반응을 상온으로 식혔고, EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 셀리트를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다(100 mL ×3). 여과액을 2N HCl를 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하였고, 수성 상을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후 물((100 mL × 2), 식염수(100mL)로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 헵탄(200 mL)을 첨가하였고, 용액을 진공에서 농축하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 헵탄(50 mL × 2)으로 세척하고, 연한-황색 고체로서 원하는 산물(12)(17.09 g)을 공급하기 위하여 건조하였다. 모액은 옅은-황색 고체로서 추가로 원하는 산물(4.29 g)을 얻기 위하여 농축시켰다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.50(d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09(d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.29(d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.54(br, 1H), 4.26(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33(t, J = 7.1Hz, 3H).7000
단계 B: 0℃에서 에스테르(150 mL)에 녹인 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(TCI-America catalogue # M0527, 10 g 건조 중량 기반, 0.068 mol)의 혼합물을 물(21 mL)에 녹인 KOH(12.60 g)의 차가운 용액에 첨가하였다. 2분 간 교반한 후, 생성된 디아조메탄의 황색 에스테릴 용액 부분에 0℃에서 에스테르(100 mL)에 녹인 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)아크릴레이트(12)(2.28 g, 0.010 mol)의 용액을 첨가하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.372g, 1.66 mmol)의 부분에 이어 디아조메탄 용액의 추가적 부분을 첨가하였다. 이 절차는 디아조메탄 용액 및 팔라듐(II) 아세테이트를 모두 첨가할 때까지 계속되었다. 생성된 어두운 혼합물을 05℃에서 4시간 동안 교반하였고, 아세트산(6drops)을 임의의 과량의 시약을 퀀칭시키기 위하여 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔(헥산에서 0-30% EtOAc)에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 2.04 g의 원하는 산물(13)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.67(d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.05(br, 1H), 4.20(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45-2.40(m, 1H), 1.87 1.74(m, 1H), 1.39 1.14(m, 5H).
단계 C: DMF(15 mL)에 녹인 에틸2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐) 시클로프로판카르복실레이트(13)(2.04 g, 8.4 mmol) 및 K2CO3(1.69 g, 12.2 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드(1.88g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였고 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분리하였다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하였고, 황산 나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔(헥산에서 0-20% EtOAc)에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에서 백색 고체로서 2.76 g의 원하는 산물(14)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.43(m, 2H), 7.38-7.32(m, 3H), 6.62(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 4.19-4.11(m, 2H), 2.43-2.38(m, 1H), 1.89-1.76(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.29-1.15(m, 4H).
단계 D: 0℃에서 THF(10mL)에 녹인 에틸 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)시클로 프로판카르복실레이트(14)(2.74 g, 8.24 mmol)의 용액에 LiAlH4(에스테르에서 1 N, 12.5 mL)를 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 8 mL의 EtOAc를 첨가하여, 용액을 10분 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 혼합물을 10분 동안 추가로 교반하였고, 셀리트를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 무색 액체로서 2.25 g의 원하는 산물(15)로 제공하기 위하여 EtOAc 및 H2O/식염수 사이로 분리하고, H2O/식염수로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시키고 및 진공에서 농축하였다. 산물은 이후의 스원 산화(Swern oxidation)에 바로 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 7.39(m, 2H), 7.39-7.33(m, 3H), 6.59(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 3.68-3.51(m, 2H), 1.81-1.68(m, 1H), 1.47-1.20(m, 1H), 1.02-0.83(m, 2H).
단계 E: DMSO(2.5 mL)를 78℃에서 무수물 CH2Cl2(15 mL)에 녹인 옥살릴 클로라이드(2.12 g, 16.7 mmol)의 용액에 첨가하였고, 이후 CH2Cl2(5 mL)에 녹인(2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-시클로프로필)메탄올(15)(2.25 g, 7.75 mmol)의 용액에 이어 Et3N(5.6 mL)을 첨가하였다. 실리카 겔(0-30%)에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에서 무색 액체로서 2.07 g의 원하는 산물(16)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 9.37(s, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.40-7.29(m, 3H), 6.65(d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13(s, 2H), 2.59-2.45(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.78-1.65(m, 1H), 1.51-1.36(m, 1H).
단계 F, G 및 H: 이들 반응은 US 특허(US 2004/0092538, pp40-41)에서 기술된 프로토콜에 따라 수행되었다.
단계 I: EtOAc/EtOH(5 mL/10 mL)에 녹인 에틸2-(2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필) 아세테이트(19)(0.782 g, 2.25 mmol)의 용액에 159 mg의 10% Pd/C을 첨가하였고, 혼합물은 H2 풍선 하에서 밤새 교반하였다. 셀리트를 통한 여과 및 WtOH를 사용한 세척 후, 여과액을 진공에서 농축하여 옅은-황색 액체로서 0.508 g의 원하는 산물(20)을 얻었다. 산물은 이후의 결합에 바로 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 6.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96(br, 1H), 4.23-4.05(m, 2H), 2.50-2.26(m, 2H), 1.70-1.66(m, 1H), 1.33-1.19(m, 4H), 0.97-0.79(m, 2H).
중간체 6
(4-이소프로폭시-2-메틸티아졸-5-일)메탄올(23)
Figure pct00041
단계 A: 톨루엔(30 mL)에 녹인 브로모말로네이트(7.1 g, 29.7 mmol)의 용액에 티아세트아미드(2.23 g, 29.7 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 용액을 식혔고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 물, 포화 나트륨 바이카르보네이트 및 식염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하여 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 고체(21)를 차가운 에스테르로 세척하였고, 여과에 의해 수득하였다.
단계 B: DMF(2 mL)에 녹인(21) 및 2-아이오도프로판의 용액에 수산화 나트륨(60%, 0.026 g, 0.646 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 식힌 후, 물을 첨가하였고(2 mL) 용액은 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 예상된 산물(22)을 얻었다.
단계 C: 에스테르(22)(0.310 g, 1.35 mmol)를 무수 THF(4 mL)에 용해시켰고, 질소 하에서 0℃로 식혔다. THF(1.0 M, 1.6 mL, 1.6 mmol)에 녹인 수산화 알루미늄 리튬을 10분 동안 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 상온까지 데워지도록 놔두었고 및 60분 동안 추가로 교반하였다. 용액을 0℃로 식혔고 및 에틸아세테이트(5 mL)에 이은 포화 황산 나트륨 수성 용액(5mL)의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시켰고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다.합한 여액을 황산 나트륨에서 건조시키고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 알코올(23)을 얻었다.
중간체 7
메틸 2-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세테이트(26)
Figure pct00042
단계 A: 0℃에서 벤젠(5 mL) 및 수산화 나트륨(680 mg, 17.01, mmol, 미네럴 오일에서 60%)의 혼합물에 트리에틸포스포노아세테이트(1.82 mL, 9.08 mmol)를 천천히 첨가하였고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 벤젠(1 mL)에 녹인 6-메톡시-3, 4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-원(1g, 5.67 mmol)을 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응에 물(20 mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-에틸 2-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-일리덴)아세테이트(24)를 얻었다.
단계 B: 에탄올(20 mL)에 녹인(E)-에틸2-(6-메톡시-3, 4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-일리덴)아세테이트(24)(810 mg, 3.29 mmol)의 용액에 Pd/C(81 mg, 10% Degussa type)를 첨가하였다. 수소 가스의 풍선을 첨가하였고, 반응은 수소를 빼내었다가 다시 채우기를 세 번 하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하여 에틸 2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세테이트(25)를 얻었고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다.
단계 C: 0℃에서 디클로로메탄(31 mL)에 녹인 에틸-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세테이트(25)(766 mg, 3.09 mmol)에 트리브롬화 붕소(2.92 mL, 30.9 mmol)를 첨가하였고, 세 시간 동안 교반하였다. 반응은 메탄올을 사용하여 극도로 천천히 퀀칭시켰고, 포화 나트륨 바이카르보네이트를 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸2-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세테이트(26)을 얻었다.
중간체 8
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(30)
Figure pct00043
단계 A: 2,6-디플루오로페놀(25g, 192 mmol), 헥사메틸렌테트라민(26 g, 192 mmol) 및 트리플루오로아세트산(190 mmol)의 용액을 밤새 환류하였다. 반응을 식힌 후 물(200 mL)로 희석하였고, 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 상은 10% 수성 탄산칼륨(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 상은 농축된 히드로클로르산으로 산성화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서 3,5-디플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드(27)를 얻었다. 원하는 산물이 원래 수성 상으로부터 침전되기 시작할 때, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상을 여과하여 긴 백색 결정으로서 산물을 얻었다.
단계 B: 디메틸포름아미드(100 mL)에 녹인 3,5-디플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드(27)(8.26 g, 52.2 mmol), 및 탄산칼륨(14.4 g, 104.4 mmol)의 혼합물에 벤질클로라이드(7.2 mL, 62.7 mmol)를 첨가하고 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응은 물로 희석하였고 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드(28)를 얻었다.
단계 C: 테트라히드로푸란(53 mL)에 녹인 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드(28)(1.32 g, 5.34 mmol) 및 (1-에톡시카르보닐에틸리덴)트리페닐 포스포란(2.32 g, 6.41 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응은 진공에서 농축하였고, 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-에틸3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트(29)를 얻었다.
단계 D: 에탄올(25 mL)에 녹인(E)-에틸3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트(29)(1.4 g, 4.21 mmol)의 용액에 Pd/C(140 mg, 10% Degussa type)를 첨가하였다. 수소 가스의 풍선을 첨가하였고, 반응은 수소를 빼내었다가 다시 채우기를 세 번 하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하였고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(30)를 얻었다.
중간체 9
에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(34)
Figure pct00044
단계 A: 디메틸포름아미드(30 mL)에 녹인 3,5-디플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드(2.55 g, 16.3mmol), 및 탄산칼륨(4.5 g, 32.3 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드(1.2 mL, 19.4 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응은 물로 희석하였고, 에틸아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,5-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(31)를 얻었다.
단계 B: 리튬디이소프로필아미드(5 mL, 10.1 mmol, 2M 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠)에 -78℃에서 테트라히드로푸란(4 mL)에 녹인 에틸 이소부티레이트(1.36 mL, 10.1 mmol)의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 3,5-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(31)(754 mg, 4.38 mmol)을 첨가하였고, 반응은 상온까지 데워지도록 밤새 놔두었다. 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트(32)를 얻었다.
단계 C: 0℃에서 에틸3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트(32)(200 mg, 0.69 mmol), 트리에틸실란(62 mL, 0.76 mmol) 및 디클로로메탄(2 mL)의 용액에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에스테레이트(95 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 아직 존재했으므로, 추가로 0.5 mL의 트리에틸 실란 및 0.5 mL의 붕소 트리플루오라이드디에틸 에스테레이트를 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응은 포화 나트륨 바이카르보네이트로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(33)를 얻었다.
단계 D: 0℃에서 디클로로메탄(6 mL)에 녹인 에틸3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(33)(155.7 mg, 0.57 mmol)에 트리브롬화 붕소(0.54 mL, 5.71 mmol)를 첨가하고 세 시간 동안 교반하였다. 반응은 에탄올로 극도로 천천히 퀀칭시켰고, 포화 나트륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(34)를 얻었다.
중간체 10
에틸 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시벤질옥시)아세테이트(37)
Figure pct00045
단계 A: 테트라히드로푸란: 메탄올(2: 1)(22 mL)에 녹인 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드(1g, 4.03 mmol)의 용액에 수산화 붕화 나트륨(304 mg, 8.1 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 희석하였고, 에틸아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올(35)을 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란(35 mL)에 녹인(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올(35)(890 mg, 3.56 mmol)의 용액에 수산화 나트륨(156 mg, 3.91 mmol, 미네럴 오일에서 60%)을 첨가하고 30분 동안 상온에서 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.44 mL, 3.91 mmol)를 첨가하고 반응을 밤새 교반하였다. 반응은 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤질옥시)아세테이트(36)를 얻었다.
단계 C: 에탄올(25mL)에 녹인 에틸 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤질옥시)아세테이트(36)(363 mg, 1.08 mmol)의 용액에 Pd/C(36 mg, 10% Degussa type)를 첨가하였다. 수소 가스의 풍선을 첨가하였고 반응은 수소를 빼내었다가 다시 채우기를 세 번 하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시벤질옥시) 아세테이트(37)를 얻었다.
중간체 11
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-원(40) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-원(41)
Figure pct00046
단계 A: DMF(8 mL)에 녹인 에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(30)(930 mg, 3.81 mmol), 및 탄산칼륨(1.05 g, 7.62mmol)의 혼합물에 벤질 클로라이드(0.53 mL, 4.57 mmol)를 첨가하고 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응은 물로 희석하였고, 에틸아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트(38)를 얻었다.
단계 B: 테트라히드로푸란(10 mL), 물(10 mL), 및 메탄올(20 mL)에서 녹인 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트(38)(1.09 g, 3.26 mmol)의 혼합물에 수산화리튬(547 mg, 13.04 mmol)를 첨가하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축시키고, 1 N 히드로클로르산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(39)를 얻었다.
단계 C: 0℃에서 테트라히드로푸란(2.5 mL)에 녹인 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(0.99 g, 3.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.50mL, 3.57 mmol) 및 염화 피바로일(0.44 mL, 3.57 mmol)을 첨가하였고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 분리 플라스크에서, (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-원(0.48 g, 2.69 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고 -78℃까지 식혔다. nBuLi(1.77 mL, 2.69 mmol, 헥산에서 1.52 M)을 첨가하였고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산의 용액에(R)-4-벤질옥사졸리딘-2-원 용액을 첨가하고 -78℃에서 3시간 동안, 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응은 포화 염화 암모늄으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ((R)-4-벤질-3-((R)-3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-원 및 ((R)-4-벤질-3-((S)-3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-원의 두 가지 편좌우이성체를 얻었다.
중간체 12
에틸 2-(4-하이드록시페닐티오)아세테이트(42)
Figure pct00047
단계 A: 테트라히드로푸란(2 mL)에 녹인 4-머캅토페놀(49.7 mg, 0.39 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(128 mg, 0.39 mmol) 및 에틸브로모아세테이트(44 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였고, 반응은 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응은 물로 희석하였고, 에틸아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(4-하이드록시페닐티오)아세테이트(42)를 얻었다.
중간체 13
(5-페닐티아졸-4-일)메탄올(44)
Figure pct00048
단계 A: 에탄올(65 mL)에 녹인 나트륨 시아니드(0.32 g, 6.5 mmol)의 현탁액에 에탄올(30mL)에 녹인 O-에틸 벤조티오에이트(8.3g, 49.9 mmol) 및 에틸 이소시아노아세테이트(6.03 mL, 54.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응은 50℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-페닐티아졸-4-카르복실레이트(43)를 얻었다.
단계 B: 0℃에서 테트라히드로푸란(43 mL)에 녹인 에틸 5-페닐티아졸-4-카르복실레이트(43)(1g, 4.28 mmol)의 용액에 수산화 암모늄 리튬(4.3 mL, 4.28mmol, 테트라히드로푸란에서 1 M)을 첨가하였고, 반응은 상온까지 데워지도록 밤새 놓아두었다. 반응은 물로 퀀칭시키고, 셀리트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-페닐티아졸-4-일)메탄올(44)를 얻었다.
중간체 14
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트(46)
Figure pct00049
화합물(46)은 Synthesis 2000, 13, 1917-1924에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 6.83(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28(q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.27(t, J = 16 Hz, 2H), 1.3(d, J = 7.2 Hz, 2H).
중간체 15
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-플루오로프로파노에이트(48)
Figure pct00050
단계 A: 수산화 나트륨(0.3 g, 7.5 mmol)에 상온에서 무수 THF(10 mL)에 녹인 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드(1.2 g, 5 mmol) 및 트리에틸2-플루오로-2-포스포노아세테이트(1.2 g, 6mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응은 2시간 동안 교반하였고 H2O로 퀀칭시켰다. 산물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 H2O, 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일(47)(1 g)을 얻었다.
단계 B: 화합물(47)을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고, 용액에 100 mg의 10%Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선과 함께 24시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통한 여과 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 고체(48)(0.6 g)를 얻기 위하여 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 6.81(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.2(br, 1H), 5.05(ddd, J =52, 7, 4 Hz, 1H), 4.24(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.2-3(m, 2H), 1.28(d, J =7.2 Hz, 2H).
중간체 16
에틸 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시벤질)시클로프로판카르복실레이트(52)
Figure pct00051
단계 A: 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 용액(30 mL, 30 mmol)을 0℃, 질소 하에서 무수 THF(25 mL)에 녹인 메톡시 메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드(10.3 g, 30mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 15분 후, THF(25 mL)에 녹인 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드(5 g, 20 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응은 2시간 동안 교반하였고 H2O로 퀀칭시켰다. 산물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 H2O, 식염수로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일(5 g)을 얻었다. 분리된 오일을 THF(100 mL) 및 2 N HCl(50 mL) 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반시켰다. THF를 증발시키고, 잔류물을 H2O 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 H2O, 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 및 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일(49)(3.3 g)을 얻었다.
단계 B: 수산화 나트륨(0.24 g, 6 mmol)을 상온에서 무수 THF(20 mL)에 녹인 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)아세트알데히드(49)(1.3 g, 5 mmol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트( 1.3 g, 6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응은 5시간 동안 교반시켰고, H2O로 퀀칭시켰다. 산물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 H2O, 식염수로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일(50)(1.1 g)을 얻었다
단계 C: 0℃에서 에스테르(150 mL)에 녹인 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(10 g 건조 중량 기반, 0.068 mol)의 혼합물에 물(21 mL)에 녹인 KOH(12.60 g)의 차가운 용액을 한 방울 씩 첨가하였다. 2분 동안 교반시킨 후 최상층에 생성된 디아조메탄의 황색 에스테릴 용액을 0℃에서 에스테르(50mL)에 녹인 에틸(E)-에틸 4-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)부트-2-에노에이트(50)(1.1 g, 3.3 mol)의 용액을 팔라듐(II) 아세테이트(0.4 g, 1.78 mmol)와 함께 번갈아 첨가하였다. 생성된 어두운 혼합물은 0~5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 원하는 산물(51)(1 g)을 얻었다.
단계 D: 에스테르(51)를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고, 용액에 100 mg의 10%Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선과 함께 밤새 교반시켰다. 셀리트를 통한 여과 후, 에틸 아세테이트로 세척하였고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일(52)(0.7 g)을 얻었다1H NMR(400MHz, CDCl3) d: 6.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96(br, 1H), 4.23-4.05(m, 2H), 2.50-2.26(m, 2H), 1.70-1.66(m, 1H), 1.33-1.19(m, 4H), 0.97-0.79(m, 2H).
중간체 17
에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(53)
Figure pct00052
단계 A: 350-mL 압력-유리에 4-브로모-2,6-디플루오로페놀(23.82 g, 0.11 mol), 트리에틸아민(55 mL, 0.39 mol), 에틸 아크릴레이트(34.27 g, 0.34 mol), DMF(50 mL), 팔라듐(II)아세테이트(1.29 g, 5.75 mmol)에 이어 트리-o-톨리포스파인(2.34 g, 7.6 mmol)를 N2하에서 첨가하였다. 밀봉된 유리 내에 있는 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였고(21시간), 상온으로 식히고, EtOAc(150 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다(100 mL × 3). 여과액은 2N HCl로 pH ~2까지 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상은 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 혼합하고, 물((100 mL × 2), 식염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 헵탄(200 mL)을 첨가하였고 용액을 진공에서 농축하였다. 생성된 침전물은 여과하고, 헵탄(50 mL ×2)으로 세척하고, 건조하여 연한-황색 고체로서 원하는 산물(17.09 g)을 얻었다. 모액을 농축시켜 옅은-황색 고체로서 원하는 산물(12)(4.29 g)을 추가로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.50(d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29(d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.54(br, 1H), 4.26(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.33(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 에탄올(20 mL)에 녹인(E)-에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)아크릴레이트(12)(0.751 g, 3.29 mmol)의 용액에 Pd/C(81 mg, 10% Degussa type)를 첨가하였다. 수소 가스의 풍선을 첨가하고, 반응은 수소를 빼내었다가 다시 채우기를 세 번 하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(53)를 얻었다.
중간체 18
(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올(251)
Figure pct00053
단계 A: 에틸 피루베이트( 1.91 mL, 17.2 mmol) 및 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2.29 mL, 17.2 mmol)을 신틸레이션 바이알에 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 어두운 붉은색/갈색 용액을 에탄올(50mL)에 녹인 4-클로로페닐히드라진히드로클로라이드(3.08g, 17.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(250)를 얻었다.
단계 B: 에스테르(250)(0.600 g, 2.40 mmol)를 무수 THF(24 mL)에 용해시키고, 질소 하에서 0℃로 식혔다. THF(1.0 M, 2.9 mL, 2.9 mmol)에 녹인 수산화 알루미늄 리튬을 10분 동안 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 상온까지 데워지도록 놔두었고 및 60분 동안 추가로 교반하였다. 용액을 0℃로 식혔고 및 에틸아세테이트(5 mL)에 이은 포화 황산 나트륨 수성 용액(5mL)의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였고 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 합한 여액을 황산 나트륨에서 건조시키고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 알코올(251)을 .
중간체 19
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트(254)
Figure pct00054
단계 A: 클로로포름(30 mL)에 녹인 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스테르(10 g, 60mmol)의 용액에 트리페닐포스파인(15.7 g, 60 mmol)을 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 디에틸 에스테르를 첨가하였다. 고체는 다시 제거하고, 고압진공에서 건조하여 거품있는 고체로서(1,2-디에톡시-2-옥소에틸)트리페닐포스포늄클로라이드(21g, 82% 수율)(252)를 얻었다.
단계 B: THF(56 mL)에 녹인(1,2-디에톡시-2-옥소에틸)트리페닐포스포늄클로라이드(252)(1.61g, 3.76 mmol)의 용액에 DBU(0.67 mL, 4.51 mmol)를 첨가하였고, 반응을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드(1.40 g, 5.64 mmol)를 일부에 첨가하고, 반응을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에스테르를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였고 잔류물 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 (Z)-에틸3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시아크릴레이트(253)를 얻었다.
단계 C: 에탄올(25 mL)에 녹인(Z)-에틸3-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시아크릴레이트(253)(1.3 g, 3.59 mmol)의 용액에 Pd/C(140 mg, 10% Degussa type)를 첨가하였다. 수소 가스의 풍선을 첨가하였고, 및 반응은 수소를 빼내었다가 다시 채우기를 세 번 하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하하여 에틸3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-에톡시프로파노에이트(0.81 g)(254)를 얻었다.
중간체 20
에틸 2-(6-플루오로-5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세테이트(260)
Figure pct00055
단계 A: 피리딘(50 mL)에 녹인 말론산(21.5 g, 207 mmol)의 용액에 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(16 g, 104 mmol) 및 피페리딘(1.5mL)을 첨가하였다. 반응은 13시간 동안 환류시켰다. 물(25 mL), 이어서 에 이어 농축된 HCl(40 mL)을 첨가하였다. 침전된 산물(255)을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다.
단계 B: 에탄올(40 mL)에 녹인(255)(25g, 127 mmol)의 용액에 Pd/C(2 g, 10% Degussa type)를 첨가하였다. 수소 가스의 풍선을 첨가하고, 반응은 수소를 빼내었다가 다시 채우기를 세 번 하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 화합물(256)을 얻었다.
단계 C: 20 mL m-웨이브관에 화합물(256)(2.00 g, 10.1 mmol) 및 메틸설폰산(15 mL)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 90℃에서 10분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 얼음 욕조에 따르고, 수성 NaOH로 pH 7로 중성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수득하고, 물로 세척하여 화합물(257)을 얻었다.
단계 D: 톨루엔/THF(50: 1, 40 mL)에 녹인 케톤(257)(3.56 g, 19.8 mmol)의 용액에 Zno 분말(2.6 g, 39.6 mmol) 및 구리(I) 클로라이드(0.4 g, 3.96 mmol)를 첨가했다. 현탁액을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 상온으로 식힌 후, 에틸브로모아세테이트(3.4 mL. 31.6 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 식힌 후, HCl의 수성 용액(50 mL. 2N)을 첨가하였고, 용액은 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 에스테르(258) 이성체의 혼합물로서 얻었다.
단계 E: 에탄올(10 mL)에 녹인(258)(0.79g, 3.2 mmol)의 용액에 Pd/C(0.08 g, 10% Degussa type)을 첨가하였다. 수소 가스의 풍선을 첨가하고, 반응은 수소를 빼내었다가 다시 채우기를 세 번 하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 화합물(259)을 얻었다.
단계 F: 0℃에서 디클로로메탄(40 mL)에 녹인 에스테르(259)(1.06 g, 4.2 mmol)의 용액에 보론트리브로마이드(3.96 mL, 41.9 mmol)를 첨가하였다.용액은 2시간 동안 교반하였고, 에탄올(5 mL)에 이은 나트륨 바이카르보네이트(5 mL)의 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고 및 진공에서 농축하여 예상된 산물(260)을 얻었다.
중간체 21
메틸 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)시클로펜트-1-엔카르복실레이트(261)
Figure pct00056
단계 A: 350-mL 압력-유리에 4-브로모-2,6-디플루오로페놀(5.0 g, 0.024 mol), 트리에틸아민(100 mL), 메틸 1-시클로헵텐-1-카르복실레이트(4.5 g, 1.5eq.), 팔라듐(II) 아세테이트(0.27 g, 0.05eq.)에 이어 트리-o-톨리포스파인(0.73 g, 0.1eq.)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 유리 튜브에 밀봉하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 상온으로 식힌 뒤 EtOAc를 첨가하고(150mL), 30분 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다(100 mL × 3). 여과액을 2N HCl로 pH ~2까지 산성화시켰다. 유기 상을 분리하였고, 수성 상을 EtOAc(50 mL ×2)로 추출하였다. 유기 상을 혼합하고, 물(100 mL × 2), 식염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 젖은 고체로서 원하는 산물(261)(5.43 g, 89% 수율)을 얻었다.
중간체 22
벤질 3-(4-하이드록시벤질리덴)시클로부탄카르복실레이트(262)
Figure pct00057
단계 A: 100-mL 압력-유리에 4-브로모페놀(1.0 g, 0.0057 mol), 트리에틸아민(30 mL), 벤질 3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트(1.5 g, 1.3eq.), 팔라듐(II) 아세테이트(0.064 g, 0.05eq.)에 이어 트리-o-톨리포스파인(0.175 g, 0.1eq.)을 N2하에서 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 유리관에 밀봉하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 상온으로 식히고, EtOAc를 첨가하고(100mL), 30분 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다(50 mL × 3). 여과액을 2N HCl로 pH ~2까지 산성화시켰다. 유기 상을 분리하였고, 수성 상을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 혼합하고, 물(100 mL × 2), 식염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 진공에서 농축하였고 잔류물 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물(262)(5.43 g, 58% 수율)을 얻었다.
중간체 23
에틸 3-(2-에틸-4-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(265)
Figure pct00058
단계 A: CH2Cl2에 녹인 3-에틸페놀(6.11 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 CH2Cl2에 녹인 TiCl4(100 mL, 100 mmol)에 이어 디클로로(메톡시)메탄(7.4 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 따르고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상은 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산 및 EtOAc를 사용한 실리카 겔에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-에틸-4-하이드록시벤즈알데히드(263)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.07(s, 1H), 7.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 3.02(q, J = 7 Hz, 2H), 1.25(t, J =7 Hz, 3H).
단계 B: 화합물(264)은 29의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
단계 C: 화합물(265)은 30의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
중간체 24
에틸 2-(6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세테이트(268)
Figure pct00059
단계 A: THF(25.0mL)에 녹인 6-메톡시-3, 4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-원(5.0 mmol, 0.881g)의 용액에 NaH(12.5mmol, 0.50g)를 첨가하고, 에틸2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(12.5 mmol, 2.5mL)를 상온, 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 식히고, 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 색층 분리하여(실리카 겔, 헥산에서 30% EtOAc) 화합물(266)(0.792g, 64.3%)을 얻었다. LC-MS ESI m/z; found 247.0 [M+H]+.
단계 B: EtOH(50.0mL)에 녹인 화합물(266)(0.792g, 3.22mmol)의 혼합물을 상온, 수소 가스 하에서 121시간 동안 환원시켜 화합물(267)(0.709g, 88.8%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.08(d, J = 8.5Hz, 1H), 6.70(dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.38 - 3.22(m, 1H), 2.82 - 2.60(m, 3H), 2.57 - 2.41(m, 1H), 1.96 1.62(m, 4H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 C: 질소 가스 하에서 0℃에서 DCM(30.0mL)에 녹인 화합물(267)(0.709g, 2.85mmol)의 혼합물에 트리브롬화 붕소(0.809mL, 8.56mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 0℃에서 EtOH로 천천히 퀀칭시켰다. 반응을 NaHCO3으로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 화합물(268)(0.600g, 89.9%)을 얻었다. LC-MS ESI m/z; found: 235.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.02(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.54(d, J = 2.5Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.15(m, 1H), 2.80-2.57(m, 3H), 2.57 - 2.40(m, 1H), 1.98-1.50(m, 4H), 1.36-1.13(m, 3H).
중간체 25
에틸 3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)부타노에이트(270)
Figure pct00060
단계 A: 화합물(269)은 12의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
단계 B: 화합물(270)은 53의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
중간체 26
에틸1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(271)
Figure pct00061
화합물(271)은 특허 US639527B1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.69-7.56(m, 5H), 4.20(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16(t, J = 7.1Hz, 3H).
중간체 27
에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸부타노에이트(275)
Figure pct00062
단계 A-단계 C: 화합물(274)은 특허 US5032577, 실시예 175에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.23(m, 3H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.57(s, 2H), 1.43(s, 6H), 1.10(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 D: 화합물(275)은 34의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
중간체 28
메틸4-(4-하이드록시페닐)-4-옥소부타노에이트(277)
Figure pct00063
단계 A: 물(6 mL)에 녹인 4-하이드록시벤조일아크릴산(0.43 g, 2.24 mmol) 및 마그네슘(0.16 g, 6.58 mmol, 30 mesh)의 현탁액에 ZnCl2 20 방울을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4일 간 교반시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 원하는 불포화 케톤(276)을 얻었다.
단계 B: 이 천연 산물(276)을 무수 MeOH(40 mL)에 용해시키고, 다이옥산(10 mL)에 녹인 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉한 플라스크에서 55℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 뒤, 잔류물 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물(277)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.83(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82(d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.57(s, 3H), 3.18(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59(t, J = 6.0 Hz, 2H).
중간체 29
에틸5-(4-하이드록시페닐)-3-메틸펜타노에이트(279)
Figure pct00064
단계 A: 화합물(278)은 266의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
단계 B: 화합물(279)은 267의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
중간체 30
에틸4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸부타노에이트(281)
Figure pct00065
단계 A: 화합물(280)은 266의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
단계 B: 화합물(281)은 267의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
중간체 31 및 32
2-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(282) 및 2-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판산(283)
Figure pct00066
상기 중간체(282) 및 (283)은 WO 2004/011445 A1에 다른 방법을 수용하여 합성되었다.
하기 중간체는 본 발명의 대표적인 화합물의 하나 이상을 합성하기 위하여 상업적으로 구매하였다.
Figure pct00067
실시예의 제조
실시예 1
3-(3,5-디플루오로-4-((3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(55)
Figure pct00068
단계 A: THF(3 mL)에 녹인 중간체(2)(0.150 g, 0.693 mmol)의 용액에 중간체(53)(0.160 g, 0.693 mmol)를 첨가하였고, 중합체가 트리페닐포스파인(3 mmol/g, 0.347 g, 1.04 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.205 mL, 1.04 mmol)를 지원하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체(54)를 얻었다.
단계 B: THF(1 mL) 및 메탄올(1 mL)에 녹인 중간체(54)(0.270 g, 0.630 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.0 M, 1.0 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc(5mL)로 희석시켰다. 유기 상을 식염수(5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하였고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-100% EtOAc)에서 정제하여 표제 화합물(55)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.67(d, 2H), 7.46(t, 2H), 7.37(t, 1H), 6.74(d, 2H), 6.30(s, 1H), 5.02(s, 2H), 3.04(m, 1H), 2.88(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.28(d, 6H).
실시예 2
에틸3-(3,5-디플루오로-4-((4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(57)
Figure pct00069
단계 A: 아세토니트릴(3 mL)에 녹인 중간체(5)(0.200 g, 0.787 mmol)의 용액에 중간체(53)(0.181 g, 0.787 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.308 g, 0.945)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 상온으로 식히고, 에틸 아세테이트에 희석시키고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체(56)를 얻었다.
단계 B: THF(1 mL) 및 메탄올(1 mL)에 녹인 중간체(56)(0.318 g, 0.787 mmol)의 용액을 수산화리튬(1.0 M, 1.0 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc(5 mL)로 희석하였다. 유기 상을 식염수(5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하였고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(57)을 분리하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.77(d, 2H), 7.55-7.45(m, 3H), 6.79(d, 2H), 5.52(s, 2H), 2.89(t, 2H), 2.67(t, 2H).
실시예 3
3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(59)
Figure pct00070
단계 A: THF(3 mL)에 녹인 중간체(8)(0.200 g, 1.15 mmol)의 용액에 중간체(53)(0.264 g, 1.15 mmol)을 첨가하였고, 중합체가 트리페닐포스파인(3 mmol/g, 0.573 g, 1.72 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.340 mL, 1.72 mmol)를 지원하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고 잔류물을 실리카 겔(헥산에서 0-20% EtOAc) 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체(58)를 얻었다.
단계 B: THF(0.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)에 녹인 중간체(58)(0.040 g, 0.103 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.0 M, 0.5 mL)의 용액을 첨가하였다.반응을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시켰고, EtOAc(3 mL)로 희석하였다. 유기 상을 식염수(3 mL)로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하였고 잔류물을 실리카 겔(헥산에서 0-100% EtOAc) 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(59)을 분리하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.85(s, 1H), 7.56-7.54(m, 5H), 7.06(s, 1H), 6.74(d, 2H), 4.98(s, 2H), 2.88(t, 2H), 2.63(t, 2H).
실시예 4
2-(2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로-페닐)시클로프로필)아세트산(62)
Figure pct00071
단계 A: 아세토니트릴(3 mL)에 녹인 에틸2-(2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)시클로프로필) 아세테이트(20)(84.7 mg, 0.33 mmol), Cs2CO3(170.8 mg, 0.52 mmol) 및 5-(브로모메틸)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸(60)(103.7 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축하고, 실리카 겔(0-30%)에서의 플래쉬 크로마토그래피에서 분리되어 무색 액체로서 108.6 mg의 원하는 에스테르(61)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.65(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 4.97(s, 2H), 4.17(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47-2.33(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.72-1.68(m, 1H), 1.33-1.20(m, 4H), 1.00-0.86(m, 2H).
단계 B: MeOH(2 mL)에서 얻어진 상기 에틸 2-(2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)아세테이트(61)(108.6 mg, 0.24 mmol)의 용액에 10% LiOH의 수성 용액(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N HCl(1 mL)로 산성화시키고, EtOAc 및 H2O 사이로 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하였다. HPLC에 의한 정제에서 백색 고체로서 73.5 mg의 원하는 산물(62)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.62(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81(d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 5.07(s, 2H), 2.38-2.23(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.28 1.15(m, 1H), 1.03-0.77(m, 2H).
실시예 5
3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(65)
Figure pct00072
단계 A: 아세토니트릴(25 mL)에 녹인 에틸 3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(53)(1 g, 4.3 mmol) 및 Cs2CO3(1.7 g, 5.16 mmol)의 혼합물에 톨루엔에 녹인 프로파르길 클로라이드 용액(0.55g, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통한 여과 후 에틸 아세테이트로 분리하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(63)를 얻었다.
단계 B: 무수 DMF(8 mL)에 녹인 에틸3-(3,5-디플루오로-4-(프롭-2-이닐옥시)페닐)프로파노에이트(63) 및 페닐아자이드의 용액을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응을 H2O로 희석하였다. 산물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 H2O, 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일(64)을 얻었다.
단계 C: THF(0.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)에 녹인 중간체(64)(0.100 g, 0.258 mmol)의 용액에 수산화리튬의 용액(1.0 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응은 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc(3 mL)로 희석하였다. 유기 상을 식염수(3 mL)로 세척하고, 나트륨설페이트에서 건조하고, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하였고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(65)을 분리하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.75-7.71(m, 3H), 7.6-7.5(m, 3H), 6.76(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 2.89(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66(t, J = 7.4 Hz, 2H).
당업자에게 명백할 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에서 기술된 하기 절차에 의해 제조된 본 발명의 표제 화합물을 하기에 나타내었다.
실시예 6
2-(2-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)-아세트산(67)
Figure pct00073
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.79-7.70(m, 2H), 7.58-7.46(m, 3H), 6.83(d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 2.41-2.17(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.83-1.63(m, 1H), 1.29-1.14(m, 1H), 1.02-0.74(m, 2H).
실시예 7
3-(3,5-디플루오로-4-((1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(68)
Figure pct00074
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.78(d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.08(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.02(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.28(s, 3H), 0.92(d, J = 6.7 Hz, 6H)
실시예 8
2-(2-(3,5-디플루오로-4-((1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-시클로프로필)아세트산(69)
Figure pct00075
1H NMR(400 MHz, CD Cl3) δ: 6.65(d, J= 9.4 Hz, 2H), 6.07(s, 1H), 5.01(s, 2H), 4.03(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57-2.31(m, 2H), 2.42-2.29(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.79-1.66(m, 1H), 1.36-1.27(m, 1H), 1.00-0.93(m, 2H), 0.92(d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 9
2-(3,5-디플루오로-4-((1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-시클로프로판카르복실산(70)
Figure pct00076
1H NMR(400 MHz, CD Cl3) δ: 6.68(d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.12(d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58-2.45(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.31-2.22(m, 1H), 1.93-1.81(m, 1H), 1.74-1.61(m, 1H), 1.38-1.29(m, 1H), 0.99(d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 10
3-(3,5-디플루오로-4-((5-페닐옥사졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(71)
Figure pct00077
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.89(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.50 - 7.42(m, 3H), 6.75(d, 2H), 5.21(s, 2H), 2.90 - 2.86(t, 2H), 2.66 - 2.63(t, 2H).
실시예 11
3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(72)
Figure pct00078
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.38 - 7.30(m, 3H), 7.21(d, 2H), 7.04(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.78(d, 2H), 5.37(s, 2H), 5.16(s, 2H), 2.88 - 2.84(t, 2H), 2.59 - 2.58(t, 2H).
실시예 12
3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-2-페닐푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(73)
Figure pct00079
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.67(d, 2H), 7.42 - 7.38(m, 2H), 7.31 - 7.27(m, 1H), 6.74(d, 2H), 6.16(s, 1H), 5.07(s, 2H), 2.88 - 2.85(t, 2H), 2.66 - 2.62(t, 2H), 2.33(s, 3H).
실시예 13
3-(3,5-디플루오로-4-((1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(74)
Figure pct00080
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 10.51(br, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50 - 7.41(m, 5H), 6.72(d, 2H), 4.88(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.88 - 2.84(t, 2H), 2.64 - 2.61(t, 2H).
실시예 14
3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(75)
Figure pct00081
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 10.31(br, 1H), 7.86 - 7.83(m, 2H), 7.49 - 7.47(m, 3H), 6.75(d, 2H), 4.93(s, 2H), 2.90 - 2.86(t, 2H), 2.67 - 2.63(t, 2H), 2.35(s, 3H).
실시예 15
3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-5-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(76)
Figure pct00082
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.85 - 7.82(m, 2H), 7.52 - 7.49(m, 3H), 6.76(d, 2H), 4.99(s, 2H), 2.91- 2.87(t, 2H), 2.68 - 2.64(t, 2H), 2.33(s, 3H).
실시예 16
2-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(77)
Figure pct00083
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.84 - 7.82(m, 2H), 7.49 - 7.47(m, 3H), 6.64(d, 2H), 4.93(s, 2H), 2.52- 2.48(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.87 - 1.83(m, 1H), 1.69 - 1.62(m, 1H), 1.37 - 1.26(m, 1H).
실시예 17
2-(3,5-디플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(78)
Figure pct00084
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.87 - 7.84(m, 2H), 7.20 - 7.16(m, 2H), 6.66(d, 2H), 4.91(s, 2H), 2.54- 2.51(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.88 - 1.84(m, 1H), 1.70 - 1.65(m, 1H), 1.36 - 1.31(m, 1H).
실시예 18
3-(3,5-디플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(79)
Figure pct00085
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.89 - 7.85(m, 2H), 7.20 - 7.16(m, 2H), 6.77(d, 2H), 4.91(s, 2H), 2.91- 2.87(t, 2H), 2.68 - 2.65(t, 2H), 2.35(s, 3H).
실시예 19
3-(4-((3', 5-디메틸-3, 5'-바이이소자졸-4'-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(80)
Figure pct00086
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 6.75(d, 2H), 6.44(s, 1H), 5.29(s, 2H), 2.87 - 2.84(t, 2H), 2.59 - 2.55(t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.44(s, 3H).
실시예 20
3-(4-((3-(1H-피롤-1-일)티오펜-2-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(81)
Figure pct00087
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.34(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.02(app s, 2H), 6.75(d, 2H), 6.32(app s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.90 - 2.86(t, 2H), 2.67 - 2.64(t, 2H).
실시예 21
3-(3,5-디플루오로-4-((3-(4-메톡시페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(82)
Figure pct00088
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.82(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.76(d, 2H), 4.93(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.91 - 2.87(t, 2H), 2.68 - 2.65(t, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 22
3-(4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(83)
Figure pct00089
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.41 - 7.33(m, 3H), 6.65(d, 2H), 4.79(s, 2H), 2.86- 2.82(t, 2H), 2.64 - 2.60(t, 2H), 2.58(s, 3H).
실시예 23
3-(4-((3,5-디메틸이소자졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(84)
Figure pct00090
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 6.75(d, 2H), 4.89(s, 2H), 2.89 - 2.86(t, 2H), 2.67 - 2.63(t, 2H), 2.30(s, 6H).
실시예 24
3-(4-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(85)
Figure pct00091
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.82(d, 2H), 7.48(d, 2H), 6.78(d, 2H), 4.91(s, 2H), 2.90 - 2.86(t, 2H), 2.62 - 2.58(t, 2H), 2.37(s, 3H).
실시예 25
3-(3,5-디플루오로-4-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(86)
Figure pct00092
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 9.77(br, 1H), 6.77(d, 2H), 6.00(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.71 - 4.65(m, 1H), 2.90 - 2.87(t, 2H), 2.66 - 2.63(t, 2H), 2.25(s, 3H), 1.50(d, 6H).
실시예 26
3-(3,5-디플루오로-4-(2-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)-2-옥소에톡시)페닐)프로판산(87)
Figure pct00093
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.52 - 7.48(m, 5H), 6.69(d, 2H), 4.67(s, 2H), 2.86- 2.82(t, 2H), 2.72(s, 3H), 2.64 - 2.60(t, 2H).
실시예 27
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부탄산(88)
Figure pct00094
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.62(d, 2H), 7.43(d, 2H), 6.75(d, 2H), 6.26(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.22 - 3.16(m, 1H), 2.60 - 2.55(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.27(d, 3H).
실시예 28
3-(3,5-디플루오로-4-((5-페닐티아졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(89)
Figure pct00095
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.78(s, 1H), 7.62(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45-7.44(m, 3H), 6.75-6.73(m, 2H), 5.19(s, 2H), 2.88(t, J = 7.6 Hz, 2H, 2.65(t, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 29
2-(4-((4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐티오)아세트산(90)
Figure pct00096
1H NMR(400 MHz, DMSO) d 7.84(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58-7.52(m, 3H), 7.36(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.8, 2H), 5.66(s, 2H), 3.66(s, 2H).
실시예 30
3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(91)
Figure pct00097
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.69(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.38(m, 3H), 6.75-6.73(m, 2H), 5.23(s, 2H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.67-2.63(m, 2H).
실시예 31
3-(3,5-디플루오로-4-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(92)
Figure pct00098
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.81-7.78(m, 2H), 7.26-7.21(m, 3H), 6.81-6.79(m, 2H), 5.47(s, 2H), 2.91(t, J =7.4 Hz, 2H), 2.67(t, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 32
3-(4-((4-(3-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(93)
Figure pct00099
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.79(s, 1H), 7.70-7.66(m, 1H), 7.47(d, J =4.8 Hz, 2H), 6.81-6.79(m, 2H), 5.50(s, 2H), 2.91(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67(t, 7.4 Hz, 2H).
실시예 33
2-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메톡시)페닐)시클로프로판 카르복실산(94)
Figure pct00100
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.67(d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.37(m, 3H), 6.61-6.59(m, 2H), 5.22(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.44-2.41(m, 1H), 1.83-1.79(m, 1H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.29-1.22(m, 1H).
실시예 34
2-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)벤질옥시)아세트산(95)
Figure pct00101
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.87-7.84(m, 2H), 7.50-7.49(m, 3H), 6.94-6.92(m, 2H), 4.98(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.18(s, 2H), 2.42(s, 3H).
실시예 35
2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로벤질옥시)아세트산(96)
Figure pct00102
1H NMR(400 MHz, DMSO) d 7.63(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.06(m, 2H), 6.32(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.07(s, 2H), 2.19(s, 3H).
실시예 36
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(97)
Figure pct00103
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.65(d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.43(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.75-6.73(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 37
3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(98)
Figure pct00104
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.88-7.85(m, 2H), 7.50-7.48(m, 3H), 6.75-6.73(m, 2H), 4.94(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.75-2.71(m, 1H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.21(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 38
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판산(99)
Figure pct00105
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.62(d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74-6.71(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.81(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.22(s, 6H).
실시예 39
2-(6-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트산(100)
Figure pct00106
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.52(d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.68(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.88(d, 2H), 2.92-2.80(m, 3H), 2.49-2.45(m, 1H), 2.41(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 1.99-1.97(m, 1H), 1.56-1.44(m, 1H).
실시예 40
2-(6-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트산(101)
Figure pct00107
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.74(m, 2H), 7.45-7.42(m, 3H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75-6.73(m, 1H), 6.68(s, 1H), 4.81(s, 2H), 2.93-2.82(m, 3H), 2.51-2.50(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.44(d, J = 7.2 Hz), 2.31-2.25(m, 1H), 2.1-1.98(m, 1H), 1.55-1.48(m, 1H).
실시예 41
3-(4-((1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(102)
Figure pct00108
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.74(m, 2H), 6.76(m, 2H), 6.05(s, 1H), 5.18(s, 2H), 2.89(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.70(s, 9H).
실시예 42
3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(103)
Figure pct00109
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.62-7.59(m, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 6.74-6.72(m, 2H), 5.24(s, 2H), 2.98-2.92(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.75-2.73(m, 1H), 2.66-2.63(m, 1H), 1.21(d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예 43
(R)-3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(104)
Figure pct00110
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.65(d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.43(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.75-6.73(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 44
(S)-3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(105)
Figure pct00111
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.65(d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.43(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.75-6.73(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 45
4-(4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)부탄산(106)
Figure pct00112
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.53(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46-7.36(m, 3H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.38(s, 1H), 4.91(s, 2H), 2.62(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.88(m, 2H).
실시예 46
3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(107)
Figure pct00113
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.64(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46(t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.37(m, 1H), 6.74(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 4.91(s, 2H), 2.87(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 47
3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(108)
Figure pct00114
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.66-7.62(m, 2H), 7.15(t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 4.98(s, 2H), 2.89(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.31(s, 3H).
실시예 48
3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(109)
Figure pct00115
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.69(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.5(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42(m, 1H), 6.74(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.44(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 2.88(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 49
3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(110)
Figure pct00116
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.74(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.88(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.31(s, 3H).
실시예 50
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(111)
Figure pct00117
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.61(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.31(s, 1H), 5.08(s, 2H), 2.74(t, J =7.8 Hz, 2H), 2.51(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.19(s, 3H).
실시예 51
3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(112)
Figure pct00118
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.71-7.68(m, 2H), 7.5(s, 1H), 7.17(t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 2.9(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.66(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01(s, 3H).
실시예 52
3-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로프로판산(113)
Figure pct00119
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51(s, 2H), 3.33(t, J = 16Hz, 2H).
실시예 53
3-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(114)
Figure pct00120
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.62-7.57(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.89(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.3(s, 3H).
실시예 54
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로프로판산(115)
Figure pct00121
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.6(d, J = 9 Hz, 2H), 7.45(d, J= 9 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 5.1(ddd, J =48.8, 6.8, 4 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 328-3.05(m, 2H), 2.26(s, 3H).
실시예 55
2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로벤질)시클로프로판카르복실산(116)
Figure pct00122
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.64(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.63(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 4.98(s, 2H), 2.49(dd, J= 16.4, 7 Hz, 1H), 2.38(dd, J = 16, 7.2 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.74-1.68(m, 1H), 1.38-1.28(m, 1H), 1.0-0.88(m, 2H).
실시예 56
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(117)
Figure pct00123
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.68(d, J = 9 Hz, 2H), 7.5(d, J= 9 Hz, 2H), 6.78(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 5.03(s, 2H), 2.9(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.66(t, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 57
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로프로판산(118)
Figure pct00124
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.64(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 5.07(s, 2H), 3.33(t, J= 16 Hz, 2H).
실시예 58
2-(5-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(119)
Figure pct00125
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.76 - 7.72(m, 2H), 7.48 - 7.42(m, 3H), 7.15(d, J =8.4 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 3.62 - 3.54(m, 1H), 2.98 - 2.78(m, 3H), 2.56 - 2.40(m, 5H), 1.88 - 1.76(m, 1H).
실시예 59
2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(120)
Figure pct00126
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.55 - 7.50(m, 2H), 7.41 - 7.37(m, 2H), 7.11(d, J =8.4 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 4.89(s, 2H), 3.60 - 3.50(m, 1H), 2.96-2.76(m, 3H), 2.52 - 2.38(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.84 - 1.72(m, 1H).
실시예 60
2-(5-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판산(121)
Figure pct00127
LC-MS ESI m/z;found 378 [M+H]+.
실시예 61
2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판산(122)
Figure pct00128
LC-MS ESI m/z;found: 411 [M+H]+.
실시예 62
3-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(123)
Figure pct00129
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.75(d, 2H), 7.51(d, 2H), 6.80(d, 2H), 5.48(s, 2H), 2.91(t, 2H), 2.70(t, 2H).
실시예 63
2-(3,5-디플루오로-4-((4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(124)
Figure pct00130
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.76(d, 2H), 7.52-7.48(m, 3H), 6.69(d, 2H), 5.52(s, 2H), 2.56-2.48(m, 1H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.71-1.64(m, 1H), 1.38-1.30(m, 1H).
실시예 64
2-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(125)
Figure pct00131
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.64(d, 2H), 7.47(t, 2H), 7.39(t, 1H), 6.64(d, 2H), 6.25(s, 1H), 5.03(s, 2H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.69-1.62(m, 1H), 1.35-1.32(m, 1H).
실시예 65
3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(126)
Figure pct00132
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.67(d, 2H), 7.52-7.42(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.79-6.76(m, 2H), 5.06(s, 2H), 2.89(t, 2H), 2.66(t, 2H).
실시예 66
(R)-2-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페녹시)프로판산(127)
Figure pct00133
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.60(s, 2H), 4.70(q, J = 6.6 Hz, 1H)), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 389.2 [M - H]-.
실시예 67
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)-4-옥소부탄산(128)
Figure pct00134
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.80(s, 2H), 3.18(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.54(t, J= 7.6 Hz, 3H). LC-MS: 401.0 [M - H]-.
실시예 68
(Z)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)-4-(메톡시이미노)부탄산(129)
Figure pct00135
완전한 에탄올(2.5 mL)에 녹인 화합물(128)(30 mg, 0.074 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드(12.4 mg, 0.148 mmol), 및 K2CO3(0.2 g, 1.44 mmol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 뒤, 잔류물을 원하는 산물(129)을 얻기 위하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07(d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.71(s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.83(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.18(t, J= 7.6 Hz, 3H).
실시예 69
(E)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부트-2-엔산(130)
Figure pct00136
Figure pct00137
단계 A: 화합물(302)은 56의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다.
단계 B: 0℃에서 무수 THF(4 mL)에 녹인 화합물(302)(0.1 g, 0.279 mmol) 및 NaH(미네럴 오일에서 60% 분산, 18 mg)의 혼합물에 트리에틸 2-포스포노아세테이트(0.089 mL, 0.446 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물(30 mL)로 퀀칭시키고, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 산물(303)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C: 화합물(130)은 57의 합성에 대하여 기술한 것과 유사한 방법으로 준비하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.91-7.88(m, 2H), 7.65(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.13(m, 2H), 7.07-7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.69-5.66(m, 2H), 3.37(s, 1H), 3.07(s, 2H), 1.88(s, 3H).
실시예 70
(E)-5-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸펜트-2-엔산(131)
Figure pct00138
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.99-6.97(m, 2H), 5.66(s, 2H), 3.16(s, 1H), 2.07-2.66(m, 2H), 2.38-2.34(m, 2H), 2.09(m, 3H).
실시예 71
5-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸펜탄산(132)
Figure pct00139
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 11.99(s, 1H), 7.58(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.54-2.51(m, 2H), 2.28-2.23(m, 4H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.83-1.78(m, 1H), 1.55-1.51(m, 1H), 1.41-1.38(m, 1H), 0.91(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 72
4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부탄산(133)
Figure pct00140
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d: 12.03(s, 1H), 7.58(d, J =8.8 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.53-2.51(m, 1H), 2.39-2.34(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.20-2.15(m, 1H), 2.06-1.96(m, 2H), 0.83(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 73
3-(4-((4-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(134)
Figure pct00141
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.73-7.68(m, 1H), 7.59-7.53(m, 1H), 7.34(t, 1H), 6.80(d, 2H), 5.47(s, 2H), 2.91(t, 2H), 2.67(t, 2H).
실시예 74
3-(4-((1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(135)
Figure pct00142
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.84(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.60(d, 1H), 6.79-6.74(m, 2H), 6.26(s, 1H), 5.01(s, 2H), 2.91-2.84(m, 2H), 2.68-2.62(m, 2H), 2.31(s, 3H).
실시예 75
3-(4-((4-이소프로폭시-2-메틸티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(136)
Figure pct00143
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.11(d, 2H), 6.90(d, 2H), 5.04(s, 2H), 5.02-4.95(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.59(s, 3H), 1.31(d, 6H).
실시예 76
3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(137)
Figure pct00144
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 5.00(s, 2H), 2.96-2.90(m, 2H), 2.66-2.63(m, 1H), 2.58 2.53(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.26(d, J= 8.5 Hz, 6H), 1.12(d, J = 9.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 429.5 [M+H]+.
실시예 77
3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(138)
Figure pct00145
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.97-2.92(m, 1H), 2.71-2.68(m, 1H), 2.63 2.58(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.18(d, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found455.5 [M+H]+.
실시예 78
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로판산(139)
Figure pct00146
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.39(m, 3H), 7.31(m, 1H) 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.04-3.00(m, 1H), 2.76-2.69(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 454.15 [M+H]+.
실시예 79
3-(4-((1-(4-카르바모일페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(140)
Figure pct00147
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.87(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74(d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.73(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 5.10-5.01(m, 2H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.76-2.66(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.25(d, J = 6.8Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 430.1 [M+H]+.
실시예 80
3-(4-((1-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(141)
Figure pct00148
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.93(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.76(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.30(s, 1H), 5.04(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.76-2.65(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.22(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MSESI m/z; found 411.8 [M+H]+.
실시예 81
3-(4-((1-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(142)
Figure pct00149
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.45(s, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 6.71(d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 5.00(s, 2H), 2.97-2.92(m, 5H), 2.71-2.57(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.15-2.10(m, 2H), 1.16(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 426.8 [M+H]+.
실시예 82
3-(4-((1-(4-부틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(143)
Figure pct00150
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.22(s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.96-2.94(m, 1H), 2.74-2.61(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.64-1.60(m, 2H), 1.39-1.34(m, 2H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 442.9 [M+H]+.
실시예 83
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(144)
Figure pct00151
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.22(s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.74-2.58(m, 4H), 2.30(s, 3H), 1.26(t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 414.6 [M+H]+.
실시예 84
3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(145)
Figure pct00152
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 5.00(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.73-2.70(m, 1H), 2.64 2.59(m, 1H), 212.40(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 400.5 [M+H]+.
실시예 85
3-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-이소프로필페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(146)
Figure pct00153
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.44(s, 1H) 7.40(m, 2H), 7.30(m, 1H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29(s, 1H), 5.03(s, 2H), 2.98-2.93(m, 2H), 2.74-2.72(m, 1H), 2.64-2.59(m, 1H) 212.36(s, 3H), 1.26(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 428.7 [M+H]+.
실시예 86
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(147)
Figure pct00154
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.89(s, 2H), 3.04-2.99(m, 1H), 2.75-2.62(m, 2H), 212.43(s, 3H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 384.7 [M+H]+.
실시예 87
3-(4-((1-(3,4-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(148)
Figure pct00155
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.39(s, 1H) 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 5.01(s, 2H), 2.97-2.94(m, 1H), 2.73-2.71(m, 1H), 2.64-2.61(m, 1H) 212.31(s, 3H), 2.30(s, 6H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 413.2 [M - H]-.
실시예 88
3-(4-((1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(149)
Figure pct00156
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.50(dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.75-2.70(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 212.42(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MSESI m/z; found 433.1 [M - H]-.
실시예 89
3-(4-((1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(150)
Figure pct00157
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.71(s, 1H) 7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.34(m, 2H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H) 212.31(s, 3H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 419.2 [M - H]-.
실시예 90
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판산(151)
Figure pct00158
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.92(m, 1H), 6.84(m, 2H), 6.31(s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.04 2.95(m, 1H), 2.75-2.59(m, 4H), 212.33(s, 3H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 396.7 [M+H]+.
실시예 91
3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(152)
Figure pct00159
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.71-7.69(m, 2H) 7.61(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.44 7.40(m, 1H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.76-2.70(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 372.8 [M+H]+.
실시예 92
3-(4-((1-(3,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(153)
Figure pct00160
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.24(s, 2H) 7.00(s, 1H), 6.72(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 5.00(s, 2H), 2.97-2.92(m, 1H), 2.70-2.65(m, 1H), 2.61-2.55(m, 1H) 212.34(s, 6H), 2.31(s, 3H), 1.15(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 414.5 [M+H]+.
실시예 93
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(154)
Figure pct00161
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.68(d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.64(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 2.99 2.94(m, 1H), 2.75-2.70(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 406.8 [M+H]+.
실시예 94
3-(4-((1-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(155)
Figure pct00162
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.56(bs, 1H) 7.48-7.41(m, 2H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.75-2.70(m, 1H), 2.66-2.63(m, 1H), 212.42(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 435.9 [M+H]+.
실시예 95
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로판산(156)
Figure pct00163
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.42(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25(d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 6.93(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.75-2.56(m, 4H), 212.37(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 392.6 [M+H]+.
실시예 96
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(157)
Figure pct00164
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.74(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.69(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.76-2.62(m, 4H), 1.28(t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 469.1 [M+H]+.
실시예 97
3-(4-((1-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(158)
Figure pct00165
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.60(s, 4H), 6.74(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 5.00(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.75-2.71(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 212.30(s, 3H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 465.0 [M+H]+.
실시예 98
(R)-3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(159)
Figure pct00166
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.54(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.22(s, 1H), 5.01(s, 2H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.74-2.58(m, 4H), 2.30(s, 3H), 1.26(t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 414.6 [M+H]+.
실시예 99
(S)-3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(160)
Figure pct00167
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.54(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.22(s, 1H), 5.01(s, 2H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.74-2.58(m, 4H), 2.30(s, 3H), 1.26(t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 414.6 [M+H]+.
실시예 100
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(161)
Figure pct00168
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.54(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44(d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 2.96(dd, J = 13.5, 7.3 Hz 1H), 2.75-2.69(m, 3H), 2.62(dd, J = 13.5, 7.2 Hz 1H), 1.28(t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.20(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 400.7 [M+H]+.
실시예 101
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(162)
Figure pct00169
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80-6.65(m, 2H), 6.27(s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.04-2.83(m, 1H), 2.83-2.55(m, 4H), 1.31-1.10(m, 6H). LC-MS ESI m/z; found 435.5 [M+H]+.
실시예 102
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시프로판산(163)
Figure pct00170
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.06(m, 1H), 3.65-3.62(m, 1H), 3.51-3.49(m, 1H), 3.12-2.87(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.21(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MSESI m/z; found 450.8 [M+H]+.
실시예 103
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판산(164)
Figure pct00171
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.51(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39(d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 2.67 2.62(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.15(d, J= 7.2 Hz, 3H).
실시예 104
3-(4-((1-(4-시클로헥실페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(165)
Figure pct00172
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.54(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26(d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.72(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.22(s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.74-2.71(m, 1H), 2.61 2.54(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.90-1.74(m, 5H), 1.45-1.27(m, 5H), 1.20(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 469.1 [M+H]+.
실시예 105
3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-(4-프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(166)
Figure pct00173
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26(d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.75-2.70(m, 1H), 2.66 2.59(m, 3H), 2.31(s, 3H), 1.70-1.64(m, 2H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 106
2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(167)
Figure pct00174
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 4.94(s, 2H), 3.57-3.53(m, 1H), 2.87-2.80(m, 1H), 2.79-2.72(m, 2H), 2.53-2.42(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.82-1.77(m, 1H).
실시예 107
2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)시클로펜트-1-엔카르복실산(168)
Figure pct00175
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.63(d, 2H), 7.43(d, 2H), 6.71(d, 2H), 6.29(s, 1H), 4.98(s, 2H), 4.05 - 3.03(m, 1H), 2.67 - 2.49(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.88-1.83(m, 1H), LC-MS ESI m/z; found 445.1 [M+H]+.
실시예 108
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판산(169)
Figure pct00176
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 10.32(br, 1H), 7.54(d, 2H), 7.40(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.84(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.94(s, 2H), 3.00 - 2.95(m, 1H), 2.73 - 2.59(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.17(d, 3H), LC-MS ESI m/z; found 403 [M+H]+.
실시예 109
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로판산(170)
Figure pct00177
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 9.42(br, 1H), 7.50(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.95(m, 2H), 6.71(d, 1H), 6.34(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.00 - 2.95(m, 1H), 2.73 - 2.67(m, 1H), 2.60 - 2.55(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.55(d, 3H), LC-MS ESI m/z; found 399 [M+H]+.
실시예 110
3-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(171)
Figure pct00178
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 8.70(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.72(d, 2H), 6.46(s, 1H), 5.22(s, 2H), 2.97 - 2.92(m, 1H), 2.74 - 2.70(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.63 - 2.58(m, 1H), 1.19(d, 3H), LC-MS ESI m/z; found 423.1 [M+H]+.
실시예 111
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤질리덴)시클로부탄카르복실산(172)
Figure pct00179
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.51(d, 2H), 7.40 - 7.36(m, 3H), 7.13(d, 2H), 6.87(d, 2H), 6.35(s, 1H), 4.91(s, 2H), 3.34 - 3.15(m, 5H), 2.35(s, 3H), LC-MS ESI m/z; found 409 [M+H]+.
실시예 112
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판산(173)
Figure pct00180
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.58(d, 2H), 7.39(d, 2H), 6.76(d, 1H), 6.72(s, 1H), 6.67(d, 1H), 6.30(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.03 - 2.98(m, 1H), 2.76 - 2.71(m, 1H), 2.65 - 2.60(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.17(d, 3H), LC-MS ESI m/z; found 415 [M+H]+.
실시예 113
3-(3,5-디클로로-4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(174)
Figure pct00181
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.70(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.14(s, 2H), 6.31(s, 1H), 4.94(s, 2H), 3.00 - 2.95(m, 1H), 2.76 - 2.71(m, 1H), 2.64 - 2.59(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.21(d, 3H), LC-MS ESI m/z; found 453.2 [M+H]+.
실시예 114
3-(3,5-디플루오로-4-((1-메틸-5-페녹시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(175)
Figure pct00182
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.34-7.30(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.95(d, 2H), 6.64(d, 2H), 4.84(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.71-2.66(m, 1H), 2.58-2.54(m, 1H), 1.16(d, 3H). LC-MS ESI m/z; found 469.3 [M - H]-.
실시예 115
3-(4-((5-(4-클로로페녹시)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(176)
Figure pct00183
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.27(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.64(d, 2H), 4.84(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.71-2.66(m, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 1.16(d, 3H). LC-MSESI m/z; found 503.0 [M - H]-.
실시예 116
3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-2-페닐푸란-3-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(177)
Figure pct00184
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.68(d, 2H), 7.44(m, 2H), 7.30(m, 1H), 6.73(d, 2H), 6.16(s, 1H), 5.08(s, 2H), 3.00 - 2.95(m, 1H), 2.74 - 2.70(m, 1H), 2.64-2.58(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.19(d, 3H). LC-MS ESI m/z; found 385.0 [M - H]-.
실시예 117
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(178)
Figure pct00185
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.72-7.64(m, 2H), 7.54-7.46(m, 2H), 6.82-6.68(m, 3H), 5.04(s, 2H), 2.98(dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.79-2.59(m, 2H), 1.22(d, J= 6.9 Hz, 3H).
실시예 118
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-에틸페닐)프로판산(179)
Figure pct00186
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.51(d, J = 8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8 Hz, 2H), 7.08(d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.72(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.89(s, 2H), 2.92(m, 2H), 2.62(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.21(t, 3H).
실시예 119
2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(180)
Figure pct00187
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.72(dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 3.62-3.49(m, 1H), 3.02-2.74(m, 3H), 2.58 - 2.36(m, 2H), 1.86 - 1.75(m, 1H). LC-MS ESI m/z; found 451.1 [M- H]-.
실시예 120
2-(5-((1-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(181)
Figure pct00188
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(s, 1H), 7.28-7.20(m, 2H), 7.10(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.91(s, 2H), 3.61-3.44(m, 1H), 2.99-2.72(m, 7H), 2.55-2.37(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.14-2.07(m, 2H), 1.84 - 1.71(m, 1H). LC-MSESI m/z; found 402.7 [M - H]-.
실시예 121
2-(5-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(182)
Figure pct00189
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79(s, 2H), 6.33(s, 1H), 4.91(s, 2H), 3.60-3.49(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.73 - 2.62(m, 2H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.84-1.73(m, 1H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 390.7 [M + H]+.
실시예 122
3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(183)
Figure pct00190
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.67(m, 2H), 6.25(s, 1H), 5.03(s, 2H), 2.96(dd, J= 13.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.72(dd, J= 14.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.61(dd, J= 13.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.19(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 386.5 [M+ H]+.
실시예 123
2-(6-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트산(184)
Figure pct00191
1H NMR(400 MHz, CDCl3)) δ 7.44(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.33(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.40-3.23(m, 1H), 2.79-2.49(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.99 1.87(m, 1H), 1.88-1.66(m, 4H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 124
3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(185)
Figure pct00192
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 15.2 Hz, 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.19(m, 1H), 6.76 - 6.65(m, 2H), 6.35(s, 1H), 5.20(s, 2H), 2.96- 2.85(m, 1H), 2.78-2.61(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.19(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 387.9 [M + H]+.
실시예 125
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부탄산(186)
Figure pct00193
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.90(s, 2H), 2.62(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.45(s, 6H). LC-MS ESI m/z;found 398.7 [M + H]+.
실시예 126
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부탄산(187)
Figure pct00194
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.17(m, 4H), 6.87(d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 4.92(s, 2H), 2.71-2.59(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.45(s, 6H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 392.6 [M + H]+.
실시예 127
4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)부탄산(188)
Figure pct00195
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.89(s, 2H), 2.62(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 2.31(m, 5H), 2.01-1.86(m, 2H). LC-MS ESI m/z; found 382.8 [M- H]-.
실시예 128
4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부탄산(189)
Figure pct00196
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.60(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.00-1.86(m, 2H). LC-MS ESI m/z; found 419.0 [M- H]-.
실시예 129
4-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)부탄산(190)
Figure pct00197
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 4.91(s, 2H), 2.75 - 2.52(m, 4H), 2.43-2.26(m, 5H), 2.00 - 1.83(m, 2H), 1.34-1.12(m, 3H). LC-MS ESI m/z; found 377.3 [M - H]-.
실시예 130
4-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부탄산(191)
Figure pct00198
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28(d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.71(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 5.01(s, 2H), 2.69(q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.59(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.8 - 1.84(m, 2H), 1.26(t, J= 7.5 Hz, 3H). LC-MSESI m/z; found 413.3 [M - H]-.
실시예 131
4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸부탄산(192)
Figure pct00199
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38(d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.89(s, 2H), 2.61(t, J =7.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.42(d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.09-1.93(m, 1H), 1.78 - 1.60(m, 1H), 1.22(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 397.4 [M - H]-.
실시예 132
4-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸부탄산(193)
Figure pct00200
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32(s, 1H), 4.90(s, 2H), 2.74 - 2.55(m, 4H), 2.55 - 2.41(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.07 - 1.91(m, 1H), 1.77 - 1.62(m, 1H), 1.32 - 1.16(m, 6H). LC-MS ESI m/z; found 391.2 [M - H]-.
실시예 133
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메톡시페닐)프로판산(194)
Figure pct00201
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.83-6.64(m, 3H), 6.31(s, 1H), 4.93(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.91(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31(s, 3H). LC-MS ESI m/z; found 399.0 [M - H]-.
실시예 134
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로-2-메틸페닐)프로판산(195)
Figure pct00202
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.94(s, 2H), 2.90(t, J = 8.0Hz, 2H), 2.62(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.23(s, 3H). LC-MS ESI m/z;found 402.7 [M - H]+.
실시예 135
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)프로판산(196)
Figure pct00203
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.94(s, 2H), 2.93(t, J = 7.8Hz, 2H), 2.73-2.54(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.18(t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MSESI m/z; found 416.9 [M + H]+.
실시예 136
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(197)
Figure pct00204
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52(d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.904(s, 2H), 2.94(t, J = 7.8Hz, 2H), 2.60(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.11(s, 3H).
실시예 137
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로-2-메틸페닐)프로판산(198)
Figure pct00205
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.67(s, 1H), 7.59(d, J = 8.3, 2H), 7.43(d, J = 8.5, 2H), 6.84(d, J = 8.3, 1H), 6.73(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 4.99(s, 2H), 2.90(t, J = 7.5, 2H), 2.62(t, J = 8.3, 2H), 2.23(s, 3H).
실시예 138
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(199)
Figure pct00206
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.69(s, 1H), 7.55(d, J = 8.7, 2H), 7.41(d, J = 8.7, 2H), 6.96(d, J = 8.3, 1H), 6.66(d, J = 8.3, 1H), 6.54(s, 1H), 4.95(s, 2H), 2.94(t, J = 7.8, 2H), 2.60(t, J = 7.8, 2H), 2.23(s, 3H), 2.10(s, 3H).
실시예 139
3-(4-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(200)
Figure pct00207
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d: 7.69(d, 2H), 7.40(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.71(d, 1H), 4.79(s, 2H), 2.97 - 2.94(m, 2H), 2.64 - 2.60(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.09(s, 3H). LC-MS ESI m/z; found 398.3.0 [M - H]-.
실시예 140
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(201)
Figure pct00208
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.44(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94(d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.91(s, 2H), 2.93(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.67(q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59(t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.24(t, J =7.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 392.7 [M + H]+.
실시예 141
3-(4-((1-(4-에틸페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(202)
Figure pct00209
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.67(s, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.93(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69(q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.25(t, J= 7.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z; found 379.2 [M + H]+.
실시예 142
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)프로판산(203)
Figure pct00210
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.33(m, 4H), 6.94(d, J = 8.5Hz, 1H), 6.60(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 4.89(s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.73-2.51(m, 6H), 2.37(s, 3H), 1.75(m, 4H). LC-MS ESI m/z;found 423.5 [M - H]-.
실시예 143
3-(7-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)프로판산(207)
Figure pct00211
단계 A: 아세토니트릴(4 mL)에 녹인 중간체(204)(0.100 g, 0.415 mmol)의 용액에 중간체(205)(0.085 g, 0.415 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.162 g, 0.498 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 상온까지 식히고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체(206)를 얻었다.
단계 B: THF(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중간체(206)(0.182 g, 0.415 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.0 M, 1.0 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응은 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1 M HCL로 산성화시키고, 백색 고체를 여과하여 원하는 산(207)을 얻었다.
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
GPR120 안정 세포주
인간 GPR120 안정 세포주를 Multispan Inc(26219 Eden Landing Road, Hayward, CA94545)로부터 구입하였다.이 GPR120 세포주는 Gqi5를 공동 발현하는 HEK293 세포에서 생성되었다. 이 세포주에서, Flag 에피토프 태그(DYKDDDDK)를 인간 GPR120 단백질의 아미노 말단에 융합시켰다.
분석
세포 내 Ca2 +농도를 하기에서 기술된 것과 같이 측정하였다. 인간 GPR120 세포를 96웰 플레이트(폴리-D-리신 코팅된 블랙/투명 플레이트, GreinerBio-one)에 웰당 70,000개 세포를 도말하고, 37℃ 및 5% CO2 조건에서 밤새 배양하였다. Ca2 + 분석 염색 저장 용액을 FLIPRCalcium 4 Assay Bulk Kit(Molecular Devices)에 10 mL의 분석 버퍼(HBSS/20mM HEPES, pH 7.4)를 첨가하여 제조하였다. 10 mL의 Ca2 + 분석 염색 용액을 10 mL의 분석 버퍼와 함께 0.5 mL의 Ca2 + 분석 염색 저장 용액으로 더 희석시켜 제조하였다. 세포의 배지를 제거한 후 바로 100 ml의 Ca2 + 분석 염색 용액을 각각의 웰에 분주하고, 이어서 Ca2 + 염료가 세포 내로 통합되도록 37℃ 및 5% CO2에서 50분간 배양하였다. 이후, 세포 플레이트를 플렉스테이션(Flexstation)(Molecular Devices)에 37℃에서 20분간 놓아두었다. 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 분석 버퍼로 원하는 농도로 희석하고, 읽기 전 37℃에서 20분 배양을 위해 세포 플레이트와 함께 동시에 플렉스테이션에 놓아두었다. 형광 세기를 화합물 첨가(25 ml/well) 후 바로 485 nm의 여기파장, 515 nm의 자동 컷오프를 갖는 525 nm의 방사 파장으로 플렉스테이션에서 측정하였다. 형광 세기에서의 결과적 증가는 세포 내-Ca2+ 수준에서의 증가에 상응한다.
화합물의 활성 결정
화합물은 저장 용액을 제공하기 위하여 20 mM의 농도로 100% DMSO에 용해되었다. 인간 GFR120을 억제하는 활성을 결정하기 위하여, 화합물은 96-웰 플레이트에서 0.00001 내지 20 mM 범위의 8가지 원하는 농도에서 인간 GFR120을 안정적으로 발현하는 세포(앞서 기술됨)와 함께 배양되었고, 형광 세기는 2초 간격으로 90초 동안 측정하였다. EC50 값(작용약의 최대 활성의 50%가 관찰되었을 때, GFR120 작용약의 농도)를 형광 세기의 변화(최대량-최소량)을 사용하여 계산하였다.
조사된 화합물에 대한 활성 비율을 결정하기 위하여, 특정 농도에서 획득된 FRET 신호 값은 GFR120 수용체의 전체 작용약으로서 작용하는 참조 화합물 gw9580(4-[[(3-페녹시페닐)메틸]아미노]벤젠 프로판산; British Journal of Pharmacology 2006 148, 619-628)에 대하여 획득된 HLEO 형광세기 값과 비교된다. GW9508의 최대 활성은 100% 활성으로 지정된다. 전형적으로, 이러한 분석에서 gw9508의 활성은 대략 6.7 Mm의 농도에서 최대에 도달했다. 본 발명의 방법에 따라 시험된 화합물의 활성은 하기 표 1에서 보여주고, 6.7 Mm에서 gw9580의 최대 활성과 비교하여, 5 mM 화합물에서 활성%로서 표시된다.
일부 구체예에서, 화학식 (A)-(D) 및 (I)-(XIV)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 인간 GPR120에 대하여 10 mM 이하의 EC50을 갖는다. 다른 측면에서, 화합물은 1 mM 이하의 EC50을 갖는다.
실시예 번호 5μM에서의%활성 EC50 ≤ 1 >1 및 ≤10 사이의 EC50 EC50 >10
1 79 +
2 77 +
3 70 +
5 64 +
10 60 +
11 75 +
12 70 +
13 73 +
14 66 +
15 72 +
16 60 +
17 78 +
18 77 +
19 69 +
20 88 +
21 97 +
22 75 +
23 63 +
24 92 +
25 92 +
26 100 +
28 87 +
29 85 +
30 80 +
31 85 +
32 85 +
33 80 +
34 74 +
35 86 +
36 96 +
37 94 +
38 100 +
39 100 +
40 100 +
41 50 +
45 61 +
46 62 +
47 71 +
48 73 +
49 71 +
50 85 +
51 81 +
52 96 +
53 84 +
54 48 +
55 66 +
56 71 +
57 85 +
58 66 +
59 100 +
62 88 +
63 76 +
64 71 +
65 86 +
66 15 +
67 59 +
68 54 +
69 87 +
70 62 +
71 100 +
72 100 +
Figure pct00212
73		 72 +
76 85 +
77 95 +
78 92 +
79 9 +
80 92 +
81 106 +
82 68 +
83 88 +
84 106 +
85 95 +
86 98 +
87 106 +
88 107 +
89 107 +
90 99 +
91 64 +
92 58 +
93 108 +
94 108 +
95 100 +
96 97 +
97 109 +
98 104 +
99 73 +
100 109 +
101 113 +
102 61 +
103 78 +
104 27 +
105 99 +
106 88 +
107 32 +
108 106 +
109 114 +
110 19 +
111 80 +
112 83 +
113 92 +
114 111 +
115 118 +
116 115 +
117 105 +
118 103 +
119 92
120 94 +
121 94 +
122 91 +
123 67 +
124 33 +
125 47 +
126 48 +
127 112 +
128 112 +
129 99 +
130 103 +
131 68 +
132 85 +
133 107 +
생물학적 실시예 2
3T3-L1 지방세포에서 글루코오스 흡수
3T3-L1 섬유아세포를 성장 배지(10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 DMEM)에서 도말하고, 매 2 내지 3일 마다 배지를 고체하면서 7일간 성장시킨다. 지방세포의 분화는 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 698 nM 우 인슐린, 518 IBMX 및 248 nM 덱사메타손으로 보충된 DMEM에서 세포를 배양하는 것에 의해 유도된다. 글루코오스 흡수 활성은 2-디옥시-D-[3H]글루코오스의 흡수를 측정하는 것에 의해 결정된다. 간략하면, 3T3-L1 지방세포를 PBS로 두 번, 지방세포 버퍼(FCB: 125mM NaCl, 5mM KCl, 1.8mM CaCl2, 2.6mM MgSO4, 25mM Hepes, 2mM 피루베이트 및 2%BSA, 0.2 여과 멸균)로 한 번 세척하고, FCB에 녹인 GPR120 작용약과 37℃에서 30분 동안 배양한다. 인슐린은 FCB에서 배양된 농도로 준비하고, 세포에 첨가하고, 37℃에서 20분간 배양한다. 글루코오스 흡수는 2-디옥시-D-[3H] 글루코오스(FCB에 녹인 0.083 mCi/mL 및 1.1 mM 2-디옥시-D-글루코오스)의 첨가에 의해 개시되고, 37℃에서 10분 동안 배양되었다. 글루코오스 흡수는 웰의 구성요소들을 제거하고, 세포를 PBS로 3번 세척하는 것에 의해 종결된다. 세포를 신틸레이션 용액으로 용해하고, 세포에 남아있는 2-디옥시-D-[3H]글루코오스를 계산한다(MicroBeta TriLux 1450 - PerkinElmer). 세포 생존능은 제조사의 지침서에 따라서 CellTitre-Glo 발광 세포 생존능 분석 키트(Promega)를 사용하여 독립적으로 평가한다. 글루코오스 흡수는 각각의 화합물 처리에 대한 글루코오스 흡수 측정을 상응하는 세포 생존능 값으로 표준화하여 정량한다. 글루코오스 유도배수는 모든 값을 기저 값(1배로 둠)의 평균값에 대하여 평준화하여 계산된다.
생물학적 실시예 3
인슐린 분비(도세포 주변관류)
도세포(islet)로부터 인슐린 분비에 대한 GPR120 작동약의 효과를 결정하기 위하여, Sprague Dawley 래트로부터 도세포가 분리되고, 저농도 및 고농도 글루코오스의 존재에서 GPR120 작용약과 함께 시험관 내에서 배양한다. 200-250 g Sprague Dawley 래트(Charles River laboratories)는 일상적인 사료(Purina 5001)에 유지된다. 이러한 절차에 앞서, 래트는 200㎎/㎏으로 펜토바르비탈(pentobarbital)의 복막내 주사로 마취된다. 담관(bile duct)은 십이지장(duodenum)으로 들어가는 곳에서 고정되고, 그 이후 간과 췌장 사이에 담관 내에 카테터(catheter)가 배치된다. 췌장은 카테터를 통해, 0.1% 글루코오스와 0.02% BSA로 보충된 HBSS 완충액(Biowhitaker)에 녹인 0.75 ㎎/㎖ 콜라게나아제 P(Roche)의 용액이 주입된다. 췌장은 이후, 래트로부터 절개되고 37℃ 수조 내에 5㎖의 콜라게나아제 P 용액에 8분 동안 배치된다. 8분후, 소화된 췌장은 30초 동안 손으로 활발하게 진탕된다. 생성된 소화물(digest)은 HBSS 완충액에서 4회 세척되고, 이후 불연속 피콜 구배(discontinuous ficoll gradient)에 적용된다. 이러한 구배를 만들기 위하여, 상기 소화물은 15 ㎖ 튜브 내에 7.5 ㎖의 피콜 DL400 용액(Sigma) 밀도 1.108로 재현탁된다. 이후, 감소하는 밀도(1.096, 1.069, 1.037)의 피콜 용액의 3개의 2 ㎖ 층이 밀도 구배를 발생시키기 위해 튜브에 첨가된다. 상기 구배는 1500 rpm에서 15분 동안 원심분리되고, 이후 도세포는 상위 2개 층으로부터 선별된다. 도세포는 HBSS 완충액에서 4회 세척되고, 그 이후 1% 소 태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)에서 배양되었다. 익일에, 25개의 크기-대등한 도세포는 주변관류 챔버(perifusion chamber) 내에 배치되고, Cellex Acu-sys S 주변관류 배양 시스템을 이용하여 1 ㎖/분의 속도로 Krebs 링커 완충액(KRB; 119 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 25 mM NaHCO3, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 1.2 mM KH2PO4)에 노출된다. 이들 도세포는 글루코오스를 2 mM로 포함하는 KRB에 30분 동안 노출되고, 그 이후에 16 mM 글루코오스를 포함하는 완충액에 30분 동안 노출되고, 그 다음 0.1-100 μM의 GPR120 작동약 또는 운반제(DMSO)의 존재에서 추가로 30분 동안 2 mM 글루코오스에 환원된다. 주변관류물(Perifusate)은 분획 수집기(fraction collector)를 이용하여 1분 간격으로 수집되고, 그리고 ELISA 키트(Mercodia Ultrasensitive Rat 인슐린 ELISA 키트, ALPCO)를 이용하여 인슐린에 대하여 분석된다. 글루코오스에 응하는 인슐린 분비 속도는 시간에 대하여 플롯팅(plotting)되고, 그리고 30분 주변관류 동안 16mM 글루코오스에 대한 인슐린 분비 반응(secretory response)을 정량하기 위해 곡선의 AUC가 결정된다. 처리된 도세포와 처리되지 않은 도세포 사이에 AUC에서 차이의 통계학적 유의성은 쌍체 스튜던트 t 검정(paired Students t test)에 의해 결정된다.
생물학적 실시예 4
경구 및 복막 내 글루코오스 내성
8-10 주령 수컷 C57/6J 마우스(Harlan)는 Harlan으로부터 나온 일상적인 사료(2018 Teklad Global)에 유지된다. 경구 글루코오스 내성 시험(OGTT)을 위하여 실험 당일에, 마우스는 6시간 동안 굶겨지고, 이후 30 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 용량에서 조사된 GPR120 작동약 또는 운반제(1% CMC, 2% TWEEN 80)가 투여되는 군(n = 8)으로 무작위화된다. 화합물은 위관영양(gavage)을 통해 10 ㎖/㎏으로 경구 전달된다. 복막 내 글루코오스 내성 시험(IPGTT)을 위해, 마우스를 밤새 단식시키고, 이후 30 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위의 용량에서 조사된 GPR120 작용약 또는 운반체(1% CMC, 2% TWEEN 80)를 받기 위해 무작위화된다(n=10-15). 화합물은 위관 영양에 의해 10 mL/kg으로 경구로 전달되었다. 혈당 수준은 화합물의 투여 전 30분에 혈당 측정기(glucometer)(Ascensia Elite XL, Bayer)에 의해 측정되었다. 혈당은 30분 후(시간 0에서) 다시 측정되었고, 이후 마우스는 10 mL/kg에서 3 g/kg의 글루코오스로 경구 투여되거나, 10 mL/kg에서 2 g/kg 글루코오스로 복막 내 투여되었다. 혈당은 글루코오스 투여 후 20, 40, 60, 90 및 120분 후에 혈당측정기(Ascensia Elite XL, Bayer)에 의해 이루어졌다.
글루코오스 수준은 시간에 대하여 플롯팅되고, 그리고 글루코오스 편위(excursion)의 증가된 혈당반응면적(incremental area under the curve, AUC)은 Graphpad Prism 5.01을 이용하여 0시 시점으로부터 결정된다. 제외자(outlier)는 터키의 상자 그림 제외자 검정(Tukey's box plot outlier test)을 이용하여 배제되고, 그리고 운반제와 비교하여 화합물 치료의 AUC에서 차이의 통계학적 유의성은 던의 사후 검정(Dunn's post test)과 함께 비-모수 크루스칼-왈리스 검정(non-parametric Kruskal-Wallis test)에 의해 결정된다.
하기 표 2는 각각의 그룹에서 시험된 15마리 동물에 대한 글루코오스 편위의 평균 퍼센트 억제를 보여준다. 화합물은 100 mg/kg에서 시험하였고, 혈당의 수준은 시험 화합물의 존재 및 부재에서 결정하였다. 글루코오스의 퍼센트 또는 복막 내 감소는 AUC(곡선 하 면적)의 퍼센트 감소로서 나타내었다. 시험 화합물을 대표 화합물로부터 실시예와 같이 선별하였다. 이들 결과는 GPR120 작용약이 경구 글루코오스 공격(challenge)에 대한 반응에서 혈당을 낮출 수 있음을 증명하였다.
화합물 투여량(mg/kg) IPGTT AUC에서%감소 OGTT AUC에서% 감소
실시예 36 100 24
실시예 36 100 45.2
실시예 36 30 15
실시예 43 30 20
실시예 43 100 40
실시예 44 30 33
실시예 44 100 39
생물학적 실시예 5
인크레틴 및 장내분비 호르몬 측정
C57BL/6J 마우스에서 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), 글루코오스 의존성 인슐린분비촉진 펩티드(GIP, 콜레시스토키닌(CCK) 및 펩티드 YY(PYY)의 분비에서 GPR120 작용약의 효과는 하기와 같이 결정된다.
8-10 주령 수컷 C57/6J 마우스(Harlan)는 Harlan으로부터 나온 일상적인 사료(2018 Teklad Global)에 유지된다. 실험 당일에, 마우스는 6시간 동안 굶겨지고, 이후 군(n = 15)으로 무작위화된다. 모든 군은 활성 GLP-1의 분해를 예방하기 위해 1 ㎎/㎏에서 DPPIV 저해물질 시타글립틴으로 처리된다. GPR120 작동약 화합물은 -30분에서 1% CMC, 2% TWEEN 80에서 3-100 ㎎/㎏ 범위의 농도로 투여된다. 시타글립틴은 동일한 투약 용액에서 투여된다. 3 g/㎏에서 경구 글루코오스는 0분 시점에 투여된다. 글루코오스 투여 후 3분 시점에, 동물은 펜토바르비탈(10% 에탄올에서 40 ㎎/㎖)로 마취되고, 그리고 혈액은 4분 시점에서 칼륨 EDTA를 포함하는 마이크로테이너 튜브(microtainer tube, BD)에서 심장 채혈(heart puncture)에 의해 수집된다. 글루코오스-의존성 인크레틴 연구를 위해, 동일한 절차를 사용하였지만, 경구 글루코오스 투여는 없었다. GPR120 작용약 화합물의 투여량 및 혈액 수집은 앞에서 기술한 바와 같아. GLP-1 분석을 위하여, 수집 튜브는 또한, GLP-1 분석 키트에 담겨 제공된 DPP-IV 저해물질을 포함한다.
인슐린은 제조업체의 지침서에 따라, Mercodia 마우스 인슐린 ELISA Kit(ALPCO)를 이용하여 측정된다. 생활성 GLP-1은 제조업체의 지침서에 따라 글루카곤-유사 펩티드-1(활성) ELISA 분석 키트(Linco)를 이용하여 측정된다. 전체 GIP(생활성 더하기 비활성)는 제조사의 지침서에 따라 래트/마우스 전체 GIP ELISA 분석 키트(Linco)를 이용하여 측정된다. CCK(비황산화 콜레시스토키닌 옥타펩티드, 26-33)는 제조사의 지침서에 따라 인간, 래트, 마우스 CCK ELISA 분석 키트(Phoenix Pharmaceuticals)를 이용하여 측정된다. PYY는 제조사의 지침서에 따라, 개, 마우스, 돼지, 래트 PYY ELISA 분석 키트(Peninsula Laboratories)를 이용하여 측정된다.
생물학적 실시예 6
위내 정체
위내 정체에서 GPR120 작용약의 효과를 평가하기 위하여, 8-10 주령의 수컷 C57BL/6J 마우스(Harlan)를 16-18시간 동안 단식시키고, 이후 GPR120 작용약(1-100 mg/kg) 또는 운반체(1% CMC, 2% TWEEN 80) 중 어느 하나를 위내 정체 연구를 시작하기 전 30분에 경구 또는 복막 내 주입으로 처리한다. 페놀 레드(탈이온화된 물에 녹인 0.05% PR)는 수성 또는 글루코오스 용액(20% 글루코오스에서 0.05%) 중 어느 하나에서 투여된다. PR 투여 후 바로, 대조군 그룹 동물을 경부 탈구에 의해 희생시키고 회수된 페놀 레드의 평균량을 100% 페놀 레드 정체로서 측정한다. 각각의 그룹에서 남은 동물은 페놀 레드 투여 후 다양한 시점에서 희생한다. 위장을 유문 및 심장 말단을 죈 다음 분리한다. 조여진 위장을 5 ml의 탈이온화된 물을 함유하는 50 ml 코니칼 튜브에 옮긴다. 죔쇄를 제거하고 각각의 위장을 가위로 자르고, 위장 내용물을 3,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 추출하고, 상층액을 미립물질을 제거하기 위해 여과한다. 1mL의 1 N NAOH를 여과된 상층액의 발색을 위해 각각의 2 mL에 첨가한다. 페놀레드의 농도는 파장 558 nm에서 추출된 물질의 흡광도를 측정하여 결정하고, 이후 수성용액에서 페놀레드의 소멸계수(extinction coefficient)를 사용하는 것에 의해 농도에 대하여 변환한다.
장내 체류는 하기 식에 의해 계산된다:
% 장내 체류=((A-B)/A)×100, 여기서 A는 섭취 후 즉시 회수된 페놀 레드의 평균 량(흡수)이고(100% 유지 그룹), b는 섭취 후 주어진 시간 후 위에서 남아있는 페놀 레드의 양(흡수)이다.
생물학적 실시예 7
당뇨의 동물 모델에서 당뇨병 매개변수의 향상
암컷 ZDF 래트(Charles River laboratories)는 6 주령에 입수되고 높은 지방 사료(RD 13004, Research Diets)에 배치되기 이전 1주일 동안 순화된다. GPR120 화합물은 1% CMC, 2% TWEEN 80에서 0.3-300 ㎎/㎏ 범위의 농도에서 매일 위관영양에 의해 이들 래트에 투여된다. 체중과 사료 섭취는 매일 모니터된다. 14일간의 투약후, 글루코오스와 인슐린을 측정하기 위해 하룻밤 동안 굶겨진 동물로부터 혈액 샘플이 채취된다. 글루코오스는 혈당측정기(Ascensia Elite XL, Bayer)를 이용하여 측정되고, 인슐린은 래트 인슐린 ELISA 키트(ALPCO)를 이용하여 측정된다. 인슐린과 글루코오스 수준은 효능을 결정하기 위해 운반제로 처리된 동물의 것들과 비교된다.
4주령부터 고지방 사료 D12492(연구용 사료, 60 kcal% 지방)에 놓아둔, 10주령의 수컷 고지방식 섭취 마우스(Jackson)를 1 주 동안 순화시킨다. GPR120 화합물은 1% CMC, 2% TWEEN 80에서 0.3-300 mg/kg 범위의 농도에서 매일 위관영양에 의해 투여된다. 체중 및 사료 섭취는 매일 모니터된다. 14일간의 투약 후, 글루코오스 및 인슐린을 측정하기 위해 하룻밤 동안 굶겨진 동물로부터 혈액 샘플이 채취된다. 글루코오스는 혈당측정기(Ascensia Elite XL, Bayer)를 이용하여 측정되고, 인슐린은 마우스 인슐린 ELISA kit(ALPCO)를 이용하여 측정된다. 인슐린 및 글루코오스 수준은 효능을 결정하기 위해 운반제로 처리된 동물의 것들과 비교된다.
ob/ob 마우스(Jackson)는 6주령에 입수되고, 1-2주 동안 순화된다. GPR120 화합물은 1% CMC, 2% TWEEN 80에서 0.3-300 mg/kg 범위의 농도에서 매일 위관영양에 의해 투여된다. 체중 및 사료 섭취는 매일 모니터된다. 14일간의 투약 후, 글루코오스 및 인슐린을 측정하기 위해 하룻밤 동안 굶겨진 동물로부터 혈액 샘플이 채취된다. 글루코오스는 혈당측정기(Ascensia Elite XL, Bayer)를 이용하여 측정되고, 인슐린은 마우스 인슐린 ELISA kit(ALPCO)를 이용하여 측정된다. 인슐린 및 글루코오스 수준은 효능을 결정하기 위해 운반제로 처리된 동물의 것들과 비교된다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 간행물과 발표문은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다. 본 명세서에서 인용된 참고문헌과 본 명세서의 교시 사이에 모순은 후자가 우선된다. 유사하게, 단어 또는 구(句)의 공지된 정의와 본 명세서에서 제공된 이러한 단어 또는 구(句)의 정의 사이에 모순은 후자가 우선된다.

Claims (28)

  1. 화학식 (A)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00213
    (A)
    Figure pct00214
    는 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 시클로알킬기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로시클로알킬기, 또는 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리가 5-6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 8-10 원 바이사이클릭기를 나타내고;
    E1, E2 및 E3은 C, N 및 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    E4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    X는 -CH2-, -C(O)- 및 -C(O)CH2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 -CH2-, -NH- 및 -O-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 -(CR4R5)n-, -S-, -C(O)- 및 -CR4=CR5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    V는 결합, -(CR4R5)n-, -CR4=CR5-, 및 -O-CR4R5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    W는 H, C1-6알킬 및 치환된 C1-6알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, 치환된 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 치환된 C2-6알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 할로, C1 - 6알킬, 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 치환된 C3 - 7시클로알킬, C2-6알케닐, 치환된 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 치환된 C2 - 6알키닐, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb의 각각은 H, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 치환된 C1-6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 치환된 C1-6알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    선택적으로 R4 및 R5는 포화된 C3 - 7고리 또는 스피로 C3 - 7시클로알킬기를 형성하기 위해 고리화되고;
    첨자 b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    첨자 g는 0, 1 또는 2이고; 그리고
    첨자 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1항에 있어서, X는 CH2-이고; Y는 -O-이며; Z는 -(CR4R5)n이고; 그리고 V는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Q는
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    및
    Figure pct00218
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고, R1 및 첨자 b는 상기 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 화학식 (B)를 갖는 제 1항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00219
    (B)
    A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
    J1, J2, J3, J4 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
    각각의 R3은 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, 치환된 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 치환된 C2-6알키닐, 시아노, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    첨자 c는 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    E1, E2, E3, E4, R1, R2, Z, V, Ra, Rb, 첨자 b 및 첨자 g는 상기 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, Z 및 V는 합쳐져서
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    및
    Figure pct00222
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, E1 및 E2는 모두 C이고; 그리고 E3 및 E4는 모두 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4는 모두 C이고, 그리고 J1, J2, J3, J4 및 J5는 모두 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 첨자 g는 0 또는 1이고; 첨자 c는 0 또는 1이며; 그리고 첨자 b는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R1은 할로, C1-3알킬 또는 CF3; g는 0 또는 g는 1; R2는 CH3; 및 R3은 C1 - 4알킬 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 화학식 (C)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00223
    (C)
    Figure pct00224
    는 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 시클로알킬기, 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로시클로알킬기, 또는 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리가 5-6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 8-10 원 바이사이클릭기를 나타내고;
    E1, E2 및 E3은 C, N 및 O로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 -CH2- 및 -C(O)CH2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 -CH2- 및 -O-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 -(CR4R5)n-, -S-, -C(O)-, 및 -CR4=CR5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    V는 결합, -(CR4R5)n-, -CR4=CR5-, 및 -O-CR4R5-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    W는 H, C1-6알킬 및 치환된 C1-6알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, 치환된 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 치환된 C2-6알키닐, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, 치환된 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 치환된 C2-6알키닐, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb의 각각은 H, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 치환된 C1-6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    선택적으로 R4 및 R5는 포화된 C3 - 7고리 또는 스피로 C3 - 7시클로알킬기를 형성하기 위해 고리화되고;
    R6은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    첨자 b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    첨자 g는 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고
    첨자 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    다만 화합물은 메틸3-(4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로파노에이트, 3-(4-((3-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산, 3-(4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필 이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산, 에틸3-(4-((4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)메톡시)-2-메틸페닐)프로파노에이트 및 3-(3-플루오로-5-메틸-4-((3-메틸-5-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산이 아니다.
  11. 제 10항에 있어서, X는 CH2-이고; Y는 -O-이며; Z는 -(CR4R5)n이고; 그리고 V는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, Q는
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    및
    Figure pct00228
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고, R1 및 첨자 b는 상기 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 화학식 (D)를 갖는 제 10항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00229
    (D)
    A1, A2, A3 및 A4는 C 및 N으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 A1, A2, A3 및 A4의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
    J1, J2, J3, J4 및 J5는 N 및 C로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 J1, J2, J3, J4 및 J5의 0개, 1개 또는 2개만이 N이고;
    각각의 R3은 할로, C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 치환된 C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, 치환된 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 치환된 C2-6알키닐, 시아노, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    첨자 c는 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고
    E1, E2, E3, R1, R2, Z, V, Ra, Rb, 첨자 b 및 첨자 g는 상기 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, Z 및 V는 합쳐져서
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    및
    Figure pct00232
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, E1은 C이고, E2 및 E3 중 하나는 N이며, E2 및 E3 중 나머지는 O 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4는 모두 C이고, J1, J2, J3, J4 및 J5는 모두 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, 첨자 g는 0 또는 1이고; 첨자 c는 0 또는 1이며; 그리고 첨자 b는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, R1은 할로, C1 - 3알킬 또는 CF3이고; g는 0이거나 g는 1이며; R2는 CH3이고; 그리고 R3은 C1 - 4알킬 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항 또는 제 10항에 있어서,
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(55);
    에틸3-(3,5-디플루오로-4-((4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(57);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(59);
    2-(2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로-페닐)시클로프로필)아세트산(62);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(65);
    2-(2-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)-아세트산(67);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(68);
    2-(2-(3,5-디플루오로-4-((1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-시클로프로필)아세트산(69);
    2-(3,5-디플루오로-4-((1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-시클로프로판카르복실산(70);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-페닐옥사졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(71);
    3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(72);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-2-페닐푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(73);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(74);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(75);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-5-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(76);
    2-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(77);
    2-(3,5-디플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(78);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(79);
    3-(4-((3',5-디메틸-3,5'-바이이소자졸-4'-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(80);
    3-(4-((3-(1H-피롤-1-일)티오펜-2-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(81);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-(4-메톡시페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(82);
    3-(4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(83);
    3-(4-((3,5-디메틸이소자졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(84);
    3-(4-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(85);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(86);
    3-(3,5-디플루오로-4-(2-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)-2-옥소에톡시)페닐)프로판산(87);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐) 부탄산(88);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-페닐티아졸-4-일)메톡시)페닐)프로판산(89);
    2-(4-((4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐티오)아세트산(90);
    3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(91);
    3-(3,5-디플루오로-4-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(92);
    3-(4-((4-(3-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(93);
    2-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메톡시)페닐)시클로프로판 카르복실산(94);
    2-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)벤질옥시)아세트산(95);
    2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로벤질옥시)아세트산(96);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(97);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(98);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판산(99);
    2-(6-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트산(100);
    2-(6-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트산(101);
    3-(4-((1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(102);
    3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(103);
    (R)-3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(104);
    (S)-3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(105);
    4-(4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)부탄산(106);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(107);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(108);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(109);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(110);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(111);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(112);
    3-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로프로판산(113);
    3-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(114);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로프로판산(115);
    2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로벤질)시클로프로판카르복실산(116);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(117);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로프로판산(118);
    2-(5-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(119);
    2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(120);
    2-(5-((5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판산(121);
    2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판산(122);
    3-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(123);
    2-(3,5-디플루오로-4-((4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(124);
    2-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)시클로프로판카르복실산(125);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(126);
    4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)-4-옥소부탄산(128);
    (E)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부트-2-엔산(130);
    (E)-5-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸펜트-2-엔산(131);
    5-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸펜탄산(132);
    4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부탄산(133);
    3-(4-((4-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(134);
    3-(4-((1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산(135);
    3-(4-((4-이소프로폭시-2-메틸티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(136);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-(4-이소프로필페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(137);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(138);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로판산(139);
    3-(4-((1-(4-카르바모일페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(140);
    3-(4-((1-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(141);
    3-(4-((1-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(142);
    3-(4-((1-(4-부틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(143);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(144);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(145);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-이소프로필페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(146);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(147);
    3-(4-((1-(3,4-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(148);
    3-(4-((1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(149);
    3-(4-((1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(150);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판산(151);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(152);
    3-(4-((1-(3,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(153);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(154);
    3-(4-((1-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(155);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로판산(156);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(157);
    3-(4-((1-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(158);
    (R)-3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(159);
    (S)-3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(160);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(161);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(162);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시프로판산(163);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판산(164);
    3-(4-((1-(4-시클로헥실페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(165);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-(4-프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(166);
    2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(167);
    2-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)시클로펜트-1-엔카르복실산(168);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판산(169);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메틸페닐)-2-메틸프로판산(170);
    3-(4-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(171);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤질리덴)시클로부탄카르복실산(172);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판산(173);
    3-(3,5-디클로로-4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(174);
    3-(3,5-디플루오로-4-((1-메틸-5-페녹시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(175);
    3-(4-((5-(4-클로로페녹시)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(176);
    3-(3,5-디플루오로-4-((5-메틸-2-페닐푸란-3-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(177);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산(178);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-에틸페닐)프로판산(179);
    2-(5-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(180);
    2-(5-((1-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(181);
    2-(5-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트산(182);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(183);
    2-(6-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트산(184);
    3-(3,5-디플루오로-4-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(185);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부탄산(186);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸부탄산(187);
    4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)부탄산(188);
    4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부탄산(189);
    4-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)부탄산(190);
    4-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)부탄산(191);
    4-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸부탄산(192);
    4-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-2-메틸부탄산(193);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메톡시페닐)프로판산(194);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로-2-메틸페닐)프로판산(195);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-에틸-3-플루오로페닐)프로판산(196);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(197);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-플루오로-2-메틸페닐)프로판산(198);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(199);
    3-(4-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이소자졸-4-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(200);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(201);
    3-(4-((1-(4-에틸페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)프로판산(202);
    3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)프로판산(203); 및
    3-(7-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)프로판산(207)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  21. 포유류의 I형 당뇨, II형 당뇨 및 대사 증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병 또는 이상의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 질병은 II형 당뇨인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 포유류에서 인슐린 생산을 자극하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 포유류에서 혈당 강하를 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 세포에서 GPR120 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. I형 당뇨의 치료, II형 당뇨의 치료, 대사 증후군의 치료, 인슐린 생산의 자극, 또는 혈당 강하 중 하나 이상에서 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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