JP6906626B2 - 肝疾患を処置するための治療的組み合わせ - Google Patents
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Description
本出願と関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、ここに参照により明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、1212P3C_2018−03−26_Seq_Listing_ST25.txtである。2018年3月26日に作製されたテキストファイルは、サイズが2.32KBであり、EFS−ウェブを通して電子的に提出される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、治療的有効量のACC阻害剤を治療的有効量のFXRアゴニストと組み合わせて前記患者に投与することを含み、前記ACC阻害剤は、式(I):
前記FXRアゴニストは、式(III):
(項目2)
肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、治療的有効量のACC阻害剤を治療的有効量のFXRアゴニストと組み合わせて前記患者に投与することを含み、前記ACC阻害剤は、式(I):
前記FXRアゴニストは、式(IV):
(項目3)
肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、治療的有効量のACC阻害剤を治療的有効量のFXRアゴニストと組み合わせて前記患者に投与することを含み、前記ACC阻害剤は、式(II):
前記FXRアゴニストは、式(III):
(項目4)
肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、治療的有効量のACC阻害剤を治療的有効量のFXRアゴニストと組み合わせて前記患者に投与することを含み、前記ACC阻害剤は、式(II):
前記FXRアゴニストは、式(IV):
(項目5)
前記ACC阻害剤および前記FXRアゴニストが一緒に投与される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記ACC阻害剤および前記FXRアゴニストが別々に投与される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
治療的有効量のACC阻害剤、治療的有効量のFXRアゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって;前記ACC阻害剤は、式(I):
前記FXRアゴニストは、式(III):
(項目9)
治療的有効量のACC阻害剤、治療的有効量のFXRアゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって;前記ACC阻害剤は、式(I):
前記FXRアゴニストは、式(IV):
(項目10)
治療的有効量のACC阻害剤、治療的有効量のFXRアゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって;前記ACC阻害剤は、式(II):
前記FXRアゴニストは、式(III):
(項目11)
治療的有効量のACC阻害剤、治療的有効量のFXRアゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって;前記ACC阻害剤は、式(II):
前記FXRアゴニストは、式(IV):
本明細書で用いるように、以下の用語および語句は、それらが使用される文脈が別途示す場合を除き、一般的に下記のような意味を有するものである。
肝疾患は、疾患の期間に基づく、肝臓への急性または慢性の損傷である。肝損傷は、感染、傷害、薬物または毒性化合物、例えばアルコールまたは食物中の不純物への曝露、血液中の正常な物質の異常な蓄積、自己免疫過程、遺伝子欠損(ヘモクロマトーシスなど)または他の未知の原因により引き起こされ得る。例示的な肝疾患には、限定されずに、肝硬変、肝臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝炎(ASH)、肝臓虚血再かん流傷害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)ならびにウイルス性およびアルコール性の肝炎を含む肝炎が含まれる。
それを必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、治療的有効量のACC阻害剤を治療的有効量のFXRアゴニストと組み合わせて患者に投与することを含む方法が本明細書で開示される。活動的な肝疾患の存在は、血液中の高い酵素レベルの存在によって検出することができる。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の臨床的に容認された正常範囲より上の血中レベルは、進行中の肝損傷を示すことが知られている。医療処置の間の肝疾患の進行を測定するために、ALTおよびASTの血中レベルのための肝疾患患者の慣用的なモニタリングが臨床で使用される。高いALTおよびASTの容認された正常範囲内へ低減は、患者の進行中の肝損傷の重症度の低減を反映する臨床エビデンスとしてとられる。
有効成分は単独で投与することが可能であるが、下記のように医薬製剤または医薬組成物としてそれらを提供することが好ましいかもしれない。獣医学およびヒトでの使用のための本開示の製剤は、有効成分の少なくとも1つを、そのための1つまたは複数の許容される担体、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。担体(複数可)は、製剤の他の成分に適合するという意味、およびそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において「許容」されなければならない。
本開示の医薬組成物は、式(I)の化合物および式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される有効量のACC阻害剤、ならびに式(III)の化合物および式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される有効量のFXRアゴニストを含む。
以下の研究は、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)のマウスモデルにおいて、モデルにおける単独の個々の薬剤の有効性と比較した、ACC阻害剤およびFXRアゴニストの組み合わせの有効性を評価するために実行した。NASHは、合計6カ月間の飽和脂肪、コレステロールおよび糖分の高い「ファーストフード」食(FFD)の慢性投与によって雄C57BL/6マウスにおいて誘導し、痩せ型(lean)対照動物は、通常の固形飼料食で維持した。NASH表現型は6カ月後に対照マウスと比較してFFDマウスにおいて確立され、大滴性脂肪変性、高いALTおよびAST、ならびに肝臓星細胞の活性化に関連した転写物の増加したレベルによって特徴付けられた。Charlton Mら、「Fast food diet mouse: novel small animal model of NASH with ballooning, progressive fibrosis, and high physiological fidelity to the human condition」。American Journal of Physiology。Gastrointestinal and Liver Physiology 2011年;301巻(5号):G825〜34頁を参照。
動物
この研究では、雄C57CL/6マウス(試験開始時12週齢)を使用した。動物を試験するために使用した全ての手順は、米国農務省のAnimal Welfare Act(9CFRパート1、2および3);Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(Institute for Laboratory Animal Research、The National Academies Press、Washington, D.C.);およびNational Institutes of Health、Office of Laboratory Animal Welfareに従った。
実験設計を、表1に示す。試験動物に、標準の固形飼料食(Harlan Teklad Global Diets 2014、TD2014)または市販されている高脂肪、高コレステロール食(Research Diets Inc、DB12079B)(FFD)を投与した。FFDを受けた動物は、以下の通りに配合された飲料水中のフルクトース/グルコースを投与された:23.1gフルクトース(Sigma、F2543)および17.2gのグルコース(Sigma、49158)を、1000mLの飲料水に混合した。
1.トリグリセリドは、リパーゼによって遊離脂肪酸およびグリセロールに酵素的に加水分解される。
2.グリセロールは、グリセロールキナーゼ(GK)を用いてアデノシン三リン酸(ATP)によってリン酸化され、グリセロール−3−リン酸およびアデノシン二リン酸を生成する。
3.グリセロール−3−リン酸はグリセロールリン酸オキシダーゼによってジヒドロキシアセトンリン酸(DAP)によって酸化され、過酸化水素(H2O2)を生成する。
4.ペルオキシダーゼによって触媒されるTrinder5タイプの呈色反応では、H2O2は、4−アミノアンチピリン(4−AAP)および3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホネート(DHBS)と反応して、赤色色素を生成する。この色素の吸光度は、試料中に存在するトリグリセリドの濃度に比例する。
末期の剖検で血清を全てのマウスから収集した。血清ALTは、ピリドキサール−5’−リン酸によってピルビン酸塩によって測定し、Cobas Hitachi 6000 Chemistry System、Roche Diagnosticsで分析した。
溶解およびRNA抽出のために、凍結左側葉の概ね100mgのかたまりを、DC3 Therapeutics,LLCに送った。RNA転写物を測定するために、nCounterマスターキット(NanoString)に含まれる全試薬および消耗品でNanoStringアッセイを製造業者の指示に従って実行した。簡潔には、110個の肝臓線維症関連遺伝子および6つの対照ハウスキーピング遺伝子(表2)を標的にするカラーコードリポータープローブを、予熱した65℃サーモサイクラーの中でハイブリダイゼーション緩衝液および捕捉プローブを含む反応において100ngのRNA試料と16から22時間、一晩ハイブリダイズさせた。インキュベーションの後、試料をプレップステーションに置き、そこでは、過剰なプローブを除去し、プローブ−転写物複合体をストレプトアビジンでコーティングされたカートリッジの上に固定化した。最後に、カートリッジをnCounter Digital Analyzer(NanoString Technologies、Seattle、WA)で画像化した。全ての転写物は、nSover 3.0ソフトウェアによって6つのハウスキーピング遺伝子(B2m、Hprt、Pgk1、Rpl13a、Rpn1およびSfrs4)の幾何平均に正規化した。
実施例1は、ACC阻害剤およびFXRアゴニストを組み合わせた処置が、NASHのマウスモデルにおいて単独で投与されるいずれの薬剤より大きな有効性をもたらすことを実証する。詳細には、図1は、個々の薬剤と比較して式(I)の化合物および式(III)の化合物の組み合わせによる肝臓トリグリセリドの有意な低減を示し、図2は、個々の薬剤と比較して式(I)の化合物および式(III)の化合物の組み合わせによる血清ALTの有意な低減を示し、図3および図4は、個々の薬剤と比較して式(I)の化合物および式(III)の化合物の組み合わせによるCol1a1およびTimp1の肝臓発現の有意な低減をそれぞれ示す。
以下の研究は、線維症を伴う非アルコール性脂肪肝炎(NASH)のげっ歯動物モデルにおいて、モデルにおける単独の個々の薬剤の有効性と比較した、ACC阻害剤およびFXRアゴニストの組み合わせの有効性を評価するために実行した。このモデルでは、線維症を伴うNASHは、コリン欠乏高脂肪食(CDHFD)の投与によって雄ウィスターラットにおいて誘導した。
雄ウィスター(Crl:Wi(Han))ラット(到着時8〜9週齢)をCharles River、Raleigh、NCから得て、現在の研究で使用した。この研究は、Animal Welfare Act規則(連邦行政命令集、タイトル9)の最終規則の全ての適用可能なセクション、Office of Laboratory Animal WelfareからのPublic Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals、およびNational Research CouncilからのGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従った。
脱イオン水の中のビヒクル、w/v50mMトリス緩衝液pH8を使用前に調製し、2〜8℃を維持するように設定した冷蔵庫に保存した。1Lを調製するために、800mLの熱水(約80℃)を適当な容器に加え、激しい渦が形成されるまで激しく撹拌した。5.0グラムのメチルセルロースナトリウムをボルテックスで撹拌しながらカルボキシメチルセルロースナトリウムに徐々に加えた。全てのカルボキシメチルセルロースが溶解するまで撹拌を継続し、溶液を周囲温度まで冷却した。5.12gのトリスHClを、容器に加えた。2.12gのトリス塩基を、容器に加えた。10gのエタノールを、容器に加えた。構成成分を概ね15分間撹拌して、全ての固体を確実に溶解した。弱く混合しながら、QS水を1Lまで加えた。
食事は自由摂食とし、表3に概説したように、標準食(5CR4)を受けた群1、対照固形飼料群を除いて、試験の1日目に全ての試験動物はコリン欠乏、高脂肪、高コレステロール食(CDHFD;Research Diets、A16092003)を与えられた。屠殺の日、肝臓を採取してパラフィン包埋し、血漿を収集して冷凍した。屠殺日に、動物は投薬されなかった。
1. 300μLのBackground Punisher(Biocare Medical、Cat#IP974G20)をスライドに適用して10分間インキュベートし;TBS洗浄がそれに続く。
2. Da Vinci Green希釈剤(Biocare Medical、Cat#PD900L)に1:50に希釈した、マウスモノクローナルSMA、クローン1A4の一次抗体(Biocare Medical、Cat#CM001)300μLを適用する。室温で30分間インキュベートし;TBS洗浄がそれに続く。
3. Mouse on Rat HRPポリマー(Biocare Medical、Cat#MRT621H)300μLを適用し、30分間インキュベートし;TBS洗浄がそれに続く。
4. DSBの調製:1滴のDSB色素原/1mlの基質緩衝液(Biocare Medical、それぞれCat#BRI4014C/BRI4013)。300μLのDeep Space Black(DSB)色素原を5分間適用し;蒸留水洗浄がそれに続く。
5. Nuclear Fast Red(Biocare Medical、Cat#STNFRLT)で1分間対比染色し;蒸留水洗浄がそれに続く。
実施例2は、ACC阻害剤およびFXRアゴニストを組み合わせた処置が、NASHのラットモデルにおいて単独で投与されるいずれの薬剤より大きな有効性をもたらすことを実証する。詳細には、図5〜9は、ビヒクルと比較して式(I)の化合物および式(III)の化合物の組み合わせによる、ピクロシリウス陽性面積のパーセント、α−SMA陽性面積のパーセントを含む線維症のマーカー、ならびに線維症に関連した3つの血漿マーカー、TIMP1、HAおよびPIIINPの有意な低減を示す。図6および図9は、個々の薬剤と比較して式(I)の化合物および式(III)の化合物の組み合わせによる、α−SMAおよびPIIINPの有意な低減をそれぞれ示す。
Claims (19)
- 前記ACC阻害剤および前記FXRアゴニストが一緒に投与されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ACC阻害剤および前記FXRアゴニストが別々に投与されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
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