WO2019143192A1 - 듀니온을 유효성분으로 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents

듀니온을 유효성분으로 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물 Download PDF

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WO2019143192A1
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cyclophosphamide
hair
hair loss
day
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PCT/KR2019/000780
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소홍섭
김형진
디펜드라 카드카
오기수
이승훈
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(주)나디안바이오
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or ameliorating hair loss comprising dunion as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for prevention or amelioration of hair loss comprising a dunion compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof as an active ingredient.
  • Cancer is one of human health and life-threatening diseases, and the incidence of cancer continues to increase.
  • Methods of treatment of cancer include surgery, radiation therapy, biotherapy, and chemotherapy.
  • anticancer drugs used in chemotherapy intervene in the metabolic pathways of cancer cells and directly interact with DNA to block DNA replication, transcription, and translation, inhibit the synthesis of nucleic acid precursors, inhibit cell division, It exhibits cytotoxicity.
  • CIA Chemotherapy-induced alopecia
  • hair loss causes the patient to continue to be aware of the cancer and to experience negative mood changes.
  • hair loss affects the interpersonal relationship with psychological atrophy, which affects the quality of life as well as the physical and mental pain ultimately.
  • Such hair loss is particularly severe in women and reports that 47% of female patients with cancer are the most serious side effects of chemotherapy and about 8% of patients refuse chemotherapy because of fear of hair loss (McGarvey EL et al., Cancer Pract., 2001; 9: 283-289).
  • Studies have shown that static psychological effects can lead to cancer progression by inhibiting immune function in patients (Spiegel D et al., Biol Psychiatry, 2003; 54: 269-282).
  • CIA Although the developmental stage of CIA differs depending on the type of anticancer drug, half-life, dose, route of administration, administration rate and administration schedule, many anticancer drugs used for chemotherapy are known to induce CIA. Particularly, anticancer drugs that cause such diseases are adr iamycin, cyclophosphamide, docetaxel,
  • anticancer agents that cause eosinophilia in some cases include amsacr ine, bleomycin, busulphan, cytarabine,
  • an antimicrotubule such as paclitaxel (pacl i taxel)
  • an alkylating agent comprising 80% or more of an antimicrotubule formulation, 60% to 100% of a topoisomerase inhibitor such as adriamycin, cyclophosphamide,
  • a metabolic antagonist such as 5-fluorouracil (60% or more), such as 5-fluorouracil 1, induces this show in 10% to 50% of patients, and the combination of two or more anticancer drugs (Batchelor D., Eur J Cancer Care, 2001; 10: 147-163).
  • dunnione is a naphthoquinone-based compound, which is known as alpha-dunnione (2,3-dihydro-2,3,3-tr imethyl naphtho [l, 2- , 9-dione) and dunnione (2,3-dihydro-2,3,3-trimethyl naphtho [1,2-b] furan-4,5-dione)
  • alpha-dunnione 2,3-dihydro-2,3,3-tr imethyl naphtho [l, 2- , 9-dione
  • dunnione 2,3-dihydro-2,3,3-trimethyl naphtho [1,2-b] furan-4,5-dione
  • dew Canyon is 01 uh (?>) ⁇ :( 1 11 10 116 ⁇ 0 (1 6 line 11 (336 ⁇ 1) by increasing the activity of intracellular ⁇ 1) +, Etc., and the ratio of 11 + 1 using these three + as the coenzyme It has been reported that it is effective in the prevention and treatment of acute pancreatitis caused by small intestine mucosal damage caused by anticancer drugs and gallstones caused by alcohol or pancreatic duct
  • a compound represented by the following formula (1) a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof ( 0 (urine 1 ), a solvate thereof or an isomer thereof:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for prevention or amelioration of hair loss,
  • Another aspect of the present invention relates to a compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof (substitution), a solvate thereof or an isomer thereof:
  • a compound represented by the following formula (1) a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof (substitution), a solvate thereof or an isomer thereof:
  • As an active ingredient: < RTI ID 0.0 >
  • Another aspect of the present invention provides the use of the pharmaceutical composition of the present invention for preventing or ameliorating hair loss.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the pharmaceutical composition of the present invention for producing an agent for preventing or treating hair loss.
  • Another aspect of the present invention provides a method of preventing or ameliorating hair loss comprising the step of treating a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the dithion (1 1! 111 ⁇ 16 ), a naphthoquinone compound is administered to an animal model of alopecia induced by administration of cyclophosphamide alone or alopecia induced by administration of docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide
  • the hair loss is inhibited hair follicle and in by the roots determine the second elimination is suppressed
  • the isomer thereof can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or amelioration of hair loss due to the anticancer drug treatment.
  • FIG. 1 shows an experimental plan for confirming the effect of alopecia suppression of dunion in an animal model of alopecia induced by 1 case 1 10313 1 1 ().
  • Figure 2a shows photographs taken on the skin surface of each experimental group on day 8 after epilating in an alopecia animal model induced with cyclophosphamide: Gl: Control (PBS treated group); G2: CYP (group treated with cyclophosphamide); G3: CYP + Dunnione (group treated with cyclophosphamide and dunion); G4: Dunnione (Dyneon alone group).
  • FIG. 2b shows photographs of skin surface of each experimental group on day 12 after epilation in a cyclophosphamide-induced alopecia animal model: Gl: Control (PBS treated group); G2: CYP (group treated with cyclophosphamide); G3: CYP + Dunnione (group treated with cyclophosphamide and dunion); G4: Dunnione (Dyneon alone group).
  • FIG. 3A shows photographs of skin surface of each experimental group on day 14 after epilation in a cyclophosphamide-induced alopecia animal model: Gl: Control (PBS treatment group); G2: CYP (group treated with cyclophosphamide); G3: CYP + Dunnione (group treated with cyclophosphamide and dunion); G4: Dunnione (Dyneon alone group).
  • Fig. 3b shows a photograph of the skin surface of each experimental group on day 16 after epilating in a cyclophosphamide-induced alopecia animal model: Gl: Control (PBS treated group); G2: CYP (group treated with cyclophosphamide); G3: CYP + Dunnione (group treated with cyclophosphamide and dunion); G4: Dunnione (Dyneon alone group).
  • FIG. 3c shows a photograph of the skin surface of each experimental group on day 18 after epilation in a cyclophosphamide-induced alopecia animal model: Gl: Control (PBS treatment group); G2: CYP (group treated with cyclophosphamide); G3: CYP + Dunnione (group treated with cyclophosphamide and dunion); G4: Dunnione (Dyneon alone group).
  • FIG. 4 shows the results of observation of mouse skin tissue under an optical microscope at day 18 after hair removal in an alopecia model animal induced with cyclophosphamide: G1: group treated with Ctr KPBS); G2: CYP (group treated with cyclophosphamide); G3: CYP + Dun (group treated with cyclophosphamide and dunion); G4: Dun (group treated with dunion alone).
  • FIG. 5A shows a photograph of the skin surface of each test group on day 12 after epilating in NQ01 knockout mouse: Gl: Ctr KPBS treated group); G2: CYP (group treated with cycloporamide); G3: CYP + Dun (group treated with cyclophosphamide and dunion); G4: Dun (group treated with dunion alone).
  • FIG. 5b shows a photograph of the skin surface of each experimental group on day 14 after epilating in NQ01 knockout mice: Gl: Ctr KPBS treated group); G2: CYP (1: 1 ⁇ 2019/000780 spasmid treated group); 03: ⁇ + 1) 1 (group treated with cyclophosphamide and duonione); 04: [] 1111 (Dyneon alone treatment group).
  • FIG. 6 shows photographs of the skin surface of each test group on day 16 after epilating in the ⁇ 01 knockout mouse.
  • 02 (Cycloporospimide treated group);
  • 03 And dunion combination treatment group);
  • Figure 3 shows a photograph of the skin surface of each experimental group on day 18 after epilating in Example 01 knockout mouse.
  • 02:.! 3 group treated with cycloposamide
  • 63 And dunion combination treatment group
  • 04: 1) 1111 Displace alone treatment group.
  • Fig. 7 shows the results of observing the skin tissue of the mouse with an optical microscope at day 18 after epilating in Example 01 knockout mouse: Night: Treated group); 02:
  • FIG. 8 shows the + concentration of skin tissue with or without dunion treatment in an alopecia animal model induced with cyclophosphamide. ( ⁇ 0.05: comparison between normal and cyclophosphamide groups, # ? ≪ 0.05: comparison between the cyclophosphamide group and the duinon combination treatment group).
  • the skin tissue ( ⁇ 0.05 compared to the normal group plus cyclophosphamide group, # 1 >< 0.05: compare the cyclophosphamide group with the duithon group).
  • FIG. 8 (1) shows 1 1: 1 activity in skin tissues with or without dunion treatment in an alopecia animal model induced with cyclophosphamide (phrase ⁇ 0.05: comparison between normal group and cyclophosphamide group , # 1 ) < 0.05: comparison between the cyclophosphamide group and the duithon treatment group).
  • FIG. 9 is a graph showing the effect of the cyclophosphamide-induced alopecia animal model
  • Fig. 4 shows the effect of dunion on the expression of si rt 1 protein and the acetylation reaction of p65 and p53 proteins.
  • Figure 10 shows an experimental design to confirm the effect of demineralization inhibition of dunion in an animal model of alopecia induced with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide.
  • Figure 11a shows photographs of skin surfaces of each experimental group on day 12 after epilation in a demyelinating animal model induced with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide:
  • Gl Control (PBS treated group);
  • G3 6X TAC + Dunnione (treated with 6X TAC and Dunnion),
  • G2 6X1 (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide );
  • G4 Dunnione (Dyneon alone group).
  • Figure lib shows photographs of the skin surface of each experimental group on day 14 after epilation in a demyelinating animal model induced with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide:
  • Gl Control (PBS treated group);
  • G2 6X1 (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide (76.8 mg / kg)
  • Figure 12a shows a photograph of the skin surface of each experimental group on day 16 after epilation in a demyelinating animal model induced with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide:
  • Gl Control (PBS treated group);
  • G2: 6X show (: (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide
  • Figure 12b shows a photograph of the skin surface of each experimental group on day 18 after epilation in a demyelinating animal model induced with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide:
  • Gl Control (PBS treated group);
  • G2 6X1 (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide (76.8 mg / kg)
  • Figure 13 is a graph showing the effect of dextelses, adriamycin and cyclophosphamide induced hair loss
  • Gl Ctr KPBS treated group
  • G2 6X1 (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide (76.8 mg / kg))
  • G3 6X TAC + Dun (group treated with 6X TAC and Dunoon);
  • G4 Dun (group treated with dunion alone).
  • Figure 14 shows an experimental design to confirm the anti-depression effect of Dunnion in an animal model of NQ01 knockout alopecia induced with docetaxel, adr iamycin and cyclophosphamide:
  • Gl Control (PBS treated group);
  • G2 group treated with 6X TAC (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide (76.8 mg / kg));
  • G3 6X TAC + Dunn i one (group treated with 6X TAC and Dynion));
  • G4 Dunnione (group treated with dunion (20 mg / kg) alone).
  • mice 15 shows photographs of the skin surface of mice on days 8, 12, 14, 16 and 18 after epilating in an animal model of NQ01 knockout alopecia induced with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide; : Control (PBS treated group); G2: 6X 1 ⁇ (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide
  • FIG. 16 shows the results of optical microscopic observation of mouse skin tissue on day 18 after epilating in an animal model of NQ01 knockout alopecia induced with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide;
  • Gl Ctr KPBS treated group);
  • G3 6X TAC + Dun (group treated with 6X TAC and Dunnion):
  • G2 6X TAC (docetaxel (11.58 mg / kg), adriamycin (9.24 mg / kg) and cyclophosphamide ;
  • G4 Dun (group treated with dunion alone). Best Mode for Carrying Out the Invention
  • An aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for prevention or improvement of hair loss, comprising a compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof ≪ / RTI >
  • pharmaceutically acceptable salt means a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which it is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the pharmaceutical salts may be formed with acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric, hydrobromic, and hydroiodic acids, Organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid and salicinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Sulfonic acid such as sulfonic acid, sulfonic acid, sulfonic acid, sulfonic acid and the like.
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline metal salts formed with lyrium, sodium, potassium, calcium, magnesium and the like, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine , N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine, and the like.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention may be converted into a salt thereof by a conventional method.
  • prodrug used in the present invention means a substance which is transformed into a parent drug in vivo.
  • Prodrugs are often used because they are easier to administer than parent drugs. For example, they may achieve bioactivity by oral administration, whereas the parent drug may not.
  • Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug.
  • a prodrug is an ester that facilitates the passage of a cell membrane, which is hydrolyzed to a carboxylic acid, which is activated by a substance substitution, in water-soluble cells, ≪ / RTI > drug).
  • Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) attached to an acid group that is converted by metabolism so that the peptide reveals the active site.
  • " solvate &quot refers to a non- Quot; means a compound of the present invention or a salt thereof, which contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by a non-covalent intermolecular force.
  • Preferred solvents therefor are volatile, non-toxic, and / or solvents suitable for administration to humans, and when the solvent is water, it refers to hydrate.
  • " isomer " used in the present invention means a compound of the present invention or a salt thereof, which has the same chemical or molecular formula but is optically or sterically different.
  • &quot compound represented by formula (1) " is used as a concept including both a compound itself, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof and an isomer thereof.
  • the pharmaceutical composition may be administered in a pharmacologically effective amount (therapeutically effective amount).
  • pharmacologically effective amount &quot refers to the amount of the compound administered to alleviate or reduce to some extent one or more symptoms of the disorder being treated, or to delay the onset of clinical markers or symptoms of the disease Quot; means the amount of active ingredient that is effective.
  • a pharmacologically effective amount will be sufficient to effect the reversal of the rate of progression of the disease, (ii) the effect of inhibiting further progression of the disease, and / or (iii)
  • the pharmacologically effective amount can be determined by examining the compounds in known in vitro (in vitro) and in vitro (in vitro) systems for diseases in need of treatment
  • the pharmaceutical composition comprising the dithion compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient may be manufactured into an oral administration form, Examples of oral administration forms include tablets, pills, light / soft capsules, liquids, suspensions, emulsions, syrups, granules, and elixirs.
  • the formulations may contain, in addition to the active ingredient, a diluent such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, a lubricant such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salt and / Polyethylene glycol).
  • Tablets may also contain magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrole
  • a disintegrating or boiling mixture such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt and / or an absorbent, a colorant, a flavoring agent, and a sweetening agent.
  • the pharmaceutical composition comprising the dithion compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient may be orally administered by parenteral administration, and the parenteral administration may be subcutaneously injected, Intravenous injection or intra-thoracic injection.
  • a pharmaceutical composition comprising a dunion compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient, May be mixed with water to prepare a solution or suspension, which can be prepared in ampule or vial unit dosage forms.
  • the composition may contain sterilized and / or preservative, stabilizing, wetting or emulsifying accelerator, adjuvants such as salts and / or buffers for controlling osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, Granulation or coating method.
  • the dose of the composition of the present invention to the human body may vary depending on the patient's age, weight, sex, dosage form, health condition, and disease severity.
  • the patient is 60 kg body weight, Day to 2,000 mg / day , preferably from 0. Oi mg / day to 1,000 rag / day, depending on the judgment of a doctor or pharmacist. have.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the form of the medicament, it contains about 0.01 to 100% by weight of the dithion compound.
  • Such hair loss may be caused by genetic causes, hormones, autoimmune diseases, stress, malnutrition, drug use, childbirth, fever, surgery and the like.
  • the demyelination may be hair loss due to drug use, and preferably hair loss due to anticancer treatment.
  • the anticancer drug therapy may be administered alone or in combination with two or more types of anticancer drugs, and two or more types of anticancer drugs may be administered at the time of coadministration.
  • the anticancer drug may be administered through conventional anticancer drugs or through a molecular target specific to each cancer, Cancer growth and metastasis) can be, but are not limited to, targeted anticancer drugs that attack cancer cells only.
  • the generic anticancer agent is selected from the group consisting of Adr iamycin, Amsacr ine, Bleomycin, Busulphan, Cyclophosphamide, Cytarabine, Daunorubicin, ), Docetaxel, Epi rubi cin, Etoposide, 5-Fluorouraci 1, Gemcitabine, Ipsospimide,
  • the anticancer agent may be at least one selected from the group consisting of docetaxel, adr iamycin and cyclophosphamide .
  • the compound may be dependent on NQ01 (NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1) enzyme.
  • the compound can inhibit the elimination of hair follicles and inner root sheath.
  • the inventors established an animal model of alopecia caused by anticancer therapy by intraperitoneally injecting cyclophosphamide alone into C57BL / 6 mice.
  • the group treated with the cyclophosphamide and the duithine was inhibited from alopecia compared with the group treated with the cyclophosphamide alone (FIGS. 3c), it was confirmed that the detachment of hair follicles and inner root sheath of skin tissue was suppressed, and the number of hair was increased (Fig. 4).
  • NQ01 NQ01 (NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1) enzyme.
  • NQ01 knockout mice were intraperitoneally injected with cyclophosphamide alone To establish an animal model of alopecia NQ01. The animal model was orally administered daily with dithion three days before the administration of cyclophosphamide.
  • 2019/143192 1 (1) 2019/000780 dunion combination treatment groups were visually confirmed to have hair loss at the level of the single treatment group of cyclophosphamide (FIG. 5 3 to FIG. Of the hair follicles and the hair follicle was progressed (Fig. 7).
  • the present inventors have found that the dunion exhibits a 1+ concentration increase and 1 1; 1
  • the skin tissue obtained on day 18 after epilation in the cyclophosphamide-induced alopecia mouse model The ratio analysis and uniformly, has confirmed that the phenomenon in which the first protein, three + concentrations and ratios of the + show reduced by cyclophosphamide increased by the dew trunnion (Fig. 3 to 8 (:, 1) + & Lt; / RTI > as a substrate was maintained in the same group as the normal group (Fig. 8 (1)).
  • a reduction in the expression of a single protein by cyclophosphamide in the skin tissue
  • the present inventors have established an animal model of alopecia caused by anticancer drug treatment by administering docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide (hereinafter referred to as " Duchenne was administered orally to the animal model daily from 3 days before administration, And dew Canyon combination treatment group compared to only treatment group and hair loss are suppressed (Fig. 11 3 to 13 ⁇ 4), hair follicles and eliminated early in the roots of the tissue is inhibited, and ( Figure 13 confirmed that the increase in the number of hair ).
  • 01 knockout mice were intraperitoneally injected with a combination chemotherapeutic agent to establish an animal model of alopecia totaly knockout ).
  • the animal model was orally administered daily for 1 day before the administration of dunion: 3 days before administration.
  • Fig. 15 unlike the results of 057 ⁇ / 6 mice (Fig. 15), it was confirmed that the hair follicles and the hair follicles were disappeared progressively (Fig. 16).
  • the dithionic compounds of the present invention inhibit hair loss in animal models of alopecia induced by the single administration of cyclosporamide in an enzyme dependent manner, such as Example 01, or animal models of alopecia induced by administration of docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide And suppressing the elimination of the hair follicle and the hair follicle, the dithion compound of the present invention, And pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a solvate thereof, or an isomer thereof may be usefully used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating hair loss caused by treatment with an anticancer drug.
  • compositions for promoting hair growth comprising a compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient:
  • Another aspect of the present invention provides the use of the pharmaceutical composition of the present invention for preventing or ameliorating hair loss.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the pharmaceutical composition of the present invention for producing an agent for preventing or treating hair loss.
  • Another aspect of the invention provides a method of preventing or ameliorating hair loss comprising the step of treating a pharmaceutical composition of the invention.
  • Example 1 Preparation of a new growing period hair follicle-induced animal model
  • mice used in the experiments were housed in an aseptic animal room at constant temperature (22-26 ° C, constant humidity (55% to 60%)), and were fed with general solid feed (Sam Taco Co., Water was applied for a week with sufficient feeding and then used in the experiment. All experiments were conducted after approval by the Animal Management Committee in accordance with the Laboratory Animal Management and Ethics Regulations of Wonkwang University Animal Management and Control Committee.
  • ⁇ cyclophosphamide
  • the day of mouse hair epidemic of Example 1 was designated as day 0, and on day 9
  • Cyclophosphamide group (CYP, 6 rats) injected peritoneally with cyclophosphamide (150 mg / kg), cyclophosphamide treatment group (Control, 4 mice) (CYP + Dunnione, 6 mice) and Dunnione (20 rag / kg, 4 mice) were orally administered daily (FIG. 1).
  • Experimental Example 1 Skin observation of cyclophosphamide-induced alopecia animal model by dunion treatment
  • Example 1 The day of mouse depilation of Example 1 was determined on day 0 and the visual characteristics related to hair growth in each of the experimental groups described in Example 2 were evaluated on days 8, 12, 14,
  • Example 1 The day of mouse depilation of Example 1 was determined as day 0, and mice of each experimental group described in Example 2 were sacrificed on the 18th day. Next, the skin of the back of the mouse was cut parallel or perpendicular to the vertebral line, fixed with bouin solution for 12 hours, dehydrated, embedded in paraffin, and then cut into 5 / sections. Hematoxylin and eosin (H & E) staining was performed on the prepared sections to observe the histological changes of the skin of each experimental group.
  • H & E Hematoxylin and eosin
  • Example 3 Relation between Anti-Hair Loss Control Effect of Dunnione and NQ01 Enzyme
  • NQ01 (NAD (P) H: qu i none oxidoreductase 1) knockout mice were used instead of C57BL / 6 mice, and the same experiments described in Example 1 and Example 2 were repeated.
  • mice were sacrificed according to Example 1 on the 0th day, and on the 9th day, the mice were intraperitoneally injected with PBS alone (Control, 4), cyclophosphamide (150 mg / kg (CYP + Dunnione, 6 rats) and Dunnione (4 rats) were orally administered daily from 3 days before cyclophosphamide treatment with cyclophosphamide (CYP, 6 rats) (Fig. 1). ≪ tb >< TABLE > 2019/143192 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2019/000780
  • Example 3 It injected control group (I 1) and a dew Canyon only treatment group (1 ⁇ 111) is in the same way as a result of 05761/6 from mice 12 days after depilation hairs begin to grow (FIG 53), on day 18, the overall hair 0) +1) 1 wave group treated with cyclophosphamide alone (group 0) and group 2 ) with dithion and cyclophosphamide (group 1)) were treated with hair (Fig. 53 to Fig. 53).
  • the Day 1 knockout mouse was determined as Day 0 according to Example 1,
  • mice of each group of mice of Example 3 were sacrificed. Then, the skin of the back of the mouse was cut parallel or perpendicular to the vertebral line, fixed in bowel solution for 12 hours, dehydrated, embedded in paraffin, and cut into 5 sections. On the prepared section Histopathologic examination of the skin of each experimental group was performed by staining large 11 (1 603111 ) staining.
  • the NAD + and NADH concentrations in skin tissues obtained from the animal model prepared in Example 2 were assayed according to the BioAssay Systems' analysis kit (E2ND-100) and instructions for use, and the NADVNADH ratio was analyzed.
  • E2ND-100 BioAssay Systems' analysis kit
  • 10 rag of skin tissue was collected from the animal model, and skin tissues were treated with 100 1 volume of NAD + or
  • NADH extraction solution was added, homogenized and heat treated at 60 ° C for 5 minutes. The same volume of extraction solution was added to neutralize and centrifuged at 14,000 rpm for 5 minutes to obtain supernatant. Then, the color development reagent was added to the supernatant, and the concentration of NAD + and NADH was measured from the absorbance measured at 565 nm, and NADVNADH ratio analysis was performed.
  • the skin tissue obtained from the animal model prepared by the method of Example 2 was homogenized and then tested according to the fuluorescent Sirtl detection kit (BML-AK555-0001) and instructions of Enzo Li fe Sciences Internatonal Co., Activity was analyzed.
  • the homogenized skin tissue of 40 // g was added to the reaction solution (Fluor de Lys-Si rt 1, NAD +, buffer solution (25 mM Tris-HCl (pH 8.0), 137 mM NaCl, 2.7 mM LC1, 1 mM MgCl 2 and 1 mg / mL BSA)) and reacted at 37 ° C for 1 hour. Thereafter, the reaction was further performed for 5 minutes under the condition of the developer addition.
  • the excitation wavelength of 360 nm and the emission wavelength of 460 nm of the reaction solution were immediately amplified using a CytoFluor TM 4000 fluorometer (Per Sept ive Biosystems, USA).
  • a solution (RIPA lysi s buf fer) was added to the skin tissue of 10 rag obtained from the animal model prepared by the method of Example 2 and homogenized. Thereafter, centrifugation was performed at 14,000 rpm for 10 minutes. The protein concentration in the supernatant was quantitated with BSA (bovine serum albumin) standard solution. A 40-m portion of skin tissue protein per test fluid was used. First, the homogenized skin tissue was mixed with the sample solution (Bio-Rad, 161-0747) and inactivated at 95 ° C for 5 minutes.
  • BSA bovine serum albumin
  • proteins were separated by sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), and proteins were transferred to a nitrocellulose membrane.
  • Anti-si rt1 antibody (abeam), anti-acetyl NF-KB p65 antibody and anti-acetyl p53 antibody (Cell Signaling Technologies) and anti-actin antibody (Santa Cruz Biotechnology)
  • the expression of Sirtl protein and the expression of NF-KB p65 and p53 (target protein) were measured using a secondary antibody of Bethyl and a coloring reagent (ECL solution, West Save Gold kit of AbFront ier Co., LF-QC0103) was confirmed.
  • NCCN Comprehensive Cancer Network
  • Example 1 The mouse depilated day of Example 1 was determined on day 0, and the mice were intraperitoneally injected intraperitoneally only on the 9th day (0 , 101, 4 ). 6 mice were intraperitoneally injected , 6 horses), dunion 6
  • the experiment was divided into single treatment groups in which only the combination treatment group (6 1 +1 9 1111 11 0116 , 5 dogs) and dogunion (1 11111110116, 4 dogs) were orally administered daily from 3 days before treatment (FIG. 10) .
  • EXPERIMENTAL EXAMPLE 7 Six dicots were treated with dunion.
  • Example 1 The day of mouse depilation of Example 1 was determined as day 0, and the visual characteristics related to the hair growth in skin of each experimental group described in Example 4 were photographed using a digital camera on days 12, 14, 16 and 18 .
  • Example 4 All of the experimental groups of Example 4 began to grow in a similar pattern in all experimental groups on day 12 after hair removal (Fig. 1).
  • Example 1 The day of mouse depilation of Example 1 was determined as day 0, and mice of each experimental group described in Example 4 were sacrificed on the 18th day. Then, the skin of the back of the mouse was cut parallel or perpendicular to the vertebral line, fixed in bowel solution for 12 hours, dehydrated, embedded in paraffin, and then cut into 5 sections. One - spot staining was performed on the prepared sections, and the histological changes of the skin of each experimental group were observed. As a result, 6 ⁇ Solo treatment group (6 1 show overall hair follicle development 2019/143192 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2019/000780 Weak, 1 "0 I observed it did ⁇ the development of 63 ⁇ ) is not enough.
  • Example 5 Alopecia induced by treatment with docetaxel, adriamycin and cyclophosphamide An experimental group for confirming the relationship between the effect of inhibiting hair loss and 001 enzyme in an animal model
  • Example 2 In order to determine whether the effect of inhibiting hair loss of Example 2 was dependent on the enzymes, Sass 01 knockout mice were used instead of 05731/6 mice in the same animal experiments as Example 1 and Example 2 .
  • day 0 was defined as the day when the hair was extruded according to Example 1, and on the 9th day, normal group (male: 0111 ; 100 rats, 3 mice) 11.58
  • Adjamycin (9.24 / ⁇ 3 ⁇ 4 ) and cyclophosphamide 76.8 / 6 ⁇ , 3 ug / urea administered intraperitoneally
  • EXPERIMENTAL EXAMPLE 9 Skin Visual Observation by Treatment with 001 Knockout Mouse Edu ion
  • the day of epilation according to Example 1 was determined as Day 0 and the hair growth in skin of each experimental group described in Example 5 On the 8th, 12th, 14th, 16th and 18th day, the gross features were photographed using a digital camera.
  • SAD 01 knockout mice were determined on day 0 as the day of epilating in accordance with Example 1 and on day 18 mice of each experimental group described in Example 5 were sacrificed. Then after the incision was fixed while the mouse dorsal skin parallel to or perpendicular to the spine wire 12 hours at the bow of the solution through a process of dehydration and embedded in paraffin to prepare a 5 / kkeui fragment. One piece of seedlings were stained in the prepared sections to observe the histological changes of the skin of each experimental group.

Abstract

본 발명은 듀니온 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 포함하는, 항암제 치료로 인한 탈모의 예방 또는 개선용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 항암제 투여로 유도된 탈모증 동물모델에 본 발명의 듀니온 화합물을 투여한 결과, 탈모가 억제되고 모낭 및 내모근초의 탈락이 억제됨을 확인함으로써, 상기 듀니온 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭 (prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체는 항암제 치료로 인한 탈모의 예방 또는 개선용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

명세서 듀니온을유효성분으로포함하는탈모의 예방또는개선용조성물 기술분야
본발명은듀니온화합물， 이의 약학적으로허용가능한염, 이의 프로드 럭 (prodrug)， 이의 용매화물또는이의 이성질체를유효성분으로포함하는， 탈모 의 예방또는개선용약학적 조성물에 관한것이다. 배경기술
암은 인간의 건강과 생명을위협하는 질병 중 하나로， 암발병률은 계속 증가하고 있다. 암의 치료방법으로는외과수술， 방사선요법， 생물요법 그리고화 학요법 등이 있다. 이 중에서 화학요법으로사용되는항암제는 암세포의 대사경 로에 개입하여 DNA와직접 작용하여 DNA의 복제, 전사， 번역과정을차단하거나, 핵산전구체의 합성을 방해하고， 세포의 분열을 저해함으로써 세포에 대한세포 독성을나타낸다.
그러나， 암환자의 항암화학요법 치료에는 골수 억제에 의한빈혈， 혈구 세포감소증과오심， 구토， 설사등의 위장관장애 및 탈모등의 부작용이 많이 발생한다. 암환자의 약 65%내지 70%가 경험하는 항암화학요법으로 인한 탈모 (chemotherapy- induced alopeci a , CIA)는 환자들이 심리적으로 가장 큰 중격을 받는부작용중의 하나로알려져 있다. 또한, CIA는환자들에게외모변화에 대한 심리적인충격을유발하고, 어색함， 슬픔， 혐오감, 분노， 우울등을유발시켜 자 신감을잃거나성적 매력을못느끼게하는원인이 된다.
특히, 탈모는 환자에게 암이라는 질병을 계속 자각하게 하고, 부정적인 기분 변화를 경험하게 한다. 또한， 탈모는 심리적인 위축과 더불어 대인관계에 어려움을주어 신체적， 정신적인 고통뿐아니라궁극적으로는삶의 질에 부정적 인 영향을미친다. 이러한탈모는여성에서 특히 심하며, 보고에 따르면 여성 암 환자의 47%가탈모를항암화학요법의 가장심각한부작용으로생각하고, 약 8%의 환자가 탈모에 대한 두려움으로 항암화학요법을 거부한다는 연구결과가 보고된 바 있다 (McGarvey EL et al . , Cancer Pract . , 2001 ; 9 : 283-289) . 또한， CIA의 부 정적인심리학적 영향이 환자의 면역 기능을억제하여 암의 진행을유발할수 있 다는 연구결과가 보고된 바 있다 (Spiegel D et al. , Biol Psychiatry, 2003;54:269-282) .
CIA의 발생과정도는항암제의 종류， 반감기， 용량， 투여 경로， 투여 속 도및 투여 일정에 따라차이가있지만, 항암화학요법에 사용되는많은항암제가 CIA를유발하는 것으로 알려져 있다. 특히， 이를잘일으키는항암제로는아드 리아마이신 (adr iamycin)， 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)， 도세탁셀
(docetaxel ) , 다우노루비신 (daunorubi cin) , 에피루비신 (Epi rubicin) , 에토포사이 드 (etoposide) , 아이포스파마이드 (i fosphamide) , 이리노테칸 (ir inotecan) , 파클 리탁셀 (pacl i taxel ) , 토포테칸 (topotecan) , 빈데신 (vindesine) , 및 비노렐빈
(vinorelbine)등이 있다. 또한， 경우에 따라이요를유발하는항암제로는암사크 린 (amsacr ine)， 블레오마이신 (bleomycin) , 부설판 (busulphan) , 시타라빈
(cytarabine) , 5 -플루오로우라실 (5_f luorouraci 1) , 젬시타빈 (gemci tabine) , 로무 스틴 (lomust ine) , 멜팔란 (melphalan) , 티오테파 (thiotepa) , 및 빈블라스틴 (vinblast ine) 등이 알려져 있다 (Trueb RM. , Skin Therapy Lett . , 2010；
15(7)： 5-7) .
구체적으로, 파클리탁셀 (pacl i taxel )과 같은 항미세소관
(ant imicrotubule) 제제는 80%이상， 아드리아마이신 (adri amycin)과같은토포이 소머라아제 (topoi somerase) 억제제는 60% 내지 100%, 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)를 포함한 알킬화 (alkylat ing) 제제는 60% 이상, 5 -플루오로 우라실 (5-f luorouraci 1)과 같은 대사길항제 (ant imeta_bol i te)는 10% 내지 50%의 환자에서 이쇼를유발하며， 단일 약제보다두가지 이상의 항암제를복합투여할 때 더 빈번하고 심한 양상으로 발생한다고 보고되었다 (Batchelor D.， Eur J Cancer Care, 2001； 10： 147-163) . 항암제 치료로 인한 탈모 (CIA)는 환자 개인뿐 아니라사회 전반에도 영향을미칠 수 있는주요부작용임에도불구하고현재까 지 효과적인치료법이 없는실정이다.
한편， 듀니온 (dunnione)은 나프토퀴논 (Naphthoquinone)계 화합물로서, 알 파듀니온 (alpha-dunnione, (2, 3_dihydro-2, 3, 3-tr imethyl naphtho [l,2-b]furan- 4,9-dione)과 듀니온 (dunnione, 2, 3-dihydro-2, 3, 3-trimethyl naphtho [1,2- b]furan-4,5-dione) 2개의 구조체로 나뉜다. 또한， 듀니온은남미에서 자생하는 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780 스트렙토카르푸스듀니（ 야 크대 （111111^ 0의 잎이나몇 종류의 칼세올라리아 （◦3 601 ）에서 얻어진다. 현재까지 보고된 듀니온의 약리작용을 살펴보면, 듀니온은 01어 （?＞）｝1:（11^ 10116 0 （1이6선11（^336 1） 효소활성을증가시켜 세포내 ■1）+등의 증가를유도하며 , 이 세+를조효소로사용하는 11比 1등과 같은
Figure imgf000005_0001
활성화를통해 항암제에 의한소장점막손상， 및 알코올이나 췌장의 도관에 생긴 담석등에 유발되는 급성췌장염등의 예방 및 치료에 효과가 있음이 보고되
Figure imgf000005_0002
2015； 467： 697-703 / 此해 31. , 光/ 요印， 2017；7：3006） . 또한， 미국등록특허 9 , 066 ,922 B2문헌에는듀니온이 비만， 당뇨， 대사성증후군， 신경퇴행질환, 미토 콘드리아 기능장애 관련 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 개시하고 있 다. 기술적 과제
이에 본발명자들은항암화학요법으로 인한탈모의 개선에 효과적인 물질 을찾기 위해 연구한결과， 01효소의 기질로알려진듀니온（산11111 01½）이 항암 제 단독또는 병용투여에 의한탈모를 개선시킴을확인함으로써, 본발명을완 성하였다. 과제해결수단
상기 목적을달성하기 위하여， 본발명의 일측면은, 하기 화학식 1로표 시되는화합물， 이의 약학적으로허용가능한염, 이의 프로드럭（ 0（뇨1 ）， 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를유효성분으로포함하는， 탈모의 예방또는 개선 용약학적 조성물을제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000005_0003
2019/143192 1»（：1^1{2019/000780 본 발명의 다른 측면은， 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 약학적으로허용가능한 염 , 이의 프로드럭（ 대용）， 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를유효성분으로포함하는발모촉진용조성물을제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000006_0001
본발명의 다른측면은, 탈모를 예방또는개선하기 위한본발명의 약학 적 조성물의 용도를제공한다.
본발명의 또다른측면은， 탈모의 예방또는치료용약제를제조하기 위 한본발명의 약학적 조성물의 용도를제공한다.
본 발명의 또 다른측면은， 본 발명의 약학적 조성물을 처리하는 단계를 포함하는탈모의 예방또는개선방법을제공한다. 발명의 효과
본 발명에서 나프토퀴논계 화합물인 듀니온（（11!111^이16）을 사이클로포스파 미드의 단독 투여로유도된 탈모증동물모델 또는도세탁셀， 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드병용투여로유도된탈모증동물모델에 투여한결과， 탈모가 억제되고모낭및 내모근초의 탈락이 억제됨을확인함으로써, 상기 듀니온 화합 물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 이의 프로드럭（ 0（ 1 ）， 이의 용매화물 또는이의 이성질체를항암제 치료로인한탈모의 예방또는개선용약학적 조성 물로유용하게사용할수있다. 도면의 간단한설명
도 1은사이클로포스파미드 1예1103131 1 （ ）로유도된 탈모증동물모델 에서 듀니온의 탈모억제 효과를확인하기 위한실험 계획을나타낸것이다. 도 2a는사이클로포스파미드로 유도된 탈모증 동물모델에서 제모후 8일 째의 각실험군의 피부 표면을 촬영한사진을 나타낸 것이다: Gl： Control（PBS 처리군） ; G2： CYP（사이클로포스파미드 처리군） ; G3： CYP+Dunnione（사이클로포스 파미드및듀니온병용처리군）; G4： Dunnione（듀니온단독처리군）.
도 2b는사이클로포스파미드로유도된 탈모증동물모델에서 제모후 12일 째의 각실험군의 피부 표면을 촬영한사진을 나타낸 것이다: Gl： Control（PBS 처리군） ; G2： CYP（사이클로포스파미드 처리군） ; G3： CYP+Dunnione（사이클로포스 파미드및듀니온병용처리군）; G4： Dunnione（듀니온단독처리군）.
도 3a는사이클로포스파미드로유도된 탈모증동물모델에서 제모후 14일 째의 각실험군의 피부 표면을 촬영한사진을 나타낸 것이다: Gl： Control（PBS 처리군）; G2： CYP（사이클로포스파미드 처리군）; G3： CYP+Dunnione（사이클로포스 파미드및듀니온병용처리군）; G4： Dunnione（듀니온단독처리군）.
도 3b는사이클로포스파미드로유도된 탈모증동물모델에서 제모후 16일 째의 각실험군의 피부 표면을 촬영한사진을 나타낸 것이다: Gl： Control（PBS 처리군）; G2: CYP（사이클로포스파미드 처리군）; G3： CYP+Dunnione（사이클로포스 파미드및듀니온병용처리군）; G4： Dunnione（듀니온단독처리군）.
도 3c는사이클로포스파미드로유도된 탈모증동물모델에서 제모후 18일 째의 각실험군의 피부 표면을 촬영한사진을 나타낸 것이다: Gl： Control（PBS 처리군） ; G2： CYP（사이클로포스파미드 처리군） ; G3： CYP+Dunnione（사이클로포스 파미드및듀니온병용처리군）; G4: Dunnione（듀니온단독처리군）.
도 4는사이클로포스파미드로 유도된 탈모증동물모델에서 제모후 18일 째에 마우스의 피부조직을 광학현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다: G1: Ctr KPBS처리군）; G2： CYP（사이클로포스파미드 처리군）; G3： CYP + Dun（사이클 로포스파미드및듀니온병용처리군）; G4: Dun（듀니온단독처리군）.
도 5a는 NQ01 넉아웃마우스에서 제모후 12일째에 각실험군의 피부표 면을촬영한사진을나타낸 것이다: Gl： Ctr KPBS처리군）; G2： CYP（사이클로포 스파미드 처리군）; G3： CYP + Dun（사이클로포스파미드 및 듀니온 병용처리군）; G4: Dun（듀니온단독처리군）.
도 5b는 NQ01 넉아웃마우스에서 제모후 14일째에 각실험군의 피부표 면을촬영한사진을나타낸 것이다: Gl： Ctr KPBS처리군）; G2： CYP（사이클로포 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780 스파미드 처리군）; 03： ^ + 1）1따（사이클로포스파미드 및 듀니온 병용처리군）; 04：［）1111（듀니온단독처리군）.
도 6크는炯01 넉아웃마우스에서 제모후 16일째에 각실험군의 피부표 면을 촬영한사진을나타낸 것이다: 아: 아 표드처리군）; 02：
Figure imgf000008_0001
（사이클로포 스파미드처리군）; 03：
Figure imgf000008_0002
및 듀니온 병용처리군）;
04： 1）1111（듀니온단독처리군）.
도 ¾는例01 넉아웃마우스에서 제모후 18일째에 각실험군의 피부 표 면을촬영한사진을나타낸 것이다: 아: 아 요 처리군）; 02： 。!3（사이클로포 스파미드 처리군）; 63：
Figure imgf000008_0003
및 듀니온 병용처리군）; 04： 1）1111（듀니온단독처리군）.
도 7은例01 넉아웃 마우스에서 제모 후 18일째에 마우스의 피부조직을 광학현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다: 야:
Figure imgf000008_0004
처리군）; 02：
。!3（사이클로포스파미드 처리군）; 03：
Figure imgf000008_0005
및 듀니온 병용처리군）; 4:［）1111（듀니온단독처리군）.
도 8크는 사이클로포스파미드로 유도된 탈모증 동물모델에서 듀니온 처리 유무에 따른피부조직 내 +농도를 나타낸 도이다（句＜0.05: 정상군과사이클 로포스파미드군을 비교, #?＜0.05： 사이클로포스파미드군과 듀니온 병용처리군을 비교）.
도 81）는사이클로포스파미드로 유도된 탈모증 동물모델에서 듀니온 처리 유무에 따른피부조직
Figure imgf000008_0006
농도를나타낸도이다（印＜0.05: 정상군과사이클 로포스파미드군을비교）.
도 切는 사이클로포스파미드로 유도된 탈모증 동물모델에서 듀니온 처리 유무에 따른피부조직
Figure imgf000008_0007
비율을나타낸도이다（句＜0.05: 정상군과사 이클로포스파미드군을 비교， #1＞＜0.05: 사이클로포스파미드군과 듀니온 병용처리 군을비교）.
도 8（1는사이클로포스파미드로 유도된 탈모증 동물모델에서 듀니온 처리 유무에 따른피부조직 내 11:1활성을나타낸도이다（句＜0.05: 정상군과사이클 로포스파미드군을 비교 , #1）＜0.05: 사이클로포스파미드군과 듀니온 병용처리군을 비교）.
도 9는 사이클로포스파미드로 유도된 탈모증 동물모델의 피부조직 내 Si rt l단밸질 발현과 p65및 p53단백질의 아세틸화반응에 대한듀니온의 영향 을나타낸도이다.
도 10은 도세탁셀（docetaxel） , 아드리아마이신（adr i amycin） 및 사이클로 포스파미드（cyclophosphamide）로 유도된 탈모증동물모델에서 듀니온의 탈모 억 제효과를확인하기 위한실험 계획을나타낸것이다.
도 11a는 도세탁셀， 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드로 유도된 탈 모증동물모델에서 제모후 12일째의 각실험군의 피부표면을촬영한사진을나 타낸 것이다: Gl： Control（PBS처리군）; G2： 6X 1 （도세탁셀（11.58 mg/kg） , 아 드리아마이신（9.24 mg/kg） 및 사이클로포스파미드（76.8 mg/kg））； G3： 6X TAC+Dunnione（6X TAC 및 듀니온 병용 처리군）; G4: Dunnione（듀니온 단독 처리 군）.
도 lib는 도세탁셀, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드로 유도된 탈 모증동물모델에서 제모후 14일째의 각실험군의 피부표면을촬영한사진을나 타낸 것이다: Gl： Control（PBS처리군）; G2： 6X 1 （도세탁셀（11.58 mg/kg） , 아 드리아마이신（9.24 mg/kg） 및 사이클로포스파미드（76.8 mg/kg））； G3： 6X
TAC+Dunn i one（ 6X TAC 및 듀니온 병용 처리군）; G4: Dunnione（듀니온 단독 처리 군）.
도 12a는 도세탁셀, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드로 유도된 탈 모증동물모델에서 제모후 16일째의 각실험군의 피부표면을촬영한사진을나 타낸 것이다: Gl： Control（PBS처리군）; G2： 6X 쇼（：（도세탁셀（11.58 mg/kg） , 아 드리아마이신（9.24 mg/kg） 및 사이클로포스파미드（76.8 mg/kg））； G3： 6X
TAC+Dunn i one（6X TAC 및 듀니온 병용 처리군）; G4: Dunnione（듀니온 단독 처리 군）.
도 12b는 도세탁셀， 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드로 유도된 탈 모증동물모델에서 제모후 18일째의 각실험군의 피부표면을촬영한사진을나 타낸 것이다: Gl： Control（PBS처리군） ; G2： 6X 1 （도세탁셀（11.58 mg/kg） , 아 드리아마이신（9.24 mg/kg） 및 사이클로포스파미드（76.8 mg/kg））； G3： 6X
TAC+Dunn i one（6X TAC 및 듀니온 병용 처리군）; G4: Dunnione（듀니온 단독 처리 군）.
도 13은도세탁셀， 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드로유도된 탈모 증동물모델에서 제모후 18일째에 마우스의 피부조직을 광학현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다: Gl： Ctr KPBS 처리군) ; G2： 6X 1 (도세탁셀(11.58 mg/kg) , 아드리아마이신 (9.24 mg/kg) 및 사이클로포스파미드 (76.8 mg/kg)) ; G3： 6X TAC + Dun(6X TAC및듀니온병용처리군) ; G4： Dun (듀니온단독처리군) . 도 14는 도세탁셀 (docetaxel ) , 아드리아마이신 (adr iamycin) 및 사이클로 포스파미드 (cyclophosphamide)로 유도된 NQ01 넉아웃 탈모증 동물모델에서 듀니 온의 탈모 억제 효과를 확인하기 위한실험 계획을나타낸 것이다: Gl: Control (PBS 처리군) ; G2： 6X TAC (도세탁셀 (11.58 mg/kg) , 아드리아마이신 (9.24 mg/kg) 및 사이클로포스파미드 (76.8 mg/kg) 처리군) ; G3: 6X TAC + Dunn i one (6X TAC및 듀니온병용처리군)) ; G4： Dunnione (듀니온 (20 mg/kg) 단독처리 군) .
도 15는도세탁셀， 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드로유도된 NQ01 넉아웃탈모증동물모델에서 제모후 8일, 12일， 14일 16일 및 18일째에 마우스 의 피부표면을촬영한사진을나타낸것이다: Gl： Control (PBS처리군) ; G2： 6X 1此(도세탁셀(11.58 mg/kg)， 아드리아마이신 (9.24 mg/kg) 및사이클로포스파미드
(76.8 mg/kg))； G3： 6X TAC+Dunnione(6X TAC 및 듀니온 병용 처리군) ; G4： Dunnione (듀니온단독처리군) .
도 16은도세탁셀, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드로유도된 NQ01 넉아웃 탈모증동물모델에서 제모후 18일째에 마우스의 피부조직을광학현미경 으로관찰한결과를나타낸것이다: Gl： Ctr KPBS처리군) ; G2： 6X TAC (도세탁셀 (11.58 mg/kg) , 아드리아마이신 (9.24 mg/kg) 및 사이클로포스파미드 (76.8 mg/kg))； G3： 6X TAC + Dun(6X TAC및 듀니온병용처리군) ; G4： Dun (듀니온단 독처리군) . 발명의실시를위한최선의 형태
이하, 본발명을상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은， 하기 화학식 1로표시되는화합물, 이의 약학적으 로허용가능한염, 이의 프로드럭 (prodrug)， 이의 용매화물또는이의 이성질체 를유효성분으로포함하는, 탈모의 예방또는개선용약학적 조성물을제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000011_0001
본 발명에서 사용하는 용어 ’약학적으로 허용 가능한 염 '이란, 화합물이 투여되는유기체에 심각한자극을유발하지 않고화합물의 생물학적 활성과물성 들을손상시키지 않는， 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적 염은, 약학적으 로허용되는음이온을함유하는무독성 산부가염을형성하는산， 예를들어， 염 산， 황산， 질산， 인산, 브롬화수고산， 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르 산， 포름산， 시트르산， 아세트산， 트리클로로아세트산， 트리플로로아세트산， 글 루콘산, 벤조산, 락트산， 푸마르산， 말레인산， 살리신산등과같은유기 카본산， 메탄설폰산， 에탄술폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산등과같은설폰산등에 의 해 형성된산부가염이 포함된다. 예를들어, 약학적으로허용가능한카르복실산 염에는, 리륨， 나트륨， 칼륨, 칼슘， 마그네슘등에 의해 형성된 금속염 또는 알 칼리 토금속염， 라이신， 아르지닌 , 구아니딘등의 아미노산염， 디시클로핵실아 민， N-메틸- D-글루카민, 트리스 (히드록시메틸)메틸아민， 디에탄올아민， 콜린 및 트리에틸아민등과같은유기염 등이 포함된다. 본발명에 따른화학식 1로표시 되는화합물은통상적인방법에 의해그것의 염으로전환시킬수도있다.
본발명에서 사용하는용어 ’프로드럭 (prodrug)’이란, 생체 내에서 모 약 제 (parent drug)로변형되는물질을의미한다. 프로드럭은모 약제보다투여하기 쉽기 때문에 종종사용된다. 예를들어， 이들은구강투여에 의해 생 활성을 얻 을수있음에 반하여 , 모약제는그렇지 못할수있다. 프로드럭은또한모약제 보다제약조성물에서 향상된 용해도를가질 수도 있다. 예를들어， 프로드럭은 수용해도가 이동성에 해가되지만， 일단수용해도가 이로운 세포에서는， 물질대 사에 의해 활성체인 카르복실산으로가수분해되는, 세포막의 통과를용이하게 하 는에스테르 (프로드럭)로서 투여되는화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른예는 펩티드가활성 부위를드러내도록물질대사에 의해 변환되는산기에 결합되어 있 는짧은펩티드 (폴리아미노산)일수있다.
본 발명에서 사용하는 용어 ’용매화물 (solvate)’이란， 비공유적 분자사 이의 힘 (non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적 (stoichiometric)또는비화학양론적 (norrstoi chiometr ic)인 양의 용매를포함하 고있는본발명의 화합물또는그것의 염을의미한다. 그에 관한바람직한용매 들로는휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한용매들이 있으며, 상기 용매가물인경우， 이는수화물 (hydrate)을의미한다.
본 발명에서 사용하는 용어 ’이성질체 (i somer)’란， 동일한 화학식 또는 분자식을가지지만광학적 또는 입체적으로다른본발명의 화합물또는그것의 염을의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 '화학식 1로 표시되는화합물’은 화합물 그 자체， 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 및 이의 이성질체를모두포함하는개념으로사용되고있다.
상기 약학적 조성물은 약리학적 유효량 (therapeut ical ly ef fect ive amount)으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 용어 '약리학적 유효량,은 투여되는화합물의 양이 치료하는장애의 하나또는그이상의 증상을어느정도 경감또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서， 약리학적 유효량은, (0 질환의 진행 속도를역전시키는효과， (i i ) 질환의 그이상의 진행을어느정 도 금지시키는 효과， 및/또는 (i i i ) 질환과 관련된 하나또는 그 이상의 증상을 어느정도 경감 (바람직하게는， 제거)하는효과를가지는 양을 의미한다. 약리학 적 유효량은치료를요하는질병에 대한공지된 생채 내 (/끄 vivo) 및 생체 외 ( vitro)모델시스템에서 화합물을실험함으로써 경험적으로결정될수있다. 본발명의 듀니온화합물, 이의 약학적으로허용가능한염， 이의 프로드 럭， 이의 용매화물또는 이의 이성질체를유효성분으로포함하는 약학적 조성물 은 경구투여용제형으로제조하여 경구투여할수 있다. 경구투여용제형으로 는예를들면정제， 환제， 경/연질캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제， 과립 제， 엘릭시르제 등이 있는데， 이들 제형은유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈， 덱스트로즈， 수크로즈， 만니톨， 솔비톨， 셀룰로즈및/또는글리신)， 활택제 (예: 실리카， 탈크, 스테아르산및 이의 마그네슘또는칼슘염 및/또는폴리에틸렌글 리콜)를함유하고 있다. 정제는또한마그네슘 알루미늄실리케이트， 전분 페이 스트， 젤라틴， 메틸셀룰로즈， 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤 리딘과같은결합제를함유할수 있으며, 경우에 따라전분, 한천， 알긴산또는 이의 나트륨 염과같은붕해제 또는비등혼합물 및/또는흡수제， 착색제， 향미 제 , 및감미제를함유할수있다 .
본발명의 듀니온화합물, 이의 약학적으로허용가능한염， 이의 프로드 럭， 이의 용매화물또는 이의 이성질체를유효성분으로포함하는 약학적 조성물 은비경구투여할수 있으며, 비경구투여는피하주사, 정맥주사， 근육내 주사 또는흉부내주사를주입하는방법에 의한다. 이때， 비경구투여용제형으로제 제화하기 위하여 듀니온화합물， 이의 약학적으로허용되는 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물또는이의 이성질체를유효성분으로포함하는약학적 조성물을안 정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 엠플또는바이알단위 투여형으로 제조할수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되 거나방부제， 안정화제， 수화제 또는유화촉진제, 삼투압조절을위한염 및/또 는 완충제 등의 보조제， 및 기타 치료적으로 유용한물질을 함유할수 있으며 , 통상적인방법인혼합， 과립화또는코팅 방법에 따라제제화할수있다.
또한， 본 발명의 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게， 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라달라질 수 있으며， 몸무게가 60 kg인성인 환자를기준으로할때， 일반적으로 0.001 rag/일 내지 2,000 mg/일이 며, 바람직하게는 o .oi mg/일 내지 1,000 rag/일이며， 의사또는 약사의 판단에 따라일정시간간격으로 1일 1회 내지 수회로분할투여할수도있다. 본발명에 따른 약학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만， 상기 듀니온 화합물을 약 0.01내지 100중량%로포함한다.
상기 탈모는유전적 원인， 호르몬， 자가면역질환, 스트레스, 영양 결핍， 약물사용， 출산， 발열, 수술등으로유발된 것일수있다. 구체적으로， 상기 탈 모는 약물사용으로 인한탈모일 수 있으며, 바람직하게는, 항암제 치료로 인한 탈모일수있다.
상기 항암제 치료는 단독 또는 두 종류 이상의 항암제를 병용 투여하는 것일수있으며, 병용투여시 두종류이상의 항암제를시간차를두고투여할수 있다.
상기 항암제는범용항암제 (convent ional ant i cancer drugs) 또는각각의 암에 특이적인분자타겟을통해 (암의 성장과발암에 관여하는특정한분자의 활 동에 의한 암의 성장과 전이) 암세포만을 공격하는 표적치료 항암제 (targeted ant i cancer drugs)일수있으며 이에 제한되지 않는다.
상기 범용 항암제는 아드리아마이신 (Adr iamycin)， 암사크린 (Amsacr ine)， 블레오마이신 (Bleomycin)， 부설판 (Busulphan) , 사이클로포스파미드 (Cyclophosphamide) , 사이타라빈 (Cytarabine) , 다우노루비신 (Daunorubicin) , 도 세탁셀 (Docetaxel ) , 에피루비신 (Epi rubi cin) , 에토포사이드 (Etoposide) , 5 -플루 오로우라실 (5-Fluorouraci 1 ) , 젬시타빈 (Gemci tabine) , 이포스파마이드
(I fosphmide) , 이리노테칸 (Ir inotecan) , 로무스틴 (Lomust ine) , 멜팔란
(Melphalan) , 파클리탁셀 (Pacl i taxel) , 치오테파 (Thiotepa)， 토포테칸 (Topotecan) , 빈블라스틴 (Vinblast ine) , 빈데신 (Vindesine) , 및 비노렐빈
(Vinorelbine)으로구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나， 바람직하 게는 상기 항암제는 도세탁셀 (docetaxel )， 아드리아마이신 (adr iamycin) 및 사이 클로포스파미드 (cyclophi sphamide)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 화합물은 NQ01(NAD(P)H : quinone oxidoreductase 1) 효소에 의존적 일수있다.
상기 화합물은모낭 및 내모근초 ( inner root sheath)의 탈락을 억제시킬 수있다.
본발명의 구체적인실시예에서， 본발명자들은 C57BL/6마우스에 사이클 로포스파미드단독으로복강주사하여 항암제 치료로 인한 탈모증동물모델을 확 립하였다. 상기 동물모델에 듀니온을사이클로포스파미드투여 3일 전부터 매일 경구투여한 결과， 사이클로포스파미드 및 듀니온 병용 처리군은사이클로포스파 미드 단독 처리군에 비교하여 탈모가 억제되며 (도 2a 내지 도 3c) , 피부조직의 모낭 및 내모근초 ( inner root sheath)의 탈락이 억제되고, 털의 수가 증가함을 확인하였다 (도 4) .
또한, 본 발명자들은 듀니온의 탈모 억제 효과가 NQ01(NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1)효소에 의해 매개되는지 확인하고자, NQ01 넉아웃마우스에 사 이클로포스파미드단독으로복강주사하여 항암제 치료로 인한 탈모증 NQ01 넉아 웃 동물모델을 확립하였다. 상기 동물모델에 듀니온을사이클로포스파미드투여 3일 전부터 매일 경구투여한결과, C57BL/6마우스의 결과와달리 사이클로포스 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780 파미드및듀니온병용처리군은사이클로포스파미드단독처리군수준으로탈모 가진행됨을육안으로 확인하였고（도 53내지 도해）, 피부조직의 모낭및 내모 근초의 탈락이 진행됨을확인하였다（도 7）.
또한， 본발명자들은듀니온이 쇼1）+농도증가및 1 1;1효소활성 증가시 키지를 확인하기 위해， 사이클로포스파미드 유도 탈모증 마우스 모델에서 제모 후 18일째에 얻어진피부조직의
Figure imgf000015_0001
비율을분석한결 과， 사이클로포스파미드에 의해 감소되는 1 단백질 발현, 세+의 농도 및 + 쇼에비율이 듀니온에 의해 증가하는현상을확인하였으며（도 83내지 8（：）， 1）+를기질로사용하는 1단백질의 활성이 듀니온 병용처리군에서 정상군과 동일하게유지되는결과를확인하였다（도 8（1）. 또한, 피부조직에서 사이클로포스 파미드에 의한 1단밸질의 발현감소및표적 단백질인
Figure imgf000015_0002
아세틸화 증가현상이 듀니온 병용처리에 의하여
Figure imgf000015_0003
발현이 정상화 유지되고
¹5및 ?53의 아세틸화반응이 억제되는현상을확인하였다（도 9）.
또한, 본 발명자들은 057此/6마우스에 도세탁셀， 아드리아마이신 및 사 이클로포스파미드（이하 此로표기）를병용투여하여 항암제 치료로인한탈모증 동물모델을확립하였다. 상기 동물모델에 듀니온을 此투여 3일 전부터 매일 경 구투여한결과,
Figure imgf000015_0004
및 듀니온병용처리군은 단독처리군에 비교하여 탈모 가억제되며（도 113내지 도 1¾）， 피부조직의 모낭및 내모근초의 탈락이 억제 되고， 털의 수가증가함을확인하였다（도 13）.
본 발명자들은 듀니온의 탈모 억제 효과가
Figure imgf000015_0005
0 （1아6（111（^336 1）효소에 의해 매개되는지 확인하고자， 01 넉아웃 마우스에 복합항암제를복강주사하여 항암제 치료로인한탈모증쌔01넉아웃동물모 델을 확립하였다（도 14）. 상기 동물모델에 듀니온을 1쑈：투여 3일 전부터 매일 경구투여한 결과, 057此/6 마우스의 결과와 달리
Figure imgf000015_0006
및 듀니온 병용 처리군은 此단독처리군수준으로탈모가진행됨을육안으로확인하였고（도 15）， 피부조 직의 모낭및내모근초의 탈락이 진행됨을확인하였다（도 16）.
따라서, 본 발명의 듀니온 화합물은例01 효소에 의존적으로사이클로포 스파미드의 단독투여로유도된 탈모증동물모델또는도세탁셀， 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드 병용투여로유도된 탈모증동물모델의 탈모를 억제하고 모낭 및 내모근초의 탈락을 억제함을 확인함으로써, 본 발명의 듀니온 화합물, 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780 이의 약학적으로허용가능한 염 , 이의 프로드럭（ !·!! , 이의 용매화물또는 이의 이성질체는항암제 치료로 인한탈모의 예방또는 개선용 약학적 조성물의 유효성분으로유용하게사용될수있다.
본 발명의 다른 측면은， 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 이의 프로드럭（ 대 , 이의 용매화물또는 이의 이성질체를유효성분으로포함하는발모촉진용조성물을제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000016_0001
본발명의 다른측면은， 탈모를 예방또는개선하기 위한본발명의 약학 적 조성물의 용도를제공한다.
본발명의 또다른측면은, 탈모의 예방또는치료용약제를제조하기 위 한본발명의 약학적 조성물의 용도를제공한다.
본 발며의 또 다른측면은, 본 발명의 약학적 조성물을 처리하는 단계를 포함하는탈모의 예방또는개선방법을제공한다.
발명의실시를위한형태
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는것은아니다. 실시예 1. 새로운성장기의모낭이유도된동물모델의준비
실험에 사용한 모든 마우스는 항온（22方 내지 26 °0 , 항습（55% 내지 60%）이 되는 무균 동물실에서 사육하였으며, 일반 고형사료（샘타코（주）， 한국）와 물을 충분히 공급하면서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 모든 실험은 원광대학교 동물시험 관리위원회의 실험실 동물 관리 및 윤리 규정에 따라동물시험 관리위원회의 승인을받은후시행하였다.
9주령의 C57BL/6 마우스 등쪽 피부 영역의 털을 일차적으로 동물용 이발기（hai r cl ipper）로 제거한 다음, 니크린 제모제（일동제약）를 등쪽 피부에 도포하여 털을 완전히 제거하고 흐르는 물로 남은 제모제를 수세하여， 자발적으로유도된성장기의 모낭과구별되는새로운성장기 모낭을유도하였다. 실시예 2. 사이클로포스파미드（cyclophosphamide）로 유도된 탈모증 동물모델에서듀니온（dunnione）의 탈모억제효과확인을위한실험군
항암제로 유도된 탈모증（chemotherapy- induced alopeci a, CIA） 동물모델에서 듀니온의 탈모 억제 효과를 확인하기 위해, 4가지 실험군으로 나누어 실험하였다. 항암제로는 사이클로포스파미드（cyclophosphamide, 이하 ◦ 로표기）를사용하였다.
실시예 1의 마우스 제모한 날을 0일 째로 정하고， 9일 째 되는 날에
PBS만을복강주사한정상군（Control， 4마리）， 사이클로포스파미드（150 mg/kg）를 복강 주사한 사이클로포스파미드군（CYP, 6마리）， 듀니온을 사이클로포스파미드 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 병용 처리군（CYP+Dunnione， 6마리）과 듀니온（Dunnione（20 rag/kg） , 4마리）만을 투여하는 단득 처리군으로 나누어 실험을진행하였다（도 1）. 실험예 1. 듀니온 처리에 따른 사이클로포스파미드（cyclophosphamide）로 유도된탈모증동물모델의 피부육안관찰
실시예 1의 마우스제모한날을 0일 째로정하고， 실시예 2에 기재된 각 실험군의 피부에서 일어나는발모와관련된육안적인특징들을 8일, 12일, 14일,
16일 및 18일째에 디지털카메라를이용하여 촬영하였다.
실시예 2의 모든 실험군은 제모 후 8일째까지 거의 털이 자라지 않았다（도 2a）. 제모 후 12일 째에는 모든 실험군에서 비슷한 양상으로 털이 자라기 시작하였다（도 2b）.
제모 후 14일 째에， 듀니온과 사이클로포스파미드를 병용 처리한 군 (CYP+Dunnione)은사이클로포스파미드 단독 처리군 (CYP)에 비해 더 많이 털이 자라기 시작하였고， 제모 후 18일째에는 사이클로포스파미드 단독 처리군을 제의한나머지 실험군에서 전반적으로모발이 검게 피부를 메우며 자랐다 (도 3a 내지 3c) . 실험예 2. 듀니온 처리에 따른 사이클로포스파미드로 유도된 탈모중 동물모델의 피부조직학적 변화관찰
실시예 1의 마우스 제모한 날을 0일 째로 정하고， 18일째에 실시예 2에 기재된각실험군의 마우스를희생시켰다. 그다음마우스등쪽피부를척추선에 평행 또는 직각으로 절개하여 보우인 (bouin) 용액으로 12시간 동안 고정한 후 탈수과정을 거쳐 파라핀으로 포매한 후 5 / 의 절편을 제작하였다. 제작한 절편에 H&E(Hematoxyl in and eosin) 염색을수행하여 각실험군피부의 조직학적 변화를관찰하였다.
그 결과， 사이클로포스파미드 단독 처리군 (CYP)은 전체적으로 모낭의 발달이 미약하거나, 내모근초 ( inner root sheath)의 발달이 충분하지 못한 것이 관찰된 반면, 듀니온을 병용 처리한 군 (CYP+Dun)은 전반적으로 모낭과 내모근초가잘발달되었고， 사이클로포스파미드 단독 처리군에 비하여 자라나는 털의 수가증가한것을관찰할수있었다 (도 4) . 실시예 3.듀니온 (dunnione)의탈모억제효과와 NQ01효소와의 관계 항암제로 유도된 탈모증 (chemotherapy- induced alopeci a, CIA) 동물모델에서 듀니온의 탈모 억제 효과가 NQ01 효소에 의존적인지 확인하고자， C57BL/6 마우스 대신에 NQ01 ( NAD ( P ) H： qu i none oxidoreductase 1) 넉아웃 마우스를대상으로, 실시예 1및실시예 2에 기재된동일실험을반복하였다. 실험군은 NQ01 넉아웃 마우스를 실시예 1에 따라 제모한 날을 0일 째로 정하고， 9일 째 되는 날에 PBS만을 복강 주사한 정상군 (Control , 4마리) , 사이클로포스파미드 (150 mg/kg)를 복강 주사한 사이클로포스파미드군 (CYP, 6마리)， 듀니온을사이클로포스파미드 처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 병용 처리군 (CYP+Dunnione, 6마리)과 듀니온 (Dunnione, 4마리)만을 투여하는 단독 처리군으로나누어 실험을진행하였다 (도 1) . 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780
실험예 3. 001넉아웃마우스에듀니온처리에따른피부육안관찰 쌔01 넉아웃 마우스를 실시예 1에 따라 제모한 날을 0일 째로 정하고, 실시예 3에 기재된 각 실험군의 피부에서 일어나는 발모와 관련된 육안적인 특징들을 12일， 14일， 16일 및 18일째에 디지털카메라를이용하여 촬영하였다. 실시예 3의
Figure imgf000019_0001
주사한 정상군（야1 1）과 듀니온 단독 처리군（1九111）은 05761/6마우스의 결과와동일하게 제모후 12일째부터 털이 자라기 시작하여（도 53）, 18일째에는 전반적으로 모발이 검게 피부를 메우며 자란 반면（도 해）, 사이클로포스파미드 단독 처리군 0：代5）과 듀니온과 사이클로포스파미드의 병용 처리군 0 +1）1파）은 제모 후 18일째까지 모발이 거의 자라지 않았다（도 53 내지 도 ） . 실험예 4. 1 넉아웃마우스에 듀니온처리에 따른피부조직학적 변화 관찰
쌔01 넉아웃 마우스를 실시예 1에 따라 제모한 날을 0일 째로 정하고，
18일 째에 실시예 3에 기재된각실 ¾군의 마우스를희생시켰다. 그다음마우스 등쪽 피부를 척추선에 평행 또는 직각으로 절개하여 보우인 용액으로 12시간 동안 고정한 후 탈수과정을 거쳐 파라핀으로 포매한 후 5 이의 절편을 제작하였다. 제작한 절편에
Figure imgf000019_0002
크11（1 603111） 염색을 수행하여 각 실험군피부의조직학적 변화를관찰하였다.
조직학적 관찰결과, 므표만을 주사한 정상군（야!· 1）과 듀니온 단독 처리군 0）1111）은 05761/6마우스의 결과와비슷하게 전반적으로모낭과내모근초가 잘 발달된 반면， 사이클로포스파미드 단독 처리군 0刀的과 듀니온과 사이클로포스파미드의 병용 처리군 0 ?+：1 1）은 전체적으로 모낭의 발달이 미약하거나， 내모근초의 발달이 충분하지 못한것으로나타났다（도 7）. 실험예 5. 정상 마우스에 듀니온 처리에 따른 _+농도 증가 및 代1 효소활성 증가확인
실시예 2의 사이클로포스파미드 유도 탈모증 마우스 모델에서 제모 후 18일째에 얻어진 피부조직의 세+와 농도， 새+/ 1犯 비율 및 1 단백질의 활성을분석하였다.
구체적으로， 실시예 2의 방법으로준비한동물모델로부터 얻은피부조직 내 NAD+ 및 NADH 농도를 정량하기 위해 BioAssay Systems 사의 분석키트（E2ND- 100） 및사용설명서에 따라시험한후 NADVNADH비율을분석하였다. 먼저, 동물 모델로부터 10 rag의 피부조직을채취한후， 피부조직에 100 ¹용량의 NAD+또는
NADH 추출용 용액을 넣고 균질화시킨 후， 60 °C 온도에서 5분 동안 열처리를 하였다. 동일한용량의 추출용액을 첨가하여 중화시킨 후, 14,000 rpm조건에서 5분 동안 원심분리하여 상층액 수득하였다. 그 후， 상층액에 발색시약을 첨가하고 565 nm파장에서 측정된 흡광도로부터 NAD+와 NADH의 농도를 측정하고 NADVNADH비율분석을하였다.
그결과, 사이클로포스파미드에 의해 감소되는 Si rtl단백질발현, NAD+의 농도 및 NADVNADH 비율이 듀니온에 의해 증가하는 현상을 확인하였다（도 8a 내지 8c）.
또한, 실시예 2의 방법으로 준비한 동물 모델로부터 얻은 피부조직을 균질화한 후, Enzo Li fe Sciences Internat ional 사의 f luorescent Sirt l 검출키트（BML-AK555-0001） 및 사용설명서에 따라 시험한 후 Sirt l 활성을 분석하였다. 균질화된 40 //g의 피부조직을 반응액（Fluor de Lys-Si rt l, NAD+, 완충용액（25 mM Tr i s-HCl（pH8.0）, 137 mM NaCl， 2.7 mM LC1 , 1 mM MgCl2 및 1 mg/mL BSA））과혼합한후， 37 °C 온도에서 1시간동안반응시켰다. 그후, 현상액 첨가조건하에서 5분동안추가반응시켰다. 최종 Sirt l활성을확인하기 위하여， 반응액의 360 nm의 여기파장과 460 nm의 방출파장을 CytoFluor ser ies 4000 f luorometer（Per Sept ive Biosystems사, 미국）를이용하여 즉정하였다.
그 결과, NAD+를 기질로 사용하는 Sirt l 단백질 활성이 사이클로포스파미드에 의해 감소되는 것을 확인하였다. 반면， 듀니온 병용처리군에서 정상군과 동일하게 Sirtl 단백질 활성이 유지되는 결과를 확인하였다（도 8d）. 실험예 6.듀니온처리에따른 Sirtl표적단밸질의 아세틸화반응확인 실시예 2의 사이클로포스파미드 유도 탈모증 마우스 모델에서 제모 후 18일째에 얻어진 피부조직의 Sirt l단백질의 발현 및 표적 단백질인 NF- K B p65 및 p53의 아세틸화반응을확인하였다.
구체적으로, 실시예 2의 방법으로준비한동물 모델로부터 얻은 10 rag의 피부조직에 용해용액 (RIPA lysi s buf fer)을 첨가하여 균질화시켰다. 그 후， 14,000 rpm 조건에서 10분 동안 원심분리하였다. 상층액에서의 단백질 농도를 BSA( bovine serum albumin) 표준액으로 정량하였다. 시험액 당피부조직 단백질 40 m 분량을 사용하였다. 먼저， 균질화시킨 피부조직을 샘플용액 (Bio-Rad사, 161-0747)과 혼합하고, 95 °C 온도에서 5분 동안 불활성화시켰다. 그 후, SDS- PAGE( sodium dodecyl sul fate-polyacryl amide gel electrophoresis) 방법으로 단백질을분리한후， 니트로셀룰로우스막으로단백질을이동시켰다. 1차항체로 항- Si rt l 항체 (abeam 사)， 항- acetyl NF- K B p65 항체 및 항- acetyl p53 항체 (Cel l Signal ing Technologies 사) 및 항- -act in 항체 (Santa Cruz Biotechnology 사)를 처리하여 반응시킨 후, Bethyl 사의 2차 항체 및 발색시약 (ECL solut ion, AbFront ier 사의 West Save Gold 키트, LF-QC0103)을 사용하여 Sirt l단백질의 발현 및 표적 단백질인 NF- K B p65및 p53의 아세틸화 반응을확인하였다.
그 결과， 피부조직에서 사이클로포스파미드에 의한 Si rt l 단밸질의 발현 감소 및 표적 단백질인 NF- K B p65 및 p53의 아세틸화 증가현상이 듀니온 병용처리에 의하여 Sirt l발현이 정상화유지되고 p65및 p53의 아세틸화반응이 억제되는현상을확인하였다 (도 9) . 실시예 4. 도세탁셀 (docetaxel), 아드리아마이신 (adriamycin) 및 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide)로 유도된 탈모증 동물모델에서 듀니온 (duraiione)의탈모억제효과확인을위한실험군
항암제 병용 투여로 유도된 탈모증 (CIA) 동물모델에서 듀니온의 탈모 억제 효과를 확인하기 위해， 4가지 실험군으로 나누어 실험하였다. 항암제로는 도세탁셀 (docetaxel , DTX) , 아드리아마이신 (adr iamycin, ADR) 및 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide, CYP)를 이용하였으며， 상기 3가지 항암제 병용 투여를 TAC로 표기하였다. 또한, 미국종합암네트워크 (Nat ional
Comprehensive Cancer Network, NCCN)로부터 실제 임상적으로 암 환자에게 적용되는 항암제 1회의 농도 ( IX 농도로 표기)에 대한 정보를 얻었다. 하기에 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780 기재된 바와 같이， 항암제를 처리한 실험군은 도세탁셀， 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드의 6 농도（각각 11.58 端/1¾, 9.24 뺘/1¾, 76.8 뺜/}¾）로 마우스에 처리하였으며， 항암제 처리 시 충분히 흡수될 수 있도록 1시간의 시간차를두고복강주사하였다.
실시예 1의 마우스 제모한 날을 0일 째로 정하고， 9일 째 되는 날에 만을 복강주사한 정상군（0} 101 , 4마리）， 6 此를 복강주사한
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， 6마리）， 듀니온을 6
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처리 3일 전부터 매일 경구투여하는 병용 처리군（6 1 +1九1111^0116， 5마리）과듀니온（1）11111110116, 4마리）만을 투여하는 단독 처리군으로나누어 실험을진행하였다（도 10）. 실험예 7. 듀니온처리에 따른 6표 此로유도된 탈모중동물모델의 피부 육안관찰
실시예 1의 마우스 제모한날을 0일 째로정하고， 실시예 4에 기재된 각 실험군의 피부에서 일어나는발모와관련된육안적인특징들을 12일, 14일, 16일 및 18일째에 디지털카메라를이용하여 촬영하였다.
실시예 4의 모든 실험군은 제모 후 12일 째에 모든 실험군에서 비슷한 양상으로털이 자라기 시작하였다（도 1 ）.
제모 후 14일 째에, 듀니온과 6 를 병용 처리한 군（6 많이 털이 자라기 시작하였다（도
Figure imgf000022_0003
， 단독 처리군을 제외한 나머지 실험군에서 전반적으로모발이 검게피부를메우며 자랐다（도 123및 1¾）. 실험예 8. 듀니온 처리에 따른 6 此로 유도된 탈모증 동물모델의 피부조직학적 변화관찰
실시예 1의 마우스 제모한날을 0일 째로 정하고, 18일 째에 실시예 4에 기재된각실험군의 마우스를희생시켰다. 그다음마우스등쪽피부를척추선에 평행 또는 직각으로 절개하여 보우인 용액으로 12시간 동안 고정한 후 탈수과정을 거쳐 파라핀으로 포매한 후 5 ］의 절편을 제작하였다. 제작한 절편에 1地표염색을수행하여 각실험군피부의 조직학적 변화를관찰하였다. 그 결과， 6 此 단독 처리군（6 1쇼 은 전체적으로 모낭의 발달이 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780 미약하거나， 1"0야 此63比）의 발달이 충분하지 못한 것이 관찰되었다. 반면， 듀니온을 병용 처리한 군（6 1 ＞1）1111 01½）은 전반적으로 모낭과내모근초가잘발달되었고,
Figure imgf000023_0002
처리군에 비하여 자라나는털의 수가증가한것을관찰되었다（도 13）. 실시예 5. 도세탁셀, 아드리아마이신 및사이클로포스파미드병용처리로 유도된 탈모증 동물모델에서 듀니온의 탈모 억제 효과와 001 효소의 관계 확인을위한실험군
항암제 병용 투여로 유도된 탈모증 동물모델에서 듀니온의 탈모 억제 효과가例01 효소에 의존적인지 확인하고자， 05731/6 마우스 대신 쌔01 넉아웃 마우스를대상으로실시예 1및실시예 2에 기재된동일실험을반복하였다. 실험군은쌔01 넉아웃 마우스를 실시예 1에 따라 제모 한 날을 0일째로 정하고， 9일 째 되는 날에 므묘만을 복강 주사한 정상군（（：0111；1 01， 3 마리）, 도세탁셀（11.58
Figure imgf000023_0003
아드리아마이신（9.24 /}¾） 및 사이클로포스파미드（76.8 /뇨 를 복강 주사한 투여군（6 / ， 3 마리）, 듀니온을 항암제 병용 처리 3일 전부터 매일 경구 투여하는 병용 처리군（6 1 ＞1）1 11^0116 , 3마리）과듀니온（1）11111110116 20 1 /1¾ , 3마리）만을투여하는단독 처리군으로나누어실험을진행하였다（도 14）. 실험예 9. 001넉아웃마우스에듀이온처리에 따른피부육안관찰 쌔01 넉아웃 마우스를 실시예 1에 따라 제모한 날을 0일 째로 정하고， 실시예 5에 기재된 각 실험군의 피부에서 일어나는 발모와 관련된 육안적인 특징들을 8일, 12일， 14일， 16일 및 18일 째에 디지털카메라를 이용하여 촬영하였다.
실시예 5의 요만을 주사한 정상군
Figure imgf000023_0004
듀니온 단독 처리군（1）11 0116）은 05761/6마우스의 결과와동일하게 제모후 12일째부터 털이 자라기 시작하여， 18일째에는 전반적으로 모발이 검게 피부를 메우며 자랐다. 반면, 도세탁셀, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드 병용 처리군（6 1쇼 과 듀니온과의 병용 처리군（6 1 +1）_10116）은 제모 후 18일째까지 모발이 거의 자라지 않는현상을확인하였다（도 15）. 2019/143192 1»（：1^1{2019/000780
실험예 10. 1넉아웃마우스에 듀니온처리에 따른피부조직학적 변화 관찰
쌔01 넉아웃 마우스를 실시예 1에 따라 제모 한 날을 0일 째로 정하고， 18일째에 실시예 5에 기재된각실험군의 마우스를희생시켰다. 그다음마우스 등쪽 피부를 척추선에 평행 또는 직각으로 절개하여 보우인 용액으로 12시간 동안 고정한 후 탈수과정을 거쳐 파라핀으로 포매한 후 5 /께의 절편을 제작하였다. 제작한 절편에 1他묘 염색을 수행하여 각 실험군 피부의 조직학적 변화를관찰하였다.
그 결과， 표만을 주사한 정상군（（〕0 101）과 듀니온 단독 처리군 0）111파101½）은 05761/6 마우스의 결과와 비슷하게 전반적으로 모낭과 내모근초가 잘 발달되었다. 반면， 도세탁셀, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드 처리군（6 1此）과 듀니온과 항암제 병용 처리군（6
Figure imgf000024_0001
은 전체적으로 모낭의 발달이 미약하거나, 내모근초의 발달이 충분하지 못한것으로나타났다（도 16）. 상기 결과들을 토대로 듀니온은 쌔01 효소 의존적으로 모낭의 빠른 성장과 모발의 재성장 시간을 단축시켜 항암제 치료에 의한 탈모증에 우수한 효과가있음을확인하였다.

Claims

2019/143192 1»（：1/10公019/000780 특허청구범위
1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 기·능한 염, 이 의 프로드럭 (1)10(111 ) , 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 포함 하는， 탈모의 예방또는개선용약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure imgf000025_0001
상기 탈모는 항암제 치료에 의해 유발된 것인, 탈모의 예방또는 개선용 약학적 조성물.
3. 제 2항에 있어서，
상기 항암제는 아드리아마이신 (Adr iamycin)， 암사크린 (Amsacr ine)， 블레 오마이신 (Bleomycin)， 부설판 (Busulphan) , 사이■로포스파미드
(Cyclophosphamide) , 사이타라빈 (Cytarabine) , 디.우노루비신 (I)aun이- ubi cin) , 도 세탁셀 (Docetaxel ) , 에피루비신 (Epirubicin)， 에토포사이드 (Etoposi de)， 5 -를부 오로우라실 (5-Fluorouraci 1 )， 젬시타빈 (Genic i tab ine)， 이포스파마이드
(Ifosphmide)， 이리노테칸 (Irinotecan)， 로무스틴 (Lomust ine) , 멜팔란 (Melphalan) , 파클리탁셀 (Pacl i taxel )， 치오테파 (Thiotepa) , 토포테칸 (Topotecan) , 빈블라스틴 (Vinblast ine) , 빈데신 (Vindesine) , 및 비노렐빈 (VimDrelbine)으로구성된 군으로부터 선택된 하나이상인, 탈모의 예방또는개 선용약학적 조성물.
4, 제 1항에 있어서， 상기 화합물은 NQ01 ( NAD ( P )H： qu i none oxidoreductase 1) 효소에 의존적 인， 틸-모의 예방또는개선용약학적 조성물.
5. 제 1항에 있어서，
상기 화합물은 모낭 및 내모근초 ( inner root sheath)의 탈락을 억제하는 것인， 탈모의 예방또는게선용약학적 조성물.
6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 이 의 프로드럭 (prodrug)， 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 포함 하는， 발모촉진용조성물.
[화학식 1]
Figure imgf000026_0001
기 위한제 1항의 약학적 조성물의 용도.
8. 탈모의 예방또는치료용 약제를제조하기 위한제 1항의 약학적 조성물의 용도.
9. 제 1항의 약학적 조성물을처리하는단계를포함하는탈모의 예방또는 개 선방법 .
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