JP2009542609A - 薬剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
i)瘢痕形成の予防、軽減、又は抑制;及び/又は
ii)線維性疾患の予防及び/又は治療
WNT5Aの治療に効果的な断片又は誘導体は、好ましくは、当該WNT5Aの断片又は誘導体を添加した創傷において生じる瘢痕形成の予防、軽減、又は抑制を可能とするものである。;又は、当該断片又は誘導体を添加した部位における線維性疾患の進行を予防可能とするものである;または、当該断片又は誘導体を添加した部位において線維性疾患の治療を可能とするものである。
上述したように、配列番号がNo.1で定義されるヒトのWNT5Aは、本発明の薬剤又は方法にて使用することができる好ましいWNT5Aである。また、ヒトのWNT5Aの治療に効果的な断片又は誘導体は、好ましい断片又は誘導体として、本発明に従う使用に用いることができる。本発明の薬剤及び方法に使用されるWNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体は、当業者に公知である任意の方法により製造することができる。特に好ましくは、遺伝子組換WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体、例えば、ヒトの遺伝子組換WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体は、本発明の薬剤及び方法に使用することができる。遺伝子組換されたヒトのタンパク質は、原核宿主細胞にて有利に生成される。このようなタンパク質は、大量生産することができ、精製が容易であり、さらに当該タンパク質の治療上の使用を妨げるような有害な病原体の混入リスク(真核細胞又は細胞培養から生成されたタンパク質における著名な問題である)を低減した条件下で生成することができるという利点がある。
i)瘢痕の予防、軽減、又は抑制;及び/又は
ii)線維性疾患の予防及び/又は治療
WNT5A(又は、その断片若しくはその誘導体)に関する治療に効果的な量は、治療された創傷から生じる瘢痕を抑制する効果のある量であり、少なくとも10%を、未処置の創傷を治癒する際に生成される瘢痕と比較した場合に抑制できる量である。治療に効果的な量は、無処置の創傷を治癒する際に生成される瘢痕と比較して、好ましくは、少なくとも20%の瘢痕を抑制できる量であり、さらに好ましくは、少なくとも50%の瘢痕を抑制できる量であり、さらに好ましくは、少なくとも75%の瘢痕を抑制できる量であり、最も好ましくは、少なくとも90%の瘢痕を抑制できる量である。
以下に、本発明の薬剤又は方法に用いられるWNT5A、又はその断片若しくはその誘導体に関して治療に効果的な量を適切に選択することに関する指針を説明する。
治療の1クールにおいて、瘢痕の予防、軽減、又は抑制を行う場合には、WNT5A、又は、その断片若しくはその誘導体が24時間あたり1回以上投与される。従って、単一投与の場合には、WNT5A、又はその断片若しくはその誘導体の治療に効果的な量は、創傷の長さ1cm、又は、創傷若しくは線維症の面積1cm2に対して、1投与あたり2000ng(又は、約44ピコモル)より少ない量とすべきである。また、複数投与の場合には、WNT5A、又はその断片若しくはその誘導体の総量は、創傷の長さ1cm(又は、創傷若しくは線維症の面積1cm2)に対して、24時間あたりの累計で2000ng(又は、約44ピコモル)より少ない量とすべきである。
瘢痕の抑制は、本発明の薬剤及び方法を用いることで、現在までに調べられた任意の身体部位及び任意の組織若しくは器官において効果を発揮することができる。
下をもたらす。瘢痕の抑制は、治療瘢痕の色素沈着が未治療瘢痕の色素沈着よりも非瘢痕皮膚に近接する場合において示される。同様に、瘢痕は、周囲の皮膚よりも赤みを帯びている。この場合には、瘢痕の抑制は、未治療瘢痕と比較して、治療瘢痕の赤みがより早く、若しくはより完全に退色する場合、又は周囲の皮膚の外観に類似する場合において示される。
態となる。瘢痕の抑制は、治療瘢痕の高さが未治療瘢痕の高さよりも非瘢痕皮膚(即ち、隆起又は窪みのいずれでもない皮膚)により近接する場合において示される。
る)と比較して、相対的に滑らかであるか、あるいは周囲の皮膚よりも粗い。瘢痕の抑制は、治療瘢痕の表面組織が未治療瘢痕の表面組織よりも非瘢痕皮膚に近似する場合において示される。
膚よりも硬直していることを示している。この場合においては、瘢痕の抑制は、治療瘢痕の硬度が未治療瘢痕の硬度よりも非瘢痕皮膚により近い場合において示される。
i)細胞外マトリックス(ECM)線維の厚さ。瘢痕は、通常、周囲の皮膚の中で見受けら
れるよりも薄いECM線維を含む。当該特性は、ケロイド及び肥厚性瘢痕の場合においてさらに一層顕著となる。瘢痕の抑制は、治療瘢痕のECM線維の厚さが、未治療瘢痕のECM線維の厚さよりも非瘢痕皮膚で見受けられるECM線維に近似する場合において示される。
で見受けられるものよりも相互間でより大きい整列状態の度合いを示す(当該線維は、ランダム配向性を有し、しばしば、「バスケット(籠)織り(basket-weave)」と称される)。ケロイド及び肥厚性瘢痕のような病理学的な瘢痕のECMは、さらに変則的な配向性を示し、しばしば、ECM分子から成る大きな「渦」又は「カプセル」を形成する。従って、瘢痕の抑制は、治療瘢痕のECM線維の配向性が、未治療瘢痕のECM線維の配向性よりも非瘢痕皮膚で見受けられるECM線維に近似する場合において示される。
のとは異なっているが、これは、瘢痕のECMに存在するエラスチン量が減少しているためである。瘢痕の抑制は、治療瘢痕の真皮におけるECM線維の組成が、未治療瘢痕で見受けられる組成よりも非瘢痕皮膚で見受けられる組成に近似するにおいて示される。
セルを含む。従って、瘢痕の抑制は、治療瘢痕の細胞性が、未治療瘢痕の細胞性よりも非瘢痕皮膚の細胞性に近似する場合において示される。
ii)瘢痕の写真画像に関するアセスメント;
iii)瘢痕のシリコン鋳型(モールド)から作られたシリコン鋳型又は石膏ポジ鋳型のア
セスメント;及び
iv)瘢痕の微視的アセスメント(例えば、瘢痕の微視的構造の組織学的解析を用いる)
治療された創傷の瘢痕の抑制は、上記のようなパラメタの1以上が改善されたことにより示され、抑制のケースでは、異なるアセスメントスキームを組み合せた多くの当該パラメタに関して評価することができる(例えば、巨視的アセスメントに用いられる少なくとも1つのパラメタ及び微視的アセスメントに用いられる少なくとも1つのパラメタに関して抑制を評価することができる)
瘢痕の抑制は、1以上のパラメタが改善されたことにより示され、このパラメタに関しては、瘢痕の抑制が、治療瘢痕が、選択されたパラメタに関して、未治療瘢痕又は対照(コントロール)瘢痕よりも非瘢痕皮膚により近い場合に示されるものである。
瘢痕の予防、軽減、又は抑制は、対照瘢痕と比較した場合の治療瘢痕のVASスコアの低減により示される。瘢痕のアセスメントに使用される適切なVASは、Beausangら(1998)により言及された方法に基づくものとすることができる。
瘢痕の予防、軽減、又は抑制は、瘢痕を異なるカテゴリーに割当てて測定することができ、このカテゴリーとしては、例えば、かろうじて気付く程度の状態、通常の皮膚と混合した状態、通常の皮膚と明確に区別された状態等がある;又は、治療瘢痕又は未治療瘢痕の比較及びその違いからカテゴリーを割当てて測定することができ、このカテゴリーとしては、例えば、穏やかな状態(mild)、中程度の状態(moderate)、大きい状態(major)等がある。このアセスメントは、患者、研究者及び独立したパネルによって、患者又は写真/モールドのいずれかに基づいて行われる。
(3.瘢痕の高さ、幅、周囲長、部位、又は量)
瘢痕の高さ及び幅は、被験者から直接測定することができ、この測定には、例えば、カルスのような手動の測定装置を用いることができる。瘢痕の幅、周囲長及び部位は、被験者の瘢痕写真の画像分析、又は瘢痕から成形した石膏模型のいずれかから直接測定することができる。また、当業者であれば、さらなる非湿潤の方法及び装置を考え付くことができるが、これらは、適切なパラメタを調べることに使用することができ、シリコンモールド、超音波、光学立体的側面分析法、及び高解像度の磁気共鳴画像法(MRI)を含めることができる。
治療瘢痕の外観又は色は、周囲の非瘢痕皮膚と比較することができ、その違いは(もしあれば)、未治療瘢痕及び非瘢痕皮膚の外観及び色の違いから比較することができる。このような比較は、視覚的アセスメントを、それぞれの瘢痕及び非瘢痕皮膚に対して行うことによりなされることができる。瘢痕の外観は、非瘢痕皮膚に対して、明暗、又は赤みに関して比較することができる。瘢痕及び皮膚のそれぞれの色は、お互いに完全にマッチしているか、わずかにミスマッチしているか、明らかにミスマッチしているか、又は、甚だしくミスマッチしている。
瘢痕の歪みは、瘢痕及び非瘢痕皮膚の視覚的比較により評価することができる。適切な比較では、選択された瘢痕をカテゴライズすることができ、歪み無し(no distortion)、穏やかな歪み(mild distortion)、中程度の歪み(moderate distortion)、又は、かなりの歪み(severe distortion)のように分類することができる。
瘢痕の輪郭は、視覚的アセスメントにより調べることができる。このようなアセスメントにおける適切なパラメタとしては、瘢痕か否かを含むものであり、周囲の皮膚の紅潮、わずかな膨れ上がり、わずかな窪み、肥大、又はケロイドとすることができる。瘢痕の組織は、瘢痕の外観に関して評価することができ、これはまた、視覚的アセスメントにより行うことができ、当該視覚的アセスメントにおいては、瘢痕が、例えば、無光沢か、又は、艶があるか、又は、粗面であるか、又は、滑らかな外観であるかを、非瘢痕皮膚と比較して評価することができる。
(独立設置パネル)
治療瘢痕及び未治療瘢痕に関する写真アセスメントは、評価者から成る独立設置パネルにより、標準化され且つ較正された瘢痕の写真を用いて実施することができる。瘢痕は、独立設置パネルにより評価され、カテゴリー化されたランキングデータ(例えば、治療傷跡は、“better"(良い), "worse"(悪い) 又は "no different"(差異無し)として、未治療瘢痕との比較により分類される)及び定量データ(Beausang他(1998)による方法に基づくVisual Analogue Scale(VAS)を使用する)を提供する。これらのデータの取得は、適切なソフトウェア及び/又は電気的システムを使用して、本発明者らの同時出願中の特許出願に記載しているように行うことができる。
治療瘢痕及び未治療瘢痕に関する写真アセスメントは、独立設置パネルの代わりとして、又はそれに加えて、専門評価者から成るパネルにより、標準化され且つ較正された瘢痕の写真を用いて実施することができる。専門家から成るパネルは、好ましくは、熟練した当業者から成り、その適切な例としては、関連技術のバックグラウンドを有する形成外科医及び科学者を挙げることができる。
臨床医(研究者の場合もあればそうでない場合もある)、又は、臨床医から成る独立パネルは、被験者の瘢痕の評価を、上述のパラメタ、例えば、VAS(Visual Analogue Scale)、色、カテゴリー化スケール等を使用して行うことができる。
被験者(患者)は、体系的に作成されたアンケートにより独自のスケールの評価及び/又はスケールの比較を行うことができる。当該アンケートは、瘢痕に関する満足度を測り、瘢痕が周囲の皮膚とどの程度馴染めばよいかを調べるが、これは、日常生活における瘢痕の影響を調べることと共に行うものであり、この影響としては、例えば、衣服で瘢痕を隠すこと、瘢痕の露出を避けることが挙げられ、これらは、瘢痕の兆候、例えば、痒み、痛み、異常感覚と共に挙げられるものである。
上述したように、治療瘢痕及び未治療瘢痕の特性を比較する1つの方法としては、微視的アセスメントが挙げられる。瘢痕の特性に関する微視的アセスメントは、通常、瘢痕の組織片を使用して行う。微視的アセスメント及び瘢痕測定のプロセスでは、次の適切なパラメタに基づくカテゴリー化データが考慮される。
1.瘢痕の幅、高さ、隆起、量及び部位
2.血管の数、サイズ、部位(すなわち、断面)及び位置
3.炎症細胞の炎症、数、位置及びポピュレーション(個体群)/タイプの度合い
4.コラーゲン組織、コラーゲン線維の厚さ、コラーゲン線維の密度
5.線維芽細胞の数及び配向性
6.他のECM分子、例えば、エラスチン、フィブロネクチンの量及び配向性
瘢痕の予防、軽減、又は抑制は、上記に述べたパラメタのいずれかにおける変化により示すことができ、この変化では、治療瘢痕が対照瘢痕又は未治療瘢痕(又は、他の適切なコンパレータ(比較測定)瘢痕)と比べて非瘢痕皮膚に近くなるものである。
熱い液体により引き起こされた火傷は、しばしば、子供を苦しめ(例えば、なべ、やかん又は同類のものをひっくり返した結果として)、子供は相対的に体格が小さいがために、特に、身体の広い範囲にわたり大きな損傷を被る傾向にある。さらに、火傷、特に子供が被るものには、以下で述べるタイプの病理学的な肥大性瘢痕を生じる高いリスクがある。このような肥大性瘢痕は、美容的及び機械的の両方に関する悪影響を、火傷後の瘢痕とともに増大させる。
ケロイドは、隆起した瘢痕として現れ、通常、周囲の組織と関連して色素沈着過剰又は色素沈着低下が起きている。ケロイドは、創傷の本来の境界を超えて成長する傾向に基づいて特徴付けられる。顕微鏡レベルでは、ケロイドは、コラーゲンの大きい渦巻の存在により特徴付けられ、さらに、病変部の内部の主に無細胞の特性により特徴付けられる。
A)処方された患者における薬品の半減期
B)処方する特定条件(例えば、急性瘢痕、又は慢性線維性疾患)
C)患者の年齢
D)処方する部位のサイズ
投与頻度もまた、上記に述べた要素、特に、患者に処方される選択された薬品の半減期により影響を受ける。
本発明者らは、瘢痕形成及び治癒に関するインビボモデルを使用して瘢痕に対するWNT5Aの効果を調べた。
遺伝子組替えマウスWNT5Aを、R&D Systemsから購入した(カタログ番号 #645-WN/CF; Lot MCR074091)。
WNT5Aは、リン酸緩衝食塩水(PBS)にて希釈し、以下の濃度を示す3種の水溶液を生成した。
1.1ng/100ml (a 0.22nM 水溶液);
2.10ng/100ml (a 2.2nM 水溶液); 及び
3.1000ng/100ml (a 220nM 水溶液)
PBS単独を、希釈剤対照(コントロール)として使用した。
創傷から70日後、実験用ラットを殺し、治療創傷及び対照(コントロール)創傷から生じた瘢痕を巨視的及び微視的に評価した。
瘢痕の巨視的分析及び微視的分析の両方は、切開性創傷から形成される瘢痕に関しては(創傷後70日で評価を行う)、WNT5Aの創傷への添加が、瘢痕を有意に抑制することができることを示した。驚くべきこととしては、当該結果が、WNT5Aが過剰量投与された場合には、このような投与の効果として、瘢痕を抑制することよりもむしろ、瘢痕を悪化させることを示したことである。
(2.1 ターゲット分子及び投与の詳細)
遺伝子組替えマウスWNT5Aを、R&D Systemsから購入した(カタログ番号 #645-WN/CF; バッチ番号: MCR136031)。
分子量:45kDa(SDS-PAGEによる) (予測分子量は38kDa)
WNT5Aは、リン酸緩衝食塩水(PBS)にて希釈し、以下の濃度を示す9種の水溶液を生成した。
1.0.01ng/100ml (a 2.2 pM 水溶液);
2.0.1ng/100ml (a 22 pM 水溶液);
3.0.5ng/100ml (a 0.11nM 水溶液);
4.1ng/100ml (a 0.22nM 水溶液);
5.10ng/100ml (a 2.2nM 水溶液);
6.100ng/100ml (a 22nM 水溶液);
7.500ng/100ml (a 110nM 水溶液);
8.750ng/100ml (a 165nM 水溶液); 及び
9.1000ng/100ml (a 222nM 水溶液)
PBS単独を希釈剤対照(コントロール)として使用した。
創傷から70日後、実験用ラットを殺し、治療創傷及び対照(コントロール)創傷から生じた瘢痕を巨視的に評価した。
切開性創傷から形成される瘢痕の巨視的分析(創傷後70日目に評価を行った)では、
WNT5Aの創傷への付加が、有意に瘢痕を抑制することが示された。また、驚くべきことに、当該結果は、WNT5Aを過剰投与した場合に、このような効果が、瘢痕を抑制することよりもむしろ、希釈剤対照(コントロール)創傷にて瘢痕を増加させることが示された。
結果としては、治療に効果的な量のWNT5Aが瘢痕を抑制できることが示された。これらの結果もまた、WNT5Aに関して治療に効果的な量及び非治療に効果的な量を決定する方法に関するガイダンスを提供するものである。
上記の表題1.3及び2.4にて記載したように、治療に効果的な量のWNT5Aが瘢痕を抑制できることが明示されている。
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cDNA derived from mRNA sequence of human WNT5A (Sequence ID No. 2)
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1261 accggctcgc tgggcacgca gggccgcctg tgcaacaaga cgtcggaggg catggatggc
1321 tgcgagctca tgtgctgcgg ccgtggctac gaccagttca agaccgtgca gacggagcgc
1381 tgccactgca agttccactg gtgctgctac gtcaagtgca agaagtgcac ggagatcgtg
1441 gaccagtttg tgtgcaagta gtgggtgcca cccagcactc agccccgctc ccaggacccg
1501 cttatttata gaaagtacag tgattctggt ttttggtttt tagaaatatt ttttattttt
1561 ccccaagaat tgcaaccgga accatttttt ttcctgttac catctaagaa ctctgtggtt
1621 tattattaat attataatta ttatttggca ataatggggg tgggaaccaa gaaaaatatt
1681 tattttgtgg atctttgaaa aggtaataca agacttcttt tgatagtata gaatgaaggg
1741 gaaataacac ataccctaac ttagctgtgt ggacatggta cacatccaga aggtaaagaa
1801 atacattttc tttttctcaa atatgccatc atatgggatg ggtaggttcc agttgaaaga
1861 gggtggtaga aatctattca caattcagct tctatgacca aaatgagttg taaattctct
1921 ggtgcaagat aaaaggtctt gggaaaacaa aacaaaacaa aacaaacctc ccttccccag
1981 cagggctgct agcttgcttt ctgcattttc aaaatgataa tttacaatgg aaggacaaga
2041 atgtcatatt ctcaaggaaa aaaggtatat cacatgtctc attctcctca aatattccat
2101 ttgcagacag accgtcatat tctaatagct catgaaattt gggcagcagg gaggaaagtc
2161 cccagaaatt aaaaaattta aaactcttat gtcaagatgt tgatttgaag ctgttataag
2221 aattaggatt ccagattgta aaaagatccc caaatgattc tggacactag atttttttgt
2281 ttggggaggt tggcttgaac ataaatgaaa atatcctgtt attttcttag ggatacttgg
2341 ttagtaaatt ataatagtaa aaataataca tgaatcccat tcacaggttc tcagcccaag
2401 caacaaggta attgcgtgcc attcagcact gcaccagagc agacaaccta tttgaggaaa
2461 aacagtgaaa tccaccttcc tcttcacact gagccctctc tgattcctcc gtgttgtgat
2521 gtgatgctgg ccacgtttcc aaacggcagc tccactgggt cccctttggt tgtaggacag
2581 gaaatgaaac attaggagct ctgcttggaa aacagttcac tacttaggga tttttgtttc
2641 ctaaaacttt tattttgagg agcagtagtt ttctatgttt taatgacaga acttggctaa
2701 tggaattcac agaggtgttg cagcgtatca ctgttatgat cctgtgttta gattatccac
2761 tcatgcttct cctattgtac tgcaggtgta ccttaaaact gttcccagtg tacttgaaca
2821 gttgcattta taagggggga aatgtggttt aatggtgcct gatatctcaa agtcttttgt
2881 acataacata tatatatata tacatatata taaatataaa tataaatata tctcattgca
2941 gccagtgatt tagatttaca gtttactctg gggttatttc tctgtctaga gcattgttgt
3001 ccttcactgc agtccagttg ggattattcc aaaagttttt tgagtcttga gcttgggctg
3061 tggccctgct gtgatcatac cttgagcacg acgaagcaac cttgtttctg aggaagcttg
3121 agttctgact cactgaaatg cgtgttgggt tgaagatatc ttttttcttt tctgcctcac
3181 ccctttgtct ccaacctcca tttctgttca ctttgtggag agggcattac ttgttcgtta
3241 tagacatgga cgttaagaga tattcaaaac tcagaagcat cagcaatgtt tctcttttct
3301 tagttcattc tgcagaatgg aaacccatgc ctattagaaa tgacagtact tattaattga
3361 gtccctaagg aatattcagc ccactacata gatagctttt tttttttttt ttttaataag
3421 gacacctctt tccaaacagt gccatcaaat atgttcttat ctcagactta cgttgtttta
3481 aaagtttgga aagatacaca tctttcatac cccccttagg caggttggct ttcatatcac
3541 ctcagccaac tgtggctctt aatttattgc ataatgatat tcacatcccc tcagttgcag
3601 tgaattgtga gcaaaagatc ttgaaagcaa aaagcactaa ttagtttaaa atgtcacttt
3661 tttggttttt attatacaaa aaccatgaag tacttttttt atttgctaaa tcagattgtt
3721 cctttttagt gactcatgtt tatgaagaga gttgagttta acaatcctag cttttaaaag
3781 aaactattta atgtaaaata ttctacatgt cattcagata ttatgtatat cttctagcct
3841 ttattctgta cttttaatgt acatatttct gtcttgcgtg atttgtatat ttcactggtt
3901 taaaaaacaa acatcgaaag gcttatgcca aatggaagat agaatataaa ataaaacgtt
3961 acttgtatat tggtaagtgg tttcaattgt ccttcagata attcatgtgg agatttttgg
4021 agaaaccatg acggatagtt taggatgact acatgtcaaa gtaataaaag agtggtgaat
4081 tttaccaaaa ccaagctatt tggaagcttc aaaaggtttc tatatgtaat ggaacaaaag
4141 gggaattctc ttttcctata tatgttcctt acaaaaaaaa aaaaaaaaga aatcaagcag
4201 atggcttaaa gctggttata ggattgctca cattctttta gcattatgca tgtaacttaa
4261 ttgttttaga gcgtgttgct gttgtaacat cccagagaag aatgaaaagg cacatgcttt
4321 tatccgtgac cagattttta gtccaaaaaa atgtattttt ttgtgtgttt accactgcaa
4381 ctattgcacc tctctatttg aatttactgt ggaccatgtg tggtgtctct atgccctttg
4441 aaagcagttt ttataaaaag aaagcccggg tctgcagaga atgaaaactg gttggaaact
4501 aaaggttcat tgtgttaagt gcaattaata caagttattg tgcttttcaa aaatgtacac
4561 ggaaatctgg acagtgctgc acagattgat acattagcct ttgctttttc tctttccgga
4621 taaccttgta acatattgaa accttttaag gatgccaaga atgcattatt ccacaaaaaa
4681 acagcagacc aacatataga gtgtttaaaa tagcatttct gggcaaattc aaactcttgt
4741 ggttctagga ctcacatctg tttcagtttt tcctcagttg tatattgacc agtgttcttt
4801 attgcaaaaa catatacccg atttagcagt gtcagcgtat tttttcttct catcctggag
4861 cgtattcaag atcttcccaa tacaagaaaa ttaataaaaa atttatatat aggcagcagc
4921 aaaagagcca tgttcaaaat agtcattatg ggctcaaata gaaagaagac ttttaagttt
4981 taatccagtt tatctgttga gttctgtgag ctactgacct cctgagactg gcactgtgta
5041 agttttagtt gcctacccta gctcttttct cgtacaattt tgccaatacc aagtttcaat
5101 ttgtttttac aaaacattat tcaagccact agaattatca aatatgacgc tatagcagag
5161 taaatactct gaataagaga ccggtactag ctaactccaa gagatcgtta gcagcatcag
5221 tccacaaaca cttagtggcc cacaatatat agagagatag aaaaggtagt tataacttga
5281 agcatgtatt taatgcaaat aggcacgaag gcacaggtct aaaatactac attgtcactg
5341 taagctatac ttttaaaata tttatttttt ttaaagtatt ttctagtctt ttctctctct
5401 gtggaatggt gaaagagaga tgccgtgttt tgaaagtaag atgatgaaat gaatttttaa
5461 ttcaagaaac attcagaaac ataggaatta aaacttagag aaatgatcta atttccctgt
5521 tcacacaaac tttacacttt aatctgatga ttggatattt tattttagtg aaacatcatc
5581 ttgttagcta actttaaaaa atggatgtag aatgattaaa ggttggtatg attttttttt
5641 aatgtatcag tttgaaccta gaatattgaa ttaaaatgct gtctcagtat tttaaaagca
5701 aaaaaggaat ggaggaaaat tgcatcttag accattttta tatgcagtgt acaatttgct
5761 gggctagaaa tgagataaag attatttatt tttgttcata tcttgtactt ttctattaaa
5821 atcattttat gaaatccaaa aaaaaaaaaa aaaaa
Claims (27)
- WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体の使用であって、瘢痕の予防、軽減、又は抑制のために用いられる薬剤の調製における
使用。
- 請求項1に記載の使用において、
薬剤が、皮膚、眼、血管、末梢神経系又は中枢神経系;腱、靱帯又は筋肉;口腔、唇及び口蓋;肝臓;心臓;脳;消化組織;生殖組織;腹腔;骨盤腔及び胸腔から成る群から選択される組織における瘢痕の予防、軽減、又は抑制のために用いられる
使用。
- 請求項2に記載の使用において、
薬剤が、皮膚組織における瘢痕の予防、軽減、又は抑制のために用いられる
使用。
- 請求項2に記載の使用において、
薬剤が、眼における瘢痕の予防、軽減、又は抑制のために用いられる
使用。
- 請求項1に記載の使用において、
薬剤が、腹部、骨盤若しくは脊椎、又は腱に発生するような癒着の予防、軽減、又は抑制のために用いられる
使用。
- WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体の使用であって、線維性疾患の予防及び/又は治療のために用いられる薬剤の調製における
使用。
- 請求項6に記載の使用において、
薬剤が、皮膚線維症;強皮症;進行性全身性線維症;肺線維症;筋線維症;腎臓線維症;糸球体硬化症;糸球体腎炎;子宮線維症;腎線維症;肝硬変;肝線維症;腹部、骨盤、又は脊椎にて発生するような癒着;慢性閉塞性肺疾患;心筋梗塞を引き起こすような線維症;脳卒中を引き起こすような中枢神経系線維症;アルツハイマー病又は多発性硬化症のような神経変性疾患に関連する線維症;増殖性硝子体網膜症(PVR);再狭窄;子宮内膜症;虚血性疾患及び放射線線維症から成る群から選択される線維性疾患の予防及び/又は治療のために用いられる
使用。
- 請求項1〜請求項7のいずれかに記載の使用において、
薬剤が、WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体を含んで成る注射剤である
使用。
- 請求項1〜請求項8のいずれかに記載の使用において、
薬剤が、WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体を含んで成る局所用薬剤である
使用。
- 請求項1〜請求項9のいずれかに記載の使用において、
薬剤が、配列番号No.1のWNT5Aを含んで成る
使用。
- 請求項1〜請求項10のいずれかに記載の使用において、
薬剤が、組換え型のWNT5Aを含んで成る
使用。
- 請求項1〜請求項11のいずれかに記載の使用において、
治療上の活性を有するWNT5Aの断片が、WNT5Aのパルミトイル化された断片を含んで成る
使用。
- 請求項1〜請求項12のいずれかに記載の使用において、
治療上の活性を有するWNT5Aの誘導体又はその断片が、ペプトイド誘導体である
使用。
- 請求項1〜請求項13のいずれかに記載の使用において、
WNT5A、又は治療上の活性を有する断片若しくはその誘導体が、治療に効果的な量にて供給し、される
使用。
- 請求項10に記載の使用において、
薬剤として、創傷の長さ1cm当たり、又は創傷若しくは線維性疾患の1c■当たり20
00ngのWNT5Aが24時間にわたって投与される
使用。
- 請求項10に記載の使用において、
薬剤として、創傷の長さ1cm当たり、又は創傷若しくは線維性疾患の1c■当たり16
00ngのWNT5Aが24時間にわたって投与される
使用。
- 請求項1〜請求項16のいずれかに記載の使用において、
薬剤として、創傷の長さ1cm当たり、又は創傷若しくは線維性疾患の1c■当たり0.
2ngより多量のWNT5Aが24時間にわたって投与される
使用。
- WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体の使用であって、創傷の長さ1cm当たり0.01から33ピコモルの範囲のWNT5A、又はその断片若しくはその誘導体が投与される薬剤の調製における
使用。
- 請求項18に記載の使用において、
薬剤として、創傷の長さ1cm当たり0.02から16.5ピコモルの範囲のWNT5A、又はその断片若しくはその誘導体が投与される
使用。
- 請求項18又は請求項19に記載の使用において、
薬剤が、瘢痕の予防、軽減、又は抑制のために用いられる
使用。
- WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体の使用であって、線維性疾患に関連する線維症の1c■当たり0.01から33ピコモルの範囲のW
NT5A、又はその断片若しくはその誘導体が投与される薬剤の調製における
使用。
- 請求項21に記載の使用において、
薬剤として、創傷の長さ1cm当たり0.02から16.5ピコモルの範囲のWNT5A、又はその断片若しくはその誘導体が投与される
使用。
- 請求項21又は請求項22に記載の使用において、
薬剤が、線維性疾患の予防及び/又は治療のために用いられる
使用。
- 瘢痕の予防、軽減、又は抑制のために用いられる薬剤におけるWNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体の使用であって、当該薬剤の投与パターンが、創傷の形成前には、治療に効果的な量のWNT5A、又はその断片若しくはその誘導体が投与され、創傷の形成後には、さらに治療に効果的な量のWNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体が投与されることを含んで成る
使用。
- 瘢痕の予防、軽減、又は抑制を必要とする患者に対して、治療に効果的な量のWNT5A、又はその断片若しくはその誘導体を投与することを含んで成る、瘢痕を予防、軽減、又は抑制する方法。
- 線維性疾患の予防、軽減、又は抑制を必要とする患者に対して、治療に効果的な量のWNT5A、又はその断片若しくはその誘導体を投与することを含んで成る方法であって、線維性疾患を予防及び/又は治療する方法。
- 請求項25又は請求項26に記載の方法において、
WNT5A、又は治療に効果的なその断片若しくはその誘導体が、
請求項1〜請求項24のいずれかに従い調製された薬剤により投与される
方法。
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