CN111867580B - 用于预防或改善脱发的包含有效成分董尼酮的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或改善化疗诱发的脱发的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体。将本发明的董尼酮化合物给药至由给药抗癌药物所诱发的脱发的动物模型，结果观察到脱发以及毛囊和内根鞘的消除减少了。因此，董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体可以有效地用在用于预防或改善由抗癌疗法引起的脱发的药物组合物中。

Description

用于预防或改善脱发的包含有效成分董尼酮的组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或改善脱发的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命的疾病之一，其发病率一直在上升。癌症的治疗方法包括手术、放疗、生物疗法、化疗等。其中，化疗中使用的抗癌药物以如下的方式展现出对癌细胞的细胞毒性，即，这些药物介入癌细胞的代谢途径并直接与DNA相互作用，从而阻断DNA的复制、转录和翻译过程或干扰核酸前体的合成，以及抑制细胞分裂。
然而，癌症患者对化疗具有许多不良反应，例如由骨髓抑制引起的贫血和血细胞减少、胃肠道失调(包括恶心、呕吐、腹泻等)以及脱发。大约65％至70％的癌症患者会经历化疗诱发的脱发症(CIA)，已知CIA对患者而言是在心理上最具冲击力的不良反应之一。此外，CIA会导致容貌的改变，从而给患者带来心理上的冲击。而且，CIA会使患者尴尬、悲伤、厌恶、愤怒、沮丧等，这会导致信心或性吸引力的丧失。
特别地，脱发使患者意识到癌症疾病并遭受负面的情绪波动。另外，脱发连同心理上的畏缩会导致人际关系上的困难，这不仅引起身体和精神上的痛苦，而且最终会对生活质量产生负面影响。这种脱发在女性中尤其严重。有报告显示，47％的女性癌症患者认为脱发是化疗最严重的不良反应，并且约8％的患者由于担心脱发而拒绝接受化疗(McGarveyEL等人,Cancer Pract.,2001；9:283-289)。另外，研究表明，CIA的负面心理作用可能会抑制患者的免疫功能并引起癌症的恶化(Spiegel D等人,Biol Psychiatry,2003；54:269-282)。
CIA的发生率和程度根据抗癌药物的类型、半衰期、剂量、给药途径、给药速度和给药方案而变化。但是，已知化疗中使用的许多抗癌药物会导致CIA。特别地，经常引起CIA的抗癌药物包括阿霉素、环磷酰胺、多西他赛、道诺霉素、表柔比星、依托泊苷、异环磷酰胺、伊立替康、紫杉醇、拓扑替康、长春地辛和长春瑞滨。此外，已知在某些情况下会引起CIA的抗癌药物包括安吖啶、博来霉素、白消安、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、洛莫司汀、美法仑、噻替哌、长春花碱等(Trueb RM.,Skin Therapy Lett.,2010；15(7):5-7)。
特别地，据报道，抗微管剂(例如紫杉醇)在80％或更多的患者中导致CIA，拓扑异构酶抑制剂(例如阿霉素)在60％至100％的患者中导致CIA，烷化剂(包括环磷酰胺)在60％或更多的患者中导致CIA，抗代谢剂(例如5-氟尿嘧啶)在10％至50％的患者中导致CIA，并且CIA在联合给药两种或更多种抗癌药物的情况下比在给药单一药物的情况下发生得更频繁且更严重(Batchelor D.,Eur J Cancer Care,2001；10:147-163)。尽管化疗诱发的脱发症(CIA)是不仅会影响患者个人，而且会影响整个社会的严重副作用，但迄今为止尚无有效的治疗方法。
另一方面，董尼酮是一种基于萘醌的化合物，分为两种结构：α-董尼酮(2,3-二氢-2,3,3-三甲基萘并[1,2-b]呋喃-4,9-二酮)和董尼酮(2,3-二氢-2,3,3-三甲基萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮)。此外，董尼酮是从原产自南美洲的邓氏旋果苣(Streptocarpusdunnii)的叶子或某些种类的蒲包草(Calceolaria)获得的。关于董尼酮的药理作用，迄今已报道如下：董尼酮可增加酶NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)的活性，从而导致胞内NAD+等增加，以使得脱乙酰酶(例如，使用这种NAD+作为辅酶的Sirtuin 1)等被激活，这使得董尼酮有效地用于预防和治疗由抗癌药物引起的小肠粘膜损害、由酒精或胰管中的胆结石等引起的急性胰腺炎等等(Pandit等人,Biochem Biophys Res Commun,2015；467:697-703；Shen等人,Sci Rep,2017；7:3006)。另外，美国专利第9,066,922B2号公开了董尼酮可用于预防和治疗肥胖症、糖尿病、代谢综合征、神经退行性疾病和与线粒体功能障碍有关的疾病。
发明内容
技术问题
由于致力于寻找有效改善化疗诱发的脱发症的物质，本发明人已经确定，习知地用作酶NQO1的底物的董尼酮能够改善由单一给药或联合给药的抗癌药物所引起的脱发症，从而完成了本发明。
技术方案
为了实现上述目的，在本发明的一个方面，提供了一种用于预防或改善脱发的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体：
[式1]
Figure BDA0002688628490000031
在本发明的另一方面，提供了一种用于促进毛发生长的组合物，所述组合物包含由作为活性成分的式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体：
[式1]
Figure BDA0002688628490000041
在本发明的又一方面，提供了一种本发明的药物组合物用于预防或改善脱发的用途。
在本发明的又另一方面，提供了一种本发明的药物组合物用于制备用于预防或治疗脱发的药物的用途。
在本发明的又另一方面，提供了一种用于预防或改善脱发的方法，所述方法包括施用本发明的药物组合物的步骤。
有益效果
在本发明中，将基于萘醌的化合物董尼酮给药至具有由单独给药环磷酰胺所引起的脱发症的动物模型，或给药至具有由联合给药多西他赛、阿霉素和环磷酰胺所引起的脱发症的动物模型。结果，确认了在这样的动物模型中抑制了脱发并且阻止了毛囊和内根鞘的衰退。因此，董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体可以有效地用在用于预防或改善化疗诱发的脱发症的药物组合物中。
附图说明
图1示出了用于在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用的实验计划。
图2a示出了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第8天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+董尼酮(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图2b示出了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第12天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+董尼酮(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图3a示出了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第14天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+董尼酮(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图3b示出了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在去脱除发后的第16天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+董尼酮(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图3c示出了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第18天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+董尼酮(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图4示出了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第18天用光学显微镜观察小鼠的皮肤表面所获得的结果：G1：Ctrl(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+Dun(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：Dun(董尼酮单独治疗的组)。
图5a示出了在NQO1敲除的小鼠中，在脱除毛发后的第12天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：Ctrl(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+Dun(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：Dun(董尼酮单独治疗的组)。
图5b示出了在NQO1敲除的小鼠中，在脱除毛发后的第14天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：Ctrl(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+Dun(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：Dun(董尼酮单独治疗的组)。
图6a示出了在NQO1敲除的小鼠中，在脱除毛发后的第16天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：Ctrl(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+Dun(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：Dun(董尼酮单独治疗的组)。
图6b示出了在NQO1敲除的小鼠中，在脱除毛发后的第18天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：Ctrl(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+Dun(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：Dun(董尼酮单独治疗的组)。
图7示出了在NQO1敲除的小鼠中，在脱除毛发后的第18天用光学显微镜观察小鼠的皮肤表面所获得的结果：G1：Ctrl(PBS治疗的组)；G2：CYP(环磷酰胺治疗的组)；G3：CYP+Dun(环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组)；G4：Dun(董尼酮单独治疗的组)。
图8a示出的图显示了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在用或不用董尼酮治疗的情况下的皮肤组织中的NAD+浓度(*p＜0.05：在正常组与环磷酰胺组之间进行比较，#p＜0.05：在环磷酰胺组和环磷酰胺+董尼酮联合治疗的组之间进行比较)。
图8b示出的图显示了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在用或不用董尼酮治疗的情况下的皮肤组织中的NADH浓度(*p＜0.05：在正常组和环磷酰胺组之间进行比较)。
图8c示出的图显示了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在用或不用董尼酮治疗的情况下的皮肤组织中的NAD+/NADH比(*p＜0.05：在正常组与环磷酰胺组之间进行比较，#p＜0.05：在环磷酰胺组和环磷酰胺+董尼酮联合治疗的组之间进行比较)。
图8d示出的图显示了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在用或不用董尼酮治疗的情况下的皮肤组织中的Sirt1活性(*p＜0.05：在正常组与环磷酰胺组之间进行比较，#p＜0.05：在环磷酰胺组和环磷酰胺+董尼酮联合治疗的组之间进行比较)。
图9示出的图显示了在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，董尼酮对皮肤组织中的Sirt1蛋白的表达以及p65和p53蛋白的乙酰化的影响。
图10示出了用于在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用的实验计划。
图11a示出了在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第12天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图11b示出了在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第14天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图12a示出了在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第16天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图12b示出了在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第18天对各实验组的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图13示出了在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中，在脱除毛发后的第18天用光学显微镜观察小鼠的皮肤表面所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图14示出了用于在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的NQO1敲除的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用的实验计划：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮(20mg/kg)单独治疗的组)。
图15示出了在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的NQO1敲除的动物模型中，在脱除毛发后的第8、12、14、16和18天对小鼠的皮肤表面进行拍照所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
图16示出了在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的NQO1敲除的动物模型中，在脱除毛发后的第18天用光学显微镜观察小鼠的皮肤表面所获得的结果：G1：对照(PBS治疗的组)；G2：6X TAC(多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg))；G3：6X TAC+董尼酮(6X TAC加董尼酮联合治疗的组)；G4：董尼酮(董尼酮单独治疗的组)。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
在本发明的一个方面，提供了一种用于预防或改善脱发的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体：
[式1]
Figure BDA0002688628490000091
/>
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指一种化合物的制剂，该制剂不会引起对被给药的生物的显著刺激，并且不会消除该化合物的生物学活性和特性。药学上的盐包括与酸形成的酸加成盐，其形成含有药学上可接受的阴离子的无毒的酸加成盐，所述酸例如为无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等)、有机含碳酸(例如，酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等)和磺酸(例如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等)。例如，药学上可接受的羧酸盐包括由锂、钠、钾、钙、镁等形成的金属盐或碱土金属盐、氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸和胍)的盐和有机盐(例如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺)。根据本发明的由式1表示的化合物也可以通过常规方法转化为其盐。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。经常会使用前药，因为它们比母体药物更易于给药。例如，这类前药可以通过口服给药来进行生物利用，而母体药物则可能并不能。前药在药物组合物中可能也具有比母体药物改善的溶解度。例如，前药可以是这样一种化合物，其作为酯(前药)给药，以促进其跨细胞膜(在细胞膜，水溶性不利于迁移)的运输，但一旦进入细胞内(在细胞内，水溶性是有利的)，就被代谢水解成作为活性体的羧酸。前药的另一个示例可以是与酸性基团键合的短肽(聚氨基酸)，在所述酸性基团处，肽被代谢以露出活性部分。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指还包含化学计量或非化学计量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂的本发明的化合物或其盐。因此，优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于给药至人可接受的溶剂。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是指水合物。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同的化学式或分子式，但在光学或空间上不相同的本发明的化合物或其盐。
在下文中，除非另有说明，否则术语“由式1表示的化合物”作为包括所有以下化合物本身、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物及其异构体的概念来使用。
药物组合物可以以治疗有效量来给药。如本文所用，术语“治疗有效量”是指在一定程度上有效减轻或减少需要治疗的失调的一种或多种症状或有效延迟需要预防的疾病的症状或临床指标的发作的给药的化合物(活性成分)的量。因此，治疗有效量是指具有以下作用的量：(i)逆转疾病的进展速度，(ii)在一定程度上阻止疾病的进一步发展，和/或(iii)一定程度上减轻(优选地消除)与疾病相关的一种或多种症状。治疗有效量可以通过在已知的针对待治疗疾病的体内和体外模型系统中用化合物进行实验来根据经验确定。
包含作为活性成分的本发明的董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体的药物组合物可以被制成口服给药制剂并口服给药。口服给药制剂包括例如片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、液体剂、混悬剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂等，并且这些制剂除活性成分外还含有稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，可以包含崩解剂(例如淀粉、琼脂糖和海藻酸或其钠盐)、或沸腾混合物和/或吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
包含作为活性成分的本发明的董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体药物组合物可以肠胃外给药，肠胃外给药可以通过皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射来进行。在此，在被配制成用于肠胃外给药的制剂的情况下，包含作为活性成分的本发明的董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体的药物组合物可以在水中与稳定剂或缓冲剂混合，以形成溶液或混悬剂，然后可以将该溶液或混悬剂制成单位剂量的安瓶或小瓶。该组合物可以是无菌的和/或可以进一步包含防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化剂、佐剂(例如用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂)和其他治疗上有用的物质。可以通过常规方法(例如混合、制粒或包衣)将组合物制成制剂。
另外，本发明组合物的人用剂量可以根据患者的年龄、体重、性别、剂型、健康状况和疾病严重性而变化。基于体重为60kg的成年患者，剂量通常为0.001mg/天至2,000mg/天，并且优选为0.01mg/天至1,000mg/天；并且剂量可以由医生或药剂师酌情决定，以规律的时间间隔每天一次至几次给药。根据本发明的药物组合物包含约0.01重量％至100重量％的董尼酮化合物；然而，该量可以根据剂型而变化。
脱发可以是由于遗传原因、激素、自身免疫性疾病、压力、营养缺乏、药物的使用、分娩、发烧、手术等引起的。特别地，脱发可以是由药物的使用所引起的脱发，并且优选地可以是化疗诱发的脱发症。
可以通过给药单一的抗癌药物或联合给药两种或更多种抗癌药物来进行化疗。在联合给药的情况下，可以以时间间隔给药两种或更多种抗癌药物。
抗癌药物可以包括但不限于常规抗癌药物或靶向抗癌药物，靶向抗癌药物通过对相应癌症类型(其中，癌症的生长和转移是由参与癌症生长和致癌作用的特定分子的活性引起的)具有特异性的分子靶标来仅攻击癌细胞。
常规抗癌药物可以是选自由阿霉素、安吖啶、博来霉素、白消安、环磷酰胺、阿糖胞苷、道诺霉素、多西他赛、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、紫杉醇、噻替哌、拓扑替康、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨组成的组中的至少一种，优选地可以是选自由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺组成的组中的至少一种。
该化合物可以依赖于酶NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)。
该化合物能够阻止毛囊和内根鞘的衰退。
在本发明的具体实施方式中，本发明人通过将环磷酰胺单次腹腔内注射至C57BL/6小鼠中，建立了具有化疗诱发的脱发症的动物模型。从给药环磷酰胺前的三天开始，每天向动物模型口服给药董尼酮。结果，确认了与环磷酰胺单独治疗的组相比，环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组表现为抑制了脱发(图2a至图3c)，阻止了皮肤组织中的毛囊和内根鞘的衰退，并且毛发数量增加了(图4)。
另外，为了确认董尼酮的脱发抑制作用是否由酶NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)介导，本发明人通过将环磷酰胺单次腹腔内注射至NQO1敲除的小鼠中，建立了具有化疗诱发的脱发症的NQO1敲除的动物模型。从给药环磷酰胺前的三天开始，每天向动物模型口服给药董尼酮。结果，通过肉眼检查确认了与使用C57BL/6小鼠所观察到的结果不同，环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组表现为脱发进展到与环磷酰胺单独治疗的组相似的水平(图5a至图6b)；并且确认了在环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组中，发生了皮肤组织中的毛囊和内根鞘的衰退(图7)。
另外，为了确认董尼酮是否会导致NAD+浓度的增加和酶Sirt1的活性的增加，本发明人分析了在具有环磷酰胺诱发的脱发症的小鼠模型中，在脱除毛发后的第18天获得的皮肤组织中的NAD+浓度和NADH浓度以及NAD+/NADH比。结果，观察到董尼酮增加了已被环磷酰胺降低的Sirt1蛋白的表达水平、NAD+浓度和NAD+/NADH比的现象(图8a至8c)；并且确认了在环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组中，使用NAD+作为底物的Sirt1蛋白的活性维持在与正常组相似的水平(图8d)。此外，观察到这样的现象，尽管环磷酰胺已经导致了皮肤组织中Sirt1蛋白的表达的降低和靶蛋白NF-κB p65和p53的乙酰化的增加，但是与董尼酮联合治疗会使Sirt1表达正常化并且会抑制p65和p53的乙酰化反应(图9)。
另外，本发明人通过将多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(以下称为TAC)联合给药至C57BL/6小鼠中，建立了具有化疗诱发的脱发症的动物模型。从给药TAC前的三天开始，每天向动物模型给药董尼酮。结果，确认了与TAC单独治疗的组相比，TAC加董尼酮联合治疗的组表现为抑制了脱发(图11a至12b)，阻止了皮肤组织中的毛囊和内根鞘的衰退，并且毛发数量增加了(图13)。
为了确认董尼酮的脱发抑制作用是否由酶NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)介导，本发明人通过将组合抗癌药物TAC腹腔内注射至NQO1敲除的小鼠中，建立了具有化疗诱发的脱发症的NQO1敲除的动物模型(图14)。从给药TAC前的三天开始，每天向动物模型口服给药董尼酮。结果，通过肉眼检查确认了与使用C57BL/6小鼠所观察到的结果不同，TAC加董尼酮联合治疗的组表现为脱发进展到与TAC单独治疗的组相似的水平(图15)；并且确认了在TAC加董尼酮联合治疗的组中，发生了皮肤组织中的毛囊和内根鞘的衰退(图16)。
从这些结果确认了，在具有通过单独给药环磷酰胺而引起的脱发症的动物模型中，或在具有通过联合给药多西他赛、阿霉素和环磷酰胺而引起的脱发症的动物模型中，本发明的董尼酮化合物以NQO1依赖性方式抑制脱发并阻止毛囊和内根鞘的衰退。因此，本发明的董尼酮化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体可以有效地用作用于预防或改善化疗诱发的脱发症的药物组合物中的活性成分。
在本发明的另一方面，提供了一种用于促进毛发生长的组合物，所述组合物包含作为活性成分的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体：
[式1]
Figure BDA0002688628490000151
在本发明的又一方面，提供了一种本发明的药物组合物用于预防或改善脱发的用途。
在本发明的又另一方面，提供了一种本发明的药物组合物用于制备用于预防或治疗脱发的药物的用途。
在本发明的又另一方面，提供了一种用于预防或改善脱发的方法，所述方法包括施用本发明的药物组合物的步骤。
发明的实施方式
在下文中，将通过以下实施例详细地描述本发明。然而，以下实施例仅为解释本发明而给出，并且本发明的范围不受以下实施例的限制。
实施例1.诱发出新生长期的毛囊的动物模型的制备
实验中使用的所有小鼠均饲养在无菌动物设施中，该设施保持恒温(22℃至26℃)和恒湿(55％至60％)。提供足够的水和正常固体饲料(SAMTAKO Bio Korea Co.,Ltd.，韩国)使小鼠适应环境一周，然后用于实验。所有实验均在圆光大学的所在机构的动物关怀及使用委员会的批准下进行，并符合该委员会关于实验动物的关怀和道德规范的准则。
在9周龄的C57BL/6小鼠中，首先用动物理发器脱除背部皮肤区域的毛发，然后将脱毛剂(Niclean霜，由Ildong Pharmaceutical Co.,Ltd.制造)施用至背部皮肤，以完全脱除毛发。用流水洗涤剩余的脱毛剂，从而诱发出新生长期的毛囊，该毛囊与自然诱发的生长期的毛囊不同。
实施例2.用于在具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用的实验组
为了在具有化疗诱发的脱发症(CIA)的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用，将动物分为四个实验组并用于实验。将环磷酰胺(以下称为CYP)用作抗癌药物。
将实施例1中小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，并且将动物分为以下的组：正常组(对照组，4只动物)，其中在第9天仅腹膜内注射PBS；环磷酰胺组(CYP，6只动物)，其中在第9天腹膜内注射环磷酰胺(150mg/kg)；联合治疗的组(CYP+董尼酮，6只动物)，其中从在用环磷酰胺治疗前的三天开始，每天口服给药董尼酮；以及董尼酮单独治疗的组(董尼酮，4只动物)，其中仅给药董尼酮(20mg/kg)(图1)。
实验例1.在用董尼酮治疗后目视观察具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中的皮肤
将实施例1中小鼠被脱除毛发的当天设为第0天；在第8、12、14、16和18天，使用数码相机拍摄在实施例2所述的每个实验组中的动物皮肤上观察到的与毛发生长有关的视觉特征。
在实施例2的所有实验组中，直到脱除毛发后的第8天，几乎都没有长出毛发(图2a)。在脱除毛发后的第12天，所有实验组中毛发都开始以相似的方式生长(图2b)。
在脱除毛发后的第14天，与环磷酰胺单独治疗的组(CYP)相比，董尼酮加环磷酰胺联合治疗的组(CYP+董尼酮)开始长出更多的毛发。在脱除毛发后的第18天，在所有实验组中，除环磷酰胺单独治疗的组之外，毛发总体上都生长了，使得皮肤长满了毛发且看上去呈黑色(图3a至图3c)。
实验例2.在用董尼酮治疗后观察具有由环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中的皮肤的组织学变化
将实施例1中小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，并在第18天处死实施例2中所述的每个实验组中的小鼠。随后，将小鼠背部的皮肤平行或垂直于脊椎线切下并取出。用布氏溶液(Bouin's solution)固定取出的皮肤12小时，进行脱水，并包埋在石蜡中。然后，将所得产物制备成5μm的切片。将制备的切片进行苏木精和伊红(H&E)染色，并观察每个实验组中的皮肤的组织学变化。
结果，在环磷酰胺单独治疗的组(CYP)中观察到总体上毛囊发育不良或内根鞘发育不足，然而在环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组(CYP+Dun)中观察到与环磷酰胺单独治疗的组相比，毛囊和内根鞘总体上发育良好，并且正在生长中的毛发的数量增加了(图4)。
实施例3.董尼酮的脱发抑制作用与酶NQO1之间的关系
为了在具有化疗诱发的脱发症(CIA)的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用是否依赖于酶NQO1，使用NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)敲除的小鼠代替C57BL/6小鼠重复进行与实施例1和2中所述的实验相同的实验。
根据实施例1，将NQO1敲除的小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，将动物分为以下实验组并用于实验：正常组(对照组，4只动物)，其中在第9天仅腹膜内注射PBS；环磷酰胺组(CYP，6只动物)，其中在第9天腹膜内注射环磷酰胺(150mg/kg)；联合治疗的组(CYP+董尼酮，6只动物)，其中从用环磷酰胺治疗前的三天开始，每天口服给药董尼酮；董尼酮单独治疗的组(董尼酮，4只动物)，其中仅给药董尼酮(20mg/kg)(图1)。
实验例3.在用董尼酮治疗后目视观察NQO1敲除的小鼠的皮肤
根据实施例1，将NQO1敲除的小鼠被脱除毛发的当天设为第0天；在第12、14、16和18天，使用数码相机拍摄在实施例3中所述的每个实验组的动物的皮肤上观察到的与毛发生长有关的视觉特征。
对于实施例3中仅注射PBS的正常组(Ctrl)和董尼酮单独治疗的组(Dun)，从脱除毛发后的第12天开始，毛发开始生长(图5a)，并且在第18天，毛发总体上都生长了，使得皮肤长满了毛发且看上去呈黑色(图6b)，这与使用C57BL/6小鼠所观察到的结果相似。另一方面，对于环磷酰胺单独治疗的组(CYP)和董尼酮加环磷酰胺联合治疗的组(CYP+Dun)，直到脱除毛发后的第18天，毛发也几乎没有长出(图5a至6b)。
实验例4.在用董尼酮治疗后观察NQO1敲除的小鼠的皮肤的组织学变化
根据实施例1，将NQO1敲除的小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，并在第18天处死实施例3中所述的每个实验组中的小鼠。随后，将小鼠背部的皮肤平行或垂直于脊椎线切下并取出。用布氏溶液固定取出的皮肤12小时，进行脱水，并包埋在石蜡中。然后，将所得产物制备成5μm的切片。将制备的切片进行苏木精和伊红(H&E)染色，并观察每个实验组中的皮肤的组织学变化。
组织学观察显示，在仅注射PBS的正常组(Ctrl)和董尼酮单独治疗的组(Dun)中，毛囊和内根鞘总体上发育良好，这与使用C57BL/6小鼠所观察到的结果相似，然而在环磷酰胺单独治疗的组(CYP)和董尼酮加环磷酰胺联合治疗的组(CYP+Dun)中，总体上毛囊发育不良或内根鞘发育不足(图7)。
实验例5.在用董尼酮治疗后确认在正常小鼠中增加的NAD+浓度和增加的Sirt1酶活性
在实施例2的具有由环磷酰胺引起的脱发症的小鼠模型中，对在脱除毛发后的第18天获得的皮肤组织进行NAD+和NADH浓度、NAD+/NADH比和Sirt1蛋白活性的分析。
具体地，为了对从通过实施例2的方法制备的动物模型中获得的皮肤组织中的NAD+浓度和NADH浓度进行定量，根据指导手册使用BioAssay Systems的分析试剂盒(E2ND-100)对皮肤组织进行测试，然后分析NAD+/NADH比。首先，从动物模型中收集10mg皮肤组织。然后，将100μl用于NAD+或NADH的提取溶液添加到皮肤组织中并匀浆化。然后，将匀浆化的皮肤组织在60℃下加热处理5分钟。通过添加相同体积的提取溶液进行中和，然后以14,000rpm离心5分钟，以获得上清液。然后，将显色剂添加到上清液中。由在565nm的波长处测得的吸光度来确定NAD+和NADH的浓度，并分析NAD+/NADH比。
结果，观察到这样的现象，董尼酮增加了已经被环磷酰胺降低的Sirt1蛋白的表达水平、NAD+浓度和NAD+/NADH比(图8a至8c)。
另外，将从通过实施例2的方法制备的动物模型所获得的皮肤组织匀浆化。根据指导手册用Enzo Life Sciences International,Inc.的荧光Sirt1检测试剂盒(BML-AK555-0001)来测试匀浆化的皮肤组织，然后分析Sirt1活性。将40μg匀浆化的皮肤组织与反应溶液(Fluor de Lys-Sirt1，NAD+，缓冲溶液(25mM Tris-HCl(pH8.0)，137mM NaCl，2.7mMLCl，1mM MgCl2和1mg/mL BSA))混合，并在37℃的温度下使反应进行1小时。然后，在添加了显色剂的条件下，使反应再进行5分钟。为了检查最终的Sirt1活性，使用CytoFluor系列4000荧光计(PerSeptive Biosystems,Inc.,美国)测量反应溶液的读数，激发波长设置为360nm，发射波长设置为460nm。
结果，确认了环磷酰胺降低了使用NAD+作为底物的Sirt1蛋白的活性。另一方面，确认了在环磷酰胺加董尼酮联合治疗的组中，Sirt1蛋白的活性维持在与正常组相似的水平(图8d)。
实验例6.用董尼酮治疗后确认Sirt1靶蛋白的乙酰化反应
在实施例2的环磷酰胺诱发的脱发症的小鼠模型中，对在脱除毛发后的第18天获得的皮肤组织确认Sirt1蛋白的表达水平及其靶蛋白NF-κB p65和p53的乙酰化反应。
具体而言，通过添加裂解液(RIPA裂解缓冲液)，将从通过实施例2的方法制备的动物模型中获得的10mg皮肤组织匀浆化。然后，以14,000rpm离心10分钟。用牛血清白蛋白(BSA)标准溶液对上清液中的蛋白浓度进行定量。皮肤组织蛋白的用量为每个测试溶液中40μg。首先，将匀浆化的皮肤组织与样品溶液(Bio-Rad，161-0747)混合，并在95℃的温度下失活5分钟。之后，通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)方法分离蛋白，然后将蛋白转移至硝酸纤维素膜上。用抗Sirt1抗体(Abcam)、抗乙酰基NF-κB p65抗体和抗乙酰基p53抗体(Cell Signaling Technologies)和抗β-肌动蛋白抗体(Santa CruzBiotechnology)作为一抗进行处理，并使反应进行。然后，使用Bethyl Laboratories,Inc.的二抗和显色剂(ECL溶液，AbFrontier的West Save Gold试剂盒，LF-QC0103)鉴定Sirt1蛋白的表达水平及其靶蛋白NF-κB p65和p53的乙酰化反应。
结果，观察到这样的现象，即虽然在皮肤组织中环磷酰胺已经导致了Sirt1蛋白的表达降低和靶蛋白NF-κB p65和p53的乙酰化增加，但是与董尼酮的联合治疗使Sirt1的表达正常化了并抑制了p65和p53的乙酰化反应(图9)。
实施例4.用于在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺引起的脱发症的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用的实验组
为了在具有联合化疗诱发的脱发症(CIA)的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用，将动物分为四个实验组并用于实验。将多西他赛(DTX)、阿霉素(ADR)和环磷酰胺(CYP)用作抗癌药物，并且将三种抗癌药物的联合给药命名为TAC。另外，还从国家综合癌症网络(NCCN)获得了每种抗癌药物的单一浓度(命名为1X浓度)的信息，该浓度实际上已在临床上应用于癌症患者。如下所述，对于需要使用抗癌药物治疗的实验组，以6X浓度的多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(分别为11.58mg/kg、9.24mg/kg和76.8mg/kg)治疗小鼠。当用这些抗癌药物进行治疗时，以1小时的时间间隔腹膜内注射这些抗癌药物，以使每种抗癌药物都能被充分吸收。
将实施例1中小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，并且将动物分为以下各组：正常组(对照组，4只动物)，其中在第9天仅腹膜内注射PBS；TAC组(6X TAC，6只动物)，其中在第9天腹膜内注射6X TAC；联合治疗的组(6X TAC+董尼酮，5只动物)，其中从用6X TAC治疗前的三天开始，每天口服给药董尼酮；以及董尼酮单独治疗的组(董尼酮，4只动物)，其中仅给药董尼酮(图10)。
实验例7.用董尼酮治疗后目视观察具有由6X TAC引起的脱发症的动物模型中的皮肤
将实施例1中小鼠被脱除毛发的当天设为第0天；在第12、14、16和18天，使用数码相机拍摄在实施例4所述的每个实验组的动物皮肤上观察到的与毛发生长有关的视觉特征。
在实施例4的所有实验组中，在脱除毛发后的第12天，毛发开始以相似的方式生长(图11a)。
在脱除毛发后的第14天，与6X TAC单独治疗的组相比，董尼酮加6X TAC联合治疗的组(6X TAC+董尼酮)开始长出更多的毛发(图11b)。另外，在脱除毛发后的第18天，在所有实验组中，除6X TAC单独治疗的组外，毛发总体上都生长了，使得皮肤长满了毛发且看上去呈黑色(图12a和12b)。
实验例8.在用董尼酮处理后观察具有由6X TAC引起的脱发症的动物模型中的皮肤的组织学变化
将实施例1中小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，并在第18天处死实施例4中所述的每个实验组中的小鼠。随后，将小鼠背部的皮肤平行或垂直于脊椎线切下并取出。用布氏溶液固定取出的皮肤12小时，进行脱水，并包埋在石蜡中。然后，将所得产物制备成5μm的切片。将制备的切片进行苏木精和伊红(H&E)染色，并观察每个实验组中的皮肤的组织学变化。
结果，观察到在6X TAC单独治疗的组(6X TAC)中，总体上毛囊发育不良或内根鞘发育不足。另一方面，观察到在6X TAC加董尼酮联合治疗的组(6X TAC+董尼酮)中，与6XTAC单独治疗的组相比，毛囊和内根鞘总体上发育良好，并且正在生长中的毛发的数量增加了(图13)。
实施例5.用于在具有由多西他赛、阿霉素和环磷酰胺的联合治疗引起的脱发症的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用与酶NQO1之间的关系的实验组
为了在具有联合化疗诱发的脱发症的动物模型中确认董尼酮的脱发抑制作用是否依赖于酶NQO1，使用NQO1敲除的小鼠代替C57BL/6小鼠重复进行与实施例1和2中所述实验相同的实验。
根据实施例1，将NQO1敲除的小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，将动物分为以下实验组并用于实验：正常组(对照组，3只动物)，其中在第9天仅腹膜内注射PBS；给药组(6XTAC，3只动物)，其中在第9天腹膜内注射多西他赛(11.58mg/kg)、阿霉素(9.24mg/kg)和环磷酰胺(76.8mg/kg)；联合治疗的组(6X TAC+董尼酮，3只动物)，其中从抗癌药物的联合治疗前的三天开始，每天口服给药董尼酮；以及董尼酮单独治疗的组(董尼酮，3只动物)，其中仅给药董尼酮(20mg/kg)(图14)。
实验例9.用董尼酮处理后目视观察NQO1敲除的小鼠的皮肤
根据实施例1，将NQO1敲除的小鼠被脱除毛发的当天设为第0天；在第8、12、14、16和18天，使用数码相机拍摄在实施例5中所述的每个实验组的动物的皮肤上观察到的与毛发生长有关的视觉特征。
对于实施例5中仅注射PBS的正常组(对照)和用董尼酮单独治疗的组(董尼酮)，从脱除毛发后的第12天开始，毛发开始长出，并且在第18天，毛发总体上都生长了，使得皮肤长满了毛发且看上去呈黑色，这与使用C57BL/6小鼠所观察到的结果相似。另一方面，对于多西他赛，阿霉素和环磷酰胺的组合治疗的组(6X TAC)和6X TAC加董尼酮联合治疗的组(6X TAC+董尼酮)，观察到这样的现象，直到脱除毛发后的第18天，毛发也几乎没有长出(图15)。
实验例10.用董尼酮治疗后观察NQO1敲除的小鼠的皮肤的组织学变化
根据实施例1，将NQO1敲除的小鼠被脱除毛发的当天设为第0天，并在第18天处死实施例5中所述的每个实验组中的小鼠。随后，将小鼠背部的皮肤平行或垂直于脊椎线切下并取出。用布氏溶液固定取出的皮肤12小时，进行脱水，并包埋在石蜡中。然后，将所得产物制备成5μm的切片。将制备的切片进行苏木精和伊红(H&E)染色，并观察每个实验组中的皮肤的组织学变化。
结果，观察到在仅注射PBS的正常组(对照组)和董尼酮单独治疗的组(董尼酮)中，毛囊和内根鞘总体发育良好，这与使用C57BL/6小鼠所观察到的结果相似，然而还观察到在多西他赛、阿霉素和环磷酰胺治疗的组(6X TAC)和董尼酮加抗癌药物联合治疗的组(6XTAC+董尼酮)中，总体上毛囊发育不良或内根鞘发育不足(图16)。
基于以上结果，确认了由于董尼酮以NQO1依赖性方式引起毛囊的快速生长并缩短毛发的再生时间，因此董尼酮对化疗诱发的脱发症具有优异的效果。

Claims (5)

1.一种药物组合物在制备用于预防或改善或治疗脱发的药物中的用途，所述药物组合物包含作为活性成分的：
由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0004133484240000011
其中所述脱发是由用抗癌药物进行治疗引起的。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗癌药物是选自由阿霉素、安吖啶、博来霉素、白消安、环磷酰胺、阿糖胞苷、道诺霉素、多西他赛、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、紫杉醇、噻替哌、拓扑替康、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述脱发是环磷酰胺的单独给药或者多西他赛、阿霉素和环磷酰胺的联合给药引起的。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物依赖于酶NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物阻止毛囊和内根鞘的衰退。
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