KR101845862B1 - 특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 - Google Patents

특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타-라파촌(β-lapachone) 또는 듀니온(dunnione), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 블레오마이신(bleomycin)을 이용하여 특발성 폐섬유증을 갖는 마우스 동물 모델을 제작한 뒤, 베타-라파촌 또는 듀니온의 투여의 효과를 확인한 결과, 블레오마이신에 의한 폐 조직의 다양한 염증세포의 침윤, 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집 및 섬유화 정도가 감소하였고, 블레오마이신에 의해 증가된 IL-6, TGF-β1 및 αSMA의 발현이 감소하였으며, 블레오마이신 투여 후 듀니온을 병용처리한 경우에는 생존율이 증가하였고, 또한 NAD+/NADH 비율의 유의성 있는 증가를 확인함으로써, 베타-라파촌 또는 듀니온은 특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for treatment or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis}
본 발명은 베타-라파촌(β-lapachone) 또는 듀니온(dunnione), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
간질성 폐질환은 폐포 사이의 조직인 간질 손상과 폐포, 모세혈관, 세기관지 및 림프관 등 간질내 조직 염증반응과 섬유화가 일어나는 질환이다. 섬유증(fibrosis)의 발병빈도가 가장 높으며 질환의 치료 방법이나 예후 등을 고려할 경우 중요한 질환이다. 폐섬유증은 병인이 아직까지도 정확히 알려져 있지 않고 따라서 치료 방법 또한 확립된 바 없으며 다른 합병증의 발생을 조절하는 정도이다. 폐섬유화에 대한 기전을 밝히기 위한 많은 연구가 있어 왔지만 효과적으로 섬유화를 조절할 수 있는 방법은 요원한 상태이다.
폐섬유증의 지표는 약물치료와 비약물치료 (폐이식, 산소치료, 호흡재활치료), 합병증 치료 (급성악화, 폐고혈압, 위식도 역류질환 등), 증상완화 치료 (기침 등)로 나눌 수 있으나, 본 질환의 병인이 정확히 알려져 있지 않은 것처럼 환자의 치료시기 또한 정확히 알려지지 않았다. 지속적인 질병의 악화로 인하여 환자의 절반 이상이 3~5년 내에 사망에 이르는 것으로 알려져 있으며 병이 진행되어 완전히 섬유화로 굳어진 다음에는 어떤 치료를 하더라도 호전이 되지 않는 특이성이 있다.
폐섬유증 환자의 치료에 많은 약물이 시도되고 있고 일부 약물이 희망적 결과를 보였지만 대부분이 치료효과를 입증할 만한 근거가 부족하거나 효과가 미약한 것으로 판정되었다. 국제 통합보고에 따르면 일부 환자에서 아세틸시스테인 (N-acetylcysteine) 단독치료나 스테로이드/아자시오프린 (azathioprine)과의 병합요법, 항응고제, 피르페니돈(pirfenidone)의 사용을 고려할 수 있다고 하였으나 부작용 등으로 희망적인 치료법이 되지 못하고 있다. 피르페니돈의 임상연구결과에 따르면 치료군에서 폐활량 감소 속도와 질병진행을 유의하게 늦춰주는 것으로 확인되어 일본과 유럽에 경도 및 중등도 환자에게 치료제로 승인되었지만 그 효능이 아직도 의문시되고 있으며 연구가 더 필요한 실정이다.
베타-라파촌(β-lapachone)은 남미에서 자생하는 라파초(laphacho) 나무(Tabebuia avellanedae)로부터 얻을 수 있고, 듀니온(dunnione)과 알파-듀니온(α-dunnione) 또한 남미에서 자생하는 스트렙토카르푸스 듀니(Streptocarpus dunnii)의 잎에서 얻어진다. 이들 천연의 트리사이클릭 나프토퀴논(tricyclic naphthoquinone) 유도체들은 남미 지역에서는 오래전부터 항암제를 비롯하여 남미 지역의 대표적인 풍토병인 샤가스병(Chagas disease)을 치료하기 위한 약으로 널리 사용되었고, 그 효과 또한 뛰어난 것으로 알려져 있다. 특히, 이들의 항암제로서의 약리 작용이 서방세계에 알려지기 시작하면서 사람들의 주목을 받기 시작했고, US 5,969,163에 개시되고 있듯이 이들 트리사이클릭 나프토퀴논 유도체들은 실제로 다양한 연구 집단에 의해서 각종 항암제로 개발되고 있다.
선행기술로서, Antje Moeller 등은 특발성 폐섬유증의 치료를 위해 블레오마이신 동물 모델의 사용이 적합하다는 것과 상기 동물 모델에서 연구되어진 232개의 약물에 관해 개시하였으며(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 40 (2008) 362-382), 대한민국 공개특허 10-2007-0136105는 나프토퀴논계(naphtoquinone) 화합물을 합성하여 상기 화합물이 망막 신경절 세포(retinal ganglion cell: RGC) 및 시신경을 형성하는 RGC 축삭의 퇴화를 방지하고, 손상된 RGC 및 축삭의 회복을 유도함으로써 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물로 유효하게 사용될 수 있음에 관해 개시하고 있으나, 본 발명의 베타-라파촌 또는 듀니온의 특발성 폐섬유증의 예방 및 치료 용도에 대해서는 현재까지 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 블레오마이신(bleomycin)을 기관지에 직접 점적하는 방법을 이용하여 특발성 폐섬유증을 갖는 마우스 동물 모델을 제작한 뒤, 베타-라파촌 또는 듀니온의 투여에 따른 변화를 확인한 결과, 블레오마이신에 의한 폐 조직의 다양한 염증세포의 침윤, 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집 및 섬유화 정도가 감소하였고, 블레오마이신에 의해 증가된 IL-6, TGF-β1 및 αSMA의 발현이 감소하였으며, 블레오마이신 투여 후 듀니온을 병용처리한 경우에는 생존율이 증가하였고, 또한 NAD+/NADH 비율의 유의성 있는 증가를 확인함으로써, 베타-라파촌 또는 듀니온은 특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 베타-라파촌(β-lapachone) 또는 듀니온(dunnione), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 간질성 폐질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure 112015110104243-pat00001
:
상기 식에서,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며;
n 은 0 또는 1이고, n 이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 간질성 폐질환의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서 블레오마이신(bleomycin)을 이용하여 특발성 폐섬유증을 갖는 마우스 동물 모델을 제작한 뒤, 베타-라파촌 또는 듀니온의 투여의 효과를 확인한 결과, 블레오마이신에 의한 폐 조직의 다양한 염증세포의 침윤, 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집 및 섬유화 정도가 감소하였고, 블레오마이신에 의해 증가된 IL-6, TGF-β1 및 αSMA의 발현이 감소하였으며, 블레오마이신 투여 후 듀니온을 병용처리한 경우에는 생존율이 증가하였고, 또한 NAD+/NADH 비율의 유의성 있는 증가를 확인함으로써, 베타-라파촌 또는 듀니온은 특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 블레오마이신(bleomycin)으로 유도된 폐 손상의 조직학적 변화와 베타-라파촌(A)과 듀니온(B)의 영향을 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+β-Lapachone: 블레오마이신과 베타-라파촌 40 mg/kg을 병용처리한 군; β-Lapachone: 베타-라파촌 40 mg/kg를 단독처리한 군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 2는 High power field(100×)에서 블레오마이신, 베타-라파촌(A)과 듀니온(B)이 처리된 폐의 조직학적 분석결과를 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+β-Lapachone: 블레오마이신과 베타-라파촌 40 mg/kg을 병용처리한 군; β-Lapachone: 베타-라파촌 40 mg/kg를 단독처리한 군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 3은 블레오마이신으로 유도된 폐 섬유화 및 베타-라파촌(A)과 듀니온(B)의 영향을 분석한 결과를 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+β-Lapachone: 블레오마이신과 베타-라파촌 40 mg/kg을 병용처리한 군; β-Lapachone: 베타-라파촌 40 mg/kg를 단독처리한 군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 4는 블레오마이신으로 유도된 폐 섬유화와 듀니온의 영향에 대한 정량적 분석을 비교한 도이다:
*p<0.05: 정상군과 블레오마이신군을 비교 및 **p<0.05: 블레오마이신군과 듀니온 병용처리군을 비교.
도 5는 블레오마이신에 의한 IL-6(interleukin-6)의 발현과 듀니온의 영향을 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 6은 블레오마이신에 의한 TNF-α(tumor necrosis factor-α) 및 IL-1β(interleukin-1β)의 발현과 듀니온의 영향을 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 7은 블레오마이신에 의한 TGF-β1(transforming growth factor-β1)의 발현과 베타-라파촌(A) 및 듀니온(B)의 영향을 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+β-Lapachone: 블레오마이신과 베타-라파촌 40 mg/kg을 병용처리한 군; β-Lapachone: 베타-라파촌 40 mg/kg를 단독처리한 군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 8은 블레오마이신에 의한 αSMA(α-smooth muscle actin)의 발현과 듀니온의 영향을 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 9는 블레오마이신과 듀니온 처리에 의한 마우스 생존율을 나타낸 도이다:
Cont: 정상군; BLM: 블레오마이신군; BLM+Dunnione (10 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 10 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (20 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 20 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (40 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 40 mg/kg을 병용처리한 군; BLM+Dunnione (80 mg/kg): 블레오마이신과 듀니온 80 mg/kg을 병용처리한 군; Dunnione (80 mg/kg): 듀니온 80 mg/kg을 단독처리한 군.
도 10은 폐 조직내 NAD+/NADH 비율에 대한 블레오마이신과 베타-라파촌(A)과 듀니온(B)의 영향을 나타낸 도이다:
*p<0.05: 정상군과 블레오마이신군을 비교 및 **p<0.05: 블레오마이신군과 베타-라파촌 혹은 듀니온을 병용처리군을 비교.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 간질성 폐질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure 112015110104243-pat00002
:
상기 식에서,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며;
n 은 0 또는 1이고, n 이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2와 3의 화합물들 중에서 선택되는 것이 바람직하다:
[화학식 2]
Figure 112015110104243-pat00003
;
[화학식 3]
Figure 112015110104243-pat00004
:
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 는 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
상기 R1 및 R2 는 각각 수소인 것이 바람직하며, 상기 화학식 2의 화합물은 R1, R2 및 R4 가 각각 수소인 하기 화학식 2a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6 가 각각 수소인 하기 화학식 2b인 것이 바람직하다:
[화학식 2a]
Figure 112015110104243-pat00005
;
[화학식 2b]
Figure 112015110104243-pat00006
.
상기 화학식 3의 화합물은 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8 이 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 3a]
Figure 112015110104243-pat00007
.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 베타-라파촌(beta-lapachone) 또는 듀니온(dunnione)인 것이 가장 바람직하다:
[화학식 4]
Figure 112015110104243-pat00008
;
[화학식 5]
Figure 112015110104243-pat00009
.
또한, 상기 간질성 폐질환은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)인 것이 바람직하다.
상기 조성물은 폐 조직에서 염증세포의 침윤, 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집 및 섬유화 감소, IL-6, TGF-β1 및 αSMA의 발현 감소 활성을 갖는 것이 바람직하다.
폐섬유증의 뚜렷한 원인이나 발병기전은 아직까지도 분명하지 않으며 다양한 기전이 제기되어 왔다. 잘 알려진 기전의 하나는 반복적으로 염증반응이 진행되고 세포외기질의 축적이 증가하여 섬유화 변화가 일어난다. 염증반응에 대한 대표적 표적인자로는 염증성사이토카인(pro-inflammatory cytokines; TNF-α; tumor necrosis factor-α, IL-6; interleukin-6, IL-1β; interleukin-1β)이 알려져 있으며 섬유화반응에 대한 대표적 인자는 TGF-β1 (transforming growth factor-β1)이 잘 알려져 있다. 이에 더하여 섬유화 변화의 주요 마커로써 알려진 물질은 콜라겐 (collagens)과 αSMA (α-smooth muscle action)이 주요 분자이다. 따라서, 위의 인자들의 발현변화를 분석함으로써 베타-라파촌과 듀니온의 블레오마이신 폐섬유증 조절 경로를 확인 할 수 있다.
또한, 세포내 NAD+ 및 NADH는 에너지 대사 및 세포 항상성 유지에 매우 중요한 매개인자로 알려져 있으며 NAD+는 sirtuins 등과 같은 다양한 효소들의 보조인자 (cofactor)로서 NAD+ 의존성 효소들의 활성을 조절함으로써 세포나 조직의 보호 혹은 질환의 치료에 유의성 있는 기여를 할 것으로 판단된다. 최근에는 세포내 NAD+의 농도를 증가시키는 경로 중 (de novo, salvage 및 NQO1 (NAD(P)H:quinone oxidoreductase-1) 경로) NQO1 경로의 중요성이 밝혀지고 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 블레오마이신(bleomycin)을 이용하여 특발성 폐섬유증을 갖는 마우스 동물 모델을 제작한 뒤, 베타-라파촌 또는 듀니온의 투여의 효과를 확인한 결과, 블레오마이신에 의한 폐 조직의 다양한 염증세포의 침윤, 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집 및 섬유화 정도가 감소하였고(도 3 및 도 4 참조), 블레오마이신에 의해 증가된 IL-6, TGF-β1 및 αSMA의 발현이 감소하였으며(도 5 내지 도 8 참조), 블레오마이신 투여 후 듀니온을 병용처리한 경우에는 생존율이 증가하였고(도 9 참조), 또한 NAD+/NADH 비율의 유의성 있는 증가를 확인하였다(도 10 참조).
따라서, 베타-라파촌 또는 듀니온은 특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸이도에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트,니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동량의 화학식 1로 표시되는 화합물, 및 산 수용액 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능 한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조 시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화 될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로치제(troches), 로젠제(lozenge), 수용성 또는 우성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 혼합 추출물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알(vial)의 단위 투여형으로 제제하며, 본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배성속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택된다.
아울러, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 유효성분으로 함유하는 간질성 폐질환의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015110104243-pat00010
:
상기 식에서,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며;
n 은 0 또는 1이고, n 이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 베타-라파촌(beta-lapachone) 또는 듀니온(dunnione)인 것이 가장 바람직하다:
[화학식 4]
Figure 112015110104243-pat00011
;
[화학식 5]
Figure 112015110104243-pat00012
.
또한, 상기 간질성 폐질환은 특발성 폐섬유증인 것이 바람직하다.
본 발명에서 베타-라파촌 또는 듀니온은 특발성 폐섬유증을 갖는 동물 모델의 폐 조직에서 염증세포의 침윤, 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집 및 섬유화 감소 효과가 있고, 또한 듀니온은 상기 동물 모델의 생존율 감소를 억제하였으므로, 간질성 폐질환의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
본 명세서의 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 화학식 1의 화합물은 원료 조성물 중 1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 5 ~ 10중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해서 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 특발성 폐섬유증 동물모델의 준비
본 발명에는 8주령의 C57BL/6 쥐를 사용하였다. 실험에 사용한 모든 생쥐들은 항온(22~26℃), 항습(55~60%)이 되는 무균 동물실에서 사육하였으며 일반 고형사료(샘타코㈜, 한국)와 물을 충분히 공급하면서 1주일 동안 적응시킨 후 사용하였다. 모든 실험은 원광대학교 임상시험 관리위원회의 실험실 동물 관리 및 윤리 규정에 따라 임상시험 관리위원회의 승인을 받은 후 시행하였다. 마우스에서 폐섬유증 유도는 블레오마이신(bleomycin)을 기관지에 직접 점적한 후 2~3주 동안 사육하는 방법으로 비교적 널리 이용되는 방법이다. 실험군은 PBS만을 주사한 정상군(Control, 10두), 블레오마이신(2 mg/kg/day)을 1회 기관지 점적한 블레오마이신군(BLM, 10두)과 블레오마이신 처리 하루 전부터 매일 경구투여하는 베타-라파촌(β-lapachone) 병용처리군(40 mg/kg, 5두) 또는 듀니온(dunnione) 병용처리군(10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg, 각각 10두)과 베타-라파촌(40 mg/kg, 5두) 또는 듀니온(80 mg/kg, 10두)만을 투여하는 단독 처리군으로 나누어 실험을 진행하였다.
< 실험예 1> 베타- 라파촌과 듀니온의 블레오마이신 유도 폐섬유증 조절효과 확인
<1-1> 듀니온에 의한 폐 조직학적 변화 확인
폐섬유증에서는 염증반응으로 인해 다양한 염증세포가 폐 조직으로 침윤되고 반복적인 염증반응이 유도되며 여러 가지 세포외기질의 발현이 증가되어 섬유화가 나타나는 것으로 알려져 있기에 폐 조직학적 변화를 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>의 방법으로 준비한 동물 모델로부터 폐 조직을 분리한 후, 이를 10% 포르말린(formalin)에 넣어 24시간 동안 4℃에서 고정하고, 수세 및 탈수 등의 과정을 거친 다음 파라핀에 포매하여 5㎛의 두께로 절단하였다. 절단한 조직은 헤마톡실린(hematoxylin)-에오신(eosin) 염색을 한 후, 광학현미경을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 좌측 폐 단엽의 전체 단면을 비교하였을 때, 블레오마이신군의 폐 조직은 정상군과 비교시 폐포 조직에 다양한 염증세포의 침윤과 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집이 관찰되었고, 베타-라파촌(A) 또는 듀니온(B)을 병용처리한 군에서는 위와 같은 현상이 농도 의존적으로 감소되는 것을 확인하였다(도 1). 또한, 도 2에 나타난 바와 같이, 현미경의 고배율에서 보다 자세하게 관찰하였을 때, 베타-라파촌(A) 또는 듀니온(B)을 병용처리한 군에서 블레오마이신에 의한 조직 변화를 현저하게 조절하고 있는 것을 확인하였다(도 2).
<1-2> 베타- 라파촌과 듀니온에 의한 폐섬유증 조절 확인
베타-라파촌 또는 듀니온에 의한 폐섬유증의 조절을 확인하기 위하여, 하기 실험을 수행하였다. 폐섬유증에서는 콜라겐 등과 같은 여러 세포외기질의 축적이 증가하고 이러한 물질들을 시리어스 레드(sirius red), masson’s trichrome 및 하이드록시프롤린 분석(hydroxyproline assay) 등과 같은 방법으로 분석함으로써 섬유화 정도를 평가한다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>의 방법으로 준비한 동물 모델로부터 폐 조직을 분리하여 10% 포르말린(formalin)에 넣어 24시간 동안 4℃에서 고정하고, 수세 및 탈수 등의 과정을 거친 다음 파라핀에 포매하여 5㎛의 두께로 절단하였다. 절단한 조직은 Sirius red 염색을 한 후, 광학현미경을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 좌측 폐 단엽의 전체 단면을 비교하였을 때, 블레오마이신군의 폐 조직에서는 정상군과 비교시 폐포조직 주변에서 강하고 붉은 염색이 전반적으로 나타난 반면, 이러한 섬유성 변화가 베타-라파촌(A) 또는 듀니온(B)을 병용처리한 군에서 농도 의존적으로 감소되는 것을 확인하였다(도 3).
또한, 폐 섬유화의 정량적 비교를 위하여 각 군에서 얻어진 폐 조직으로부터 하이드록시프롤린 분석을 수행하였다. 하이드록시프롤린은 비단백질생성적 아미노산(nonproteinogenic amino acid)이며 콜라겐이나 엘라스틴과 같은 기질에서만 존재하는 것으로 알려져있어 섬유화의 정량적 분석에 유용한 표적이다. 구체적으로, 폐 조직(10 mg)을 100μL의 증류수에 넣고 균질화한 다음, 100μL 진한 염산용액을 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 그 후, 얻어진 반응액을 잘 섞어주고 10,000×g의 속도로 5분 동안 원침시킨 후, 상층액을 분석에 이용하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 섬유화에 따라 블레오마이신군이 정상군에 비하여 하이드록시프롤린의 양이 현저하게 증가되는 것을 확인하였으며, 듀니온 80 mg/kg을 병용처리했을 때는 유의성 있는 감소를 확인할 수 있었다. 반면, 듀니온 단독 처리군은 정상군과 유의성을 나타내지 않았다(도 4).
< 실험예 2> 베타- 라파촌과 듀니온의 블레오마이신 유도 폐섬유증 조절 경로 확인
베타-라파촌 및 듀니온의 블레오마이신 유도 폐섬유증의 조절 경로를 확인하기 위하여 염증반응 및 섬유화 변화와 관련된 마커들의 발현변화 분석실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 준비한 동물 모델로부터 폐 조직을 분리하여 10% 포르말린(formalin)에 넣어 24시간 동안 4℃에서 고정하고, 수세 및 탈수 등의 과정을 거친 다음 파라핀에 포매하여 5㎛의 두께로 절단하였다. 그 후, 절단한 조직은 표적 단백질들의 발현을 확인하기 위한 해당하는 항체를 이용하여 면역조직화학적 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 염증성 사이토카인의 하나인 IL-6(Santa Cruz Biotechnology, CA, USA)의 발현은 블레오마이신군에서 정상군과 대비하여 현저하게 증가하였으며, 듀니온을 병용처리한 군에서는 농도 의존적으로 감소함을 확인하였다(도 5). 반면, 도 6에 나타난 바와 같이, TNF-α 및 IL-1β(Santa Cruz Biotechnology, CA, USA)의 유의성 있는 발현 변화는 확인할 수 없었다(도 6). 이러한 현상의 원인은 염증반응의 표적 인자에 따른 발현의 키네틱(kinetic) 차이로 인하여 반응 직후의 초기에 발현의 변화를 보였을 것으로 판단된다.
또한, 섬유화 변화에 대한 대표적 기전은 TGF-β1 신호전달 과정이 잘 알려져 있어, 블레오마이신 유도 섬유화 변화와 베타-라파촌 및 듀니온의 영향을 확인하기 위하여 <실시예 1>에서 얻어진 조직으로 TGF-β1 항체(Abcam, MA, USA)를 이용하여 면역조직화학적 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 블레오마이신군에서는 TGF-β1의 현저한 발현을 확인할 수 있었으며, 이러한 변화가 베타-라파촌(A) 또는 듀니온(B) 처리에 의해서 농도 의존적으로 감소하는 것을 관찰하였다(도 7).
한편, αSMA는 섬유화의 주요 생성물의 하나로 알려져 있는데, 도 8에 나타난 바와 같이, 블레오마이신군에서는 αSMA(Abcam, MA, USA)의 발현 증가가 확인되었고 듀니온이 병용 처리된군에서는 농도의존적으로 별현이 조절되는 것을 확인하였다(도 8).
< 실험예 3> 블레오마이신 유도 폐섬유증을 갖는 마우스의 생존율에 대한 듀니온의 영향
폐섬유증은 비가역적 변화로서 현재까지 뚜렷한 치료약이 없는 것으로 알려져있고, 예후가 좋지 않은 질환이다. 따라서 본 발명의 동물모델에서 블레오마이신 유도 폐섬유증을 갖는 마우스의 생존율에 대한 듀니온의 영향을 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>의 방법으로 준비한 동물 모델을 이용하여 시간 경과에 따른 마우스 생존율을 측정하고, 도 9에 나타내었다. 그 결과, 블레오마이신투여군은 블레오마이신 투여 후 마우스의 생존율이 급격하게 감소하여 2주 동안 40% 이하의 생존율을 보였으나, 듀니온을 병용처리한 경우에는 블레오마이신군 보다 2배 이상의 생존율을 나타내었다(도 9).
< 실험예 4> 베타- 라파촌과 듀니온의 NAD + / NADH 조절 확인
베타-라파촌과 듀니온의 NAD+/NADH 조절 효과를 확인하기 위하여, 블레오마이신, 베타-라파촌 및 듀니온이 병용처리된 군에서 NAD+ 및 NADH의 양을 측정하고 그 비율을 분석하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>의 방법으로 준비한 동물 모델로부터 얻은 폐 조직 10 mg을 100 μL NAD+ 혹은 NADH 추출용 용액을 넣고 균질화시킨 후, 60℃에서 5분 동안 열처리를 가하였다. 그런 다음, 반응용액과 추출용액을 첨가하였고 14,000rpm에서 5분 동안 원침시키고 상층액을 NAD+/NADH 분석에 사용하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 정상군에 비해 블레오마이신군에서는 NAD+/NADH 비율의 유의성 있는 감소를 확인할 수 있었으며, 베타-라파촌(A) 또는 듀니온(B) 병용 처리군에서는 농도 의존적으로 비율이 증가함을 확인하였다(도 10). 따라서, 베타-라파촌과 듀니온은 NQO1 효소 활성을 증가시켜 세포내 NAD+/NADH 비율을 증가시키고, NAD+를 보조인자로 사용하는 다양한 효소, 특히 sirt1과 sirt3와 같은 효소활성을 증가시켜 블레오마이신에 의한 여러 표적분자들의 PTM(posttranslational modification; acetylation of NF-κB p65, p53)의 하나인 아세틸레이션(acetylation)을 억제시켜 염증반응 및 섬유화반응의 억제 및 조절에 우수한 효과가 있음을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물; 또는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체;를 유효성분으로 함유하는 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis)의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물:
    [화학식 4]
    Figure 112018020811599-pat00019
    ;
    [화학식 5]
    Figure 112018020811599-pat00020
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 폐 조직에서 염증세포의 침윤, 세포외기질의 축적으로 인한 조직의 밀집 및 섬유화 감소, IL-6, TGF-β1 및 αSMA의 발현 감소 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 특발성 폐섬유화증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  9. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물; 또는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체;를 유효성분으로 함유하는 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis)의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품:
    [화학식 4]
    Figure 112018020811599-pat00032
    ;
    [화학식 5]
    Figure 112018020811599-pat00033
    .
  10. 삭제
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