KR20200031745A - 타제메토스타트 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

타제메토스타트 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 타제메토스타트 화합물은 비알콜성 지방간염에 대하여 우수한 치료효과를 나타내는바, 비알콜성 지방간염 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

타제메토스타트 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for prevention or treatment of non-alcoholic steatohepatitis containing tazemetostat or derivative thereof as an active ingredient}
타제메토스타트 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)은 섬유증에 의해 종종 특징지어지는 만성 간 질병의 형태이다.
NASH는 가끔 간경변 및 간세포암으로 진행되고, 일부 환자에게서는 간 이식을 요구할 수 있다. NASH를 앓는 환자는 지방질, 조직 변성, 염증, 세포변성, 간경변, 유리 지방산의 증가 등의 병태를 겪는다. 또한, NASH는 고지질혈증, 고혈당증, 비만, 및 제2형 당뇨병과 일반적으로 관련된다.
그러므로, NASH의 발생 및 발전 기작을 찾아 진행을 억제하는 것은 간경화 및 간암을 줄일 수 있으리라 기대된다. NASH는 단순지방간과는 다르게 백혈구(macrophage)가 간 조직에 다량 침투하여 활성화되어 있어 염증을 유발하고 간 세포의 부피가 정상크기에 비해 커지는 풍선확장(ballooning) 현상이 일어나며, 간 조직의 섬유화를 포함한다. 간 조직의 섬유화에 기여하는 가장 중요한 세포는 간 세포의 15%를 차지하는 간성상세포(hepatic stellate cell, HSC) 및 풍선처럼 부푼 간 세포이다. 손상된 간 세포나 면역 세포는 혈소판유래성장인자(platelet derived growth factor, PDGF)나 TGF-β1(transforming growth factor-beta1)을 분비하여 HSC를 활성화시키고, 결국 HSC는 근섬유아세포(myofibroblast) 유사세포로 변질되어 간 섬유화에 중요한, 유형 I 및 III 콜라겐과 같은 세포기질요소들(extracellular matrix component)을 많이 분비하고 축적되게 한다. HSC는 세포기질의 분해를 촉진하는 기질 금속단백질 분해효소(matrix metalloproteinase, MMP)를 억제하는 금속단백질 분해효소의 조직저해제(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP)를 분비하는 주요한 세포이기도 하다. 또한, 풍선처럼 부푼 간 세포 역시 섬유화를 촉진하는 헷지혹(hedgehog) 신호를 활성화하는 단백질을 분비하여 간 조직의 섬유화를 촉진시킨다. 헷지혹 신호를 활성화하는 단백질은 손상된 간 세포에서 분비되어 특정 세포를 흉터 세포로 변형시킨다. 콜라겐의 증가와 더불어 흉터 조직이 점점 늘어나는 섬유화(fibrosis) 현상이 증가되어 정상 기능을 하는 간 세포가 줄어 간부전(liver failure)이 유도되기도 하고, 섬유화가 더 진행되어 간암의 전조 증상인 간경화를 초래하기도 한다.
NASH 환자가 급속도로 증가하는 것에 비하여, NASH에 대한 탁월한 치료제는 아직 존재하지 않으며, 의사들은 식이를 제한하고 운동을 강화시키는 방법을 권하는데, 간 기능이 지나치게 파괴된 환자의 경우에는 별다른 치료법이 없고, 최종적으로 간 이식을 받아야만 한다. 그러나, 비만 인구의 증가와 더불어 NASH 환자가 증가하면서, NASH 치료제 시장은 연간 350억 달러라는 막대한 시장규모로의 발전하였고, 최근 NASH의 발생 원인 및 기작이 밝혀지면서 NASH의 치료제 개발에 많은 관심이 집중되고 있다(특허문헌 1, 대한민국 등록특허 10-1665846).
대표적인 NASH의 후보 약물은 기존에 사용되고 있던 비타민 E, 피오클리타존 및 신약 후보물질들로 구분된다. 지방산과 담즙산의 혼합물인 아람콜(aramchol)과 면역세포의 수용체를 차단하는 세니크리비록(cenicriviroc)은 현재 임상 2상 중에 있으며, 그 기능은 간 조직의 염증 및 섬유화 억제인 것으로 알려져 있다. 또한, 임상 3상으로 진입을 앞둔 약물로는 GFT505와 오베틱콜릭산이 있다. 이 중, GFT505는 인슐린 감수성을 향상시킬 뿐만 아니라 지방산 분해를 촉진하는 기능이 있다고 알려져 있지만, NASH 환자를 대상으로 한 임상 2상에서 좋은 결과를 얻지는 못하였다. 오베틱콜릭산은 당과 지방대사를 촉진한다고 알려진 담즙산의 한 변형된 성분으로, 세포막의 수용체를 활성화시키고 인슐린 감수성을 증가시키며 중성 지방을 감소시키는 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 오베틱콜릭산은 심혈관 질환을 유발한다고 알려진 LDL 콜레스테롤의 증가를 유발한다는 심각한 부작용이 있어 사용이 제한 되어지고 있다.
따라서, 보다 안전하고 장기 복용이 가능하여 만성 질환의 치료에 적합한 새로운 NASH 치료제의 개발에 대한 요구는 커지고 있는 상황이다. 미국에서는 5년 내에 NASH의 치료제가 보건당국의 승인을 받을 것으로 기대되고 있으나, 아직까지 우리나라에서는 NASH를 대상으로 한 약물 개발이나 특허는 미미한 수준이다.
이러한 상황에서, 본 연구자들은 항암제 용도로만 알려져 있던 타제메토스타트(tazemetostat) 화합물이, 비알콜성 지방간염을 유도한 동물 모델에 대하여 우수한 치료효과를 나타냄을 입증함으로써, 타제메토스타트 또는 이의 유도체가 신규한 의약 용도인 비알콜성 지방간염 치료제로 개발될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 10-1665846
본 발명의 일 측면에서의 목적은 타제메토스타트 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 타제메토스타트 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 아민, 나이트로, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1은 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 아민, 나이트로, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
타제메토스타트(tazemetostat) 화합물은 비알콜성 지방간염을 유도한 동물 모델에 대하여 우수한 치료효과를 나타내는바, 비알콜성 지방간염 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 제조예 1 화합물이 비알콜성 지방간염에 대해 치료활성을 나타내는지 평가한 결과를 나타내는 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
(상기 화학식 1에서,
R1은 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 아민, 나이트로, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
다른 일 측면에서,
R1은 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시일 수 있다.
또 다른 일 측면에서,
R1은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00004
.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
(상기 화학식 1에서,
R1은 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 아민, 나이트로, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 비알콜성 지방간염 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 일 측면은 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 약학적 조성물을 제공한다. 나아가, 본 발명의 일 측면은 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에 사용하는 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다.
타제메토스타트(tazemetostat) 화합물은 비알콜성 지방간염에 대하여 우수한 치료효과를 나타내는바, 비알콜성 지방간염 치료제로 유용하게 사용될 수 있으며, 이는 후술하는 실시예 및 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 타제메토스타트 ( tazemetostat ) 화합물의 준비
Figure pat00006
US 8,410,088 B2를 참조하여 제조예 1 화합물을 준비하였다.
< 실험예 1> 비알콜성 지방간염에 대한 치료활성 평가 (in vivo )
제조예 1 화합물이 비알콜성 지방간염에 대해 치료활성을 나타내는지 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로는, 인슐린 의존성 당뇨병유사 질환마우스(NASH-STAM mouse model)에서 췌장파괴와 고지방 사료에 의해 유도된 비알콜성 지방간에 대한 화합물의 지방간염의 치료 효과를 아래와 같이 확인하였다.
먼저, 임신한 암컷 마우스를 (주)대한바이오링크로부터 분양받아 안정화시킨 후 출산을 유도하고, 생후 48시간 이내 수컷마우스를 선별하여 3군으로 분리하였다. 일반 사료 공급군 (n=8)은 생후 3주 후에 분리시켜 지방이 10%인 일반 사료(제조사: Research diets, 상품명: D12450B)를 추가적으로 6주간 공급하였다. 인슐린 의존성 당뇨병유사 비알콜성 지방간질환 실험동물을 만들기 위하여 스트렙토조토신(streptozotocin, STZ, Sigma사, USA)을 0.4 M 구연산염 완충 용액에 용해시켜 50 mg/kg 체중 용량(0.5 mL/100 g 체중)으로 근육 내 주사하였다.
고지방 사료 공급군 (n=8)은 생후 3주 후에 분리시켜 지방이 60%인 고지방 사료(제조사: Research diets, 상품명: D12492)를 추가적으로 6주간 공급하였다. 화합물 투여군 (n=8)은 고지방 사료섭취와 함께 생후 6주차부터 1일 1회 10mg/kg의 농도로 경구투여하여 3주간 공급하였다. 당뇨 유발여부 확인은 STZ 주사 4주 후 꼬리 정맥에서 채혈하여 혈당량이 250 mg/dL 이상이면 당뇨병이 유발된 것으로 간주하였다. 그 후 부검을 실시하여 적출된 간의 일부분은 조직학적 지방분포를 관찰하기 위해 10(v/v)% 포르말린 용액에서 고정 후 조직 표본을 제작하여 Oil Red O 염색을 실시하였다. 도 1에서, 연녹색으로 염색된 부분은 정상적인 간 조직을 나타내며, 붉은색으로 염색된 부분이 지방구이다.
도 1에 나타난 바와 같이,
Oil Red O 염색에서 화합물의 경구 투여는 고지방 사료 공급군에 비해 간 조직 내 지방 함량을 확연하게 감소시켰다.
또한, 적출된 간의 일부분은 DGAT1, CTGF, TGF-β1 mRNA 각각의 발현을 평가하였다. 액체 질소에 보관 중인 간 조직을 PBS로 세척한 후 트리졸(Trizol) 500μl로 균질화(Homogenization) 하였다. 클로로포름 200μl을 넣고 흔들어준다. 15분간 상온에서 변성시킨 후 4℃에서 13000rpm 15분간 원심분리(centrifugation) 시킨다. 물 층을 분리하여 이소-프로판올(iso-propanol) 500μl을 넣고 흔들어 준다. 실온에 10분 방치 후 4℃에서 13000rpm 15분간 원심분리시킨다. 상층액을 제거하고, 펠릿(Pellet)을 얻는다. RNA 펠릿에 75% 에탄올을 500μl 넣고 세척한다. 75% 에탄올을 제거하고 30분 정도 펠릿을 말려준 후 뉴클레아제가 없는 물(Nuclease-free water)을 40μl 넣고 RNA 펠릿을 녹인다. RNA는 정량을 거친다. 정량을 거친 RNA는 cDNA로 합성한다. cDNA합성은 RT Buffer, dNTP, 랜덤 프라이머(Random primer), 역전사 효소(Reverse Transcriptase), 뉴클레아제가 없는 물(Nuclease-free water)을 넣고, 25℃ 10분, 37℃ 2시간, 85℃ 5분을 통해 cDNA로 합성한다. cDNA와 프라이머 DGAT1, CTGF, TGF-β, SYBR 그린(Green) PCR 마스터 믹스(master mix), 뉴클레아제가 없는 물(Nuclease-free water)의 양을 20 μl에 맞게 조절해 PCR을 시행해 결과를 분석한다. Real-time PCR은 2분간 50℃에서 우라실(Uracil)-N-글리코실라아제 (Glycosylase)를 활성화 시키고 2분간 95℃에서 주형 DNA를 완전히 변형시킨 후 다시 15초간 변성, 15초간 60℃에서 결합, 1분 동안 75℃에서 신장 단계를 40회 반복하여 DNA를 증폭시켰고 마지막으로 60℃에서 95℃까지 용해 곡선(Melting curve)을 그려 분석하였다. GAPDH 발현을 이용하여 타깃 유전자인 DGAT1, CTGF, TGF-β1 각각의 발현을 표준화(normalization) 하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이,
제조예 1 화합물은 지방간을 유도하는 트리글리세리드(triglyceride) 생성과 관련된 유전자 DGAT1 억제효과 및 간섬유화 마커인 CTGF, TGF-beta 억제효과를 나타냄을 알 수 있다. 이로부터, 타제메토스타트(tazemetostat) 화합물은 비알콜성 지방간염에 대하여 우수한 치료효과를 나타냄을 알 수 있다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 아민, 나이트로, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00008
    .
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 아민, 나이트로, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
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