JP2021511328A - 脱毛の予防または軽減のための、有効成分としてダンニオンを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
実験で用いたマウスはすべて、一定の温度(22℃〜26℃)および一定の湿度(55%〜60%)が維持される無菌の動物施設で飼育した。マウスは、十分な水と通常の固形飼料(SAMTAKO Bio Korea Co.、Ltd.、韓国)を与えて1週間、環境に慣れさせた後、実験に使用した。すべての実験は、実験動物のケアと倫理に関する委員会のガイドラインに従って、圓光(Wokwang)大学の施設内動物管理使用委員会の承認の下、実施した。
9週齢のC57BL/6マウスは、まず、動物用バリカンで背部の皮膚の毛を除去した後、脱毛剤(ニクリーンクリーム(Niclean cream)、イトン製薬株式会社(Ildong Pharmaceutical Co., Ltd.)製)を背部の皮膚に塗布し、完全に除毛した。残留した脱毛剤を流水で洗浄すると、新たな成長期の毛包が誘導され、その毛包は、自然に誘導される成長期の毛包と区別された。
化学療法誘発性脱毛症(CIA)を有する動物モデルにおいて、ダンニオンの脱毛抑制効果を確認するために、動物を4つの実験群に分け、実験に使用した。抗癌剤として、シクロホスファミド(以下、CYPと記載)を用いた。
実施例1においてマウスの毛を除去した日を0日とし、動物を、次の群:正常群(対照4匹)、この群では9日目にPBSのみを腹腔内注射する;シクロホスファミド群(CYP、6匹)、この群では9日目にシクロホスファミド(150mg/kg)を腹腔内注射する;併用処置群(CYP+Dunnione、6匹)、この群ではシクロホスファミド処置の3日前から開始して、毎日、ダンニオンを経口投与する;および、ダンニオン単独処置群(Dunnione、4匹)、この群ではダンニオン(20mg/kg)のみを投与する、に分けた(図1)。
実施例1においてマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例2に記載された各実験群の動物の皮膚において観察された発毛に関連する視覚的特徴を、8日、12日、14日、16日、および18日目に、デジタルカメラを用いて撮影した。
実施例2のすべての実験群において、除毛後8日目までは毛はほとんど成長しなかった(図2a)。除毛後12日目に、すべての実験群において、同様のパターンで毛が成長し始めた(図2b)。
除毛後14日目に、ダンニオンとシクロホスファミドの併用処置群(CYP+Dunnione)は、シクロホスファミド単独処置群(CYP)よりも多く毛が成長し始め、除毛後18日目に、シクロホスファミド単独処置群を除くすべての実験群で、毛は全体的に成長し、皮膚は毛でいっぱいになり、黒く見えた(図3a〜3c)。
実施例1においてマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例2に記載された各実験群のマウスを18日目に屠殺した。次いで、マウスの背部の皮膚を、脊椎骨のラインに平行または垂直に切開し、取り除いた。取り除いた皮膚をブアン液で12時間固定し、脱水処理し、パラフィン包埋した。次に、得られた処理物を5μmの切片にした。作製した切片をヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色し、各実験群の皮膚の組織学的変化を観察した。
その結果、シクロホスファミド単独処置群(CYP)では、全体として、毛包の発達が不十分であり、または内毛根鞘の発達が不十分であることが観察され、一方、シクロホスファミドとダンニオンの併用処置群(CYP+Dun)では、全体として、毛包および内毛根鞘がよく発達しており、シクロホスファミド単独処置群と比較して、成長する毛の数が増加したことが観察された(図4)。
化学療法誘発性脱毛症(CIA)を有する動物モデルにおいて、ダンニオンの脱毛抑制効果が酵素NQO1に依存しているかどうかを確認するために、C57BL/6マウスの代わりにNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)ノックアウトマウスを用いて、実施例1および2に記載したのと同様の実験を繰り返して行った。
実施例1にしたがって、NQO1ノックアウトマウスの毛を除去した日を0日とし、動物を、次の実験群:正常群(対照、4匹)、この群では9日目にPBSのみを腹腔内注射する;シクロホスファミド群(CYP、6匹)、この群では9日目にシクロホスファミド(150mg/kg)を腹腔内注射する;併用処置群(CYP+Dunnione、6匹)、この群ではシクロホスファミド処置の3日前から開始して、毎日、ダンニオンを経口投与する;および、ダンニオン単独処置群(Dunnione、4匹)、この群ではダンニオン(20mg/kg)のみを投与する、に分けて、実験に使用した(図1)。
実施例1にしたがって、NQO1ノックアウトマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例3に記載された各実験群の動物の皮膚において観察された発毛に関連する視覚的特徴を、12日、14日、16日、および18日目に、デジタルカメラを用いて撮影した。
実施例3におけるPBSのみを注射した正常群(Ctrl)およびダンニオン単独処置群(Dun)では、除毛後12日目から毛が成長し始め(図5a)、18日目に全体的に毛が成長し、皮膚は毛でいっぱいになり、黒く見えており(図6b)、これは、C57BL/6マウスで見られた結果と同様であった。一方、シクロホスファミド単独処置群(CYP)、およびダンニオンとシクロホスファミドの併用処置群(CYP+Dun)では、除毛後18日目までほとんど毛は成長しなかった(図5a〜6b)。
実施例1にしたがって、NQO1ノックアウトマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例3に記載された各実験群のマウスを18日目に屠殺した。次いで、マウスの背部の皮膚を、脊椎骨のラインに平行または垂直に切開し、取り除いた。取り除いた皮膚をブアン液で12時間固定し、脱水処理し、パラフィン包埋した。次に、得られた処理物を5μmの切片にした。作製した切片をヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色し、各実験群の皮膚の組織学的変化を観察した。
組織学的観察により、PBSのみを注射した正常群(Ctrl)と、ダンニオン単独処置群(Dun)では、C57BL/6マウスで見られた結果と同様に、毛包および内毛根鞘が全体としてよく発達しているが、一方、シクロホスファミド単独処置群(CYP)と、ダンニオンとシクロホスファミドの併用処置群(CYP+Dun)では、全体として、毛包の発達が不十分であるか、内毛根鞘の発達が不十分であることが示された(図7)。
実施例2のシクロホスファミドにより引き起こされた脱毛症を有するマウスモデルにおいて、NAD+およびNADHの濃度、NAD+/NADH比、ならびにSirt1タンパク質活性の分析を、除毛後18日目に得た皮膚組織に対して行った。
具体的には、実施例2の方法で作製した動物モデルから得た皮膚組織のNAD+およびNADHの濃度を定量するために、BioAssay Systemsの分析キット(E2ND−100)で取扱説明書に従って皮膚組織を試験し、その後、NAD+/NADH比を分析した。まず、動物モデルから10mgの皮膚組織を採取した。次いで、NAD+またはNADHの抽出溶液100μlを皮膚組織に加え、ホモジナイズした。次に、ホモジナイズした皮膚組織を60℃で5分間加熱処理した。同量の抽出液を加えて中和した後、14,000rpmで5分間遠心分離することにより、上清を得た。その後、この上清に展開試薬を加えた。NAD+およびNADHの濃度は、波長565nmで測定した吸光度から求められ、NAD+/NADH比が分析された。
その結果、ダンニオンは、シクロホスファミドにより減少したSirt1タンパク質の発現レベル、NAD+濃度、およびNAD+/NADH比を増加させる現象が観察された(図8a〜8c)。
さらに、実施例2の方法で作製した動物モデルから得た皮膚組織をホモジナイズした。ホモジナイズした皮膚組織を、エンゾ(Enzo)ライフサイエンスインターナショナル社の蛍光Sirt1検出キット(BML−AK555−0001)で取扱説明書に従って試験し、Sirt1活性を解析した。ホモジナイズした40μgの皮膚組織を、反応液(Fluor de Lys−Sirt1、NAD+、緩衝液(25mMのTris−HCl(pH8.0)、137mMのNaCl、2.7mMのLCl、1mMのMgCl2、および1mg/mLのBSA))と混合し、37℃の温度で1時間反応を進行させた。その後、展開液を添加した状態でさらに5分間反応させた。最終的なSirt1活性を確認するために、CytoFluorシリーズ4000蛍光光度計(PerSeptive Biosystems、Inc.、米国)を使用し、励起波長を360nmに、発光を460nmに設定して、反応液を測定した。
その結果、NAD+を基質として使用するSirt1タンパク質の活性がシクロホスファミドにより低下することが確認された。一方、シクロホスファミドとダンニオンの併用投与群では、Sirt1タンパク質の活性が正常群と同等のレベルに維持されていることが確認された(図8d)。
実施例2のシクロホスファミド誘発性脱毛症のマウスモデルにおいて、Sirt1タンパク質の発現レベルとその標的タンパク質であるNF−κBp65およびp53のアセチル化反応を、除毛後18日目に得た皮膚組織で確認した。
具体的には、実施例2の方法で作製した動物モデルから得た10mgの皮膚組織を、溶解溶液(RIPA溶解緩衝液)の添加によりホモジナイズした。次いで、14,000rpmで10分間遠心分離を行った。上清中のタンパク質濃度は、ウシ血清アルブミン(BSA)標準溶液で定量した。皮膚組織タンパク質は、試験溶液あたり40μgの量で使用した。まず、ホモジナイズした皮膚組織をサンプル溶液(Bio−Rad、161−0747)と混合し、95℃の温度で5分間不活化した。その後、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)法によりタンパク質を分離し、ニトロセルロースメンブレンに転写した。一次抗体として、抗Sirt1抗体(Abcam)、抗アセチルNF−κBp65抗体、抗アセチルp53抗体(Cell Signaling Technologies)、および抗βアクチン抗体(Santa Cruz Biotechnology)による処理を行い、反応を進行させた。その後、Bethyl Laboratories社の二次抗体、および展開試薬(ECL溶液、AbFrontierのWest Save Goldキット、LF−QC0103)を使用して、Sirt1タンパク質の発現レベルとその標的タンパク質であるNF−κBp65およびp53のアセチル化反応を確認した。
その結果、皮膚組織ではシクロホスファミドがSirt1タンパク質の発現を低下させ、標的タンパク質であるNF−κBp65およびp53のアセチル化を増加させたが、ダンニオンとの併用処置により、Sirt1発現が正常化し、p65およびp53のアセチル化反応が抑制される現象が観察された(図9)。
併用型の化学療法誘発性脱毛症(CIA)を有する動物モデルにおいて、ダンニオンの脱毛抑制効果を確認するために、動物を4つの実験群に分け、実験に使用した。ドセタキセル(DTX)、アドリアマイシン(ADR)、およびシクロホスファミド(CYP)を抗癌剤として使用し、3種類の抗癌剤の併用投与をTACとして記した。さらに、実際に臨床的にがん患者に適用されている各抗癌剤の単独濃度(1×濃度として記す)について、National Comprehensive Cancer Network(NCCN)から情報を得た。以下に説明するように、抗癌剤で処置する実験群では、マウスを、ドセタキセル、アドリアマイシン、およびシクロホスファミドについて6×の濃度(それぞれ11.58mg/kg、9.24mg/kg、76.8mg/kg)で処置した。抗癌剤による処置を行うときは、抗癌剤を1時間あけて腹腔内注射し、それぞれの抗癌剤が十分に吸収されるようにした。
実施例1においてマウスの毛を除去した日を0日とし、動物を、次の群:正常群(対照、4匹)、この群では9日目にPBSのみを腹腔内注射する;TAC群(6×TAC、6匹)、この群では9日目に6×TACを腹腔内注射する;併用処置群(6×TAC+Dunnione、5匹)、この群では6×TAC処置の3日前から開始して、毎日、ダンニオンを経口投与する;および、ダンニオン単独処置群(Dunnione、4匹)、この群ではダンニオンのみを投与する、に分けた(図10)。
実施例1においてマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例4に記載された各実験群の動物の皮膚において観察された発毛に関連する視覚的特徴を、12日、14日、16日、および18日目に、デジタルカメラを用いて撮影した。
実施例4のすべての実験群において、除毛後12日目に同様のパターンで、毛が成長し始めた(図11a)。
除毛後14日目に、ダンニオンと6×TACの併用処置群(6×TAC+Dunnione)は、6×TAC単独処置群よりも多く毛が成長し始めた(図11b)。さらに、除毛後18日目に、6×TAC単独処置群を除くすべての実験群で、毛は全体的に成長し、皮膚は毛でいっぱいになり、黒く見えた(図12aおよび12b)。
実施例1においてマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例4に記載された各実験群のマウスを18日目に屠殺した。次いで、マウスの背部の皮膚を、脊椎骨のラインに平行または垂直に切開し、取り除いた。取り除いた皮膚をブアン液で12時間固定し、脱水処理し、パラフィン包埋した。次に、得られた処理物を5μmの切片にした。作製した切片をヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色し、各実験群の皮膚の組織学的変化を観察した。
その結果、6×TAC単独処置群(6×TAC)では、全体として、毛包の発達が不十分であり、または内毛根鞘の発達が不十分であることが観察された。一方、6×TACとダンニオンの併用処置群(6×TAC+Dunnione)では、全体として、毛包および内毛根鞘がよく発達しており、6×TAC単独処置群と比較して、成長する毛の数が増加したことが確認された(図13)。
併用型の化学療法誘発性脱毛症を有する動物モデルにおいて、ダンニオンの脱毛抑制効果が酵素NQO1に依存しているかどうかを確認するために、C57BL/6マウスの代わりにNQO1ノックアウトマウスを用いて、実施例1および2で記載したのと同様の実験を繰り返して行った。
実施例1にしたがって、NQO1ノックアウトマウスの毛を除去した日を0日とし、動物を、次の実験群:正常群(対照、3匹)、この群では9日目にPBSのみを腹腔内注射する;投与群(6×TAC、3匹)、この群では9日目にドセタキセル(11.58mg/kg)、アドリアマイシン(9.24mg/kg)、およびシクロホスファミド(76.8mg/kg)を腹腔内注射する;併用処置群(6×TAC+Dunnione、3匹)、この群では抗癌剤併用処置の3日前から開始して、毎日、ダンニオンを経口投与する;および、ダンニオン単独処置群(Dunnione、3匹)、この群ではダンニオン(20mg/kg)のみを投与する、に分けて、実験に使用した(図14)。
実施例1にしたがって、NQO1ノックアウトマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例5に記載された各実験群の動物の皮膚において観察された発毛に関連する視覚的特徴を、8日、12日、14日、16日、および18日目に、デジタルカメラを用いて撮影した。
実施例5におけるPBSのみを注射した正常群(Control)およびダンニオン単独処置群(Dunnione)では、除毛後12日目から毛が成長し始め、18日目に全体的に毛が成長し、皮膚は毛でいっぱいになり、黒く見えており、これは、C57BL/6マウスで見られた結果と同様であった。一方、ドセタキセル、アドリアマイシン、シクロホスファミドの併用処置群(6×TAC)、および6×TACとダンニオンの併用処置群(6×TAC+Dunnione)では、除毛後18日目までほとんど毛は成長しない現象が観察された(図15)。
実施例1にしたがって、NQO1ノックアウトマウスの毛を除去した日を0日とし、実施例5に記載された各実験群のマウスを18日目に屠殺した。次いで、マウスの背部の皮膚を、脊椎骨のラインに平行または垂直に切開し、取り除いた。取り除いた皮膚をブアン液で12時間固定し、脱水処理し、パラフィン包埋した。次に、得られた処理物を5μmの切片にした。作製した切片をヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色し、各実験群の皮膚の組織学的変化を観察した。
その結果、PBSのみを注射した正常群(Control)と、ダンニオン単独処置群(Dunnione)では、C57BL/6マウスで見られた結果と同様に、毛包および内毛根鞘が全体としてよく発達しているが、一方、ドセタキセル、アドリアマイシン、およびシクロホスファミドの処置群(6×TAC)と、ダンニオンと抗癌剤の併用処置群(6×TAC+Dunnione)では、全体として、毛包の発達が不十分であるか、内毛根鞘の発達が不十分であることが観察された(図16)。
上記の結果に基づき、ダンニオンは、NQO1に依存して、毛包の急速な成長と再成長時間の短縮をもたらすため、ダンニオンは化学療法誘発性の脱毛症に対して優れた効果があることが確認された。
Claims (9)
- 脱毛が、抗癌剤による治療によって引き起こされる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が、アドリアマイシン、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、パクリタキセル、チオテパ、トポテカン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン、からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、酵素NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)に依存している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、毛包および内毛根鞘の脱落を抑制する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 脱毛を予防または改善するための、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 脱毛の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1に記載の医薬組成物を適用するステップを含む、脱毛を予防または改善する方法。
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