KR102014883B1 - 근위축성 측삭 경화증 치료용 신규 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 근위축성 측삭 경화증의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증 및 관련 장애의 치료를 위한 신규한 조합 치료법에 관한 것이다.

Description

근위축성 측삭 경화증 치료용 신규 조성물{NEW COMPOSITIONS FOR TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS}
본 발명은 근위축성 측삭 경화증 및 관련 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증 및 관련 장애의 신규한 조합 치료법에 관한 것이다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)(또한 루게릭병으로도 알려짐)은 가장 흔한 성인 모터 뉴런 질환이다. 이것은 처음 1869년에 프랑스 신경학자 장-마틴 샤르코(Jean-Martin Charcot)에 의해 기술되었다. 상기 질환은 모터 뉴런의 변성 및 사멸을 특징으로 하고, 이것이 일반화된 위약 및 근육 위축을 야기한다. 상기 장애의 경과는 멈춤없이 진행되어, 발병 3년 내에 환자의 50%가 사망한다. ALS는 매년 유병률 100,000명당 4 내지 6명 및 매년 발병률 100,000명당 1 내지 2명으로 희귀한 질환으로서 나타난다.
대부분의 경우(90%) 산발적 ALS(SALS)로서 분류되고, 나머지 10%는 유전되어 멘델의 유전 법칙을 가지고 가족력 ALS(FALS)라고 언급된다. 임상적 견지로부터, 가족력(FALS) 및 산발적(SALS) 경우는 FALS의 경우보다 10년 늦은 (56세 대 46세) SALS에 대한 발병 평균 연령을 제외하고는, 서로 구별될 수 없다[1]. 대부분의 경우의 ALS의 원인은 알려지지 않으며, 임상 경과가 매우 가변적이어서, 질환 메커니즘에 많은 인자가 놓여 있다는 것을 암시한다. 가능한 치료는 별로 없다.
상기 질환의 특징은 수의근의 마비를 초래하는, 뇌간, 운동 피질 및 척수에 위치하는 모터 뉴런의 선택적인 사멸이다. 마비는 중심에서 시작되고 패턴으로 퍼져나가, 변성이 모터 뉴런의 인접 집단 사이로 퍼진다는 것을 암시한다. 사망은 보통 횡경막의 조절이 손상되어 숨쉬는 능력이 소실될 때 일어난다.
ALS는 하부 및 상부 모터 뉴런 모두의 기능이상의 진행적 징후를 특징으로 한다. 하부 모터 뉴런은 뇌간 및 척수를 근섬유에 연결한다. 상기 기능이상은 근위축, 경련 및 총생(작은, 국소적, 불수의근수축)을 야기한다. 상부 모터 뉴런은 대뇌 피질 또는 뇌간의 모터 영역에서 기원하고 표적 근육의 자극을 직접적으로 담당하는 모터 뉴런 아래로 모터 정보를 이동시킨다. 이들의 기능이상은 경직(보행, 움직임 및 언어능력을 방해하는 지속적인 근육 수축) 및 병리학적 반사신경을 야기한다[2]. 다른 관련된 모터뉴런 질환은 통상 손상된 신경 세포의 유형, 즉, 상부 또는 하부 모터 뉴런에 의해 구별되고: 이들은 원발성 측삭 경화증(Primary Lateral Sclerosis:PLS), 진행성근위축증(Progressive Muscular Atrophy:PMA), 가구마비(Pseudobulbar Palsy) 및 진행성 연수마비(Progressive Bulbar Palsy:PBP)로서 알려져 있다.
ALS의 진단은 이력, 뉴런 상실의 지형적 분포 및 일부 특징적인 세포학적 변화의 발견에 근거하여 신경학자에 의해 성립된 임상적 징후에 근거한다. 그러나, 이용가능한 ALS의 명백한 진단 시험이 없다. 임상적 특징은 연수, 경부, 및 요추인 영향을 받은 신경학적 영역에 따라 분류된다.
이미 언급된 바와 같이, ALS 중의 변성은 대부분 모터 시스템에 영향을 준다. 그러나, 인지 및 행동 뿐만 아니라, 감각 증상이 최근 보고되었으며[3,4] 임상적으로나 병리학적으로나 전측두엽 치매(FTD)와 ALS 사이에 중복되는 증거가 있다[17].
일부 약한 증거는 ALS 발병이 추정적 환경 인자에 의해 촉발될 수 있다는 것을 암시한다[5-6].
여러 개의 돌연변이된 유전자 또는 게놈 영역이 ALS 뿐만 아니라, 전측두엽 치매(FTD)가 있는 ALS를 야기하거나 또는 이것의 성향을 가진 것으로 보고되었다[7-9]. 예를 들어, 모든 FALS 경우의 약 20 내지 25% 및 SALS 경우의 약 1%가 슈퍼옥사이드 디스무타아제 SOD1의 돌연변이 때문에 발생한다[10]. 동일 가족 내의 복합적 임상적 제시가 상동 표현형을 반드시 야기하지는 않는 동일한 SOD1 돌연변이로 수득된다. 효소 활성, 임상적 진행 및 질환 표현형 사이에 명백한 연관성이 없다. 그러나, 질환의 기간은 돌연변이가 무엇이든지 유사하다. 역사적으로, SOD1 돌연변이의 발견은 ALS의 첫번째 동물 모델의 생성을 야기하였다. 이들은 인간 ALS를 매우 닮은 모터 뉴런 질환을 개발하였다[11-12]. ALS 또는 관련 모터 뉴런 질환의 발달에 연루된 다른 유전자 중에서, Rab5A에 대한 교환 인자인 알신(alsin)[13], RNA 가공에 잠재적으로 관여하는 세나탁신(senataxin), 소포 수송을 조절하는 VAPB 단백질, 주요 엑손 역행 모터 단백질 다이낙틴(dynactin), 사이토크롬 c 옥시다아제에 대한 미토콘드리아 유전자 및 이소류신 tRNA 신타아제[14-15], 혈관신생 조절자 VEGF 및 안지오제닌[16]이 언급될 수 있다.
ALS는 복합적인 요인을 갖는 복잡한 질환이고, 상기 질환의 발병에 관여하는 정확한 메카니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 이것은 효과적인 약학적 요법의 발견을 어렵게 만든다. 임상적 연구는 생존(그러나 기능은 아님)은 ALS에서 릴루졸에 의해 약하게 연장되는 것으로 제시된다[18]. 그럼에도 불구하고, 릴루졸은 현재 유일한 승인된 약물이고, ALS에 대해 유일하게 알려진 요법이다. 질환의 경중도와 관련하여, 이것은 따라서, ALS를 앓고 있는 모든 환자에 질환-개질 화합물로서 투여된다.
WO 2009/133128, WO 2009/133141, WO 2009/133142, WO 2011/054759, WO 2009/068668 및 WO 2009/153291은 여러가지 신경변성 질환, 그 중에서도 ALS에 대한 잠재적인 치료를 기재하고 있다.
비-약학적 요법에 대한 가이드라인을 설립하고자 하는 첫번째 시도가 수행되었다. 그러나, 표준은 여전히 전문가의 의견에 근거하고, 국가마다 서로 상이하다.
따라서, 당업계에는 여전히, 근위축성 측삭 경화증을 치료하기 위한 신규하고 효과적인 치료법에 대한 강한 필요성이 존재한다.
본 발명은 ALS 및 관련 장애의 치료를 위한 신규한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 특히, ALS를 가진 대상에게 개선된 치료적 효과 및 임상적 이득을 제공하는 약물 조합의 확인으로부터 출발한다.
더욱 특히, 본 발명의 목적은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드, 또는 임의의 화학적 순수체의 염, 프로드러그, 유도체, 또는 이의 서방성 제형으로부터 선택되는 2개 이상의 약물을 포함하는, ALS 또는 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드, 또는 임의의 화학적 순수체의 염, 프로드러그, 유도체, 또는 이의 서방성 제형으로부터 선택되는 2개 이상의 약물을 대상에게 투여하는 것으로 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서의 ALS 또는 관련 장애의 치료 방법이다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물 조합의 바람직한 예는 예를 들어, 바클로펜 및 아캄프로세이트; 토라세마이드 및 바클로펜; 바클로펜 및 시나칼세트; 토라세마이드 및 술프이속사졸; 멕실레틴 및 시나칼세트; 또는 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 조성물은 릴루졸, 또는 임의의 화학적 순수체의 염, 프로드러그, 유도체, 또는 이의 서방성 제형을 추가로 포함한다.
본 발명에서 조성물은 1개 또는 수 개의 약학적으로 허용가능한 캐리어(들) 또는 부형제(들)을 추가로 포함할 수 있고, 이들은 대상에게 반복적으로 투여될 수 있다. 바람직한 조성물은 경구로 투여된다. 게다가, 약물은 함께, 개별적으로 또는 연속적으로 제형화 또는 투여될 수 있다.
본 발명은 임의의 포유동물 대상에서, 특히 인간 대상에서, 임의의 병기에서, ALS 를 치료하는데 적합하다. 본 발명은 질환의 발달을 지체시키기 위해, 마비, 모터 뉴런 퇴행 및/또는 통증을 감소, 지연 또는 예방하기 위해, 및/또는 생존을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
도 1: 뉴런 피질 세포 상의 글루타메이트 독성에 대항하는 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합 요법의 효과. 글루타메이트 중독은 바클로펜(400nM) 및 아캄프로세이트(1.6nM)의 조합에 의해 유의하게 예방되는 반면, 상기 농도에서, 바클로펜 및 아캄프로세이트 단독은 중독에 대해 유의한 효과가 없다. *:p<0.001, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; (ANOVA+Dunnett Post-Hoc 시험).
도 2: 모터 단위의 수(A), 면적(B), 및 신경돌기 길이(C)에 있어서의, 신경-근육 세포 공동-배양 모델에서 글루타메이트(GLU) 독성에 대항하는 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합 요법의 효과. 종료점이 어떻든지, 글루타메이트 중독은 바클로펜(BCL, 80nM) 및 아캄프로세이트(ACP, 0.32nM)의 조합에 의해 유의하게 예방되는 반면, 상기 농도에서, 바클로펜 및 아캄프로세이트 단독은 중독에 대해 유의한 효과가 없다. *: p<0.05, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; (ANOVA + Dunnett Post-Hoc 시험).
도 3: 뉴런 피질 세포 상의 글루타메이트 독성에 대항하는 시나칼세트 및 멕실레틴 조합 요법의 효과. 글루타메이트 중독은 시나칼세트(64 pM) 및 멕실레틴(25.6 pM)의 조합에 의해 유의하게 예방되는 반면, 상기 농도에서, 시나칼세트 및 멕실레틴 단독은 중독에 대해 유의한 효과가 없다. *:p<0.001, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; (ANOVA+ Dunnett Post-Hoc 시험).
도 4: 신경 피질 세포 상의 글루타메이트 독성에 대항하는 술프이속사졸 및 토라세마이드 조합 요법의 효과. 글루타메이트 중독은 술프이속사졸(6.8nM) 및 토라세마이드(400nM)의 조합에 의해 유의하게 예방되는 반면, 상기 농도에서, 술프이속사졸 및 토라세마이드 단독은 중독에 대해 유의한 효과가 없다. *: p<0.001, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; (ANOVA + Dunnett Post-Hoc 시험).
도 5: 바클로펜(BCL) 및 아캄프로세이트(ACP) 조합은 신경-근육 세포 공동-배양 모델에서, 모터 단위의 면적(A), 및 신경돌기 길이(B)에 있어서 글루타메이트 독성에 대항하는 릴루졸(RIL) 보호 효과의 인핸서로서 작용한다. 유의하게 강한 강화 효과가 ACP(0.32nM) BCL(80nM)에 대해 수득된 효과와 비교했을 때, ACP(0.14nM) BCL(36nM) 정도의 낮은 농도를 사용하였을 때 관찰된다.
도 6: 바클로펜(BCL) 및 아캄프로세이트(ACP)는 신경-근육 세포 공동-배양 모델에서 글루타메이트 독성에 대항하여 신경근 접합부를 보호하는데 있어 릴루졸과 시너지적으로 작용한다. 보호의 중요한 개선은 모터 단위의 수, 면적 뿐만 아니라, 신경돌기 길이를 측정하였을 때 관찰된다. A) ACP(0.14nM) BCL(36nM) 혼합물에 대해서는 2 내지 5%의 종료점 개선이; 릴루졸(0.04 μM) 단독을 사용하는 경우 12 내지 16%가 관찰된 반면; 3개 약물의 조합은 39 내지 43%의 개선을 야기한다. B) ACP(0.14nM) BCL(36nM) 혼합물에 대해 2 내지 5%의 종료점 개선이; 릴루졸 5 μM을 사용하는 경우 70 내지 88%가 관찰된 반면; 3개 약물의 조합은 131 내지 165%의 개선을 야기한다. (*: p<0.001, 글루타메이트 중독과 유의하게 상이함; ◇:p<0.001, 유의하게 상이함(ANOVA + Dunnett Post-Hoc 시험)).
본 발명은 ALS 또는 관련 장애를 치료하기 위한 신규한 치료 접근법을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 이러한 질환의 효과적인 교정을 허용하고 임의의 포유동물 대상에서 사용될 수 있는 신규한 조합 요법을 기재한다.
본 발명의 문맥에서, 장애의 "치료"에는 장애에 의해 유발되는 통증의 요법, 방지, 예방, 지연 또는 감소가 포함된다. 치료라는 용어는 특히 질환 진행 및 관련 증상의 조절을 포함한다. ALS와 관련하여, 치료라는 용어는 또한 마비의 저지 또는 지연된 발병, 모터 뉴런 퇴행의 감소 또는 예방, 통증의 감소, 및/또는 생존의 증가를 나타낸다.
"ALS 관련 장애"는 원발성 측삭 경화증(Primary Lateral Sclerosis:PLS), 진행성근위축증(Progressive Muscular Atrophy:PMA), 가구마비(Pseudobulbar Palsy) 및 진행성 연수마비(Progressive Bulbar Palsy:PBP)와 같은 모터 뉴런 장애 뿐만 아니라, 전측두엽 치매(Fronto Temporal Dementia:FTD)를 나타낸다.
"조합 또는 조합 치료/요법"은 생물학적 효과를 유발하기 위해 적어도 둘 이상의 약물이 공동-투여되는 치료를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합 요법에서, 둘 이상의 약물이 함께 또는 개별적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 또한, 2개 이상의 약물은 다른 경로 및 프로토콜을 통해 투여될 수도 있다. 그 결과, 이들이 함께 제형화될 수 있더라도, 조합의 약물은 개별적으로 제형화될 수도 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에서, ALS 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약물 조성물 및 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드, 또는 임의의 순수체의 염 또는 프로드러그 또는 유도체 또는 이의 서방성 제형으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 약물을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 출원인은 놀랍게도 조합(들) 로의 상기 화합물이, ALS에 대한 시험관내 모델에서, 신경 사멸의 원인 중 하나인 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 활성을 보인다는 것을 발견하였다.
더욱 특히, 본 발명은 본 발명의 약물이 ALS에서의 신경 변성의 병인적 요인 중 하나인 글루타메이트 독성에 대항하여 모터 뉴런에 대한 놀라운 보호 활성을 발휘한다는 것을 보여준다. 게다가, 본 출원인은 상기 화합물이, 저 투여량에서, 모터 단위를 효과적으로 보호하는데 시너지적으로 작용한다는 것을 관찰하였다. 이것은 임의의 잠재적인 부작용을 회피한다는 점에서 특히 실질적으로 유리하다. 게다가, 실험 부분에서 제시된 바와 같이, 상기 조합 요법은 ALS의 동물 모델에서 생체 내에서 마비의 발병을 지연시키고, 생존 기간을 연장시킬 수 있다. 상기 조합 요법은 그러므로 ALS 대상의 치료에 실질적인 개선을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드, 또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 이의 서방성 제형으로부터 선택되는 2개 이상의 약물을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드, 또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 이의 서방성 제형으로 이루어지는 군으로부터 선택된 2개 이상의 약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 관련 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상에게 조합, 개별적 또는 연속적 투여에 의한 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 관련 장애의 치료에 사용하기 위해, 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드, 또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 이의 서방성 제형으로부터 선택되는 화합물의, 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드, 또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 이의 서방성 제형으로부터 선택되는 하나 이상의 두번째 화합물과의 조합에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 조합은 ALS 또는 관련 장애의 치료에 사용하기기 위한, 동시, 개별적 또는 연속적 투여를 위한, 하기 약물 조합 중 하나 이상:
- 바클로펜 및 시나칼세트,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드,
- 멕실레틴 및 시나칼세트,
- 토라세마이드 및 바클로펜, 또는
- 토라세마이드 및 술프이속사졸,
또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 이의 서방성 제형을 포함한다. 이러한 조합을 포함하는 조성물은 또한 본 발명의 구체적인 목적을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "프로드러그"는 본 발명의 화합물의 임의의 기능적 유도체(또는 전구체)를 나타내며, 이는 생물학적 시스템에 투여될 때 예컨대 자발적 화학반응(들), 효소 촉매 화학반응(들), 및/또는 물질대사 화학반응(들)의 결과로서 상기 화합물을 발생시킨다. 일반적으로, 프로드러그는 생성되는 약물보다 활성이 더 작거나 비활성이며, 이는 예를 들어 약물의 물리화학적 성질을 개선하기 위해, 특이적 조직에 대해 약물을 표적화시키기 위해, 약물의 약동학적 및 약역학적 성질을 개선하기 위해, 및/또는 원하지 않는 부작용을 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 프로드러그 설계에 이용되는 흔한 관능기들 중에는 카복실기, 히드록실기, 아민기, 포스페이트/포스포네이트기 및 카보닐기가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 관능기의 개질을 통해 제조되는 전형적인 프로드러그에는 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 포스페이트가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 프로드러그를 선택하기 위한 특정 기술적 가이드는 일반적으로 흔한 기술적 상식이다(19-23). 또한, 프로드러그의 제조는 당업자에게 알려진 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 다른 프로드러그들을 합성하는데 사용될 수 있는 방법들은 다수의 문헌들에 개시되어 있다(20; 24-30). 예를 들어, 아르바클로펜 플라카르빌은 ChemID plus Advance database(웹사이트: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)에 개시되어 있으며, 아르바클로펜 플라카르빌은 바클로펜의 잘 알려진 프로드러그이다(31-32). 바클로펜의 프로드러그의 특정 예는 Hanafi et al., 2011 (33)에 제시되어 있다(특히 바클로펜 에스테르 및 바클로펜 에스테르 카바메이트, 이들은 특히 CNS 표적화에 대해 관심이 있다). 그러므로 이러한 프로드러그는 특히 본 발명의 조성물에 적합하다. 이전에 언급된 아르바클로펜 플라카르빌은 또한 잘 공지된 프로드러그이며, 본 발명의 조성물에서 바클로펜 대신에 사용될 수 있다. 바클로펜의 다른 프로드러그는 하기 특허 출원: WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934, WO2008086492, US2009216037, WO2005066122, US2011021571, WO2003077902, WO2010120370에서 찾을 수 있다.
아캄프로세이트에 대한 유용한 프로드러그, 예컨대 아캄프로세이트의 판토산 에스테르 네오펜틸 술포닐 에스테르, 네오펜틸 술포닐 에스테르 프로드러그 또는 차폐된 카르복실레이트 네오펜틸 술포닐 에스테르 프로드러그는 특히 WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054 WO2009052191, WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440, 및 US 2009/0076147에 나열되어 있다.
화합물의 "유도체"라는 용어에는 상기 화합물에 기능적으로 및/또는 구조적으로 연관되는 임의의 분자, 예컨대 상기 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화 변이체, 히드록실화 변이체, 또는 알킬화(C1-C6) 변이체가 포함된다. 유도체라는 용어에는 또한 전술한 치환체가 하나 이상 상실된 구조적 연관 화합물이 포함된다. 예를 들어, 호모타우린은 아캄프로세이트의 탈아세틸화된 유도체이다. 화합물의 바람직한 유도체는 공지된 방법들에 의해 측정될 때 상기 화합물에 대해 실질적인 유사도를 갖는 분자이다. 모 분자에 대한 유사 지수에 따라, 유사한 화합물들이 PubChem(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) 또는 DrugBank(http://www.drugbank.ca/)와 같은 다수의 데이터베이스에서 확인될 수 있다. 더 바람직한 구현예에서, 유도체는 모 약물에 대해 Tanimoto 유사 지수가 0.4 초과, 바람직하게는 0.5 초과, 더욱 바람직하게는 0.6 초과, 더욱더 바람직하게는 0.7 초과이어야 한다. Tanimoto 유사 지수는 2개의 분자 사이에 구조적 유사 정도를 측정하기 위해 널리 사용된다. Tanimoto 유사 지수는 온라인(http://www.ebi.ac.uk/thorntonsrv/software/SMSD/)에서 이용가능한 Small Molecule Subgraph Detector(34-35)와 같은 소프트웨어에 의해 산출될 수 있다. 바람직한 유도체는 모 화합물에 대해 구조적으로 관련되는 동시에 기능적으로도 관련되어야하며, 이는 즉 모 약물의 활성 부분을 적어도 보유하여야 하며, 더욱 바람직하게는 모터 단위에 대한 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 활성을 나타내야만(실험 부분에서 예시되는 바와 같음) 한다.
유도체라는 용어에는 또한 약물의 대사물질이 포함되는데, 예컨대 유기체에 투여된 후에 일반적으로 특이적인 효소계를 통해 상기 약물의 (생화학적) 변형(들) 또는 가공으로부터 생성되고 약물의 생물학적 활성을 나타내거나 보유하는 분자가 포함된다. 대사물질은 모 약물의 치료 작용의 많은 부분에 대해 원인이 되는 것으로서 알려져 왔다. 특정 구현예에서, 본원에서 사용되는 "대사물질"은 모 약물의 활성 부분을 적어도 보유하는, 더욱 바람직하게는 모터 단위에 대한 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 활성을 나타내야만(실험 부분에서 예시되는 바와 같음) 하는, 개질되거나 가공된 약물을 나타낸다. 대사물질의 예에는 약물의 간 대사로부터 산출되는 토라세마이드의 히드록실화 형태가 포함된다(약물 은행 데이터베이스(36)).
"염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능하고 상대적으로 비독성인 무기산 또는 유기산 부가 염을 나타낸다. 약학적 염 형성은 산성, 염기성 또는 쯔비터이온성 약물 분자를 반대이온과 결합시켜 약물의 염 형태를 생성하는 것으로 이루어진다. 매우 다양한 화학종들이 중화 반응에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에는, 염을 형성시키기 위한 무기산 또는 유기산을 염기로서 기능하는 주 화합물과 반응시켜 획득된 것들이 포함되며, 예를 들어 아세트산염, 질산염, 타르타르산염, 염산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 캠퍼설폰산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염 또는 시트르산염이 포함된다. 또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에는, 주 화합물이 산으로서 기능하고 적절한 염기와 반응하여 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 콜린 염을 형성하는 것들도 포함된다. 특정 유효성분의 염들 대부분이 생물등가일지라도, 일부는 다른 것들에 비해 가용성 또는 생물학적 이용가능성이 더 높을 수 있다. 염의 선택은 H. Stahl 및 C.G Wermuth의 안내서에서 교시된 바와 같이 약물 개발 과정에 있어서 이제는 흔한 표준 작업이다(37).
바람직한 구현예에서, 화합물의 표현은 화합물 그 자체 뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 이성질체, 라세미체를 표현하는 것으로 여겨진다.
하기 표 1에는 본 발명에서 사용하기 위한 화합물의 CAS 번호 뿐 아니라 상기 화합물의 염(들), 유도체, 대사물질, 및/또는 프로드러그의 비제한적인 예가 제공된다.
약물 CAS 번호 계열 또는 Tanimoto 유사성 지수
아캄프로세이트 및 관련 화합물
아캄프로세이트 77337-76-9　; 77337-73-6 NA
호모타우린 3687-18-1 0.73
에틸 디메틸 암모니오 프로판 술포네이트 / 0.77
타우린 107-35-7 0.5
바클로펜 및 관련 화합물
바클로펜 1134-47-0; 66514-99-6; 69308-37-8; 70206-22-3; 63701-56-4; 63701-55-3 NA
3-(p-클로로페닐)-4-히드록시부티르산 / 대사산물
아르바클로펜 플라카르빌 847353-30-4 프로드러그
멕실레틴 및 관련 화합물
멕실레틴 31828-71-4　; 5370-01-4
6-히드록시메틸멕실레틴 53566-98-6 대사산물
4-히드록시멕실레틴 53566-99-7 대사산물
3-히드록시멕실레틴 (MHM) 129417-37-4 대사산물
N-히드록시멕실레틴 글루쿠로나이드 151636-18-9 대사산물
술프이속사졸 및 관련 화합물
술프이속사졸 127-69-5　; 4299-60-9
N(4)-아세틸술프이속사졸 4206-74-0 대사산물
술프이속사졸 아세틸 80-74-0 프로드러그
술파메톡사졸 723-46-6 0.52
시나칼세트 및 관련 화합물
시나칼세트 226256-56-0　; 364782-34-3
히드로신남산 501-52-0 대사산물
토라세마이드 및 관련 화합물
토라세마이드 56211-40-6 ;72810-59-4
히드록시토라세마이드 99300-68-2　; 99300-67-1 대사물질
카르복시토라세마이드 대사물질
톨부타마이드 64-77-7 0.55
더욱 바람직하게는, 본 발명의 약물 조성물은 치료를 필요로 하는 대상에서 ALS 또는 관련 장애의 조합 치료를 위해, 2, 3, 4 또는 5개의 구별되는 약물, 더 더욱 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 구별되는 약물을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 바클로펜 및 시나칼세트, 또는 아캄프로세이트 및 시나칼세트 또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 서방성 제형을 포함하는 조성물 단독에 관한 것이다.
더욱 특정한 구현예에서, 본 발명은 아캄프로세이트의 일일 용량이 10 mg 이하인, ALS 또는 관련 장애의 치료에서의 이의 사용을 위한, 아캄프로세이트 및 시나칼세트 또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 서방성 제형을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
게다가, 또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 추가로 릴루졸, 또는 임의의 순수체의 염, 프로드러그, 유도체 또는 이의 서방성 제형을 추가로 사용한다. 제시된 결과는 실제로 놀랍게도, 릴루졸 (CAS n. 1744-22-5) 과 조합으로 사용되는 경우, 본 발명의 조성물이 실질적으로 환자에 대한 치료의 임상적 이점을 증가시킬 수 있다는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명의 특정 목적은 ALS 또는 관련 장애의 치료에서의 동시, 개별적 또는 연속적 사용을 위한, i) 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로부터 선택된 하나 이상의 약물, 및 ii) 릴루졸을 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또다른 특정의 목적은 ALS 또는 관련 장애의 치료에서의 동시, 개별적 또는 연속적 사용을 위한, i) 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로부터 선택되는 2개 이상의 약물, 및 ii) 릴루졸을 포함하는, 상기 기재된 조성물이다.
본 발명의 바람직한 목적은 ALS 또는 관련 장애의 치료에서의 동시, 개별적 또는 연속적 사용을 위한, 하기 약물 조합 중 하나 이상:
- 릴루졸, 바클로펜 및 시나칼세트,
- 릴루졸, 시나칼세트 및 아캄프로세이트,
- 릴루졸, 바클로펜 및 아캄프로세이트,
- 릴루졸, 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드,
- 릴루졸, 멕실레틴 및 시나칼세트,
- 릴루졸, 토라세마이드 및 바클로펜, 또는
- 릴루졸, 토라세마이드 및 술프이속사졸,
또는 임의의 순수체의 염(들) 또는 프로드러그(들) 또는 유도체(들) 또는 이로부터의 서방성 제형을 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따른 약물 조합(들) 과 조합으로 사용될 수 있는 다른 부가적인 요법은 ALS 질환의 증상을 경감시키는 하나 이상의 약물(들), ALS 질환의 대기 치료에 사용될 수 있을 하나 이상의 약물(들) 또는 ALS 질환의 치료를 위한 임상 실험의 틀에서 현재 평가되는 하나 이상의 약물(들)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 하나 이상의 약물(들)은 AEOL 10150, 아리모클로몰(arimoclomol), AVP-923, 보툴리눔 독소 유형 B(Myobloc), 세프트리악손, 셀라스트롤, 셀레콕시브, 시스탄체 총 글리코시드, 조효소 Q10, 코팍손, 크레아틴, 크레아티닌, 드로나비놀, 에리트로포이에틴, 에스시탈로프람(Lexapro), 글라티라머 아세테이트, 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF), 성장 호르몬(Somatropin), GSK1223249, 인디나비르(indinavir), 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-I), IGF-1-AAV, KNS-760704, 레테프리님(leteprinim), 류프롤리드(leuprolide), 레베티라세탐(levetiracetam), MCI-186, 메코발라민(mecobalamin), 미노사이클린, 모다피닐, Naaladase 억제제, N-아세틸시스테인, NBQX, 니메술리드, 니모디핀, 올란자핀, 올레속심(TRO19622), ONO-2506, 옥세파(oxepa), 피오글리타존, R(+) 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트, 올레소심(olesoxime), 옥산드롤론(oxandrolone), 퀴니딘(quinidine), 페닐 부티레이트, SB-509, Scriptaid, sNN0029, 소마트로핀(somatropine), 탈람파넬 (talampanel), 타목시펜, 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid), TCH346, 테스토스테론, 탈리도마이드, 트레할로스, 트레티노인, 비타민 E, YAM80로부터 또는 17-베타-에스트라디올, 2-MPPA(2-(3-메르캅토프로필)펜탄디오산), 3,4-디아미도피리딘, 5-히드록시트립토판, 7-니트로인다졸, 알파-리포산, AM1241, 아미노필린, 안지오제닌, 항-인간 SOD1 항체, p75(NTR)에 대항하는 안티센스 펩티드 핵산, AP7, 아포시닌, BAPTA-AM, BDNF, BN82451, 칸나비놀, 카르디오트로핀-1, CD4 항체, CNTF, 콜리벨린(colivelin), 식이 구리, 코르티코트로핀, 시클로포스파미드, 델타(9)-테트라히드로칸나비놀, DHEA, 디아제팜, 식이 아연, 딜티아젬, DMPO, DP-109, DP-460, 에다라본, EGCG, 에피갈로카테친 갈레이트, 에티드로네이트, FeTCPP, 플루복사민, 엽산, 가바펜틴, 갈렉틴-1, GDNF, 인삼, GPI-1046, 구아니딘, HGF, 휴마닌, IFN-알파, 인터류킨-3, 이베멕틴, L-745,870, L-카르니틴, L-DOPA, 레시틴화 SOD, 레날리도마이드, 류펩틴, LIF, L-NAME, 리신 아세틸살리실레이트, 멜라토닌, 메피바카인, 메트암페타민, 메틸코발라민, MK-801, MnTBAP, 모다피닐, 모르핀, Neu2000, NGF, 노르디히드로구아이아레트산, 노르트립틸린, NT3, 올메사르탄, 페니실라민, 펜톡시필린, 피모지드, 폴리아민-개질 카탈라제, 프라미펙솔, 프레드니손, 프로게스테론, 프로메타진, 푸트레신-개질 카탈라아제, 피루베이트, 라사길린, RK35, Ro 28-2653, 로페콕시브, RPR 119990, RX77368, SB203580, 셀레길린, 세마피모드(semapimod), 세르트랄린, SS-31, SSR180575, 인간 Cu,Zn-슈퍼옥사이드 디스무타아제(SOD1)에 대항하는 안정화된 siRNA, 타크롤리무스, 탐술로신 히드로클로라이드, TAT-개질 Bcl-X(L), TGF-베타2, 티아넵틴, 트리엔틴, TRO19622, U-74389F, VEGF, 빈크리스틴, WHI-P131, WIN55,212-2, WX-340, 잘리프로덴(xaliproden), ZK 187638 및 zVAD-fmk로부터 선택된다.
상기 표시된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 요법은, 임의로 다른 치료(들)과 추가로 연합되거나 조합될 수 있는, 2, 3, 4 또는 심지어 그 이상의 구별되는 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 조합 요법에서, 화합물 또는 약물은 함께 또는 개별적으로 제형화될 수 있고, 함께, 개별적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 약물 조합을 치료를 필요로 하는 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, ALS 질환 또는 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약물 또는 조성물은 대상에게 반복적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 전형적으로는 하나 또는 수 개의 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 치료를 필요로 하는 대상에게 조합, 개별적 또는 연속적 투여에 의한 ALS 또는 관련 장애의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 치료를 필요로 하는 대상에게 조합, 개별적 또는 연속적 투여에 의한 ALS 또는 관련 장애의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 하기 약물 조합 중 하나 이상의 용도에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 시나칼세트,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드,
- 멕실레틴 및 시나칼세트,
- 토라세마이드 및 바클로펜, 또는
- 토라세마이드 및 술프이속사졸.
특정 구현예에서, 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상에게 조합, 개별적 또는 연속적 투여에 의한 ALS 또는 관련 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 릴루졸과 조합으로의 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물의 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예는 치료를 필요로 하는 대상에게 조합, 개별적 또는 연속적 투여에 의한 ALS 또는 관련 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 릴루졸과 조합으로의 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 특정한 구현예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 조합, 개별적 또는 연속적 투여에 의한 ALS 또는 관련 장애의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 릴루졸과 조합으로의 하기 약물 조합 중 하나 이상의 용도에 관한 것이다:
- 바클로펜 및 시나칼세트,
- 시나칼세트 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트,
- 바클로펜 및 아캄프로세이트 및 토라세마이드,
- 멕실레틴 및 시나칼세트,
- 토라세마이드 및 바클로펜, 또는
- 토라세마이드 및 술프이속사졸.
본 발명의 추가의 목적은 상기 화합물을 적합한 부형제 또는 캐리어에 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 요법은 가정, 일반 의원, 클리닉, 대학병원 외래 환자 부서, 또는 대학병원에 공급되어, 의사가 요법의 효과를 가까이서 관찰하여 필요하다면 임의의 조정을 할 수 있다.
치료의 기간은 질환의 단계, 환자의 연령 및 상태, 및 환자가 치료에 어떻게 반응하는지에 의존한다.
부가적으로는, 부가적인 신경병성 장애를 발달시킬 위험이 큰 사람(예를 들어, 예를 들어, 당뇨를 가지거나 유전학적으로 가질 성향이 있는, 또는 종양 상태의 치료 중인 사람 등)은 궁극적인 신경병성 반응을 경감 또는 지연시키기 위한 예방 치료를 받을 수 있다.
각 약물의 조합의 투여량, 투여빈도, 투여방식은 독립적으로 조절될 수 있다. 조합 치료는 환자의 신체가 아직 예측하지 못한 임의의 부작용들로부터 회복할 기회를 가지도록 휴식기를 포함하는 단속적(on-and-off) 사이클로 주어질 수 있다. 또한, 약물은 한번의 투여에 의해 모든 약물들이 전달되도록 함께 제형화될 수도 있다.
약학 조성물의 제형
조합의 각 약물의 투여는 다른 성분과 조합되어 환자 상태를 완화시킬 수 있는 약물의 농축을 유발하는 임의의 적절한 수단에 의한 것일 수 있다.
조합의 활성 성분이 순수 화학물질로서 투여될 수 있다면, 이를 약학 조성물(본원에서는 약학 제형이라고도 지칭됨)로서 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 가능한 조성물에는 경구, 직장, 국부(경피, 구강 및 설하를 포함함), 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여에 적합한 것이 포함된다.
더 일반적으로는, 상기 약학 제형은 다수의 투여 단위들을 함유한 "환자 팩(patient pack)"으로 환자에게 처방되거나, 또는 단일 패키지로 별개 처리 기간 동안 사용하기 위한 정량 단위 투여량으로 투여하기 위한 다른 수단, 일반적으로 블리스터 팩으로 처방된다. 약사가 대량 공급물로부터 약학적으로 환자의 공급량을 나누는 전통적인 처방에 대해, 환자 팩은 환자가 환자 팩에 함유되어 있는 패키지 삽입물에 항상 접근할 수 있다는 점(일반적으로 전통적인 처방에서 아쉬운 점임)에서 이점을 가진다. 패키지 삽입물의 포함은 환자가 의사의 지시를 따르도록 개선시켜주는 것으로 보여졌다. 따라서, 본 발명은 전술한 약학 제형과 상기 제형에 적합한 패키징 물질의 조합을 또한 포함한다. 이러한 환자 팩에서, 조합 치료를 위한 제형의 의도된 사용은 치료에 가장 적합한 제형을 사용하도록 도와주는 지시서(instructions), 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단들에 의해 추론될 수 있다. 상기 측정에 의해 본 발명의 조합에 의한 치료에 사용하는데 특이적으로 적합하고 개조된 환자 팩이 만들어진다.
약물은 임의의 적합한 캐리어 물질에 임의의 적합한 양으로 함유될 수 있고, 조성물 총 중량의 1 - 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 조성물은 경구, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 코, 질, 흡입제, 피부(패치), 또는 안구 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 조성물은 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 히드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 플라스터(plaster), 드렌치(drench), 삼투 전달 도구, 좌제, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
약학 조성물은 통상의 약학적 실무에 따라 제형화될 수 있다(예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성 약물을 투여시에 즉시 실질적으로 방출하거나, 임의의 미리 예정된 시기에 방출하거나, 또는 투여하고 임의의 시간 후에 방출하도록 제형화될 수 있다.
제어 방출 제형에는, (i) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물의 실질적으로 일정한 농도가 만들어지는 제형; (ii) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물의 실질적으로 일정한 농도가 미리 예정된 지연 시간 이후에 만들어지는 제형; (iii) 활성 약물 물질의 혈장 수준의 변동과 연관되는 원하지 않는 부작용의 수반되는 최소화와 함께, 체내에서 상대적이고 일정하고 효과적인 약물 수준을 유지함으로써, 미리 예정된 시간 동안 약물 작용을 지속시키는 제형; (iv) 예컨대 환부 조직 또는 기관에 근접하거나 환부 조직 또는 기관 내에 제어 방출 조성물의 공간적 위치에 의해, 약물 작용을 편재화시키는 제형; 및 (v) 약물을 특정 유형의 표적 세포에 전달하기 위해 캐리어 또는 화학적 유도체를 사용하여 약물 작용을 표적화시키는 제형이 포함된다.
제어 방출 제형의 형태로 약물을 투여하는 것은, 약물이 (i) 좁은 치료 지수(즉, 해로운 부작용 또는 독성 반응을 유발하는 혈장 농도와 치료 효과를 유발하는 혈장 농도 사이의 차이가 작음; 일반적으로, 치료 지수(TI)는 중간치사량(LD50) 대 중간유효량(ED50)의 비로서 정의됨)를 갖는 경우; (ii) 위장관에서 좁은 흡수 창을 갖는 경우; 또는 (iii) 치료적 수준에서 혈장 수준을 유지하기 위해 하루 동안 잦은 투여가 요구되는, 생물학적으로 매우 짧은 반감기를 갖는 경우에, 특히 바람직하다.
다수의 임의 전략들이 방출 속도가 문제되는 약물의 물질대사 속도보다 더 큰 제어 방출을 얻기 위해 추구될 수 있다. 제어 방출은 예컨대 다양한 유형들의 제어 방출 조성물 및 코팅을 포함하는 다양한 제형 파라미터들과 성분들을 적절하게 선택함으로써 얻어질 수 있다. 따라서, 약물은 투여시에 제어된 방식으로 약물을 방출시키도록 약학 조성물 내에 적합한 부형제에 의해 제형화된다(단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 유제, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노입자, 패치 및 리포좀).
경구용 고체 투여 형태
실로스타졸 및 릴루졸을 위한 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다. 경구용 제형에는 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합물로 활성 성분(들)을 함유하는 정제가 포함된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 또는 충진제(예컨대, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 또는 소듐 포스페이트); 과립제 및 붕해제(예컨대, 미정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 소듐, 알기네이트 또는 알긴산); 결합제(예컨대, 아카시아, 알긴산, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 전분, 전-젤라틴화 전분, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 항부착제(예컨대, 스테아르산, 실리카, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들은 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등일 수 있다.
정제는 미코팅된 것일 수도 있고, 공지된 기법에 의해 (선택적으로는, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴에 따라 더 긴 시간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하도록) 코팅된 것일 수도 있다. 코팅은 미리 예정된 패턴(예컨대, 제어 방출 제형을 획득하기 위함)으로 활성 약물 물질을 방출하도록 개조될 수 있거나, 또는 위를 통과한 후까지 활성 약물 물질을 방출시키지 않도록 개조될 수도 있다(장용성 코팅). 코팅은 당류 코팅, 필름 코팅(예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초함), 또는 장용성 코팅(예컨대, 메타크릴산 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로스에 기초함)일 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
고체 정제 조성물에는 원하지 않는 화학적 변화(예컨대, 활성 약물 물질의 방출 이전에 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위해 개조된 코팅이 포함될 수 있다. 코팅은 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기재된 것과 유사한 방식으로 고체 투여 형태에 대해 적용될 수 있다.
여러 약물들이 정제 내에 함께 혼합될 수도 있고, 분할되어 있을 수도 있다. 예를 들어, 제1약물은 정제의 내부에 함유되어 있고, 제2약물은 정제의 외부에 함유되어 있어서, 제2약물의 실질적인 부분이 제1약물의 방출에 앞서 방출된다.
경구용 제형은 또한 씹을 수 있는 정제로서 제조되거나, 또는 활성성분이 불활성 고체 희석제(예컨대, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제조되거나, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제조될 수 있다. 분말 및 과립은 통상의 방식으로 정제 및 캡슐에 대해 전술한 성분들을 사용하여 제조될 수 있다.
경구용 제어 방출 조성물은 예컨대 활성 약물 물질의 용해 및/또는 확산을 제어함으로써 활성 약물을 방출하도록 구축될 수 있다.
용해 또는 확산 제어 방출은 약물의 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립 제형을 적절하게 코팅함으로써 달성되거나, 또는 약물을 적절한 매질 내에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어 방출 코팅은 하나 이상의 전술한 코팅 물질 및/또는, 예컨대 셸락, 비즈왁스, 글리코왁스, 카스토르 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴성 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 방출 제어 매질(matrix) 제형에서, 매질 물질에는 예컨대 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알콜, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로탄소가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 조합의 약물을 하나 이상 포함하는 제어 방출 조성물은 부력 정제 또는 캡슐(즉, 경구 투여시에 특정 시간 동안 위 내용물의 상부에 떠다니는 정제 또는 캡슐)의 형태일 수도 있다. 약물(들)의 부력 정제 제형은 약물(들)과 부형제 및 20-75% w/w의 하이드로콜로이드, 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물을 과립화시킴으로써 제조될 수 있다. 획득된 과립은 이어서 정제로 압착될 수 있다. 위액과 접촉하게 되면, 정제는 그 표면 주위로 실질적으로 물이 침투할 수 없는 겔 장벽을 형성한다. 이러한 겔 장벽은 1 미만의 밀도를 유지하는데 관여하며, 이에 따라 정제가 위액에 떠있는 상태로 남아있게 해준다.
경구 투여용 액체
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분말, 분산성 분말, 또는 과립은 경구 투여를 위한 편리한 투여 형태이다. 현탁액으로서 제형은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성성분을 제공한다. 적합한 현탁제는 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트 등이다.
비경구 조성물
덜 바람직하기는 하지만, 약학 조성물은 또한 투여 형태, 제형의 주사, 수액 또는 이식(정맥내, 근육내, 피하 등)에 의해, 또는 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 아쥬반트를 함유하는 적합한 전달 도구 또는 임플란트를 통해, 비경구적으로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물의 제형 및 제조는 약학 제형 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
비경구용 조성물은 단위 투여량 형태(예컨대, 단일 투여량 앰플)로 제공되거나, 수회 투여량을 함유하는 바이알로 제공될 수 있으며, 적절한 보존제가 첨가될 수 있다(하기 참조). 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 수액 기기, 또는 이식용 전달 기기의 형태일 수 있으며, 또는 조성물은 건조 분말로서 제공됨에 따라 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 담체에 의해 재구성될 수 있다. 활성 약물(들)과 별도로, 조성물은 비경구적으로 허용가능한 적합한 캐리어 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성 약물(들)은 제어 방출을 위해 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀 등에 혼입될 수 있다. 조성물은 현탁제, 가용화제, 안정화제, pH-조정제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 멸균주사에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 적합한 활성 약물(들)은 비경구적으로 허용가능한 액체 담체 내에 용해되거나 현탁된다. 이용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적절한 완충제의 첨가에 의해 적절한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 수성 제형은 하나 이상의 보존제(예컨대, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다. 약물들 중 하나가 물에 약간만 또는 조금만 녹는 경우에, 용해 증강제 또는 가용화제가 첨가될 수 있거나, 또는 용매는 10-60% w/w의 프로필렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
제어 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 자성 마이크로스피어, 유제, 유현탁액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 대안적으로, 활성 약물(들)은 생적합성 캐리어, 리포좀, 나노입자, 임플란트 또는 수액 기기에 혼입될 수 있다. 마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐을 제조하는데 사용되는 물질들은 예컨대 생분해성/생침식성 폴리머, 예컨대 폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루타민)이다. 제어 방출 비경구 제형을 제형화시킬 때 사용될 수 있는 생적합성 캐리어는 탄수화물(예컨대, 덱스트란), 단백질(예컨대, 알부민), 지질단백질 또는 항체이다. 임플람트에 사용하기 위한 물질은 비-생분해성(예컨대, 폴리디메틸실록산) 또는 생분해성(예컨대, 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르소 에스테르))일 수 있다.
대체 경로
덜 바람직하고 덜 편리할지라도, 다른 투여 경로 및 이에 따른 다른 제형들이 고려될 수 있다. 이와 관련하여, 직장에 적용하기 위해, 조성물에 대해 적합한 투여 형태는 좌제(에멀젼 또는 현탁액 유형), 및 직장 젤라틴 캡슐(용액 또는 현탁액)일 수 있다. 전형적인 좌제 제형에서, 활성 약물(들)은 적합한 약학적으로 허용가능한 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터, 에스테르화 지방산, 글리세린화 젤라틴, 및 다양한 수용성 또는 수분산성 염기, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 조합된다. 다양한 첨가제, 증강제 또는 계면활성제들이 혼입될 수 있다.
약학 조성물은 또한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 부형제, 예컨대 마이크로스피어 및 리포좀을 함유하는 투여 형태 또는 제형의 경피 흡수를 위해 피부에 대해 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 제형에는 크림, 연고, 로션, 도포제, 겔, 히드로겔, 용액, 현탁액, 스틱, 스프레이, 페이스트, 플라스터, 및 다른 종류의 경피 약물 전달 시스템들이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제에는 에멀젼화제, 항산화제, 완충제, 보존제, 습윤제, 침투 촉진제, 킬레이트제, 겔-형성제, 연고 기재, 향수, 및 피부 보호제가 포함될 수 있다.
에멀젼화제는 천연 기원의 검(예를 들어, 아카시아 검 또는 트래거캔스 검)일 수 있다.
보존제, 습윤제, 침투 촉진제는 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 벤즈알코늄 클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 우레아 등일 수 있다.
피부에 대해 국부 투여하기 위한 전술한 약학 조성물은 또한 치료하려는 신체의 부위상에 또는 신체의 부위에 가까이 국부 투여하는 것과 연관되어 사용될 수 있다. 조성물은 직접 적용하거나, 또는 특정 약물 전달 도구, 예컨대 드레싱 또는 대안적으로는 플라스터, 패드, 스폰지, 스트립, 또는 적절한 가요성 물질의 다른 형태들을 이용하여 적용하기 위해 개조될 수 있다.
치료의 투여량 및 기간
조합의 약물은 같거나 다른 약학 제형으로 수반되어 투여되거나 연속적으로 투여될 수 있다는 것이 인식될 수 있다. 연속적인 투여의 경우, 활성성분 중 하나를 투여함에 있어서 지연되는 것이 활성성분의 조합의 유효한 효과의 이점을 상실하도록 해서는 안 된다. 상기 기재에 따른 조합에 대한 최소 요구조건은, 조합은 활성 성분의 조합의 유효한 효과에 기인한 조합된 사용을 위해 의도된 것이어야 한다는 것이다. 조합의 목적하는 사용은 본 발명에 따른 조합을 사용하도록 도와주는 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단들에 의해 추론될 수 있다.
실로스타졸의 치료학적 유효량은 ALS 질환의 발달 위험을 예방 또는 감소시키고, 일단 질환이 임상적으로 나타났다면 ALS 질환의 진행을 중단시키거나 늦추기 위해 적합한 양을 포함한다.
본 발명에 따른 투여량의 바람직한 예는 다음과 같다:
- 멕실레틴: 약 6 내지 120 mg/일, 바람직하게는 60 mg/일 미만, 더욱 바람직하게는 30 mg/일 미만, 더욱 더 바람직하게는 15 mg/일 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 토라세마이드: 약 0.05 내지 4 mg/일, 바람직하게는 2 mg/일 미만, 더욱 바람직하게는 1 mg/일 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.5 mg/일 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 아캄프로세이트: 1 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 400 mg/일 미만, 더욱 바람직하게는 200 mg/일 미만, 더욱 더 바람직하게는 50 mg/일 미만, 또는 심지어 10 mg/일 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 바클로펜: 0.01 내지 150 mg/일, 바람직하게는 100 mg/일 미만, 더욱 바람직하게는 50 mg/일 미만, 더욱 더 바람직하게는 30 mg/일 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 시나칼세트: 약 0.3 내지 150 mg/일, 더욱 바람직하게는 100 mg/일 미만, 더욱 더 바람직하게는 36 mg/일 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 술프이속사졸: 약 20 내지 800 mg/일, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함,
- 릴루졸: 약 0.01 내지 100 mg/일, 바람직하게는 75 mg/일 미만, 더욱 바람직하게는 50 mg/일 미만, 더욱 더 바람직하게는 25 mg/일 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함.
실제로 투여되는 약물의 양은 치료하려는 상태 또는 상태들, 투여하려는 정확한 조성물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함한 관련 상황들의 측면에서 의사가 결정할 것이라는 점을 이해할 수 있을 것이다. 부가적으로, 특정 환자에 대한 게놈약학적(치료제의 약동학적, 약역학적 또는 효능 프로파일에 대한 유전자형의 효과) 정보가 사용되는 투여량에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 상기 투여량의 범위는 본원의 개시내용에 대한 일반적인 가이드를 보여주고 본원에 교시를 뒷받침하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명의 활성 약물이 분할된 투여량으로 투여될 수 있더라도(예를 들어, 매일 2회 또는 3회), 조합에서 각 약물의 단일 일일 투여량이 바람직하고, 단일 약학 조성물 내 모든 약물들의 단일 일일 투여량(단위 투여 형태)이 가장 바람직하다. "단위 투여 형태(unit dosage form)"는 인간 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위(예컨대, 캡슐, 정제, 또는 가득찬 주사기 실린더)를 나타내며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 계산된 미리 예정된 양의 활성 물질 또는 물질들을 필요한 약학적 캐리어와 결부하여 함유한다.
투여는 수 일에서 수 년 동안 일일 1회 내지 수 회일 수 있고, 심지어 환자의 수명 동안일 수 있다. 만성적인 또는 적어도 주기적으로 반복되는 장기간 투여가 대부분의 경우에서 지시된다.
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조합은 릴루졸과 조합으로 사용되며, 모든 약물은 경구로 투여된다. 이러한 프로토콜에서, 릴루졸은 바람직하게는 반복적으로, 예를 들어 매일, 더욱 바람직하게는 0.01-100 mg/일의 일일 투여량으로, 더욱 더 바람직하게는 0.1-100 mg/일의 일일 투여량으로, 가장 바람직하게는 0.1-50 mg/일의 일일 투여량으로, 다른 약물은 상기 나타내어진 투여량으로 투여된다.
약물은 동시에, 즉, 대략 같은 시간에(반드시 정확히 동일한 시간이거나 동일한 제형을 통해서 투여될 필요는 없음) 투여될 수 있다. 특히, 릴루졸은 다른 약물과 개별적으로 제형화될 수 있고, 이들이 조합으로 체내에 존재하고 작용할 수 있도록 하기 위해, 모두 대략 동일한 기간의 날짜에 섭취된다. 또한 릴루졸이 아캄프로세이트, 바클로펜, 시나칼세트, 멕실레틴, 술프이속사졸 및 토라세마이드로부터 선택되는 2개 이상의 약물을 포함하는 조합과 교대로 투여되는(예를 들어, 하루는 릴루졸, 그 다음날은 상기 조합, 등) 치료 프로토콜을 정의하는 것이 가능하다. 본 발명의 조합 요법이 각각의 환자에서 가장 유효하도록, 다양한 프로토콜이 의사에 의해 조정되거나 정의될 수 있다는 것을 유념해야만 한다.
하기의 실시예들은 설명의 목적을 위해 제시되며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
ALS 모델에서의 약물 조합의 보호 효과.
본 발명에 따른 조합 요법을 시험관 내에서, 래트 피질 세포 상에서, 신경-근육 공동-배양 모델에서, 그리고 생체 내에서, ALS의 마우스 모델에서 시험한다. 프로토콜 및 결과를 본 섹션에 제시한다.
모든 동물 실험은 실험실 동물의 케어 및 사용에 대한 국립 보건원(National Institute of Health: NIH) 가이드라인에 따라 수행하였고, 국립 동물 실험 위원회(National Animal Experiment Board)에 의해 승인받았다.
1. 뉴런 세포의 일차 배양물에서의 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 효과
글루타메이트 독성은 ALS 의 발병에 관여된다. 본 실험 세트에서, 후보 화합물은 뉴런 세포에 대한 글루타메이트 독성의 독성 효과를 예방 또는 감소시키는 능력에 대해 시험한다. 약물은 먼저 개별적으로 시험한 후, 이들의 조합 작용의 어세이로 시험한다.
뉴런 세포 준비
본 발명의 약물 조합의 효과를 1차 피질 뉴런 세포에 대해 먼저 평가하였다.
래트 피질 뉴런을 Singer et al.(38)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 간략하게는 15일째 임신 중인 임신한 암컷 래트를 자궁경부 전위(cervical dislocation)에 의해 살해하고(Rats Wistar), 태아를 자궁으로부터 제거하였다. 피질을 제거하고, 2%의 페니실린(Penicillin) 10.000 U/ml 및 스트렙토마이신(Streptomycin) 10mg/ml 및 1%의 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 빙냉의 Leibovitz 배지(L15)에 두었다. 피질을 20분 동안 37℃에서(0.05%) 트립신에 의해 분리하였다. DNasel 등급 II 및 10%의 우태혈청(FCS)을 함유하는 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이후 10ml 파이펫을 통한 3회의 연속 계대에 의해 세포를 기계적으로 분리시키고, 10분 동안 +4℃에서 515 x g로 원심분리시켰다. 상청액을 폐기하고, 세포 펠렛을 B27(2%), L-글루타민(0.2mM), 2%의 PS 용액 및 10ng/ml의 BDNF가 보충된 Neurobasal로 이루어진 정의된 배양 배지에 재현탁하였다. 트립판 블루 배제 시험을 사용하는 Neubauer 세포계수기에서 가시 세포를 계수하였다. 세포를 96 웰-플레이트(웰은 폴리-L-라이신(10μg/ml)으로 미리 코팅되었다)에 30,000세포/웰의 밀도로 파종하고, +37℃의 습윤 공기(95%)/CO2(5%) 분위기에서 배양하였다.
글루타메이트 독성 어세이
화합물의 신경보호 효과를 글루타메이트성 뉴런을 특이적으로 밝혀내는 신경돌기 네트워크의 정량(신경미세섬유 면역염색(Neurofilament immunostaining: NF))에 의해 평가하였다.
뉴런 배양 12일 후, 후보 조합의 약물을 배양 배지(+0.1% DMSO)에 용해시켰다. 이후 후보 조합을 글루타메이트 손상 전 1시간 동안 뉴런과 함께 미리 인큐베이션하였다. 인큐베이션 1시간 후에, 추가의 약물 희석을 피하도록 후보 조합의 존재 하에, 글루타메이트를 40μΜ의 최종 농도로 20분 동안 첨가하였다. 인큐베이션 종료시, 배지를 후보 조합은 있으나 글루타메이트가 없는 배지로 교체하였다. 글루타메이트 손상 24시간 후에 배양을 고정시켰다. MK801(디조실핀 수소 말레에이트, 77086-22-7 - 20μΜ)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
사포닌(Sigma)으로의 투과화 후, 10% 염소 혈청을 함유하는 PBS로 세포를 2시간 동안 차단한 다음, 세포를 신경미세섬유 항체에 대항하는 마우스 모노클론 일차 항체(NF, Sigma)과 함께 인큐베이션하였다. 상기 항체는 Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG를 사용하여 밝혀졌다.
세포 핵을 형광 마커(Hoechst 용액, SIGMA)로 표지하고, 신경돌기 네트워크를 정량하였다. 3개의 상이한 배양 중에서 뉴런 생존을 평가하기 위해 조건 당 6개의 웰을 사용하였다.
결과
시험된 약물 조합 모두는 피질 뉴런 세포에 대해 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 효과를 제공한다. 결과는 하기 표 2에 제시된다.
도 1, 3 및 4에서 예시된 바와 같이, 본 발명의 조합은 상기 기재된 실험 조건 하에서 뉴런을 글루타메이트 독성으로부터 강하게 보호한다. 단독으로 사용된 약물로는 보호 효과가 거의 없거나 낮은 그러한 약물 농도를 사용하여 효과적인 보호가 나타난다는 것이 주목할 만하다.
게다가, 도 3에서 예시된 바와 같이, 멕실레틴 - 시나칼세트 조합은 뉴런 세포를 글루타메이트 독성으로부터 효과적으로 보호하는 반면, 단일 약물에 의해서는 보호되지 않는다. 바클로펜 - 아캄프로세이트(도 1) 조합은 피질 뉴런 세포에 대해 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 효과를 보인다. 바클로펜 및 아캄프로세이트의 조합은 아캄프로세이트 단독에 비해 200% 초과 및 단독 사용된 바클로펜에 비해 47% 초과의 개선을 유도한다.
약물 조합 글루타메이트 독성에 대항하는 신경보호 효과
바클로펜 및 토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
아캄프로세이트 및 시나칼세트 +
바클로펜 및 시나칼세트 +
2. 신경-근육 공동-배양의 일차 배양물 내 글루타메이트 독성에 대항하는 보호 효과
신경-및 근육 세포의 일차 배양물
인간 근육을 건강한 대상의 생검 일부로부터 이전에 기재된 방법에 따라 준비한다(39). 해리된 세포로부터 근육 세포를 확인하고(웰 당 20000개의 세포), 48웰 플레이트 상의 젤라틴-코팅된 0.1%에 플레이팅하고, 글루타민 2mM, 소 인슐린 10μg/ml, 인간 재조합 표피 성장 인자 10ng/ml, 인간 재조합 섬유모세포 성장 인자 염기성 2ng/ml, 우태 혈청 10%(FCS) 및 2% 페니실린 10000U/ml 및 스트렙토마이신(10mg/ml)이 보충된 75%의 MEM 배지와 25%의 M199 배지의 혼합물로 이루어진 증식 배지 내에서 성장시킨다.
위성 세포 융합 직후에, 부착된 4개의 후근절(Dorsal Root Ganglia: DRG)을 가진 13-일령 래트 Wistar 배아 척수의 전체 횡단 슬라이스를 근육 단층 상에 둔다(중심 영역에, 웰 당 1개의 이식물). DRG는 양호한 비율의 신경분포를 달성하는데 필수적이다. 신경분포 배양물을 글루타민 2 mM, 5% FCS, 소 인슐린 5 μg/ml, 및 2% 페니실린 10000 U/ml 및 스트렙토마이신(10 mg/ml)이 보충된, 혼합된 배지 (75%의 MEM과 25%의 M199)에서 유지한다.
24시간의 공동-배양 후, 척수 이식물에서 성장해나가는 신경돌기를 관찰한다. 이들은 근육대롱과 접촉하여 약 8일 후에 첫번째 수축을 유도한다. 이후 즉시, 척수 이식물에 근접하여 위치한 신경분포 근섬유는 사실상 지속적으로 수축한다. 신경분포 섬유는 비-신경분포 섬유와 형태학적으로 그리고 공간적으로 구별되었고 그들로부터 쉽게 구별될 수 있었다.
글루타메이트 손상
제27일에, 공동-배양물을 후보 화합물, 이의 조합 또는 릴루졸과 1시간 인큐베이션 한 후 글루타메이트 중독(60μM)을 20분 동안 시킨다. 이후, 공동-배양물을 세정하고 후보 화합물, 이의 조합, 및/또는 릴루졸을 부가적인 48시간 동안 첨가한다. 상기 인큐베이션 시간 후, 비고정된 공동배양물을 Alexa 488와 농도 500nMol/L로 커플링된 α-붕가로독소와 함께 15분 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 이후, 공동배양물을 PFA에 의해 20분 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 0.1%의 사포닌으로의 투과 후, 공동배양물을 마우스 단일클론 항-신경미세섬유 항체(NF, 희석 1/400)와 인큐베이션시킨다.
상기 항체는 Alexa Fluor 568 염소 항-마우스 IgG(Molecular probe, 1/400 희석)로 검출되고, 뉴런의 핵은 형광 마커(Hoechst 용액, 동일 용액 내 1 μg/ml)로 표지된다.
종료점은 (1) 총 신경돌기 길이, (2) 모터 단위의 수, (3) 총 모터 단위 면적이고, 이들은 모터뉴런 생존 및 기능성의 지표이다.
각각의 조건에 대해, InCell AnalyzerTM 1000(GE Healthcare)을 이용하여 20x 배율로 웰 당 2 x 10 사진을 찍었다. 모든 이미지를 동일한 조건에서 찍는다.
릴루졸 전처리로의 글루트메이트 손상
제23일(즉, 전처리 4일)에, 공동-배양물을 릴루졸과 인큐베이션하였다. 4일 후(즉, 제27일), 약물 조합을 글루타메이트 첨가 1시간 전에 첨가한 다음, 글루타메이트(60μM)를 20분 동안 첨가한다. 이후 공동배양물을 상기 언급된 바와 같이 면역형광 분석에 대해 처리한다.
결과
약물이 조합으로 사용된 경우, 단독으로 사용되었을 때 효과가 없었던 농도에서 세가지 종료점 모두에서 유의한 보호가 관찰된다. 시험된 약물 조합은 표 3에 나열되고 도 2에 예시된다. 상기 예상치못한 시너지 효과는 잠재적인 부작용이 극복될 정도로 낮은 투여량으로 약물을 사용하는 것을 가능하게 한다.
약물 조합 근육/신경 공동-배양물 내 글루타메이트 중독에 대항하는 보호 효과
바클로펜 및 시나칼세트 +
시나칼세트 및 아캄프로세이트 +
바클로펜-토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
본 발명의 약물 조합은 3가지 종료점에 대해, 시험관 내 모델에서, 글루타메이트 독성에 대한 릴루졸의 보호 효과를 향상시킨다(표 4).
약물 조합 근육/신경 공동-배양물 내 글루타메이트 중독에 대항하는 릴루졸의 보호 효과의 향상
바클로펜-시나칼세트-릴루졸 +
시나칼세트-아캄프로세이트-릴루졸 +
바클로펜-토라세마이드-릴루졸 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드-릴루졸 +
멕실레틴-시나칼세트-릴루졸 +
술프이속사졸-토라세마이드-릴루졸 +
바클로펜-아캄프로세이트-릴루졸 +
본 출원인은 본 발명의 조합이 근육/신경 공동-배양 모델에서 릴루졸 보호 효과를 강력하게 한다는 것을 발견하였다. 실제로, 릴루졸 처리된 글루타메이트 중독(intoxicated) 세포에 대한 바클로펜-아캄프로세이트 첨가는 세포에 제공되는 보호의 향상을 산출한다. 게다가, 도 5에 제시된 바와 같이, 본 출원인은 상기 향상 효과가 특히 중요한 약물 농도(아캄프로세이트 0.14nM 및 바클로펜 36nM)를 밝혀낼 수 있었다.
도 6에 예시되는 바와 같이 본 발명의 약물 조합은 릴루졸과 함께 글루타메이트 독성에 대항하여 신경근육 접합을 보호하기 위해 시너지적으로 작용한다. 특히, 간신히 효과가 있는 투여량을 사용해서도(바클로펜 및 아캄프로세이트 각각 36nM 및 0.14nM), 릴루졸 처리된 세포의 배양 배지에 바클로펜-아캄프로세이트 혼합물의 첨가는 글루타메이트 손상에 대항하는 릴루졸의 보호 효과의 거의 2배(또는 심지어 더욱)를 산출한다.
그러므로, 본 발명의 조성물은 또한 다른 ALS 치료(더욱 특히, 릴루졸) 또는 ALS 후보 치료에 대한 부가적 요법으로서 특히 효과적이다.
3. 조합 요법은 ALS 마우스 모델에서 효과적이다
형질전환 이종 마우스 B6SJL-Tg(SOD1-G93A)1Gur/J 마우스 및 WT 마우스(계통 1012, JAX)가 상기 실험 세트에서 모의 ALS에 대해 선택되었다. 질환이 있는 마우스는, 이의 내생 인간 SOD1 프로모터에 의해 지시되는 돌연변이 인간 SOD1 유전자(코돈 93에서 글리신의 알라닌으로의 단일 아미노산 치환)로 디자인된 SOD1-G93A 이식유전자를 발현한다.
동물을 표준 온도(22℃±1℃)에서 광-조절 환경(7am~8pm까지 광)으로 먹이와 물에 대해 자유롭게 접근시키며 거주시킨다. 100일령으로부터 출발하여 모든 G93A SOD1 마우스에 우리 내에 놓여진 젖은 분말화 먹이(페이스트를 형성하기 위해 몰과 혼합된 Standard Lab Diet) 및 영양 겔을 준다. 또한, 물기둥은 마우스가 바닥으로부터 쉽게 접근하도록 확장시켜 맞춰놓았다.
약물 투여
마우스에, 출생 후 60일부터 마우스가 150일령에 도달할 때까지 비히클에 희석된 후보 약물 조합으로 투여한다. 약물 후보의 희석액은 투여 시작 바로 직전에 실온에서 물로 조제한다. 릴루졸 및 약물 조합 모두를 경구 투여한다. 시클로덱스트린은 저장액(시클로덱스트린 20%)으로부터 실온에서 물에 희석된, 5%의 최종 농도로 비히클로서 사용된다. 약물 조합(10ml/kg) 및 비히클로의 처리는 60일령으로부터 시작하여 마우스가 150일령에 도달할때까지 지속한다. 약물 조합을 경구로 BID(1일 2회) 8-11am 내지 4-7pm 에 투여하였다.
마우스의 실험 설정
연구 그룹 설정시(즉, 처리된 시험 또는 통제군), 형질전환 마우스를 그룹으로 무작위로 나누는데, 마우스의 전체 한배새끼가 단일 시험 군에 배정되지 않도록 하여, 전반적인 결과에 '한배새끼 효과'를 피하도록 한다. 또한, 그룹은 수컷/암컷 비율에 대해 동등하게 균형을 이루도록 한다.
암컷 마우스를 최대 5마리의 그룹으로 거주시키고 수컷 마우스는 단독으로 거주시킨다. 마우스는 임의의 실험의 시작 전에 1시간 이상 동안 실험실에 적응하도록 둔다. 마우스를 그들의 거주 우리 내에서 수용실(colony roon)에서 실험실로 옮긴다.
체중
체중 감소는 질환 발달과 매우 밀접한 것으로 입증되었고, 질환 병기와 공동으로 쉽게 점수화된다. 마우스를 60-91일령에 매주 동일한 날에 주 1회(월), 91일(13주)령에 도달한 후에는 주 3회(월-수-금)에 칭량할 것이다.
임상 점수
SOD1-G93A 마우스의 발생을 기술하는 본래 문헌(40)에는 질환의 초기 발병(~100일) 및 40일 내 평균 종료 단계에 도달하는 영향을 받은 마우스에서 급속한 저하(전형적인 생존 130-150일)가 보고된다. 그러므로, 91일령까지는 주 1회(월), 91일(13주)령에 도달한 후에는 주 3회(월-수-금)에 하기 기재되는 바와 같은 임상 점수를 사용하여 마우스를 주의깊게 검사한다.
최초의 임상 징후는 마우스를 이들의 꼬리에 의해 공중에서 간단히 부유시킬 때 이들의 사지의 떨림 및 동요이다. 임상 점수 시스템은 1에서 5점으로 나누고; 안락사에 대한 종결점을 1로, 질환의 발병의 징후가 없거나 거의 없는 것을 5로 한다. 동물을 그들의 꼬리를 기준으로 부드럽게 들어서 떨림, 강직 및 이들의 사지를 뻗는 능력을 관찰하여 동물을 점수화한다.
점수 시스템:
Figure 112014094142346-pct00001
5 = 건강함
Figure 112014094142346-pct00002
4-5 = 대부분 건강함, 미약한 떨림, 매우 활동적임, 모든 사지의 확장
Figure 112014094142346-pct00003
4 = 가시적인 미약한 떨림, 모든 사지의 확장, 매우 활동적임
Figure 112014094142346-pct00004
3-4 = 떨림, 다소 미약한 강직이 있음, 매우 활동적임
Figure 112014094142346-pct00005
3 = 떨림, 사지의 강직, 아마도 일부 미약한 마비, 활동적임
Figure 112014094142346-pct00006
2-3 = 떨림, 부분적인 마비, 강직, 사지의 확장이 곤란함, 활동적임
Figure 112014094142346-pct00007
2 = 마비, 다소 활동적임
Figure 112014094142346-pct00008
1-2 = 뒷다리의 마비, 뒷다리 확장 불가, 동물의 활동 및 30초 내로 스스로를 바로 세울 수 있는 능력에 따라 안락사가 수행될 수 있음
Figure 112014094142346-pct00009
1 = 종결점, 동물은 스스로를 바로 세울 수 없음.
질환의 발병은 점수가 4의 질환 단계에 도달하는 경우 기록된다.
행동 시험
모든 행동 시험은 비히클 그룹 TG 마우스의 대략 70%가 상실되었을 때 20주령에서 중지한다. 상기 연령 후 남아있는 마우스는 모터 시험을 하기에는 너무 연약하고, 오직 체중 측정, 질환 병기 및 생존 점수에만 적용한다.
개방 시험
개방 시험 측정은 투여를 시작하기 전(기준선) 및 대략 제90일(13주령) 및 제110일(16주령)에 수행한다. 2-4일 내에 태어난 마우스를 개방 시험을 위해 모은다. 활동 챔버(Med Associates Inc, St Albans, VT; 27 x 27 x 20.3cm)에 IR 빔(beam)을 설치한다. 마우스를 챔버의 중앙에 두고, 이들의 행동을 10분 동안 기록한다. 움직인 거리, 수직 뒷발서기(rearing) 횟수 및 평균 속도를 기록한다.
로타로드
로타로드 시험은 투여를 시작하기 전(기준선) 및 대략 제90일(13주령) 및 제110일(16주령)에 수행한다: 2-4일 내에 태어난 마우스를 개방 시험을 위해 모은다. 1일 세션은 로타로드 장치(AccuScan Instruments, Columbus, USA) 상에서 4 RPM로 5분의 훈련 시험을 포함한다. 1시간 후, 동물을 시험 사이 간격을 30분 이상으로 하고 360초에 걸쳐 0에서 40RPM으로 변화하는 속도로 6분의 3회 연속 가속 시험에 대해 시험한다. 막대기로부터 떨어지는 대기시간을 기록한다. 360초 초과 동안 막대 상에 남아 있는 마우스는 내보내고 이들의 시간을 360초로 기록한다.
결과
조합 요법은 ALS 생체 내 모델에서 효과적이다.
질환의 개선이 본 발명의 약물 조합으로 처리된 질환 동물에 대해 관찰된다. 특히, 본 발명의 약물 조합은 질환의 상이한 병기 동안 상기 동물의 임상 점수(표 5) 및 또한 상기 행동 시험에서의 수행력(표 6)을 효과적으로 향상시킨다.
약물 조합 전반적인 임상 점수의 향상
바클로펜 및 시나칼세트 +
시나칼세트 및 아캄프로세이트 +
바클로펜-토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
약물 조합 행동 시험
수행력 개선
로타로드 시험 개방 시험
바클로펜 및 시나칼세트 + +
시나칼세트 및 아캄프로세이트 + +
바클로펜-토라세마이드 + +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 + +
멕실레틴 및 시나칼세트 + +
술프이속사졸 및 토라세마이드 + +
바클로펜 및 아캄프로세이트 + +
본 발명의 조성물은 또한 릴루졸 처리된 동물에서 질환의 과정 및 임상적인 점수의 향상에 효과적이다(표 7).
약물 조합 릴루졸 처리된 동물에서 전반적인 임상 점수의 향상
바클로펜 및 시나칼세트 +
시나칼세트 및 아캄프로세이트 +
바클로펜-토라세마이드 +
바클로펜-아캄프로세이트-토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
술프이속사졸 및 토라세마이드 +
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
참조문헌
Figure 112014094142346-pct00010
Figure 112014094142346-pct00011
Figure 112014094142346-pct00012

Claims (14)

  1. 아캄프로세이트 및 바클로펜, 또는 이들의 염 또는 서방성 제형을 포함하는, ALS의 치료용, 또는 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성근위축증(PMA), 가구마비, 진행성 연수마비, 및 전측두엽 치매 (FTD)에서 선택되는 ALS 관련 장애의 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    릴루졸, 또는 이의 염 또는 서방성 제형을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화합물이 함께, 개별적으로 또는 연속적으로 제형화되거나 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 대상에게 반복적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    릴루졸이 0.1 내지 50 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    아캄프로세이트가 50 mg/일 미만의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    아캄프로세이트가 10 mg/일 미만의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    바클로펜이 30 mg/일 미만의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 릴루졸과 교대로, 격일로 경구로 그리고 반복적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화합물이 함께 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
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