CN108420819A - 用于治疗神经障碍的新组合物 - Google Patents

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伊利娅·丘马科夫
谢尔盖·马卡罗奇金
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Abstract

本发明涉及用于治疗神经障碍的新组合物。本发明涉及用于治疗与谷氨酸盐兴奋性中毒和淀粉样β毒性相关神经障碍的组合物和方法。本发明涉及多发性硬化，阿尔茨海默病，阿尔茨海默病相关障碍，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经性疼痛，酒精性神经病，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的新型组合疗法。

Description

用于治疗神经障碍的新组合物
本申请是国际申请日为2012年3月1日、国际申请号为PCT/EP2012/053565、进入国家阶段的申请号为201280017652.5、发明名称为“用于治疗神经障碍的新组合物”的PCT申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及用于治疗神经学疾病和障碍的组合物和方法。更具体地，本发明涉及用于这样的疾病的新组合疗法，包括阿尔茨海默病及相关疾病，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，神经病，酒精中毒，戒酒，亨廷顿病和脊髓损伤。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是原型皮质痴呆，其特征在于可归因于牵涉皮质相关区域的记忆缺失以及言语障碍症(其中存在说话受损和说话理解受损的语言障碍),运用障碍(在没有运动或感觉受损下协调和进行某些目的性运动和姿势的无能)和失认症(识别物体、人物、声音、形状或味道的能力)(1-4)。
AD目前是痴呆的最常见病因。其临床特征在于缓慢进展且留下躺在床上、无节制且依赖于看护的末期患者的认知功能的完全减弱。平均在诊断后9年发生死亡(5)。
AD的发病率随着年龄显著增加。联合国人口预测估计，超过80岁的人数到2050年将达到3亿7000万。目前，据估计，50％的年龄超过85岁的人受到AD侵扰。因此，全世界超过10亿人在50年内将遭受痴呆。需要稳定护理和其他服务的巨大人数将严重影响医学、金钱和人力资源(6)。记忆缺陷是该疾病的早期特征并且涉及情景记忆(对于今天事件的记忆)。在该疾病的后期涉及语义记忆(对于语文意义和视觉意义的记忆)。AD的病理学标志包括含有β-淀粉样蛋白(Aβ)的淀粉质斑块,含有Tau的神经原纤维缠结(NFT)以及神经元和突触功能障碍和损失(7-9)。对于最近十年，已经提出关于AD的病因的两种主要假设：“淀粉样蛋白级联假设”,其说明神经变性过程是由淀粉样蛋白前体单体(APP)的异常加工触发的一系列事件(10)，以及“神经元细胞支架退化假设”(11)，其提出细胞支架变化是触发事件。解释AD进展的最广泛接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假设(12-14)并且AD研究者主要聚焦于确定与Aβ蛋白相关的毒性潜在的机制。微血管通透性和重塑、异常血管发生和血脑屏障破裂已被鉴定为有助于淀粉样蛋白级联中的APP毒性的关键事件(15)。相反，Tau蛋白比淀粉样蛋白受到来自制药工业的显著更少的关注，因为根本性和实际关注两方面。此外，突触密度变化是比另两种与认知受损最佳相关的病理学病变。
研究已经揭示，淀粉样蛋白病理学看起来以这样的神经递质特异方式进展，其中胆碱能末端看起来最脆弱，接着谷氨酸能末端并且最后通过γ-氨基丁酸能末端(9)。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学条件下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体过度激活(16)。突触间隙中的谷氨酸的异常积累导致谷氨酸受体的过度激活，这导致病理学过程并且最终导致神经元细胞死亡。这个过程，称为兴奋毒性，通常在极性和慢性神经性障碍期间在神经元组织中观察到。
变得明显的是，兴奋毒性涉及各种病因学的多种障碍的发病机制，如：脊髓损伤，中风，外伤性脑损伤，听力损失，酒精中毒和戒酒，酒精性神经病，或神经性疼痛以及神经变性疾病如多发性硬化，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，和亨廷顿病(17-19)。对于这些疾病的有效治疗的开发由于它们的发病率以及缺乏治愈性治疗而仍然是主要的公众健康问题。
靶向这种受体的不同位点的NMDAR拮抗剂已被测试以抵抗兴奋毒性。无竞争的NMDAR拮抗剂靶向离子通道孔，由此减少到突触后神经元中的钙进入。它们中的一些达到批准状态。作为一个实例，美金刚目前批准用于中度至严重阿尔茨海默病。其在其他适应症中进行临床测试，这些适应症包括兴奋毒性的组分如酒精依赖(II期)，肌萎缩侧索硬化(III期)，与帕金森病相关的痴呆(II期)，癫痫，亨廷顿病(IV期)，多发性硬化(IV期)，帕金森病(IV期)和外伤性脑损伤(IV期)。然而，这种分子对大多数阿尔茨海默病环状具有有限益处，因为它仅具有适度的针对症状的效果。限制兴奋毒性的另一种方法在于抑制谷氨酸的突触前释放。利鲁唑，目前被批准用于肌萎缩侧索硬化，在缺血和外伤性脑损伤模型中表现出鼓舞人心的结果(20-23)。其目前在早期多发性硬化、帕金森病(不显示比安慰剂更好的任何结果)以及脊髓损伤中处于II期试验测试。在1995年，该药物达到孤儿药物状态，用于治疗肌萎缩侧索硬化并且在1996年，用于治疗亨廷顿病。
WO2009/133128，WO2009/133141，WO2009/133142和WO2011/054759公开了可以用于治疗神经障碍的分子。
尽管在这个领域的积极研究，但是仍然需要用于神经性障碍并且，特别是，与谷氨酸和/或淀粉样蛋白β毒性相关的神经性障碍的替代或改进的有效疗法。本发明提供用于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的这样的神经疾病的新治疗。
发明内容
本发明的一个目的是提供新治疗方法用于治疗神经障碍。
本发明特别来源于本发明人出乎意料的发现，即托拉塞米、曲美他嗪、美西律、溴隐亭、艾芬地尔和莫西沙星单独或组合地代表治疗神经障碍的新而有效的疗法。
本发明因此提供新型组合物和方法用于治疗神经障碍，尤其是AD和相关障碍，多发性硬化(MS)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，帕金森病(PD)，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，亨廷顿病(HD)和脊髓损伤。
更具体而言，本发明涉及一种适用于治疗神经障碍的组合物，至少包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星或溴隐亭，或其盐，前药，衍生物，或缓释制剂。
本发明的另一个目的涉及一种包含选自由以下组成的组中的至少一种第一化合物：托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，或其任何化学纯度的盐，前药，衍生物，或其缓释制剂，并组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物：磺胺异噁唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特(又称西那卡塞)，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，进行同时、单独或按序给药。
本发明的另一个目的涉及一种用于治疗神经障碍的组合物，其包含至少一种选自由以下组成的组中的第一化合物：托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物：磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，进行同时、单独或按序给药。
本发明还涉及一种组合物，其包含选自至少一种由以下组成的组中的第一化合物：托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物：磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，和药用赋形剂，进行同时、单独或按序给药。
最优选的药物组合物包含1，2，3，4或5种不同的药物，甚至更优选2，3或4种。此外，上述药物组合物还可以用于与一种或多种有益于患有神经障碍的受试者的额外药物或治疗进一步组合。
本发明还涉及一种治疗神经障碍的方法，上述方法包括向需要这种治疗的受试者给药以上公开的药物或组合物。
本发明的另一个目的涉及一种治疗神经障碍的方法，上述方法包括向需要这种治疗的受试者同时、单独或按序给药以上公开的药物组合。
本发明的另一个目的涉及选自由以下组成的组中的至少一种化合物用于制备用于治疗神经障碍的药物的用途：托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭和莫西沙星，或其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂。
本发明的另一个目的涉及以上公开的药物组合用于制备治疗神经障碍的药物的用途。
本发明可以用于处于任何疾病阶段的任何哺乳动物受试者，特别是人受试者。
附图简述
对于所有附图，*：p＜0.05：显著不同于对照物(没有中毒)；″ns"：没有显著效果(ANOVA+Dunnett事后检验)
图1：在HBMEC中所选药物对于人Aβ1-42损害的预处理(预防治疗)的效果。A)用于药物筛选的实验模型的验证：10nM VEGF的1h预处理显著保护毛细血管网免受这种淀粉样蛋白损伤(相比于淀粉样蛋白中毒，+70％的毛细血管网)。所述中毒显著受阻于分别低至400nM和3.2pM剂量的托拉塞米(B)和溴隐亭(C)，然而对于上限和下限剂量没有观察到效果或效果较低。显著不同于淀粉样蛋白中毒。
图2：所选药物的预防性治疗在大鼠原代皮质细胞上对人Aβ1-42毒性分析中的LDH释放的影响。A)验证用于药物筛选的实验模型：1h雌二醇(150ng/ml)预防性治疗显著保护神经元免受这种淀粉样蛋白损伤(-70％)，这被认为是一种对神经保护的主动控制。对于所有实验，相比于载体治疗的神经元，Aβ1-42产生了显著中毒。所述中毒显著受阻于溴隐亭(40nM，-29％)(B)，曲美他嗪(40nM，-94％)(C)，艾芬地尔(600nM，-94％)(D)，美西律(3.2nM，-73％)(E)，莫西沙星(20nM，-63％)(F)。注意，对于其它药物浓度，对于上限和下限剂量没有观察到效果或效果较低。显著不同于Aβ1-42中毒。
图3：巴氯芬和托拉塞米组合疗法对β-淀粉样蛋白中毒HBMEC培养基中的毛细血管网总长度的影响。所述人体淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40％。这种中毒显著受阻于巴氯芬和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬(B)和托拉塞米(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图4：对磺胺异恶唑和托拉塞米组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网的总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40％。这种中毒显著受阻于磺胺异恶唑和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，磺胺异恶唑(B)和托拉塞米(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图5：依普利酮和托拉塞米组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网的总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40％。这种中毒显著受阻于依普利酮和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，托拉塞米(B)和依普利酮(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图6：溴隐亭和磺胺异恶唑组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网的总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40％。这种中毒显著受阻于溴隐亭和磺胺异恶唑(A)的组合而同时，在那些浓度下，溴隐亭(B)和磺胺异恶唑(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图7：阿坎酸和艾芬地尔组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于阿坎酸和艾芬地尔(A)的组合而同时，在那些浓度下，阿坎酸(B)和艾芬地尔(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图8：巴氯芬和美西律组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于巴氯芬和美西律(A)的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬(B)和美西律(C)单独对中毒没有显著影响。不同于Aβ1-42中毒。
图9：巴氯芬和曲美他嗪组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于巴氯芬和曲美他嗪(A)的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬(B)和曲美他嗪(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图10：西那卡塞特和美西律组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于西那卡塞特和美西律(A)的组合而，在那些浓度下，西那卡塞特(B)和美西律(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图11：桂利嗪和曲美他嗪组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于桂利嗪和曲美他嗪(A)的组合而同时，在那些浓度下，桂利嗪(B)和曲美他嗪(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图12：曲美他嗪和唑尼沙胺组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于曲美他嗪和唑尼沙胺(A)的组合而同时，在那些浓度下，曲美他嗪(B)和唑尼沙胺(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图13：特比萘芬和托拉塞米组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40％。这种中毒显著受阻于特比萘芬和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，特比萘芬(B)和托拉塞米(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒.
图14：西那卡塞特和美西律组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40％。这种中毒显著受阻于西那卡塞特和美西律(A)的组合而同时，在那些浓度下，西那卡塞特(B)和美西律(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图15：巴氯芬和托拉塞米组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于巴氯芬和托拉塞米的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬和托拉塞米单独对中毒没有显著影响。 显著不同于Aβ1-42中毒.
图16：托拉塞米和磺胺异恶唑组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于磺胺异恶唑和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，托拉塞米(B)和磺胺异恶唑(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图17：莫西沙星和曲美他嗪组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和曲美他嗪(A)的组合。附加莫西沙星容许比单独曲美他嗪(C)观察到的效果增加100％，而同时，在相同浓度下，单独莫西沙星(B)对中毒并未有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图18：莫西沙星和巴氯芬组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和巴氯芬(A)的组合而同时，在那些浓度下，莫西沙星(B)和巴氯芬(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图19：莫西沙星和西那卡塞特组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和西那卡塞特(A)的组合而同时，在那些浓度下，莫西沙星(B)和西那卡塞特(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图20：莫西沙星和唑尼沙胺组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和唑尼沙胺(A)的组合。附加莫西沙星容许比单独唑尼沙胺(C)观察到的效果增加81％而同时，在相同浓度下，单独的莫西沙星(B)对中毒没有显著影响。 显著不同于Aβ1-42中毒。
图21：莫西沙星和磺胺异恶唑组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和磺胺异恶唑(A)的组合而同时，在那些浓度下，莫西沙星(B)和磺胺异恶唑(C)单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图22：美西律(MEX)和艾芬地尔(IFN)组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于美西律25.6pM和艾芬地尔24nM的组合而同时，在那些浓度下，美西律和艾芬地尔单独对中毒没有显著影响。显著不同于Aβ1-42中毒。
图23：巴氯芬(BCL)和托拉塞米(TOR)组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的皮层神经元中的神经突网络总长度的影响。所述人淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过15％。这种中毒显著受阻于阿坎酸和巴氯芬的组合；而且这种组合容许增强神经突生长。显著不同于Aβ1-42中毒。
图24：西那卡塞特和美西律组合疗法对神经皮层细胞抗谷氨酸盐毒性的影响。谷氨酸盐中毒显著受阻于西那卡塞特(64pM)和美西律(25.6pM)的组合而同时，在那些浓度下，西那卡塞特和美西律单独对中毒没有显著影响。显著不同于谷氨酸盐中毒；(ANOVA+Dunnett事后检验)。
图25：磺胺异恶唑和托拉塞米组合疗法抗谷氨酸盐毒性对神经皮层细胞的影响。谷氨酸盐中毒显著受阻于磺胺异恶唑(6.8nM)和托拉塞米(400nM)的组合而同时，在那些浓度下，磺胺异恶唑和托拉塞米单独对中毒没有显著影响。显著不同于谷氨酸盐中毒；(ANOVA+Dunnett事后检验)。
图26：托拉塞米(TOR)预防性治疗对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性分析中的LDH释放的影响。Aβ1-42相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。所述中毒显著受阻于托拉塞米(200nM，-90％)◇：p＜0.0001：显著不同于Aβ1-42中毒。
图27：阿坎酸及其衍生物高牛磺酸预防性治疗对大鼠原代皮质细胞上的人Aβ1-42毒性分析中的LDH释放的对比。Aβ1-42相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。所述中毒显著同等受阻于高牛磺酸和阿坎酸(99％，8nM)。◇：p＜0.0001：显著不同于Aβ1-42中毒。
本发明的详细描述
本发明提供用于治疗神经障碍的新组合物。本发明公开了药物的新用途或新药物组合，其允许有效矫正这样的疾病并且可以用于患者治疗。本发明适用于治疗任何神经障碍，无论是中枢或周围，特别是其中涉及淀粉样蛋白或谷氨酸盐兴奋性中毒的障碍。这种障碍的具体实例包括神经变性疾病如阿尔兹海默症和相关的障碍，多发性硬化(MS)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，帕金森病(PD)，亨廷顿病(HD)，或其它神经障碍如神经病(例如，酒精性神经病或神经性疼痛)，酒精中毒或戒酒和脊髓损伤。神经病是指其中周围神经系统的神经受损的病症，这包括通过遗传因子、炎性疾病或由化学物质包括药物(长春新碱，奥沙利铂，乙醇)引发的周围神经系统的损伤。神经病的治疗还包括神经性疼痛的治疗。
本发明尤其适用于治疗AD及相关障碍。在本发明上下文中，术语“AD相关的障碍”包括AD型的老年性痴呆(SDAT)，路易斯体痴呆，血管性痴呆，轻度认知受损(MCI)和年龄相关性记忆缺陷(AAMI)。
如本文中使用的，“治疗”包括治疗，防止，预防，延迟或减少由上述疾病或障碍或其病因激发的症状。术语治疗特别包括控制疾病进展和相关症状。术语治疗尤其包括在所治疗的对象中i)针对由淀粉样蛋白β引起的毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟，和/或ii)对谷氨酸盐兴奋毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟。术语治疗还指认知症状的改善或神经元细胞的保护。
在本发明上下文中，具体化合物的名称意味着不仅包括具体命名的分子，而且还包括任何纯度的任何药用盐、水合物、衍生物(例如，酯，醚)，异构体，外消旋体，配对物，或其前药。
正如本文中所用的术语“前药”是指本发明化合物的任何功能性衍生物(或前体)，其在向生物系统给药时，其作为例如自发化学反应、酶、催化化学反应和/或代谢化学反应的结果而产生所述化合物。相比所得药物，前药通常是无活性或活性较低并且可以例如用来改善药物的生理化学性质，将药物靶向特定组织，改善药物的药代学和药动学性质和/或减少不需要的副作用。顺从前药设计的一些常见官能团包括但不限于羧基，羟基，胺基，磷酸/膦酸基和羰基。通常经由这些基团改性产生的前药包括但不限于酯类，碳酸酯(盐)类，氨基甲酸酯类，酰胺类和磷酸酯(盐)类。用于选择合适前药的具体技术指南是公知常识(24-28)。此外，前药的制备可以通过本领域技术人员已知的常规方法完成。可以用来合成其他前药的方法描述于大量关于该主题的综述(25；29-35)。例如，普阿氯芬(ArbaclofenPlacarbil)列于ChemID plus Advance数据库(http：//chem.sis.nlm.nih.gov/ chemidplus/)而普阿氯芬是熟知的巴氯芬的前药(36；43)。
术语化合物的“衍生物”包括与所述化合物功能和/或结构相关的任何分子，如这样的化合物的酸，酰胺，酯，醚，乙酰化变体，羟基化变体，或烷基化(C1-C6)变体。术语衍生物还包括失去了如上列出的一个或多个取代基的结构相关化合物。例如，高牛磺酸是阿坎酸的去乙酰化衍生物。化合物的优选衍生物是具有与所述化合物的显著程度的相似性的分子，如通过已知的方法确定的。类似化合物连同它们与母体分子的相似性指数可以发现于大量数据库如PubChem(http：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/)或药物库(http：// www.drugbank.ca/)。在一个更优选的实施方式中，衍生物应该具有与母体药物大于0.4，优选大于0.5，更优选大于0.6，甚至更优选大于0.7的谷本(Tanimoto)相似性指数。Tanimoto相似性指数广泛用来测量两种分子之间的结构相似性程度。Tanimoto相似性指数可以通过可在线获得(http：//www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)的软件如the SmallMolecule Subgraph Detector(37-38)计算。优选衍生物应在结构和功能上与母体化合物相关，即它们还应保留母体药物的至少部分活性，更优选它们应针对Aβ或谷氨酸毒性具有保护活性。
术语衍生物还包括药物的代谢物，例如，在施用至有机物后，通常通过专门的催化系统，由所述药物的(生化)改性或加工产生，并且其显示或保留药物的生物学活性的分子。代谢物已被公开为负责母体药物的大部分治疗作用。在一个具体实施方式中，如本文所用的，“代谢物”是指保留母体化合物的至少部分活性，优选针对Aβ毒性或谷氨酸毒性具有保护活性的改性或加工药物。代谢产物的实例包括托拉塞米源自所述药物肝脏代谢的羟基化形式(药物银行数据库(39)。
术语“盐”是指本发明的化合物的药用和相对无毒的、无机或有机酸加成盐。药学盐形成包括用对抗离子配对酸性、碱性或两性离子药物分子以生成该药物的盐形式。在中和反应中可以使用广泛的各种各样的化学物质。本发明的药用盐因此包括通过使主要化合物(充当碱)与无机或有机酸反应以形成盐获得的那些盐，例如，乙酸、硝酸、酒石酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸的盐。本发明的药用盐还包括那些，其中主要化合物充当酸并且与适当碱反应以形成例如钠、钾、钙、镁、铵或胆碱盐。尽管所给出的活性成分的大多数盐是生物等价物，但是其中一些可以具有增加的溶解度或生物利用度性质。现在盐选择是药物开发过程中的普通标准操作，如由H.Stahl和C.GWermuth在他们的手册中教导的(40)。
术语“组合”或“组合治疗/疗法”是指其中至少有两种或多种药物是共同给药于受试者而引起生物效应的治疗。在根据本发明的组合疗法中，所述至少两种药物可以一起或分开，同时或按序给药。此外，所述至少两种药物可以通过不同的路径和方案进行给药。因此，尽管它们可以一起配制，但组合的药物也可以分开配制。
正如实例中的公开，托拉塞米，曲美他嗪，美西间律，艾芬地尔，溴隐亭和莫西沙星对涉及神经障碍的生物过程有很强的意想不到的作用。此外，这些化合物在体内也显示出对这种疾病症状非常有效的矫正能力。这些分子，单独或组合疗法，因此，代表治疗神经障碍，如阿尔茨海默病，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，脊髓损伤的新方法。这些药物与其它选定的化合物的组合(见表2)是特别有利的，因为它们以单种药物基本上无效的剂量产生了令人惊讶而意想不到的协同效应。此外，由于其功效，本文中公开的药物组合能够在低剂量下使用，这是又一个非常重大的优势。
在这方面，在具体实施方式中，本发明涉及治疗AD，AD相关障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤而至少包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭，或莫西沙星，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂的组合物。
在下面的表1中提供了这些化合物每个的具体CAS号。表1按照非限制性的方式也引述了本发明组合物中使用的这些化合物常见的盐，外消旋体，前药，代谢产物或衍生物。
表1
以上分子可以单独使用，或优选，在组合物疗法中提供最有效的临床受益。在这个方面，在一个优选实施方式中，本发明涉及治疗神经障碍，优选AD，AD相关的障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的组合物，包含与选自以下至少一种不同化合物组合的任何一种以上所述的化合物：磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星，溴隐亭或托拉塞米，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂。
以下表2中提供了不同于表1中的化合物的这些其它独特化合物每一种的具体CAS号。
表2
巴氯芬前药的具体实例提供于文献Hanafi et al，2011(41)中，尤其是巴氯芬酯及巴氯芬酯氨基甲酸盐，对于靶向CNS特别令人感兴趣。因此，这种前药尤其适合本发明的组合物。如前面提到的普阿氯芬也是一个众所周知的前药，而因此可以用于代替本发明组合物中的巴氯芬。巴氯芬的其他前药能够在以下专利申请中找到：WO2010102071，US2009197958，WO2009096985，WO2009061934，WO2008086492，US2009216037，WO2005066122，US2011021571，WO2003077902，WO2010120370。
阿坎酸有用的前药如泛酸酯新戊基磺酰基酯，阿坎酸的新戊基磺酰基酯前药或保护的羧化新戊基磺酰基酯前药都明显列于WO2009033069，WO2009033061，WO2009033054，WO2009052191，WO20090330/9，US 2009/0099253，US 2009/0069419，US 2009/0082464，US2009/0082440和US 2009/0076147中。
在一个优选实施方式中，本发明涉及适用于治疗需要这种治疗的受试者的神经障碍的组合物，包含：
-选自以下的至少一种第一化合物：托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭和莫西沙星其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，与以下化合物的组合
-选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物：磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂。
在一个具体实施方式中，本发明涉及这些药物或组合物治疗需要这种治疗的受试者中AD或相关障碍的用途。
在一个具体实施方式中，本发明涉及这些药物或组合物治疗需要这种治疗的受试者中的MS，PD，ALS，HD，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的用途。
正如实施例中的公开，使用一种或多种以上列出的药物的组合物疗法导致有效矫正阿尔茨海默病和其它神经系统疾病。正如在实验部分所示，至少包含托拉塞米，曲美他嗪，美西间律，艾芬地尔，溴隐亭，莫西沙星的组合物提供根本性治疗和生物效应而防止淀粉样β(Aβ)蛋白质或肽对人体细胞的毒性作用。另外，在体内，这些组合物导致认知症状改善，以及抑制了由Aβ中毒引发的分子途径，其中谷氨酸盐产生兴奋性中毒。因此，它们代表治疗这种疾病的有效新方法。实验部分进一步表明，上述组合物在以下方面也有效：i)协同保护在体外神经细胞免受谷氨酸盐毒性，和ii)赋予谷氨酸盐兴奋性中毒相关的疾病的体内模型临床受益。
更优选药物本发明的组合物可以包括1，2，3，4或5种不同的药物，更优选2，3或4种不同的药物用于组合治疗需要这种治疗的受试者中的阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，高清，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤。在一个优选实施方式中，本发明的药物进行组合，单独或按序给药，才能提供最有效的疗效。
在一个具体实施方式中，所述组合物包含(i)托拉塞米and(ii)一种化合物选自溴隐亭，巴氯芬，磺胺异恶唑，依普利酮或特比萘芬，或盐，前药，衍生物，或所述化合物(i)和(ii)的缓释制剂。
在另一具体实施方式中，所述组合物包含(i)曲美他嗪和(ii)一种选自巴氯芬，桂利嗪，唑尼沙胺，或莫西沙星，或其盐，前药，衍生物的化合物，或所述的化合物(i)和(ii)的缓释制剂。
根据进一步的具体实施方案中，组合物包括(i)莫西沙星及(ii)一种化合物选自巴氯芬，西那卡塞特，唑尼沙胺，磺胺异恶唑，或曲美他嗪，或它的盐，前药，衍生物的化合物，或所述化合物(i)和(ii)的持续释放制剂。
在又一具体实施方案中，组合物包括：(i)美西间律及(ii)的化合物选自巴氯芬，西那卡塞特，艾芬地尔，或左西孟旦，或盐，前药，衍生，或所述化合物(i)和(ii)的持续释放制剂。
根据另外的具体实施方式，所述组合物包含(i)莫西沙星和(ii)一种选自巴氯芬，西那卡塞特，唑尼沙胺，磺胺异恶唑，或曲美他嗪，或盐，前药，衍生物的化合物，或所述化合物(i)和(ii)的缓释制剂。
在另一还有的具体实施方式中，所述组合物包含(i)美西律和(ii)一种选自巴氯芬，西那卡塞特，艾芬地尔，或左西孟旦或盐，前药，衍生物的化合物，或所述化合物(i)和(ii)的缓释制剂。
一个具体实施方式也涉及的组合物包含(i)艾芬地尔和(ii)一种选自阿坎酸，左西孟旦，或美西律或盐，前药，衍生物的化合物，或所述化合物(i)和(ii)的缓释制剂。
本发明的优选组合物，用于治疗神经障碍如阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤，包含以下药物组合之一，用于组合，分开或按序给药：
-巴氯芬和托拉塞米，
-依普利酮和托拉塞米，
-阿坎酸和艾芬地尔，
-巴氯芬和美西律，
-巴氯芬和曲美他嗪，
-溴隐亭和磺胺异恶唑，
-西那卡塞特和美西律，
-桂利嗪和曲美他嗪，
-磺胺异恶唑和托拉塞米，
-曲美他嗪和唑尼沙胺，
-左西孟旦和美西律，
-左西孟旦和艾芬地尔，
-左西孟旦和曲美他嗪，
-左西孟旦和莫西沙星，
-特比萘芬和托拉塞米，
-莫西沙星和曲美他嗪，
-莫西沙星和巴氯芬，
-莫西沙星和西那卡塞特，
-莫西沙星和唑尼沙胺，
-莫西沙星和磺胺异恶唑，或
-美西律和艾芬地尔.
根据本发明包含至少3种化合物的组合而用于组合、分开或按序给药的优选组合物的实例，提供如下：
-巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米，
-巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米，
-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米，
-左西孟旦和巴氯芬和曲美他嗪，
-左西孟旦和氨基己酸和曲美他嗪，
-左西孟旦和特比萘芬和曲美他嗪，或
-左西孟旦和磺胺异恶唑和曲美他嗪。
根据本发明包含至少四种化合物的组合并用于组合、分开或按序给药的优选组合物的实例，提供如下：
-磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺，
-磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特，
-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和乙胺嗪，或
-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和艾芬地尔。
正如在实验部分中的公开，本发明的上述组合疗法导致对抗Aβ毒性的很强神经保护作用并在行为表现和体内生物化学分析中给予了积极结果。所述结果表明，本发明的组合物i)有效矫正了Aβ蓄积体内引发的分子途径和ii)导致患病动物中观察到作为神经元存活或突触完整性的神经生理损伤的改善。此外，所述提出的结果也表明，上述组合疗法对谷氨酸盐兴奋性中毒，各种神经系统疾病如AD的途径被牵连，MS，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，HD，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤中牵涉的途径具有重要的协同神经保护作用(图24和图25，表8)。这些疗法在这些疾病的体内或体外模型中给予了积极的结果。此外，体内结果还表明，本发明的组合物能够有效恢复血脑屏障的完整性，这在一些神经系统疾病中受损是众所周知的。
因此，本发明的目的也在于以上定义的用于治疗神经障碍如阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，帕金森病(PD)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，HD，神经病(例如酒精性神经病或神经性疼痛)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的组合物。
本发明的再一个目的在于如上文所定义的用于制备治疗神经障碍如阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，帕金森病(PD)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，HD，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤药物的组合物的用途。
本发明还提供了一种治疗神经障碍如阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，HD，PD，ALS神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的方法，包括像需要这种治疗的试受者给药有效量的以上公开的组合物。
正如先前所示，在本发明的组合治疗或组合物中的所述化合物可以一起或分开配制，并一起、分开或按序和/或重复给药。
在这方面，本发明的具体目标是治疗试受者中的AD，AD相关障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的方法，包括同时、分开或按序向需要这种治疗的试受者给药，有效剂量的以上公开的组合物。
在一个优选实施方式中，本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者中的阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的方法，包括像试受者给药有效剂量的托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭或莫西沙星，或其盐或前药或衍生物或缓释制剂，优选按照以上公开组合。
在另一实施方式中，本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者中的阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的方法，包括同时，分开或按序向所述试受者给药选自以下化合物组成的组中的至少一种第一化合物：托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭和莫西沙星盐，前药，衍生物，或其任何制剂，并组合至少一种不同于所述第一化合物而选自磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星盐，前药，衍生物，或其任何制剂的第二化合物。
在还有的实施方式中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病(AD)，AD相关障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的方法，包括向需要这种治疗的试受者给药，选自以下化合物组成组中的至少一种第一化合物：托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭和莫西沙星盐，前药，衍生物，或其任何制剂，并组合至少一种不同于所述第一化合物而选自磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星盐，前药，衍生物，或其任何制剂的第二化合物。
尽管根据所述试受者或特定条件在体内和体外非常有效，但本发明的方法和组合物可以结合有益于受试者中所治疗的神经系统疾病的其他药物或治疗使用。在这方面，在一个具体实施方式中，根据本发明的所述药物或组合物可以进一步组合银杏叶提取物。合适的提取物包括，但不限于，银杏叶提取物，改进的银杏叶提取物(例如，富含于活性成分或减少污染物)或任何含有银杏叶提取物的药物。
银杏叶提取物可以用于至少包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔和莫西沙星的组合物。
在优选的实施方式中，银杏叶提取物与以下药物组合任意之一组合：
-阿坎酸和艾芬地尔，
-巴氯芬和美西律，
-巴氯芬和托拉塞米，
-巴氯芬和曲美他嗪，
-溴隐亭和磺胺异恶唑，
-西那卡塞特和美西律，
-桂利嗪和曲美他嗪，
-依普利酮和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和托拉塞米，
-曲美他嗪和唑尼沙胺，
-左西孟旦和美西律，
-左西孟旦和艾芬地尔，
-左西孟旦和曲美他嗪，
-左西孟旦和莫西沙星，
-特比萘芬和托拉塞米，
-莫西沙星和巴氯芬，
-莫西沙星和西那卡塞特，
-莫西沙星和唑尼沙胺，
-莫西沙星和磺胺异恶唑，
-美西律和艾芬地尔，
-巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米，
-巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米，
-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺，
-磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特，
-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和乙胺嗪，
-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和艾芬地尔，
-左西孟旦和巴氯芬和曲美他嗪，
-左西孟旦和氨基己酸和曲美他嗪，
-左西孟旦和特比萘芬和曲美他嗪，或
-左西孟旦和磺胺异恶唑和曲美他嗪。
根据本发明结合药物或药物组合使用的其它疗法，可以包含一种或多种缓解阿尔茨海默病，AD相关障碍，MS，PD，ALS，HD，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤症状的药物，或能够用于保守治疗这些障碍的药物。
例如，本发明的组合能够结合多奈哌齐(CAS：120014-06-4)，加巴喷丁(CAS：478296-72-9；60142-96-3)，利凡斯的明(123441-03-2)或美金刚(CAS：19982-08-2)使用。
本发明的另一个目的涉及以上公开的化合物或化合物的组合用于生产治疗以上列出的障碍而通过组合、单独或按序向其需要的受试者给药的医药的用途。
本发明的进一步目的是制备药物组合物的方法，这种方法包括在合适赋形剂或载体中混合上述化合物。
疗法的持续时间取决于所述正治疗的疾病或障碍的阶段，所使用的组合，患者年龄和身体状况，以及患者对治疗的反应如何。所述组合的各组成部分的剂量、频率和给药方式可以独立控制。例如，一种药物可以口服给药，而第二种药物可能肌肉内给药。组合疗法可能按照包括休息期的间歇式(on-and-off)循环进行提供而使患者的身体有机会从任何如尚未不可预见的副作用恢复。这种药物也可配制在一起，而使之一次给药所有药物。
所述组合的每一种药物的施用可以通过导致所述药物的浓度的任何合适方式，该药物浓度于其他组分组合能够减轻患者病症或有效地治疗所述疾病或障碍。
尽管对于药物来说，有可能的是所述组合作为纯化学品施用，优选作为药物组合物提供它们，在本上下文中也称为药物制剂。可能的组合物包括适用于口服、直肠、局部(包括经皮、含服和舌下)，或肠胃外(包括皮下，肌肉内，静脉内和皮内)施用的那些。
更常见地，这些药物制剂以含有多个剂量单位的“患者包装”对患者开处方，或以单个包装(通常是泡罩包装)在不同治疗期期间使用的计量单位施用的其他方式。患者包装相对于传统处方具有优势，其中药剂师从整体供应的药物分开患者的供应，因为患者总是具有到容纳在患者包装中的包装说明书的进口，通常在传统处方中没有。已证实包括包装说明书改善患者与医师说明的相容性。因此，本发明进一步包括与适用于所述制剂的包装材料组合的药物制剂，如本文之前描述的。在这样的患者包装中，用于组合治疗的制剂的意图用途可以通过说明书、设施、供应、改变和/或有助于使用最适用于治疗的其他方式。这样的措施使得患者包装特别适用于和适应于用于与本发明的组合一起的治疗。
所述药物可以以任何适当的量包含于任何合适的载体物质(例如，赋形剂，载体，支撑物)中，这可以占所述组合物总重量的1wt％～99wt％。所述组合物可以按照适合于口服，肠胃外(例如，静脉内，肌内)，直肠，皮肤，鼻腔，阴道，吸入剂，皮肤(药贴)或眼给药途径的剂型提供。因此，所述组合物可以是，例如片剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，悬浮液，乳液，溶液，包括水凝胶、糊剂、软膏、霜剂、油膏，灌液，等渗递送设备，栓剂，灌肠剂，注射剂，植入剂，喷雾剂或气雾剂的凝胶的形式。
药物组合物可以根据传统医药实践配制(参见，例如，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(第20版)，A.R.Gennaro编著，Lippincott Williams &Wilkins，2000和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编著，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
根据本发明的药物组合物可以配制成在施用后立即或在施用后任何预定时间或时间期大量释放活性药物。
受控释放制剂包括(i)在延长的时间期内在身体内生成实质上恒定浓度的药物的制剂；(ii)在延长时间期内在身体内在预定延滞时间之后生成实质上恒定浓度的药物的制剂；(iii)通过伴随与活性药物物质的血浆水平的波动相关的不期望副作用的最小化下在身体中维持相对、恒定、有效的药物水平而在预定时间期期间经受药物作用的制剂；(iv)通过例如将受控释放组合物空间放置与患病组织或器官附近或之中而定位药物作用的制剂；以及(v)通过使用载体或化学衍生物使药物作用靶向以将药物递送至特定靶细胞型的制剂。
以受控释放制剂形式的药物施用在以下情况下是特别优选的，其中所述药物具有(i)窄的治疗指数(即，导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度和导致治疗作用的血浆浓度之间的差异较小；一般地，治疗指数TI定义为半数致死剂量(LD50)与半数有效剂量(ED50)的比率)；(ii)胃肠道中的窄吸收窗；或(iii)非常短的生物学半寿命使得每天期间的频繁用药以将血浆水平保持在治疗水平。
可以追随大量策略的任一种可以获得这样的受控释放，其中释放的速率优于所述药物的代谢速率。受控释放可以通过适当选择各种制剂参数和成分获得，包括例如各种类型是受控释放组合物和包衣。因此，药物用适当赋形剂配制成在施用后以受控方式释放药物的药物组合物(单个或多个单位片剂或胶囊组合物，油溶液，混悬剂，乳剂，微胶囊，微球，纳米粒子，斑贴和脂质体)。
用于口服用途的固体剂型
用于口服用途的制剂包括以与无毒药用赋形剂的混合物的本发明的组合物的片剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂或填料(例如，蔗糖，微晶纤维素，包含土豆淀粉的淀粉，碳酸钙，氯化钠，磷酸钙，硫酸钙，或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素，包含土豆淀粉的淀粉，交联羧甲纤维素钠，藻酸钠，或海藻酸)；粘合剂(例如，金合欢，海藻酸，海藻酸钠，明胶，淀粉，预凝胶化淀粉，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，或聚乙二醇)；和润滑剂，助流剂，和抗结合剂(例如，硬脂酸，二氧化硅，或滑石)。其他药用赋形剂可以是着色剂，调味剂，增塑剂，保湿剂，缓冲剂等等。
片剂可以未包衣或者它们可以通过已知的技术进行包衣，可选地延迟胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供较长时间内的持续作用。包衣可以适于以预定模式释放活性药物物质(例如，为了获得受控释放制剂)或它可以适于知道通过胃后才释放活性药物物质(肠溶衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，甲基羟基乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，丙烯酸酯共聚物，聚乙二醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮)，或肠溶衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯，虫胶，和/或乙基纤维素)。可以采用延时材料如，例如，甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
固体片剂组合物可以包括适于保护组合物免于不希望的化学变化的包衣，(例如，在活性药物物质释放之前的化学降解)。该包衣可以以与制药工艺学百科全书中描述的相同方式涂覆在固体剂型上。
几种药物可以一起混合在片剂中，或可以分隔开。例如，第一药物包含在片剂内侧上，而第二药物在外侧上，使得大部分的第二药物在第一药物释放之前被释放。
用于口服用途的制剂也可以作为咀嚼片剂，或作为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，土豆淀粉，微晶纤维素，碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊或作为其中活性成分与水或油媒介物例如液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供。粉剂和粒剂可以在以常规方式在片剂和胶囊下以上提及的成分制备。
用于口服用途的受控释放组合物可以例如构造成通过控制活性药物物质的溶解和/或扩散而释放活性药物。
溶解或扩散受控释放可以通过药物的片剂、胶囊、丸剂或粒剂制剂的适当包衣实现，或通过将药物结合到适当基质中实现。受控释放包衣可以包括上述包衣物质中的一种或多种，和/或例如，虫胶，蜂蜡，三脂蜡(glycowax)，蓖麻蜡，加拿巴蜡(carnauba wax)，硬脂醇，甘油单硬脂酸酯，甘油二硬脂酸酯，甘油棕榈酰硬脂酸酯，乙基纤维素，丙烯酸树脂，dl-聚乳酸，纤维素乙酸丁酸酯，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯，聚甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，2-羟甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯水凝胶，1，3丁二醇，甲基丙烯酸乙二醇酯，和/或聚乙二醇。在一种受控释放基质制剂中，基质材料也可以包括例如，水合甲基纤维素，加拿巴蜡和硬脂醇，卡波普(carbopol)934，硅酮，甘油三硬脂酸酯，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯，聚氯乙烯，聚乙烯和/或卤代氟碳。
含有一种或多种所要求保护的组合的药物的受控释放组合物也可以为漂浮片剂或胶囊形式(即，在口服施用后，在胃内容物上方漂浮一定时间的片剂或胶囊)。药物的漂浮片剂制剂可以通过对药物与赋形剂和20-75％w/w的水解胶体如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维的混合物进行造粒而制备。所获得的颗粒然后可以压缩成片剂。在接触胃液后，该片剂在其表面周围形成基本上不透水的凝胶屏障。这种凝胶屏障参与将密度维持小于1，由此允许该片剂可以保持漂浮在胃液中。
用于口服施用的液体
通过添加水而适用于制备水混悬液的粉剂、可分散粉剂或粒剂是方便的用于口服施用的剂型。作为混悬液的制剂提供在具有分散或润湿剂、悬浮剂、以及一种或多种防腐剂的混合物中的活性成分。合适的悬浮剂是例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，海藻酸钠等等。
肠胃外组合物
药物组合物可以还可以通过注射、灌注或植入(静脉内，肌肉内，皮下等)在含有常规、无毒药用载体和佐剂的剂型、制剂中或经由合适递送装置或植入物中肠胃外地施用。这样的组合物的配置和制备对于药物制剂领域的技术人员是熟知的。
用于肠胃外用途的组合物可以以单位剂型提供(例如，在单剂量安剖中)，或在含有多个剂量的小瓶中并且其中可以添加适当防腐剂(参见以下)。所述组合物可以为溶液、悬浮液、乳液、灌注装置或用于植入的递送装置的形式，或它可以作为要用水或其他合适媒介物在使用前重建的干燥粉末提供。除了活性药物，所述组合物可以包括适当胃肠外可接受的载体和/或赋形剂。活性药物可以结合到微球、微胶囊、纳米粒子、脂质体等中用于受控释放。所述组合物可以包括悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH-调节剂和/或分散剂。
根据本发明的药物组合物可以我适于无菌注射的形式。为了制备这样的组合物，适当活性药物溶解或悬浮在胃肠外可接受的液体媒介物。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用水，通过加入适量的盐酸、氢氧化钠或适当缓冲剂调节至适当pH的水、1，3-丁二醇、林格溶液和等张氯化钠溶液。含水制剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。在其中药物中的一种仅难溶或微溶于水的情况下，可以添加溶解增强剂或增溶剂，或者溶剂可以包括10-60％w/w的丙二醇等。
受控释放胃肠外组合物可以为含水悬浮液、微球、微胶囊、磁性微球、油溶液、油悬浮液或乳液的形式。可替换地，活性药物可以结合到生物相容性载体、脂质体、纳米粒子、植入物或灌注装置。用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如生物可降解/生物可侵蚀聚合物如聚催乳激素、聚-(氰基丙酸异丁酯)，聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺(glutamnine))。当配制受控释放胃肠外制剂时可以使用的生物相容性载体是碳水化合物(例如，糊精)，蛋白质(例如，白蛋白)，脂蛋白，或抗体。用于植入物中的材料可以是非生物可降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或生物可降解的(例如，聚(己内酯)，聚(乙醇酸)或聚(原酸酯))。
可替换途径
尽管较不优选且较不方便，但是可以考虑其他使用途径，并因此其他制剂。在这方面，对于直肠施加，用于组合物的合适剂型包括栓剂(乳剂或混悬剂类型)以及直肠明胶胶囊(溶液或混悬剂)。在典型栓剂制剂中，活性药物与适当药用栓剂基质如可可脂、酯化脂肪酸、甘油化明胶和各种水溶性或可分散性基质如聚乙二醇组合。可以结合各种添加剂、增强剂或表面活性剂。
药物组合物还可以局部地施用到皮肤上以在含有常规无毒的药用载体和赋形剂的剂型或制剂的经皮吸收，包括微球和脂质体。所述制剂包括霜剂，软膏剂，洗剂，搽剂，凝胶，水凝胶，溶液，混悬剂，贴剂(sticks)，喷雾剂，糊剂，硬膏剂，及其他种类的透皮药物递送系统。药用载体或赋形剂可以包括乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂，穿透促进剂、凝胶形成剂、软膏基质、芳香剂，和皮肤防护剂。
防腐剂、保湿剂、穿透增强剂可以是对羟基苯甲酸类(parabens)，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，和苄烷铵、甘油、丙二醇、脲等。
用于局部施用于皮肤上的上述药物组合物也可以连同施用到要治疗的身体部分上或附近进行试验。所述组合物可以适于直接施用或借助于特殊药物递送装置如敷料或可替换地硬膏剂、垫子、海绵或其他形式的适当柔性材料施加。
治疗的剂量和持续时间
应当理解，所述组合的药物可以相伴地，在相同或不同药物制剂中，或依次地施用。如果有顺序施用，施用第二(或另外的)活性成分的延时不应失去活性成分的组合的有效作用的益处。对于根据本说明书的组合的最低要求是所述组合应用于组合物使用，具有活性成分的组合的有效作用的益处。组合的所需用途可以通过设施、供应品、适应和/或其他装置推断以有助于使用根据本发明的组合。
尽管本发明的活性药物可以以分开的剂量施用，例如每天两次或三次，但是组合中的各个药物的单个日剂量是优选的，其中单个药物组合物(单位剂型)中的所有药物的单个日剂量是最优选的。
术语“单位剂型”是指物理分离的单位(如胶囊，片剂，或加载注射器圆柱体)，适合作为单一剂量用于人受试者，每个单位含有预定量的活性材料或联合所需药物载体经计算产生期望治疗效果的材料。
给药一般会重复进行。这可以是几天至几年内每日一次至几次，而甚至可以是患者的一生。大多数情况下指示长期或至少周期性重复的长期给药。
此外，关于具体患者的药物基因组学(基因型对药代动力学，药效学或治疗效能分布曲线的影响)信息可能会影响使用的剂量。
除了在反应特殊损伤情况时可能需要更高的剂量，所述组合中每种药物的优选剂量通常所处的剂量范围不会超过常常处方开具的长期维持治疗或临床3期证明安全的那些范围。
本发明的一个显著优势在于，每种化合物可以在组合疗法中以低剂量使用，同时在组合中对患者产生实质性临床益处。所述组合疗法可以事实上在其中化合物具有单个地低或没有效果的剂量下是有效的。因此，本发明的特定优势在于利用每种化合物的最适度以下剂量的能力，即，低于通常规定的治疗剂量，优选为1/2的治疗剂量，更优选1/3，1/4，1/5，或甚至更优选1/10的治疗剂量的剂量。在特定实施例中，使用低至1/20，1/30，1/50，1/100，或甚至更低的治疗剂量的剂量。
在这种次最佳剂量下，所述化合物单独基本上是无效的，而根据本发明的组合是完全有效的。
优选的剂量对应于通常规定长期维持治疗的剂量的1％～50％。
最优选的剂量可以对应于通常规定长期维持治疗的剂量的1％～10％。
以下提供本发明药物剂量的具体实例：
-溴隐亭口服，约0.01至10mg/天，优选低于5mg/天，更优选低于2.5mg/天，甚至更优选低于1mg/天，这样的剂量尤其适用于口服给药，
-艾芬地尔口服，约0.4至6mg/天，优选低于3mg/天，更优选低于1.5mg/天，甚至更优选低于0.75mg/天，这样的剂量尤其适用于口服给药，
-美西律口服，约6至120mg/天，优选低于60mg/天，更优选低于30mg/天，甚至更优选低于15mg/天，这样的剂量尤其适用于口服给药，
-莫西沙星口服，约4至40mg/天，优选低于20mg/天，更优选低于10mg/天，甚至更优选低于5mg/天，这样的剂量尤其适用于口服给药，
-托拉塞米口服，约0.05至4mg/天，优选低于2mg/天，更优选低于1mg/天，甚至更优选低于0.5mg/天，这样的剂量尤其适用于口服给药，
-曲美他嗪口服，约0.4至6mg/天，优选低于3mg/天，更优选低于1.5mg/天，甚至更优选低于0.75mg/天，这样的剂量尤其适用于口服给药，
-阿坎酸口服，约1至400mg/天，
-氨基己酸口服，约0.1g至2.4g/天，
-巴氯芬口服，约0.15至15mg/天，
-乙胺嗪口服，约0.6至600mg/天，
-西那卡塞特口服，约0.3至36mg/天，
-桂利嗪口服，约0.6至23mg/天，
-依普利酮口服，约0.25至10mg/天，
-来氟米特口服，约0.1至10mg/天，
-左西孟旦口服，约0.04至0.8mg/天，
-磺胺异噁唑口服，约20至800mg/天，
-舒洛地昔口服，约0.05至40mg/天，
-特比萘芬口服，约2.5至25mg/天，
-唑尼沙胺口服，约0.5至50mg/天。
应当理解，实际施用的药物的量由医师依照相关情形确定，包括要治疗的病症或多种病症，要施用的确切组合物、个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重度，以及所选的使用途径。因此，以上剂量范围用于提供一般指导和对于本文教导的支持，但不用了限制本发明的范围。
给出以下实施例用于举例说明的目的而不是限制的目的。
实施例
动物的照料和管理以及实验依照I.A.S.P.(1983)的研究和伦理问题委员会(Committee for Research and Ethical Issue of the I.A.S.P.(1983))的指南进行。
A)Aβ毒性相关疾病的治疗
在此一系列实验中，已测试了候选组合它们防止或减少人Aβ1-42的毒性作用。Aβ1-42是构成在来自受AD侵袭的人患者的活组织检查中发现的聚集体的全长肽。该作用决定于各种细胞型，以进一步记载所述组合在体外模型中的活性，其例示了AD的不同生理学特征。还在小鼠模型中进行体内研究以通过评价所述组合对以下的作用来确认此保护作用：i)动物的认知性能和ii)AD的分子标识(细胞凋亡诱导，氧化性应激诱导，炎症路径诱导)。
I.所述化合物防止人体Aβ1-42的毒性
I.1.人脑微血管内皮细胞模型中抗Aβ1-42的毒性的保护作用
人脑微血管内皮细胞培养基用于研究候选化合物对Aβ1-42毒性提供的保护作用。
人脑微血管内皮大脑细胞(HBMEC，ScienCell细胞编号：1000，在第10传代冷冻)在+37℃的水浴中快速解冻。将上清立即放入9ml含有10％的胎牛血清(FCS；GIBCO ref10270-106)的达尔伯克(Dulbecco)改良伊格尔(Eagle)培养基(DMEM；Pan Biotech编号：P04-03600)。细胞悬浮液在+4℃以180xg离心10min并且沉淀物悬浮在CSC无血清培养基(CSC无血清，细胞系统，Ref：SF-4Z0-500-R，批次51407-4)，其具有1.6％的无血清RocketFuel(细胞系统，Ref：SF-4Z0-500-R，批次54102)，2％的青霉素10.000U/mi和链霉素10mg/ml(PS；Pan Biotech ref：P06-07100批次133080808)，并以密度20 000细胞/孔接种在96孔板(基质胶层生物涂层血管发生系统，BD，Ref 354150，批次A8662)，最终体积为100μl。在基质胶支持上，内皮大脑细胞自发地开始毛细血管网形态发生的过程(33)。
每种条件下实施三个独立培养基，每种条件6个孔。
候选化合物和人淀粉样蛋白-β1-42的处理
简而言之，Aβ1-42肽(Bachem，编号：H1368批次：1010533)以20μM(母液)在定义培养基中重建并在黑暗中在+37℃缓慢振荡3天。对照培养基在相同条件下制备。
在3天后，人淀粉样蛋白肽在HBMEC上以在对照培养基中稀释的2.5μM使用(最佳温育时间)。在基质胶上HBMEC接种后2小时加入Aβ1-42肽进行18小时温育。
在基质胶上HBMEC接种后1小时，试验化合物和VEGF—165溶解在培养基(+0.1％DMSO)中，然后在Aβ1-42施加前用HBMEC预温育1小时(最终体积/培养孔为100μl)。试验化合物或VEGF温育后1小时(在基质胶上细胞接种后两小时)，在试验化合物或VEGF存在下，将100μl的Aβ1-42肽加入至在对照培养基中稀释的最终浓度为2.5μM(以200μl总体积/孔)，以避免进一步的药物稀释。
培养基孔板的组织化
已知是VEGF-A的促血管形成亚型的VEGF-165用于此研究中的所有实验作为参考化合物。VEGF-165是牵涉血管形成的最丰富VEGF亚型之一。VEGF以10nM用作参考试验化合物(图1)。
评估以下条件：
●阴性对照：单独的培养基+0.1％DMSO
●中毒：淀粉样蛋白-β1-42(2.5μM)for 18h
●阳性对照：VEGF-165(10nM)(1种参考化合物/培养)在Aβ1-42(2.5μM)添加前1h，持续18h温育时间。
试验化合物：试验化合物，在Aβ1-42(2.5μM)添加前1h，持续18h温育时间。
毛细管网络的量化
每孔，在透光下使用InCell AnalyzerTM 1000(GE Healthcare)用4x镜头摄取2张图片。所有照片在相同条件下摄取。血管发生网络的分析使用Developer软件(GEHealthcare)进行。评估毛细血管网的总长度。
数据处理
所有的值都表示为3个培养基的平均值±s.e.平均值(n＝6％/条件)。在不同条件下实施ANOVA完成统计分析，接着在其容许时(Statview软件版本5.0)进行Dunnett检验。插入图上的值(作为％)显示淀粉样蛋白毒性演化。事实上，所述淀粉样蛋白毒性作为100％选取而所述测试化合物的作用作为此淀粉样蛋白的毒性的％进行计算。
结果
结果如图1所示。它们证实，所述单独测试的药物，对由Aβ肽1-42引起的毒性诱导大量的保护作用：
-托拉塞米，例如，400nM低剂量，诱导强保护作用；
-溴隐亭，例如，3.2nM低剂量，诱导强保护作用。
这些结果还表明，出乎意料的是，上限或下限药物浓度对比于以上提及的药物浓度，在该模型中对于Aβ1-42毒性可能变差或相当少至没有影响。
1.2在原发性皮质神经元细胞上抗Aβ1-42毒性的保护作用
测试化合物和人体淀粉样-Aβ1-42的处理
大鼠皮质神经元如由Singer等所述进行培养(47)。简言之，15天孕期的怀孕雌大鼠通过颈椎脱位处死(大鼠Wistar)并且从子宫取出胎儿。取出皮层并置于含有2％的青霉素10.000U/ml和链霉素10mg/ml以及1％的牛血清白蛋白(BSA)的Leibovitz(L15)的冰冷介质中。皮层在37℃(0.05％)通过胰蛋白酶离解20min。反应通过加入含有DNA酶1 II级和10％的胎牛血清(FCS)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)终止。然后细胞通过3次连续通过10ml吸液管机械地离解并在+4℃以515x g离心10min。抛弃上清并将细胞沉淀物再悬浮在确定培养基中，该确定培养基由补充有B27(2％)的Neurobasal、L-谷氨酰胺(0.2mM)、2％的PS溶液和10ng/ml的BDNF组成。存活细胞使用台盼蓝不相容试验在Neubauer血细胞计数器中计数。细胞以密度为30 000细胞/孔接种在96孔板中(孔用聚-L-赖氨酸(10μg/ml)预涂覆)并在+37℃在加湿空气(95％)/CO2(5％)气氛中进行培养。
简言之，Aβ1-42肽以40μM(母液)在确定培养基中重建并在黑暗中在+37℃缓慢振荡3天。对照培养基在相同条件下制备。
在3天后，该溶液在原代皮质神经元上使用如下：
在10天神经元培养后，将试验化合物溶解在培养基(+0.1％DMSO)中然后在Aβ1-42施加(以最终体积/培养孔为100μl)之前用神经元预温育。在试验化合物温育后1小时，将100μl的Aβ1-42肽加入至在药物存在下稀释的最终浓度为10μM，以避免进一步的试验化合物稀释。皮质神经元被中毒24小时。每种条件进行三次单独的培养，6个孔/条件。
BDNF(50ng/ml)和雌二醇-β(150nM)分别用作阳性对照和参考化合物。
培养基孔板的组织化
150nM雌二醇-β用作阳性对照。
雌二醇-β溶解于培养基介质中并在聚结淀粉样-β1-42施加之前进行1h预培养。
以下条件进行评估：
-对照板：12孔/条件
·阴性对照：单独的培养基+0.1％DMSO
·中毒：淀粉样-β1-42(10μM)24h
·参考化合物：雌二醇-β(150nM)1h。
-药物板：6孔/条件
·阴性对照：单独的培养基+0.1％DMSO
·中毒：淀粉样-β1-42(10μM)持续24h
·药物：药物-1h，接着淀粉样蛋白-β1-42(10μM)持续24h。
乳酸脱氢酶(LDH)活性分析
中毒后24h，去掉上清液并用细胞毒性检测试剂盒(LDH，Roche Applied Science，编号：11644793001，批次：11800300)进行分析。用于细胞毒性定量的这种比色测定基于从死亡细胞的细胞溶质释放到上清中的乳酸脱氢酶(LDH)活性的测量。
数据处理
所有的值都表示为所述3个培养基的平均值±s.e.平均值(n＝6/条件)。在不同的条件下完成统计分析(ANOVA之后在其容许时进行Dunnett检验，Statview软件版本5.0)。
结果
对各个所选择的药物在原生皮质神经元细胞上的毒性分析中获得的结果提呈于图2和图26中。它们表明，所述单独测试的药物，对Aβ肽1-42引起的毒性诱导大量的保护作用：
-曲美他嗪，例如，以40nM的低剂量，诱导强保护作用；
-美西律，以低至3.2nM的剂量，诱导强保护作用；
-溴隐亭，以低至40nM的剂量，诱导强保护作用；
-艾芬地尔，以低至600nM的剂量，诱导强保护作用；
-莫西沙星，以低至20nM的剂量，诱导强保护作用；
-托拉塞米，以200nM的剂量，诱导强保护作用；
-高牛磺酸，以8nM的剂量，诱导强保护作用。
这些所获得的结果还表明，出乎意料的是，上限或下限药物浓度对比于以上提及的药物浓度，对于神经元细胞的Aβ1-42毒性保护作用可能变差或相当少至没有。
II.组合治疗防止人体Aβ1-42的毒性
II.1对的影响组合疗法对人体HBMEC细胞上人体Aβ1-42毒性的影响。
本发明的药物组合的疗效在人体细胞上进行评价。用于这些分析中的试验方法与以上I.1部分中所描述的相同。
结果
所有测试药物组合都在HBMEC模型中提供了对抗人体Aβ1-42肽毒性的保护作用，如下面的表3中所示，并在图3～图6和图13和图14中举例说明。这些结果清楚地表明，由聚结人体淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)产生的中毒显著受阻于本发明的组合而同时，在那些浓度下，单独药物在以上描述的实验条件下对中毒没有显著效果。
表3：
如图3至图6、图13和图14中的举例说明，以下药物组合对于HBMEC细胞上人体Aβ1-42肽毒性提供了特别令人关注的保护作用：
-巴氯芬和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和托拉塞米，
-托拉塞米和依普利酮，
-磺胺异恶唑和溴隐亭，
-特比萘芬和托拉塞米，或
-西那卡塞特和美西律。
II..2组合疗法对原生皮质神经元细胞上的人类Aβ1-42肽的毒性的影响
本发明的药物组合的疗效在原生皮质神经元细胞上进行评估。在这些测定中使用的方案与在上述第I.2节中描述的相同。
结果
所有测试的药物组合对于原始皮质神经元细胞中人体Aβ1-42肽的毒性提供保护作用，如下表4中所示并且在图7至12和16至22中举例说明。结果清楚地表明，通过聚结的人体淀粉样肽(Aβ1-4210μM)的中毒显著受阻于本发明的组合，而在那些浓度下，单独的药物对上述实验条件下的中毒没有显著效果。
表4：
如在图7至图12和图15至图22中的举例说明，以下药物组合对于在原生皮质神经元细胞中的人体Aβ1-42肽提供特别令人感兴趣的保护作用：
-阿坎酸和艾芬地尔，
-巴氯芬和美西律，
-巴氯芬和托拉塞米，
-巴氯芬和曲美他嗪，
-西那卡塞特和美西律，
-桂利嗪和曲美他嗪，
-曲美他嗪和唑尼沙胺.
-美西律和艾芬地尔，
-莫西沙星和巴氯芬，
-莫西沙星和西那卡塞特，
-莫西沙星和曲美他嗪，
-莫西沙星和磺胺异恶唑，
-莫西沙星和唑尼沙胺，或
-托拉塞米和磺胺异恶唑。
II.4.神经突生长对于Aβ1-42毒性的保护
测试化合物和Aβ1-42处理
原生大鼠皮层神经元如前所述进行培养。
经过10天的培养，细胞用药物进行培养。1小时后，细胞通过2.5μMβ-淀粉样蛋白(1—42；Bachem)在定义的培养基中无BDNF而连同药物一起中毒。皮层神经元24小时中毒。BDNF(10ng/mL)用作阳性(神经保护作用)对照。每条件3个独立的培养基进行实施，每个条件6孔(井)。
神经突长度
中毒24小时后，去掉上清液，并将所述皮层神经元固定于乙醇(95％)和乙酸(5％)冷溶液中5min。在用0.1％的皂角苷渗透之后，细胞用含1％胎牛血清的PBS阻断2h。然后，将细胞用单克隆抗体抗微管结缔蛋白2(MAP-2，Sigma)培养。所述抗体用Alexa Fluor 488山羊抗小鼠IgG(分子探针)暴露。神经元的细胞核通过荧光标记(Hoechst溶液，SIGMA)进行标记。
每孔(井)，拍摄10张照片，使用InCell Analyzer TMl000(GE Healthcare)采取20倍放大倍率拍摄。所有的照片都是在相同的条件下拍摄。使用Developer软件(GEHealthcare)完成神经突网络分析，以评价神经突网络的总长度。
结果
巴氯芬和托拉塞米的组合在原生皮质神经元细胞中诱导显著的抗人体Aβ1-42肽毒性的保护作用(神经突网络531％改善)，如图23所示。这些结果清楚地表明，人类淀粉样肽(Aβ1-422.5μM)中毒显著受阻于这种组合作用，而且还表明，与对照组相比，组合作用增强了神经突网络。
因此，这样的组合可以有效的保护皮质神经元细胞和细胞神经网络对抗对人体Aβ1-42肽的毒性。而且，这种神经突网络的增强证实了这些药物对神经障碍如脊髓损伤的疗效。
III.这些化合物体内防止人体Aβ25-35的毒性
动物
雄性瑞士小鼠用于整个研究过程中。这些动物，除了在行为实验期间之外，都安置于塑料笼子中，自由进食和饮用实验室的饲料和水，并保持在一个经过调节的环境下，处于12h光明/黑暗循环中(在上午8：00时亮光)。行为实验在隔音和空气调节的实验室中进行，对此老鼠已经在每次实验之前习惯至少30min。
淀粉样肽的制备和注射
Aβ25-35肽和乱序Aβ25-35肽溶解于无菌二次蒸馏水中，并储存于-20℃下至使用。光学显微镜观察表明，培养Aβ25-35肽而未培养乱序Aβ25-35肽导致存在两种类型的不溶性沉淀，双折射纤维状结构和无定形球状聚集体。然后，淀粉样肽给药侧脑室给药(i.c.v.)。简而言之，每只小鼠采用乙醚轻微麻醉，而在眼睛和耳朵之间等距离之处并垂直于头骨平面将计量不锈钢针单侧插入至每只眼睛等距离的中线点右侧1mm。肽或载体在约3秒内逐渐递送。注射后1min内，小鼠表现出正常的行为。在初步实验中，通过注入墨汁检查给药位点。无论针插入，或是载体注射，都没有对存活，行为反应或认知功能产生显著影响。
(药物)治疗
在第-1天，即Aβ25-35肽注射之前24h，通过填喂法每天两次(在8：00am和6：00pm)施用药物组合或媒介物溶液。
在第0天(在10：00am)，小鼠以最终体积为3μl(3mM)i.c.v.注射Aβ25-35肽或乱序Aβ25-35肽(对照)。
在第0天和第7天之间，通过填喂法每天一次或两次(在8：00am和6：00pm)经口施用药物、药物组合或媒介物溶液。一个动物组通过填喂法以单次注射(在8：00am)经口接受多奈哌齐(参考化合物-1mg/kg/天)。药物在水中溶解并且在每次填喂法施用前才新鲜制备。
在第7天，所有动物在Y-迷津测验中测试自发交替性能，空间工作记忆指数。
在第7天和第8天，动物的环境有关的长期记忆利用逐渐降低型被动回避程序进行评估。
在第8天，牺牲动物。切除它们的脑并保持在-80℃用于进一步分析。
在行为表现方面观察阳性结果并在i.c.v.注射Aβ25-35肽之后7天进行生物化学分析，尤其针对表5中的组合。
表5：
IV.中毒动物的化合物增强行为和认知表现
这些动物按照上一节进行中毒处理。
自发交替表现行为-Y迷津测验
在第7天，所有的动物都在Y-迷津测验自发交替行为表现，空间工作记忆指数。Y-迷津由灰色聚氯乙烯制成。每臂长40厘米，高13厘米，底部宽3厘米，顶部宽10厘米，并等角收拢。每只小鼠放置于一臂的端部，并使之在8min的时间内自由移动通过迷津。系列臂入口，包括可能返回到相同的臂，都目视检查。交替定义为连续场合下进入所有三个臂。最大交替数因此就是总入臂次数减去2而交替百分数计算为(实际替换/最大交替)×100。参数包括交替的百分比(记忆指数)和总入臂次数(探索指数)。表现出极端行为(交替百分数＜25％或＞85％或入臂数＜10)的动物被淘汰。通常情况下，这占0～5％的动物。这种试验偶尔用来在行为水平分析由Aβ25-35注射在小鼠中诱导的影响和失忆效果。
被动回避试验
设备是两隔室(15x 20x 15cm高)盒子，其中一个用白色聚氯乙烯壁照明而另一个用黑色聚氯乙烯壁和格子地板变黑。断头门分隔开每个室。位于设备上方40cm的60W灯在实验期间照亮白色隔室。乱序足部电极(0.3mA持续3s)可以使用电击基因大鼠或扰频器(Lafayette Instruments，Lafayette，USA)递送至格子地板。断头门在训练时间期间最开始封闭。每只小鼠放入白色隔室。在5s后，门升高。当小鼠进入变黑的隔室并将所有它的爪放到格子地板上时，门关闭并递送足部电击持续3s。记录步入潜伏期，即进入变黑的隔室中花费的潜伏期，和发声的数量。保留试验在训练后24h进行。每只小鼠再次放入白色隔室。在5s后，门升高，记录步入潜伏期和逃离潜伏期，即返回到白色隔室花费的时间，直至300s。
对每只动物对表6中列出的所述测试组合观察阳性结果。
表6
V.本发明的化合物改善神经系统疾病的神经生理学问题
组合疗法在体内Aβ中毒模型中测试。评价了其对几个在神经系统疾病中产生影响的几个参数的影响作用：
-天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3和9的表达水平，视为细胞凋亡的一个指标，
-脂质过氧化反应，视为氧化应激水平的一个指标，
-GFAP表达分析，视为脑部炎症水平的标志，
-血脑屏障完整性，
-整体突触完整性(突触素ELISA)。
血脑屏障的完整性
关于由Aβ所致的动物中毒的实验设计于在第III部分中的相同。
组合疗法对血脑屏障(BBB)完整性的潜在保护性影响作用在侧脑室注射(i.c.v.)低聚-淀粉样β25-35肽(Aβ25-35)或乱序Aβ25-35对照肽(Sc.Aβ)的小鼠中注射后7天进行分析。
在Aβ25-35注射后第7天，这些动物进行测试而通过使用EB(伊文思蓝)确定BBB完整性。EB染料已知外周注射后能够结合血清白蛋白，而已经用作血清白蛋白的示踪剂。
EB染料(2％生理盐水中，4mL/kg)在心脏灌注之前3h腹膜内注射(i.p.)。小鼠随后采用i.p.200μL预混合物氯胺酮80mg/kg，甲苯噻嗪10mg/kg麻醉，打开胸腔。小鼠心脏灌注250mL生理盐水约15min直到右心房的流体变为无色。断头后，取出大脑并切分为三个区域：大脑皮层(左+右)，海马(左+右)，间脑。然后，每个大脑区域称重而进行EB-白蛋白外渗的定量测量。
样品在磷酸盐缓冲生理盐水溶液中均质化并通过涡旋混合之前加入60％三氯乙酸而沉淀蛋白。样品在4℃下冷却，然后以10,000g，4℃下离心30min。用分光光度计在610nm处测定上清液的EB吸光度。
EB都量化为
■μg/mg的脑组织，通过使用标准曲线，通过已知浓度的EB-间脑获得。
■μg/mg的蛋白。
正如表7中所述，本发明的组合疗法相比于用未处理的中毒动物能够有效维持BBB完整性。
总体突触完整性(突触囊泡蛋白ELISA)
突触囊泡蛋白已被选择作为突触完整性的标记并使用商业ELISA试剂盒(USCN，编号：E90425Mu)测定。样品制备自海马组织并在对如制造商和参考文献所述特异的提取缓冲液中均质化。
组织在冰冷PBS(0.02mol/l，pH 7.0-7.2)漂洗以彻底除去过量血液并在氮气冷冻和-80℃储存之前称重。将组织切割成小片并用玻璃均化器在1ml冰冷磷酸缓冲盐水(PBS)中均化。所得悬浮液用超声细胞破裂器进行超声处理或经过两个冷冻-解冻循环以进一步破坏细胞膜。然后，均化物以5,000g离心5min并立即对上清液进行测定。
所有的样品一式三份测定。
蛋白的定量用Pierce BCA(双金鸡宁酸)蛋白测定试剂盒(Pierce，Ref.#23227)进行以评价提取性能并允许标准化。
总蛋白浓度然后从标准曲线稀释液计算并用来标准化ELISA结果。
结果(表7)表明，与未经处理的中毒动物相比时，组合疗法有效维持了处理的动物脑中突触素水平。
氧化应激分析
通过断头处死小鼠并迅速切除两海马，称重并在液氮中保存直到分析检测。解冻后，海马均化于冷甲醇(1/10w/v)中，在5min期间，以1000g离心并将上清液放入微量离心管(eppendorf tube)。每个匀浆物的反应体积添加到FeSO41mM，H2SO40.25M，二甲酚橙1mM，并在室温下温育30min。在580nm处读取吸光度(A5801)之后，向样品中加入异丙苯过氧化氢10μL(CHP)并室温下温育30min，而测定最大氧化水平。在580nm下测定吸光度(A5802)。脂质过氧化水平根据：CHPE＝A5801/A5802×[CHP]测定为CHP当量，并表示CHP当量/组织重量和对照数据的百分数。
结果(表7)表明，与未经处理的中毒动物相比时，组合疗法有效降低了处理的动物脑中Aβ诱导的氧化应激。
半胱天冬氨酸酶(Caspase)途径诱导分析和GFAP表达分析
用断头处死小鼠，并将两个海马迅速取出，在冰冷的PBS(0.02mol/L，pH7.0～7.2)漂洗，以彻底除去过量的血液，称重，并在液氮中保存直至测定。组织切成小片，并在1ml冰冷的PBS中用玻璃均质化器均质化。将所得悬浮液用超声波细胞破碎器超声处理或进行两个冻融循环进一步打破细胞膜。接着，匀浆以5,000g离心5min，并立即分析上清液。
实验采用商业分析试验完成：Caspase-3的(USCN-E90626Mu)，Caspase-9(USCN-E90627Mu)，GFAP(USCN—E90068)。
采用皮尔斯BCA(二辛可宁酸)蛋白质测定试剂盒(Pierce，编号#23227)进行蛋白定量而评价提取性能，并允许标准化。
结果(表7)表明，相比于未经处理的中毒动物，组合疗法对处理的动物脑中细胞凋亡和炎症的标志物产生了阳性影响。
表7
B)神经元细胞的谷氨酸盐毒性防止
这进一步的实验组中，候选化合物对其防止或降低谷氨酸盐毒性对神经细胞的毒性作用的能力进行了测试。谷氨酸盐毒性参与神经系统疾病或或障碍如多发性硬化，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经病，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的发病机理。所述药物首先单独测试，然后分析其组合作用。
方法
本发明的药物组合的疗效对原生皮质神经元细胞进行评价。在这些分析试验中使用的方案于上述第A.I.2中所描述的相同。
谷氨酸盐毒性分析
化合物的神经保护作用通过量化特异性暴露谷氨酸能神经元的突触网络(神经丝蛋白免疫(NF))而进行评价。
经过12天的神经元培养，候选组合的药物溶解于培养基介质(+0.1％DMSO)中。候选组合随后采用神经元预培养1h之后进行谷氨酸盐伤害。以其培养之后1h，在候选组合存在下，20min内加入谷氨酸盐，而使最终浓度为40μM，避免进一步的药物稀释。在培养结束时，介质采用含候选组合而无谷氨酸盐的介质变化。培养基在谷氨酸盐伤害之后24h才进行固定。MK801(Dizocilpinehydrogen马来酸盐，77086-22-7—20μM)作为阳性对照使用。
采用皂角苷(Sigma)透化后，细胞用含10％山羊血清的PBS阻断2h，然后将细胞用小鼠单克隆原生抗体抗神经丝抗体(NF，Sigma)培养。这种抗体用Alexa Fluor 488山羊抗鼠1gG暴露。
细胞的细胞核用荧光标记物(Hoechst溶液，SIGMA)标记，并量化神经突网络。每个条件6井用于评价3种不同培养基中的神经元存活率。
结果
所有测试的药物组合对于皮质神经细胞抗谷氨酸盐毒性的保护作用。结果如下表8所示。
正如图24和25中的举例说明，本发明的组合在如上所述在实验条件下强烈保护神经元免受谷氨酸盐毒性。值得注意的是，有效保护作用使用的药物浓度在下单独使用没有任何显著或较低的保护作用。
表8
药物组合 抗谷氨酸盐毒性的神经保护作用
巴氯芬-托拉塞米 +
巴氯芬-阿坎酸-托拉塞米 +
美西律和西那卡塞特 +
磺胺异恶唑和托拉塞米 +
C)使用本发明的组合对有关谷氨酸盐兴奋性毒性的其他障碍的改善
以上提到的本发明的药物和药物组合物抗谷氨酸盐毒性的体外保护作用结合了几个AD模型中本文中举例说明的保护作用，促使本发明人在其它谷氨酸盐毒性涉及发病机理的疾病的某些模型中测试这些药物和组合，如MS，ALS和神经性疼痛。
I)组合在多发性硬化的AN体内模型中的保护作用
使用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫的(MOG-免疫的)小鼠发展慢性渐进EAE的模型证明本发明的组合物在多发性硬化治疗中的有益作用。
动物和化学品
从维耶(Janvier，法国)购买C57L/6J雌性小鼠(8周龄)；经过两个星期的安置习惯后，采用MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)肽免疫之后雌性小鼠(10周龄)发展了慢性瘫痪。实验性脑脊髓炎采用Hooke试剂盒MOG35-55/CFA乳液PTX(百日咳毒素)对EAE诱导(EK-0110，EK-0115；Hooke实验室)进行诱导。对照试剂盒是CK-0115(Hooke实验室)。
实验方法与步骤
实验性脑脊髓炎通过以下过程诱导：
在第0天：每只完成0.1mL皮下注射；一次在小鼠的上背部，而另一次在下背部。每种注射液含有100μg MOG35-55肽(MEVGWYRSPFSRVVHL YRNGK)，200μg灭活结核分枝杆菌H37Ra，并在完全弗氏佐剂(CFA)(Hooke实验室)中乳化。乳液提供扩大和分化MOG特异性自身免疫性T细胞所需的抗原。
在MOG注射之后2h(第0天)和24小时(第1天)进行2次腹膜内注射500ng PBS中的百目咳毒素(Hooke试剂盒)。百日咳毒素通过提供额外辅助作用增强EAE的发展。
在免疫后第8天小鼠发展EAE而对于实验持续时间期间内保持长期瘫痪。在免疫后，在盲程序中每天观察小鼠临床症状。这些动物保持于传统无病原体设施中并按照当地生物伦理委员会规定和批准的准则进行所有实验。
实验组和药物治疗：
正如所公开的雌性小鼠组在免疫之前进行体重均化：
-对照组：按照EAE大鼠相同的条件注射载体(从第1天至第28天，每日提供安慰剂)
-EAE组：MOG注射(第0天)+百日咳毒素注射(第0天和第1天)-从第1天至第28天，每日提供口服安慰剂
-EAE+阳性对照：MOG注射(第0天)+百日咳毒素注射(第0天和第1天)-从第1天至第28天，每日提供口服地塞米松。
-EAE+治疗组：MOG注射(第0天)+百日咳毒素注射(第0天和第1天)。治疗在免疫之前1天开始并持续直至第28天。
临床分数在第0-5—8-9-12-14-16-19-21-23-26-28天测定。
STATISTICA软件(StatSoft公司)在整个过程中用于统计学分析。ANOVA分析和学生t检验(Student's t test)用于分析临床疾病的得分。P＜0.05认为是显著性的。
疾病发生延迟，临床得分和死亡延迟，已采用Kaplan-Meier曲线和Cox模型(R包装“存活”(R package‘survival’))将每个组之间对比于“免疫”(“immu”)组。所得的p值是单侧的并测试了优于参考“免疫”组的假设。
总临床得分包括尾巴分，后肢分，前肢分和膀胱分，说明如下：
尾巴评分：
评分＝0 正常小鼠在活动时保持其尾巴直立。
评分＝1 如果尾巴的末端软弱，具有下落的趋势。
评分＝2 如果尾巴完全软弱并且拖在桌子上。
后肢评分：
前肢评分：
膀胱评分：
评分＝0 正常小鼠具有对其膀胱的完全控制。
评分＝1 当其下体被尿液浸泡时认为小鼠失禁。
对每只动物的全部评分通过加合所有上述类目确定。对于活着的动物的最大评分为10。
结果-组合疗法在MS模型中是有效的
在“EAE+治疗组”老鼠中，尤其是表9中列出的组合，观察到显著改善整体临床评分。
表9
药物组合 EAE动物中整体临床评分的改善
巴氯芬-托拉塞米 +
巴氯芬-阿坎酸-托拉塞米 +
美西律和西那卡塞特 +
磺胺异恶唑和托拉塞米 +
II.ALS模型中这些组合的保护作用
根据本发明的组合疗法在共培养模型中进行体外试验，而在ALS的小鼠模型中进行体内试验。本部分介绍方案和结果。
II.1神经-肌肉共培养基的原生培养基中抗谷氨酸盐毒性的保护作用
神经-肌肉原生共培养基
人体肌肉根据先前描述的方法从健康患者的活体组织检查部分制备(44)。肌肉细胞从解离的细胞(10000个细胞/孔(井))建立，铺板于明胶涂覆0.1％的48孔板上，并于包含MEM培养基和M199培养基的增殖培养基中生长。
在卫星细胞融合后马上，将13-天龄大鼠胚胎脊髓(附着有背根神经节(DRG))的整个横切片放到肌肉单层，1个外植体/孔(在中心区域)。DRG对于获得良好的神经支配比是必需的。神经支配的培养物保持在混合培养基中。在24h后，在通常共培养物中，观察到神经炎从脊髓外植体长出。它们形成与肌管的接触并且在8天后诱导第一次收缩。之后快速地，位于该脊髓外植体附近的神经支配肌肉纤维可见地连续收缩。神经支配的纤维在形态和空间上不同于非神经支配的纤维并且可以容易地区分它们。
完成一个共培养(6井/条件)。
谷氨酸损伤
在第27天，共培养物在谷氨酸中毒(60μM)达20min之前用候选化合物或利鲁唑温育1小时。然后，洗涤共培养物并加入候选化合物或利鲁唑持续另外的48h。在此温育时间后，未固定的共培养物在室温用浓度为500nmol/L的偶联有Alexa 488的α-银环蛇毒素温育15min。接着，共培养物在室温通过PFA固定20min。在用0.1％的皂苷渗透后，共培养物用抗神经丝抗体(NF)温育。
这些抗体用Alexa Fluor 568羊抗-小鼠IgG(Molecular probe)检测。神经元的核通过荧光标记物(Hoechst solution)标记。
端点是(1)总突触长度，(2)运动单位数，(3)总运动单位面积，这是运动神经元存活和功能的指示。
对于每种条件，使用InCell AnalyzerTM 1000(GE Healthcare)以20x放大率摄取2x 10图片/孔。所有照片在相同条件下摄取。
结果
本发明的药物在共培养基模型中有效保护运动神经元和运动单位。此外，当药物对于表10中的药物组合进行组合使用时观察到保护作用的改善。
表10
II.2-组合疗法在ALS小鼠模型中是有效的
雄性小鼠进行实验。在这组实验中选择转基因雄性小鼠B6SJL TG(SOD1)2Gur/J小鼠和其对照物(分别为SN2726和SN2297，Jackson Laboratories，Ben Harbor，USA来自，并由法国Charles River分发)模拟ALS。
病鼠表达SOD1-G93A转基因，采用通过其内源性人体SOD1启动子驱动的突变人体SOD1基因(在密码子93处甘氨酸单氨基酸取代丙氨酸)设计。对照小鼠表达对照人体SOD1基因。
药物给药
从出生后60天至死亡小鼠采用载体中稀释的候选药物计量剂量治疗。在刚开始给药之前在室温下用水制备候选药物的稀释溶液。
·在饮用水中：
将利鲁唑加入到饮水中，最终浓度为5％的环糊精中6mg/mL(调整至每组平均体重)。由于鼠水约5mL/天，估计的给药剂量为30mg/kg/d，这是表明小鼠存活提高的剂量。
-环糊精用作载体，最终浓度为5％，在水中室温下由原液(环糊精20％)稀释。
·口服给药(经口服用)：
-药物组合每日经口服用给药。
-环糊精用作载体，最终浓度为5％，在水中室温下由原液(环糊精20％)稀释。
临床观察
每天每只小鼠进行临床观察，从治疗的第一天(60日龄)开始直到死亡(或处死)。临床观察包括研究行为测试：瘫痪发作，“伸张损失”，“翻正反射损失”和一般步态观察：
-出现瘫痪：观察包括每个肢体瘫痪观察。瘫痪发作对应于瘫痪最初迹象的这天。
-伸张损失测试包括，当鼠悬垂尾巴时震颤或发抖告知和后肢位置(悬垂或叶状展开)。
-翻正反射损失的试验评价小鼠在30秒内翻转到任一侧的能力。当鼠标权利本身无法翻正时就丧失了翻正反射。翻正反射丧失决定疾病的晚期：不能自身翻正的鼠进行安乐死。
结果-组合疗法在ALS体内模型中有效
对于用本发明的药物和药物组合治疗的患病动物观察这种疾病的改善。值得注意的是，在表11所列的药物组合在这种疾病的不同阶段期间都有效地改善了这个学动物的临床评分。
表11：
III)本发明的组合在作为神经疼痛体内模型的奥沙利铂诱导的神经病中的保护作用
本发明的组合疗法在周围神经病变的合适模型，即奥沙利铂诱导神经病变的急性模型和奥沙利铂诱导神经病变的慢性模型中进行体内试验。本部分介绍所述动物、方案和结果。
动物的妥善管理和保护
使用了Sprague-Dawley大鼠(法国CERJ)，在奥沙利铂处理实验开始(D0)时体重150～175g。动物被安置在限制进出温度(19.5℃-24.5℃)和相对湿度(45％-65％)的动物设施中，采用12h-光明/黑暗循环控制，在整个研究期间自由采食标准颗粒化的实验室饲料和水。动物每笼安置4或5只而在任何试验之前观察一个星期的适应期。
实验设计
在所有实验中使用以下4个组的大鼠：
对照组：
第1组：奥沙利铂的载体(蒸馏水)，i.p./候选组合(蒸馏水)，每天p.o.。
第2组：奥沙利铂(蒸馏水)，i.p./候选组合的载体(蒸馏水)，每天p.o.。
第3组：奥沙利铂3mg/kg i.p./单药物在蒸馏水中，每日p.o.×9。
测试的组合物组：
第4组：奥沙利铂3mg/kg i.p./候选组合在蒸馏水中，每天p.o.×9。
第5组：奥沙利铂3mg/kg i.p./加巴喷丁(100mg/kg)在蒸馏水中，p.o.测试日(即，D1和D8)；
从D-1至D-7(最后测试日前一天)每天递送载体和测试项目，而加巴喷丁在测试日给药(测试前120min)。
所有处理在可能之时都按照编码和随机顺序给药。剂量根据游离活性物质表示。
神经病变诱导
通过单次腹膜内注射奥沙利铂(3mg/kg)诱导急性神经病变。
慢性周围神经病变通过在0，2，4和7天反复腹膜内注射奥沙利铂(3mg/kg，i.p.)(CD＝12mg/kg，i.p.)诱导。人体慢性神经病也累积而最常见于接收总剂量奥沙利铂＞或＝540mg/m2这对应于鼠(Cersosimo RJ2005)内15mg/kg累积剂量的患者中。
奥沙利铂诱导的大鼠痛性神经病变再现了奥沙利铂处理的患者中的疼痛症状：
-热痛觉过敏是最早的症状。这能够采用丙酮试验或采用尾巴浸渍试验进行测定；
-机械痛觉过敏在后期出现。这能够采用冯弗雷(Von Frey)试验或爪子压力试验进行量化。
动物给药和试验
所有的药物组合从首次腹膜内注射奥沙利铂3mg/kg的那天(D—1)进行给药，并保持每日口服，直到D7。在试验这些天(即D1和D7)期间的，所述药物组合在所述试验之后给药。参考处理组(加巴喷丁)的动物只在测试天期间进行剂量。
丙酮试验
冷痛觉异常使用通过测定在D1(第一次注射奥沙利铂3mg/kg后24小时左右(奥沙利铂急性作用))和D8(奥沙利铂慢性作用)对热非伤害性刺激的反应的丙酮试验进行评价。
在丙酮试验中，在施加一滴丙酮于两个后爪跖面上之后测定后爪退缩的延迟时间(反应时间)并对反应强度打分(冷评分)。对丙酮冷却效应的反应时间在丙酮施加之后20s(截止)内测定。对丙酮的反应也分成以下4分制等级：0(无反应)；1(快速后缩，轻弹爪子)；2(延时退缩或显著轻弹爪子)；3(舔或咬反复轻弹爪子)。
对于每个实验组，结果表示为：
-反应时间，定义为以秒表示需要引起足跖反应的时间(每只鼠一起平均6次测量±SEM)。
-累积冷评分，定义为每只大鼠一起6评分±SEM之和。最低评分为0(对任何所述6次试验无反应)和最大可能评分为18(对所述6次试验每次都反复轻弹和舔或咬爪子)。
统计学分析
实施了学生检验(Student test)，单侧检验，类型3。显著性水平设置为p＜0.05，所有的组都对比于患病+载体组(奥沙利铂处理组)。平均值和标准误差均值如图中所示。
结果
奥沙利铂在所述时间过程期间内导致丙酮施加后爪子退缩反应时间显著下降(患病组+载体)。这种降低是渐进性的，而从第1天(奥沙利铂诱导神经病变急性模型)至第8天(慢性模型)相比于载体组是显著的。
·奥沙利铂诱导神经病急性模型中的抗痛觉过敏作用
在奥沙利铂诱导神经病变的急性模型中测试的药物组合物采用丙酮试验进行评价。表12提呈的药物组合(第4组)相比于奥沙利铂-载体处理组(第2组)导致累积冷评分显著降低和反应时间显著增加。总之，这些药物组合保护了动物免受奥沙利铂诱导的急性神经病变。
表12
+＝第4组大鼠中获得的抗痛觉过敏作用，在急性奥沙利铂诱导模型中丙酮试验中累积冷评分分析和反应时间分析之后
·在奥沙利铂诱导神经病变慢性模型中的抗痛觉过敏作用
在奥沙利铂诱导神经病变的慢性模型中使用的药物组合采用丙酮试验进行评价。
表13提呈的药物组合中，在第4组(采用药物组合和奥沙利铂处理的动物)中测定的丙酮试验的反应时间和冷评分相比于奥沙利铂-载体处理组(第2组)在神经病变的慢性模型中经过处理之后分别显著增加和降低。总之，这些药物组合保护了动物免受奥沙利铂诱导的慢性神经病变。
表13
+＝第4组大鼠中获得的抗痛觉过敏作用，在慢性奥沙利铂诱导模型中丙酮试验中累积冷评分分析和反应时间分析之后
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Claims (10)

1.包含托拉塞米，或其盐或缓释制剂的组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、阿尔茨海默病型的老年性痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、轻度认知受损、年龄相关性记忆缺陷、肌萎缩侧索硬化或脊髓损伤的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含托拉塞米和选自以下化合物中的至少一种的组合：磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星或溴隐亭，或其盐，或缓释制剂，其中该组合物不同时含有阿坎酸和巴氯芬。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述组合物包含以下至少一种化合物组合：
-巴氯芬和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和托拉塞米，
-依普利酮和托拉塞米，
-特比萘芬和托拉塞米，
-巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米，
-巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺，
-磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特，
或其盐，或缓释制剂。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中该组合物还包含药用载体或赋形剂。
5.根据权利要求2或3所述的用途，其中所述组合物中的化合物一起、单独或按序配制或给药。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述组合物重复给药于所述受试者。
7.一种组合物，其包含托拉塞米，其盐或缓释制剂，联合选自以下的至少一种额外的化合物：磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，和莫西沙星，其盐或缓释制剂，和药用赋形剂，所述组合物适用于同时、单独或按序给药。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种以下化合物组合：
-巴氯芬和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和托拉塞米，
-依普利酮和托拉塞米，
-特比萘芬和托拉塞米，
-巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米，
-巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺，
-磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特，
或其盐，或缓释制剂。
9.一种包含托拉塞米的组合物在制备用于保护患有阿尔兹海默病的受试者中由β淀粉样肽对皮质神经元或人大脑内皮细胞引起的中毒的药物中的用途，其中所述组合物包含至少一种以下化合物组合：
-巴氯芬和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和托拉塞米，
-依普利酮和托拉塞米，
-特比萘芬和托拉塞米，
-巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米，
-巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米，
-磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺，
-磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特，
或其盐，或缓释制剂。
10.一种包含托拉塞米和巴氯芬，或其盐，或缓释制剂的组合物在制备用于促进患有脊髓损伤的受试者中皮质神经突生长的药物中的用途。
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