JP6328428B2 - 神経疾患の治療のための新しい組成物 - Google Patents
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Description
トルセミド、トリメタジジン、メキシレチン、イフェンプロジル、ブロモクリプチン及びモキシフロキサシン、またはそれらの塩、それらのプロドラッグ、それらの任意の化学的純度の誘導体、もしくはそれらの徐放性製剤から選択した、少なくとも1つの第1の化合物を含み、その組合せとして、スルフィソキサゾール、メチマゾール、プリロカイン、ジフィリン、キナクリン、カルベノキソロン、アカンプロセート、アミノカプロン酸、バクロフェン、カベルゴリン、ジエチルカルバマジン、シナカルセト、シンナリジン、エプレレノン、フェノルドパム、レフルノミド、レボシメンダン、スロデキシド、テルビナフィン、ゾニサミド、エトミデート、フェンホルミン、トリメタジジン、メキシレチン、ブロモクリプチン、イフェンプロジル、トルセミド及びモキシフロキサシン、またはそれらの塩、それらのプロドラッグ、それらの任意の化学的純度の誘導体、もしくはそれらの徐放性製剤から選択した、前述の第1の化合物とは異なる少なくとも1つの第2の化合物、を含み、それらを必要とする対象者の神経疾患の治療に用いられる。
‐バクロフェン及びトルセミド、
‐エプレレノン及びトルセミド、
‐アカンプロセート及びイフェンプロジル、
‐バクロフェン及びメキシレチン、
‐バクロフェン及びトリメタジジン、
‐ブロモクリプチン及びスルフィソキサゾール、
‐シナカルセト及びメキシレチン、
‐シンナリジン及びトリメタジジン、
‐スルフィソキサゾール及びトルセミド、
‐トリメタジジン及びゾニサミド、
‐レボシメンダン及びメキシレチン、
‐レボシメンダン及びイフェンプロジル、
‐レボシメンダン及びトリメタジジン、
‐レボシメンダン及びモキシフロキサシン、
‐テルビナフィン及びトルセミド、
‐モキシフロキサシン及びトリメタジジン、
‐モキシフロキサシン及びバクロフェン、
‐モキシフロキサシン及びシナカルセト、
‐モキシフロキサシン及びゾニサミド、
‐モキシフロキサシン及びスルフィソキサゾール、または
‐メキシレチン及びイフェンプロジル、
のうちの1つに含まれる。
‐バクロフェン及びシナカルセト及びトルセミド、
‐バクロフェン及びアカンプロセート及びトルセミド、
‐レボシメンダン及びバクロフェン及びトリメタジジン、
‐レボシメンダン及びアミノカプロン酸及びトリメタジジン、
‐レボシメンダン及びテルビナフィン及びトリメタジジン、または
‐レボシメンダン及びスルフィソキサゾール及びトリメタジジン。
‐スルフィソキサゾール及びメキシレチン及びトルセミド及びシナカルセト、
‐バクロフェン及びアカンプロセート及びトルセミド及びジエチルカルバマジン、または
‐バクロフェン及びアカンプロセート及びトルセミド及びイフェンプロジル。
‐アカンプロセート及びイフェンプロジル、
‐バクロフェン及びメキシレチン、
‐バクロフェン及びトルセミド、
‐バクロフェン及びトリメタジジン、
‐ブロモクリプチン及びスルフィソキサゾール、
‐シナカルセト及びメキシレチン、
‐シンナリジン及びトリメタジジン、
‐エプレレノン及びトルセミド、
‐スルフィソキサゾール及びトルセミド、
‐トリメタジジン及びゾニサミド、
‐レボシメンダン及びメキシレチン、
‐レボシメンダン及びイフェンプロジル、
‐レボシメンダン及びトリメタジジン、
‐レボシメンダン及びモキシフロキサシン、
‐テルビナフィン及びトルセミド、
‐モキシフロキサシン及びバクロフェン、
‐モキシフロキサシン及びシナカルセト、
‐モキシフロキサシン及びゾニサミド、
‐モキシフロキサシン及びスルフィソキサゾール、
‐メキシレチン及びイフェンプロジル、
‐バクロフェン及びトリメタジジン及びトルセミド、
‐バクロフェン及びシナカルセト及びトルセミド、
‐バクロフェン及びアカンプロセート及びトルセミド、
‐スルフィソキサゾール及びトリメタジジン及びトルセミド及びゾニサミド、
‐スルフィソキサゾール及びメキシレチン及びトルセミド及びシナカルセト、
‐バクロフェン及びアカンプロセート及びトルセミド及びジエチルカルバマジン、
‐バクロフェン及びアカンプロセート及びトルセミド及びイフェンプロジル、
‐レボシメンダン及びバクロフェン及びトリメタジジン、
‐レボシメンダン及びアミノカプロン酸及びトリメタジジン、
‐レボシメンダン及びテルビナフィン及びトリメタジジン、または
‐レボシメンダン及びスルフィソキサゾール及びトリメタジジン、
のうちのいずれか1つと組み合わせて用いられる。
経口使用のための製剤は、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤(例えば、ショ糖、微結晶性セルロース、バレイショデンプンを包むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム)、顆粒剤及び崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、バレイショデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネイト、またはアルギン酸)、結合剤(例えば、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール)、並びに潤滑剤、滑剤、及び粘着防止剤(例えば、ステアリン酸、シリカ、またはタルク)であろう。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであってよい。
リル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び/または、ハロゲン化フルオロカーボンを含み得る。
水の添加により水性懸濁液の調製に適している散剤、分散性散剤、または顆粒剤は、経口投与に便利な投与剤形である。懸濁液としての製剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、及び1種以上の保存料との混合物で活性成分を提供する。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
本医薬組成物はまた、注射、点滴又は注入(implantation)(静脈内、筋肉内、皮下など)により、従来の非毒性の薬学的に許容される担体及びアジュバントを含む、投与剤形、製剤で、または適切な送達装置もしくはインプラントを介して非経口投与してもよい。このような組成物の製剤設計及び調製法は、医薬品製剤の当業者には周知である。
好ましさ、便利さには欠けるが、他の投与経路、及びそのための他の製剤は考慮され得る。これに関して、直腸内適用では、組成物に適する投与剤形は、坐剤(乳剤または懸濁剤型)、及び直腸用ゼラチンカプセル剤(液剤または懸濁剤)を含む。典型的な坐剤製剤では、活性薬剤は、適切な薬学的に許容される坐剤基剤(カカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリンゼラチンなど)及びポリエチレングリコールのような種々の水溶性または分散性基剤と合わせられる。種々の添加剤、増強剤、または界面活性剤を組み込んでもよい。
組合せの薬剤は、同一もしくは異なる医薬品製剤のいずれかで同時に、または連続して投与するとよいであろう。連続投与であるならば、第2の(または
追加の)活性成分を投与する際の遅延時間は、活性成分の組合せの有効な作用の恩恵を失わないようにすべきである。本記述の組合せにとって最小限の要件は、この組合せが、活性成分の組合せの有効作用の恩恵を持つ組合せ使用を目的とすべきことである。組合せの使用目的は、本発明の組合せの使用を助けるための施設、設備、適応及び/または他の手段により推察することができる。
‐イフェンプロジル、経口、1日当たり約0.4mg〜6mg、好ましくは1日当たり3mg未満、より好ましくは1日当たり1.5mg未満、さらにより好ましくは1日当たり0.75mg未満、この用量は特に経口投与に適する、
‐メキシレチン、経口、1日当たり約6mg〜120mg、好ましくは1日当たり60mg未満、より好ましくは1日当たり30mg未満、さらにより好ましくは1日当たり15mg未満、この用量は特に経口投与に適する、
‐モキシフロキサシン、経口、1日当たり約4mg〜40mg、好ましくは1日当たり20mg未満、より好ましくは1日当たり10mg未満、さらにより好ましくは1日当たり5mg未満、この用量は特に経口投与に適する、
‐トルセミド、経口、1日当たり約0.05mg〜4mg、好ましくは1日当たり2mg未満、より好ましくは1日当たり1mg未満、さらにより好ましくは1日当たり0.5mg未満、この用量は特に経口投与に適する、
‐トリメタジジン、経口、1日当たり約0.4mg〜6mg、好ましくは1日当たり3mg未満、より好ましくは1日当たり1.5mg未満、さらにより好ましくは1日当たり0.75mg未満、この用量は特に経口投与に適する、
‐アカンプロセート、経口、1日当たり約1mg〜400mg、
‐アミノカプロン酸、経口、1日当たり約0.1mg〜2.4g、
‐バクロフェン、経口、1日当たり約0.15mg〜15mg、
‐ジエチルカルバマジン、経口、1日当たり約0.6mg〜600mg、
‐シナカルセト、経口、1日当たり約0.3mg〜36mg、
‐シンナリジン、経口、1日当たり約0.6mg〜23mg、
‐エプレレノン、経口、1日当たり約0.25mg〜10mg、
‐レフルノミド、経口、1日当たり約0.1mg〜10mg、
‐レボシメンダン、経口、1日当たり約0.04mg〜0.8mg、
‐スルフィソキサゾール、経口、1日当たり約20mg〜800mg、
‐スロデキシド、経口、1日当たり約0.05mg〜40mg、
‐テルビナフィン、経口、1日当たり約2.5mg〜25mg、
‐ゾニサミド、経口、1日当たり約0.5mg〜50mg。
[実施例]
実験と同じく、動物の管理と維持は、I.A.S.P.の研究・倫理問題委員会のガイドライン(1983)に準じて行った。
この一連の実験では、候補化合物がヒトAβ1−42の毒性作用を抑止または低減する能力をテストした。Aβ1−42は、ADに苦しむヒト患者の生体組織検査に見られる凝集体を構成する完全長ペプチドである。本薬剤は、最初に個別にテストし、続いてそれらの組合せの作用の分析を行う。この作用は、ADの異なる生理学的特徴を示す体外モデルにおいて、化合物の活性をさらに例証するために、種々の細胞型で測定する。また、生体内研究は、i)動物の認知行動、及びii)ADの分子特徴(アポトーシス誘発、酸化ストレス誘発、炎症経路誘発)において、化合物の作用を評価することで、ADについての防御作用を検証するために、マウスモデルで行われる。
1‐1.ヒトの脳微小血管内皮細胞モデルにおけるAβ1−42毒性に対する保護
ヒトの脳微小血管内皮細胞培養は、Aβ1−42毒性における候補化合物による保護研究に用いられた。
Aβ1−42ペプチド(Bachem社、ref:H1368、batch 1010533)は、一時的に、20μM(母液)で既定培地において再構成され、そして凝集のために、暗所で3日間、+37℃で、ゆっくりと振動させた。対照培地は、同じ条件で調製した。
VEGF−Aの血管新生促進アイソフォームとして知られるVEGF−165は、参照化合物として、この研究のすべての実験に用いられた。VEGF−165は、血管新生に関わる、最も豊富なVEGFアイソフォームうちの1つである。VEGFは参考テスト化合物として、10nMで用いられた。
・陰性対照群:単独培地+0.1%DMSO、
・中毒性:アミロイド‐β1−42(2.5μM)、18時間、
・陽性対照群:VEGF−165(10nM)(1参照化合物/培養)、18時間のインキュベーション時間のためのAβ1−42(2.5μM)添加の1時間前、
・テスト化合物:テスト化合物、18時間のインキュベーション時間のためのAβ1−42(2.5μM)添加の1時間前、
で評価した。
ウェル毎に、InCell AnalyzerTM 1000(GE Healthcare社)を用いて、光透過にて、4倍のレンズで2枚の写真が撮影された。すべての画像は同じ条件で撮影した。血管新生網分析は、開発ソフトウェア(GE Healthcare社)を用いて行われ、毛細管網の全長が測定された。
すべての値は、3培養の平均±標準誤差(mean±s.e.mean)として表す(n=条件に付き6)。統計分析は、分散分析、可能なら続いてDunnettテストをし、様々な条件で行う(Statview software version 5.0)。グラフに挿入した値(%表示)は、アミロイド毒性放出を示す。実際は、アミロイド毒性は100%であり、テスト化合物の作用は、このアミロイド毒性に対する比率で算出した。
図1は結果を示す。この結果は、単独でテストをした薬剤が、Aβペプチド1−42を原因とする毒性に対し、実質的な保護作用をもたらすことを示し、低用量の、例えば400nMのトルセミドは強い保護作用をもたらし、また低用量の、例えば3.2nMのブロモクリプチンは強い保護作用をもたらす。
<テスト化合物及びヒトアミロイド‐β1−42処理>
ラットの皮質ニューロンは、Singer、外(参考文献42)の記述に添って培養を行った。妊娠15日の妊娠期間の雌のラット(ウィスターラット)を、短時間で、頚椎脱臼により安楽死させ、そしてその胎児を子宮から取り出した。皮質は取り出され、そして、2%のペニシリン10.000U/ml、ストレプトマイシン10mg/ml、及び1%のウシ血清アルブミン(BSA)を含む、氷温のリーボビッツ(Leibovitz)(L15)の培地に配置した。皮質はトリプシンにより、20分間、37oCで分離した(0.05%)。反応は、DNase1グレードII及び10%のウシ胎児血清(FCS)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の添加により停止した。その後細胞は、10mlピペットを用いて3連続継代で、機械的に分離し、そして+4℃で、10分間、515xgで遠心分離をした。上澄みは廃棄され、細胞のペレットは、B27(2%)、L−グルタミン(0.2mM)、2%PS溶液、及び10ng/mlのBDNFで補完したNeurobasalからなる既定培地に再懸濁した。生存細胞は、トリパンブルー排除法を用いて、Neubauerサイトメータで数えた。細胞は、96ウェルプレート(ウェルは、ポリ‐L‐リジン(10μg/ml)であらかじめコーティングした)を用いて、30,000細胞/ウェルの密度で播種し、そして加湿空気(95%)/CO2(5%)環境において、+37℃で培養した。Aβ1−42ペプチドは、一時的に、40μMの既定培地で再構成し(母液)、そして、凝集のために暗所で3日間、+37℃で、ゆっくりと振動させた。対照培地は同様の条件で調製した。
150nMのエストラジオール‐βは、陽性対照群として用いられた。
・陰性対照:単独培地+0.1%DMSO
・中毒性:アミロイド‐β1−42(10μM)、24時間
・参照化合物:エストラジオール(150nM)、1時間
‐薬剤プレート:6ウェル/条件
・陰性対照:単独培地+0.1%DMSO
・中毒性:アミロイド‐β1−42(10μM)、24時間
・薬剤:薬剤、1時間、続いてアミロイド‐β1−42(10μM)、24時間
<乳酸脱水素酵素(LDH)活性分析>
中毒化24時間後で、上澄みを取り出し、そして細胞毒性検出キット(LDH、Roche Applied Science社、ref:11644793001、batch:11800300)で分析した。細胞毒性の定量化のための比色分析は、死細胞のサイトゾルから上澄み中に放出される乳酸脱水素酵素(LDH)活性の測定に基づく。
すべての値は、3培養の平均±標準誤差として表す(n=条件に付き6)。統計分析は、様々な条件で行われた。(分散分析、可能なら続いてDunnettテスト(Statview software version 5.0))。
一次皮質ニューロン細胞の毒性分析で、各選択薬剤から得られた結果は、図2及び図26に示す。この結果は、単独でテストをした薬剤が、Aβペプチド1−42を原因とする毒性に対する実質的な保護作用をもたらし、下記の結果を示す。
‐3.2nMの低用量のメキシレチンは、強い保護作用をもたらす、
‐40nMの低用量のブロモクリプチンは、強い保護作用をもたらす、
‐600nMの低用量のイフェンプロジルは、強い保護作用をもたらす、
‐20nMの低用量のモキシフロキサシンは、強い保護作用をもたらす。
2‐1. ヒトHBMEC細胞のヒトAβ1−42ペプチド毒性における併用療法の作用
本発明の併用薬剤の有効性は、ヒト細胞で評価される。これらの分析で用いられる手順は上記1‐1節に記載されたものと同様である。
テストしたすべての併用薬剤は、下記表3に示し、また図3〜図6、並びに図13及び図14に例示するように、HBMECモデルにおいて、ヒトAβ1−42ペプチド毒性に対し保護作用を提示する。この結果は、ヒトアミロイドペプチド凝集(Aβ1−42 2.5μM)による中毒が、本発明の組合せにより有意に抑止されるが、一方で、単独薬剤の濃縮物は、上記記載の実験の条件では、中毒に対する有意な作用を有しないことを明らかに示す。
‐バクロフェン及びトルセミド、
‐スルフィソキサゾール及びトルセミド、
‐トルセミド及びエプレレノン、
‐スルフィソキサゾール及びブロモクリプチン、
‐テルビナフィン及びトルセミド、または
‐シナカルセト及びメキシレチンは、
中毒HBMEC細胞におけるヒトAβ1−42ペプチド毒性に対して、特に興味深い保護作用を示す。
本発明の併用薬剤の有効性は、一次皮質ニューロン細胞で評価する。この分析で用いられる手順は、上記1‐2節に記載されたものと同様である。
テストしたすべての併用薬剤は、下記表4に示し、また図7〜図12、及び図16〜図22に例示するように、一次皮質ニューロン細胞において、ヒトAβ1−42ペプチド毒性に対し保護作用を提示する。この結果は、ヒトアミロイドペプチド凝集(Aβ1−42 10μM)による毒性が、本発明の組合せにより有意に抑止されるが、一方で、単独薬剤の濃縮物は、上記記載の実験の条件では、中毒に対する有意な作用を有しないことを明らかに示す。
‐アカンプロセート及びイフェンプロジル、
‐バクロフェン及びメキシレチン、
‐バクロフェン及びトルセミド、
‐バクロフェン及びトリメタジジン、
‐シナカルセト及びメキシレチン、
‐シンナリジン及びトリメタジジン、
‐トリメタジジン及びゾニサミド、
‐メキシレチン及びイフェンプロジル、
‐モキシフロキサシン及びバクロフェン、
‐モキシフロキサシン及びシナカルセト、
‐モキシフロキサシン及びトリメタジジン、
‐モキシフロキサシン及びスルフィソキサゾール、
‐モキシフロキサシン及びゾニサミド、または
‐トルセミド及びスルフィソキサゾールは、
中毒の一次皮質ニューロン細胞におけるヒトAβ1−42ペプチド毒性に対して、特に興味深い保護作用を示す。
<テスト化合物及びAβ1−42処理>
ラットの一次皮質ニューロンを前述のように培養する。
24時間の中毒化の後、上澄みを取り出し、そして皮質ニューロンを、エタノール(95%)及び酢酸(5%)の低温溶液で、5分間処理する。0.1%のサポニンで透過後、細胞は、1%のウシ胎児血清を含むPBSで、2時間遮断した。その後、細胞は、モノクローナル抗体である抗微小管結合タンパク質2(MAP−2、Sigma社)でインキュベートする。この抗体はAlexa Fluor 488 ヤギ抗-マウスIgG(分子プローブ)で明らかになる。ニューロンの核は蛍光マーカ(Hoechst solution、SIGMA社)で標識した。
バクロフェン及びトルセミドの組合せは、図23に示すように、一次皮質ニューロン細胞において、ヒトAβ1−42ペプチド毒性に対する有意な防御作用をもたらす(神経突起網を531%改善)。この結果は、ヒトアミロイドペプチド(Aβ1−42 2.5μM)による中毒が、この組合せにより有意に抑止されること、さらには、対照群と比較して、この組合せが神経突起網を増進させることを明らかに示す。
<動物>
オスのスイスマウスはこの研究全体で用いられる。動物は、行動実験時を除き、実験室の飼料と水に自由に行き来できるプラスチックのおりで飼育し、そして12時間ごとの明暗周期下、管理環境で飼育した(午前8時に点灯)。行動実験は防音及び空調制御した実験室で行われ、マウスは、各実験の少なくとも30分前にこの実験室に慣らされている。
Aβ25‐35ペプチド及び凝集Aβ25‐35ペプチドは、殺菌2重蒸留水に溶解し、そして、使用するまで−20℃で保管した。光学顕微鏡観察では、培養したAβ25‐35ペプチド(凝集Aβ25‐35ペプチドではない)は、不溶性沈殿の2型、複屈折原線維状の構造物、及び不定形球状凝集体をもたらすことを示した。その後、β‐アミロイドペプチドを脳室内投与した(i.c.v.)。手短に述べると、各マウスにエーテルで軽く麻酔をかけ、そして、規格のステンレス鋼針を、頭蓋骨の平面に垂直に、両眼球及び両耳から等距離のところで、各眼球から等距離の正中線の右片側1mmに挿入する。ペプチドまたはビヒクルは、約3秒以内で徐々に送達する。マウスは、注射後、1分以内では通常行動を示す。投与場所は、予備実験で、墨汁を注入して確かめる。針の挿入も、またはビヒクルの注入も、生存、行動反応もしくは認知機能に有意な影響を与えない。
前日、つまりAβ25‐35ペプチド注射の24時間前に、薬剤、併用薬剤、またはビヒクル溶液を、1日に2回、強制経口投与する(午前8時及び午後6時)。
上記節の記述のように、動物は中毒である。
7日目に、すべての動物について、空間作業記憶の指標として、Y迷路試験で自発的交替行動をテストする。Y迷路は灰色のポリ塩化ビニル製である。各アームは、床が長さ40cm、高さ13cmで、幅3cm、天井は幅10cmで、等角度で連結する。各マウスは、1つのアームの端に置かれ、8分間のテスト中は、迷路の中を自由に動き回れる。一連のアーム進入で、同じアームに戻る可能性も含み、視覚的に確認する。交替反応は3つのアームすべてに連続して進入する場合と定める。したがって、最大の交替回数は、アームへの総進入回数引く2であり、交替反応率は、(実際の交替数/最大の交替数)x100で算出される。パラメータは交替反応率(記憶指標)及び、アームへの総進入回数(探査指標)を含む。極端な行動を示す動物は除く(交替反応率<25%、もしくは、>85%またはアームへの進入回数<10)。通常、これは動物のうち0〜5%を占める。このテストは、Aβ25‐35注入によりマウスに引き起こされる影響及び記憶喪失作用の行動レベルの分析に、付随的に役立つ。
器具は2つの区画に仕切られた(15cm×20cm×高さ15cm)箱で、1区画は白いポリ塩化ビニルの壁で明るく、もう1区画は黒いポリ塩化ビニルの壁で暗くなっており、格子状の床を持つ。ギロチン戸は各区画を隔てている。器具の40cm上に配置した60Wの照明は、実験中に白い区画を照らす。格子状床には、shock generator scrambler(Lafayette Instruments社、Lafayette、USA)を用いて、無作為のフットショック(0.3mAで3秒間)が行われうる。訓練期間中には、最初にギロチン戸は閉じられている。各マウスを白い区画に配置し、5秒後に戸が上がる。マウスが暗い区画に入り、四肢が格子床に着いたとき、戸は閉まり、そして3秒間のフットショックが行われる。ステップスルー待ち時間、つまりこの待ち時間は、暗い区画に入るのにかかる時間のことであり、また、発声回数は記録される。記憶テストは、訓練の24時間後に行われる。各マウスは再び白い区画に配置される。5秒後に戸が上がり、ステップスルー待ち時間、及び脱出待ち時間、すなわち白い区画内に戻るのにかかる時間を、300秒上限で記録する。
Aβ中毒の生体内モデルにおいて、併用療法をテストする。神経疾患に影響するいくつかのパラメータ、
‐アポトーシスの指標とみなされる、カスパーゼ3及び9の発現レベル、
‐酸化ストレスレベルのマーカとみなされる、脂質過酸化反応、
‐脳の炎症レベルのマーカとみなされる、GFAP発現分析、
‐血液脳関門の完全性、
‐シナプス全体の完全性(シナプトフィジンELISA)
における作用を評価する。
Aβによる動物の中毒についての実験設計は、III部と同様である。
・既知のEB‐アルブミン濃度から得た標準曲線を用いた、脳組織のμg/mg、
・タンパク質のμg/mg、
の両方で定量化する。
シナプトフィジンは、シナプスの完全性のマーカとして選択されており、市販のELISAキット(USCN、Ref.E90425Mu)を用いて分析される。サンプルは海馬組織から準備し、製造業者及び参考文献に具体的に記述されている抽出緩衝剤で均質化する。
マウスは、頚椎切断により屠殺し、その後両海馬をすばやく取り除き、重量を測定、分析まで液体窒素で保存する。解凍後、海馬は冷メタノール(1/10w/v)で均質化し、1、000gで5分間遠心分離して、上澄みをエッペンドルフ(eppendorf)チューブに入れる。各ホモジネートの反応量は、1mMのFeSO4、0.25MのH2SO4、1mMのキシレノールオレンジに添加し、室温で30分間インキュベートする。吸収度を580nm(A580 1)で観測後、1mMのクメンヒドロペルオキシド(CHP)を10μl、サンプルに添加し、最大酸化レベルを測定するため、室温で30分間インキュベートする。吸収度は580nm(A580 2)で測定される。脂質過酸化反応レベルはCHP当量(CHPE)として、CHPE=A580 1/A580 2x[CHP]、により測定される。そして、脂質過酸化反応レベルは組織の重量毎のCHP当量及び対照群データの割合として表される。
マウスを頚椎切断により屠殺し、その後両海馬をすばやく取り除き、余分な血液を完全に取り除くため、氷温のPBS(0.02mol/l、pH7.0〜7.2)ですすぎ、重量を測定、分析まで液体窒素で保存する。組織は、小片に切り分けられ、ガラスホモジナイザーを用い、1mlの氷温PBSで均質化する。生じた懸濁液は超音波細胞破砕器で分解されるか、またはさらに細胞膜を破壊するため、2回の凍結‐解凍循環にかける。そして、ホモジネートは、5、000gで5分間遠心分離され、上澄みは直ちに分析される。
このさらなる実験一式で、候補化合物の、ニューロン細胞におけるグルタミン酸塩毒性の毒性作用を抑止または低減する能力をテストした。グルタミン酸塩毒性は、神経疾患または障害の病因に関わり、その神経疾患または障害とは、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、ニューロパシー、アルコール依存症もしくはアルコール離脱症、または脊髄損傷などである。薬剤は、最初に個別にテストされ、続いて組合せ作用の分析をする。
本発明の併用薬剤の効能は、一次皮質ニューロン細胞で評価される。これらの分析で使用するプロトコルは、上記(A)1‐2項の記述と同様である。
化合物の神経保護作用は、特にグルタミン酸塩作動性ニューロンを示す神経突起網(ニューロフィラメント免疫染色(NF))の定量化により評価される。
テストした併用薬剤はすべて、皮質ニューロン細胞におけるグルタミン酸塩毒性に対する保護作用を示す。結果は、以下表8に示す。
上記に記述した、本発明の薬剤及び併用薬剤のグルタミン酸塩毒性に対する生体保護作用は、いくつかのADモデルに例示した保護作用と同時に起こり、発明者に、MS、ALS及び神経因性疼痛などのグルタミン酸塩毒性も関連する病因において、疾患のいくつかのモデルでこれら薬剤及び組合せのテストを促した。
慢性の進行性EAEを有する、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質免疫化(MOG免疫化)したマウスのモデルは、多発性硬化症治療における本発明の組成物の有益な作用を示すために用いられた。
C57L/6Jの雌マウス(生後8週)をJanvier(フランス)から購入する。2週間の馴化後、雌マウス(生後10週)は、MOG(ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質)ペプチドで免疫付与後、慢性麻痺を発症する。実験上の脳脊髄炎は、EAE誘導のためのHooke kit MOG35−55/CFA Emulsion PTX(百日咳毒素)で誘導する(EK−0110、EK−0115、Hooke laboratories社)。対照群キットはCK−0115(Hooke laboratories社)である。
実験上の脳脊髄炎は以下の手順により誘導する。
開示した雌のマウス群、
‐対照群:EAEマウスの条件と同様にビヒクルを注射(実験前日より28日目まで、プラセボを毎日投与)、
‐EAE群:MOG注射(当日)+百日咳毒素を注射(当日及び1日目)、実験前日より28日目まで、プラセボを毎日経口投与、
‐EAE+陽性対照群:MOG注射(当日)+百日咳毒素を注射(当日及び1日目)、実験前日より28日目まで、デキサメタゾンを毎日経口投与、
‐EAE+治療群:MOG注射(当日)+百日咳毒素を注射(当日及び1日目)、治療は免疫付与の1日前に始め、28日目まで継続は、免疫付与の前に体重により均一化する。
総臨床スコアの顕著な改善は「EAE+治療群」のマウスにおいて見られ、特に表9に挙げた組合せから分かる。
本発明にかかる併用療法は、生体外では共培養モデルで、そして生体内ではALSマウスモデルでテストする。プロトコル及び結果はこの項で示す。
<神経及び筋肉細胞の一次共培養>
ヒトの筋肉は、健康な被験者の生検の部分から先述の方法にしたがって用意する(参考文献44)。筋肉細胞は、解離細胞(ウェル毎に10000細胞)から株化し、48ウェルプレート上に0.1%ゼラチン被膜に配置し、そしてMEM培地及びM199培地の混合からなる増殖培地で培養する。
27日目に、共培養物を、グルタミン酸塩中毒(60μM)の1時間前に、候補化合物またはリルゾールで20分間インキュベートする。そして、共培養物を洗浄し、候補化合物またはリルゾールをさらに48時間の間添加する。このインキュベーション時間後、固定されていない共培養物を、Alexa 488と結合したα-ブンガロトキシンとともに、500nmol/Lの濃度で、室温で15分間、インキュベートする。その後、共培養物は、室温で20分間、PFAにより固定する。0.1%のサポニンで透過後、共培養物は、抗ニューロフィラメント抗体(NF)でインキュベートする。
本発明の薬剤は、共培養モデルで、運動ニューロン及び運動単位を有効に保護する。さらに、薬剤を表10に挙げた併用薬剤の組合せで使用する場合、保護の向上がみられる。
実験は、雄マウスで行われる。トランスジェニック雄マウスB6SJL−Tg(SOD1)2Gur/J及びそれらの対照(それぞれSN2726及びSN2297、Jackson Laboratories社(Ben Harbor、 USA)、フランスではCharles River社より流通)は、模倣ALSの実験一式において選択する。
マウスは、生後60日目から死亡まで、ビヒクル希釈の候補薬剤治療を受ける。候補薬剤の希釈溶液は,投与開始の直前に、室温にて、水で調製される。
リルゾールは、5%シクロデキストリン内で、6mg/mlの最終濃度(各群の平均体重に調整)で飲料水に添加される。マウスは1日につき約5ml飲むので、推定投与量は、マウスの生存期間の伸びを示す用量である30mg/kg/dayである。
‐シクロデキストリンは5%の最終濃度でビヒクルとして用いられ、原液(シクロデキストリン20%)から、室温で水に希釈する。
‐併用薬剤は、毎日、経口投与する。
‐シクロデキストリンは、5%の最終濃度でビヒクルとして用いられ、原液(シクロデキストリン20%)から、室温で水に希釈する。
各マウスの臨床観察は、治療初日(生後60日)から死亡(または屠殺時)まで、毎日行われる。臨床観察は、麻痺の開始、「開脚の低下(loss of splay)」、「立ち直り反射の消失」、及び一般的な歩行観察、の行動テスト調査を含む。
疾患の改善は、本発明の薬剤及び併用薬剤で治療した罹患動物において観察された。特に、表11に挙げた併用薬剤は、疾患の異なる段階で、これら動物の臨床スコアを効果的に改善する。
本発明の併用療法は、末梢ニューロパシーの適切なモデル、すなわち、オキサリプラチン誘導ニューロパシーの急性モデル、及びオキサリプラチン誘導ニューロパシーの慢性モデルで、生体内テストする。動物、プロトコル及び結果についてこの項で説明する。
オキサリプラチン処置実験開始時に(当日)、体重が150g〜175gのスプラーグドーリーラット(CERJ、フランス)を使用する。動物は、実験中、標準的なペレット状の実験用飼料と水に自由にアクセスでき、12時間ごとの明暗周期で、温度(19.5℃〜24.5℃)及び相対湿度(45%〜65%)制御した部屋のある、アクセス制限付き動物施設で飼育する。動物はケージ毎に4または5匹飼育され、あらゆるテストの前に、1週間の順応期間を設ける。
以下のラットの4群はすべての実験に用いられる。
1群:オキサリプラチンのビヒクル(蒸留水)、腹腔内/候補組合せのビヒクル(蒸留水)経口、毎日。
4群:オキサリプラチン3mg/kg、腹腔内/候補組合せ(蒸留水)、経口、毎日x9。
急性ニューロパシーは、オキサリプラチン(3mg/kg)の単回腹腔内注射により誘導する。
すべての併用薬剤は、オキサリプラチン3mg/kgの最初の腹腔内注射の前日から投与し、そして7日目まで毎日経口投与を続ける。テスト日には(つまり、1日目及び7日目)、併用薬剤をテスト後に投与する。参考治療群の動物(ガバペンチン)はテスト日のみ投与する。
冷感異痛は、1日目(オキサリプラチン3mg/kgの最初の注射から約24時間後(オキサリプラチンの急性作用))、及び8日目(オキサリプラチンの慢性作用)に、熱非侵害受容刺激への反応を測定するアセトンテスト用いて評価する。
スチューデント検定、一側性、タイプ3を行う。有意差はP<0.05に設定する。すべての群は疾患+ビヒクル群と比較する(オキサリプラチン処置群)。平均値及び標準誤差は図に示す。
オキサリプラチンは、アセトン適用後(疾患群+ビヒクル)、時間経過で、肢の引っ込みの反応時間において顕著な低下を導いた。この低下は、ビヒクル群と比較して、1日目(オキサリプラチン誘導ニューロパシーの急性モデル)から8日目(慢性モデル)まで進行性があり、顕著である。
オキサリプラチン誘導ニューロパシーの急性モデルでテストした併用薬剤は、アセトンテストで評価した。表12は、オキサリプラチンビヒクル処置群(2群)と比較して、累積冷却スコアで顕著な低下を、そして反応時間の顕著な増加を導く併用薬剤(4群)を示す。
オキサリプラチン誘導ニューロパシーの慢性モデルに用いられる併用薬剤は、アセトンテストで評価する。
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Claims (10)
- トルセミド、またはその塩、そのプロドラッグ、その誘導体、もしくはその徐放性製剤を含み、
アルツハイマー病、アルツハイマー病関連障害、筋萎縮性側索硬化症、又はアミロイドベータ毒性に関連する神経疾患から選択される神経疾患の治療において、その治療を必要とする対象者に使用するための組成物。 - 請求項1に記載の組成物であり、スルフィソキサゾール、バクロフェン、エプレレノン、もしくはテルビナフィン、またはそれらの塩、それらのプロドラッグ、それらの誘導体、もしくはそれらの徐放性製剤から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む組成物。
- 前記請求項2に記載の組成物であり、
下記化合物、
‐バクロフェン及びトルセミド、
‐スルフィソキサゾール及びトルセミド、
‐エプレレノン及びトルセミド、
‐テルビナフィン及びトルセミド、
‐バクロフェン及びシナカルセト及びトルセミド、
‐スルフィソキサゾール及びトリメタジジン及びトルセミド及びゾニサミド、もしくは
‐スルフィソキサゾール及びメキシレチン及びトルセミド及びシナカルセト、
の組合せのうち少なくとも1つを含み、
前記組合せを構成する前記化合物のそれぞれは、それらの塩、それらのプロドラッグ、それらの誘導体、もしくはそれらの徐放性製剤であってもよい、組成物。 - 前記請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物であり、
薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む組成物。 - 前記請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物であり、
前記組成物における前記化合物を一緒に、個別に、もしくは連続して製剤化又は投与する、組成物。 - 前記請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物であり、
対象者に繰り返して投与する、組成物。 - トルセミド、またはその塩、そのプロドラッグ、その誘導体もしくはその徐放性製剤と、スルフィソキサゾールもしくはバクロフェン、またはそれらの塩、それらのプロドラッグ、それらの誘導体、もしくはそれらの徐放性製剤との組合せを含む、組成物。
- 前記請求項7に記載の組成物であり、
多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、神経因性疼痛、アルコール性神経障害、アルコール依存症、アルコール離脱症、脊髄損傷、又はグルタミン酸塩興奮毒性に関連する疾患から選択される神経疾患の治療に用いられるための組成物。 - 前記請求項7に記載の組成物であり、
下記化合物、
‐バクロフェン及びトルセミド、
‐スルフィソキサゾール及びトルセミド、
‐バクロフェン及びトリメタジジン及びトルセミド、
‐バクロフェン及びシナカルセト及びトルセミド、もしくは
‐バクロフェン及びアカンプロセート及びトルセミド、
の組合せのうち少なくとも1つを含み、
前記組合せを構成する前記化合物のそれぞれは、それらの塩、それらのプロドラッグ、それらの誘導体、もしくはそれらの徐放性製剤であってもよい、組成物。 - 請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物であり、
前記組成物における前記化合物を一緒に、個別に、もしくは連続して製剤化又は投与する、組成物。
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