CN101632665B - 一种托拉塞米口服药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含托拉塞米掩味组合物的药用组合物及其制备工艺。其特征为，托拉塞米掩味组合物中的矫味剂选自明胶、甘露醇、阿司帕坦，该药物组合物以粉末或颗粒的形式存在，可以使制剂稳定性好而且掩盖了苦味，口感较好，崩解快，吸收快，携带方便。

Description

一种托拉塞米口服药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含托拉塞米掩味组合物的药物组合物及其制备方法。将托拉塞米制备成掩味组合物，再添加其它辅料制备成托拉塞米分散片，使其迅速分散于水中，掩盖了托拉塞米的口服刺激性。

背景技术

水、电解质代谢紊乱是非常普遍且重要的临床问题，若得不到及时的纠正可使全身各器官系统特别是心血管系统、神经系统的生理功能和机体的物质代谢发生相应的障碍，严重时可导致死亡。能够影响肾小管转运功能的药物则成为治疗水、电解质代谢紊乱的重要临床工具。利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水排泄，使尿量增多的药物。临床主要用于治疗各种原因引起的水肿，也用于其他疾病，如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症等的治疗。常用利尿药按它们的效能和作用部位分为三类：1.高效利尿药主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，如呋塞米、布美他尼、托拉塞米等。2.中效利尿药主要作用于近曲小管近端，如噻嗪类、氯噻酮等。3.低效利尿药主要作用于远曲小管和集合管，如螺内酯、氨苯蝶啶等以及作用于近曲小管的利尿药，如乙酰唑胺等。消除水肿是利尿药的主要适应症，水肿常见于心、肝、肾性疾病，其病因及病理变化虽不相同，但基本表现均为细胞间液增加。Na+潴留是细胞间液增加的主要因素，利尿药通过排Na+、排水而治疗水肿。

托拉塞米是一种新型袢利尿剂，与呋塞米(速尿)的作用机制相似，主要作用于肾小管髓袢升支，抑制其对钠离子和氯离子的重吸收，但药代动力学特点不同。呋塞米吸收不完全，个体差异大。而托拉塞米半衰期长，作用时间长，患者服药的顺应性好，对改善预后有利。从理论上讲，如果一种利尿剂不能被很好地吸收，长期使用便可造成心力衰竭患者的钠储留，进而引起心脏失代偿。一项回顾性分析提示，应用托拉塞米治疗的患者总医疗花费低。另一项前瞻性随机研究入选234名住院的心力衰竭患者，随机接受托拉塞米及呋塞米治疗。随访1年发现，托拉塞米降低心力衰竭患者再住院率仅为13％，医疗费用降低。最近一项前瞻性研究入选2303名心力衰竭患者，随机接受托拉塞米或呋塞米治疗1年，随访发现，托拉塞米治疗组心力衰竭症状明显少于呋塞米治疗组。呋塞米组心源性死亡率为2.7％；托拉塞米组为1.2％，死亡率比前者低53％(P＜0.013)。非心源性死亡率无差异。呋塞米组总死亡率为3.4％；托拉塞米组为2.0％，比前者下降 41％(P＝0.035)。研究资料显示，托拉塞米改善心力衰竭患者的临床预后，使心力衰竭患者住院次数减少，生活质量提高，总医疗费用减少，值得临床推广应用。

托拉塞米在临床应用非常广泛，可应用于心、肝、肾性疾病所致的各种水肿，据报道，本品是近10多年来美国FDA首次批准的髓袢利尿药，临床应用证明是理想的高血压和各种浮肿性疾病的的一线用药，仅在美国每年就有3000万张利尿药处方，在我国高血压患病率为12％，因此研制与开发治疗高血压的一线药物愈来愈成为世界各大厂商争相竞逐的焦点，且随着临床需求量的增加，将有广阔的市场前景。

中国专利申请公开CN1520403A、CN1452613A、CN1378448A中披露了托拉塞米存在多晶型或无定形结构，中国专利申请公开CN1623987A公开了托拉塞米的制备方法。关于托拉塞米剂型的研究相对较少。中国专利CN1771945A公开了托拉塞米分散片及其制备方法和应用，采用该方案技术制备，存在着口服给患者带来较大的口服刺激性的技术缺陷。

本发明制备的托拉塞米掩味组合物的药用组合物，托拉塞米掩味组合物中的矫味剂选自明胶、甘露醇、阿司帕坦，该药物组合物以粉末或颗粒的形式存在，可以使制剂稳定性好而且掩盖了苦味，口感较好，崩解快，吸收快，携带方便。

因此，本发明人解决了托拉塞米口服刺激性问题，采用特殊制备工艺掩盖了其苦涩的口感，采用适宜辅料制备成分散片，克服了托拉塞米吸收慢代谢慢的缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的托拉塞米口服药物组合物，其特征在于：含有托拉塞米掩味组合物、填充剂、崩解剂，矫味剂和润滑剂，托拉塞米掩味组合物在口感上掩盖了托拉塞米口服引起的苦涩口感。

本发明的另一个目的是提供一种利用所述组合物制备托拉塞米药物组合物的方法。

根据本发明的一个方面，所述的填充剂选自微晶纤维素，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，所述的矫味剂选自甘露醇和香橙香精，所述的润滑剂选自硬脂酸镁。

根据本发明的一个方面，提供托拉塞米掩味组合物，所述的托拉塞米掩味组合物选自甘露醇、明胶、阿司帕坦与托拉塞米经过特殊工艺制备使分散均匀，掩蔽托拉塞米的刺激性口感，，所述的托拉塞米与甘露醇、明胶、阿司帕坦的重量配比为：1∶4∶5∶0.1或1∶5∶3∶0.1。

根据本发明的另一个方面，托拉塞米掩味组合物所述的特殊工艺为：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入托拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，即得。

根据本发明的另一个方面，提供一种制备含托拉塞米掩味组合物的药物组合物的方法，包括以下步骤：

1)将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入托拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；

2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、香橙香精、硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)将1)中制得的托拉塞米掩味组合物与2)中辅料混合均匀，压片，即得。

本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。

本发明的优势在于采用特殊工艺制备托拉塞米掩味组合物，克服了托拉塞米口服带来的刺激性口感。

本发明的优势在于采用托拉塞米掩味组合物制备分散片，使其崩解迅速，克服了吸收慢代谢慢的缺点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

(1)托拉塞米掩味组合物的制备

托拉塞米                            10g

甘露醇                              40g

明胶                                50g

阿司帕坦                            0.1g

制成                                1000片

制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入托拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；

(2)托拉塞米口腔崩解片的制备

托拉塞米掩蔽组合物                    100.1g

微晶纤维素                            70g

交联羧甲基纤维素钠                    14g

甘露醇                                13.5g

香橙香精                              0.5g

硬脂酸镁                              4g

制成                                  1000片

制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在5-7kg，即得。

实施例2

(1)托拉塞米掩味组合物的制备

托拉塞米                              10g

甘露醇                                50g

明胶                                  30g

阿司帕坦                              0.1g

制成                                  1000片

制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入托拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；

(2)托拉塞米口腔崩解片的制备

托拉塞米掩蔽组合物                    90.1g

微晶纤维素                            63g

交联羧甲基纤维素钠                    12.6g

甘露醇                                12.2g

香橙香精                              0.45g

硬脂酸镁                              3.6g

制成                                  1000片

制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在5-7kg，即得。

实施例3(对比实施例)

托拉塞米                                10g

甘露醇                                  40g

明胶                                    50g

阿司帕坦                                0.1g

微晶纤维素                              70g

交联羧甲基纤维素钠                      14g

甘露醇                                  13.5g

香橙香精                                0.5g

硬脂酸镁                                3.6g

制成                                    1000片

制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，水制粒，压片，硬度在5-7kg，即得。

选择志愿者对上述实施例的样品进行口感和分散均匀性时间检测，综合其结构，取平均值，口感及分散均匀性检测结果见表1。

表1  各实施例的口感及分散均匀性

时间                              分散均匀性      口味

批号                口感描述

(月)                              (秒)

1          口味微甜清凉甜橙香味   90              ++

实施例  2          口味微甜清凉甜橙香味   75              ++

3          味苦，刺激大           150             ---

【注】+++：极好++：好+：一般-：较差--：差---：极差

结论：将托拉塞米与甘露醇、明胶、阿司帕坦通过特殊工艺制备成掩味组合物后，有效地掩盖了药物的刺激性，并且对使用该组合物制备成分散片的分散均匀性无影响，同时其制备方法简便易行，成本低，证明了该掩味组合物具有优良的特性。

Claims (4)

1.一种含托拉塞米掩味组合物的药用组合物，其特征在于：含有托拉塞米掩味组合物、填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，所述的托拉塞米掩味组合物选自甘露醇、明胶、阿司帕坦与托拉塞米经过特殊工艺制备使分散均匀，掩蔽托拉塞米的刺激性口感，所述的填充剂选自微晶纤维素，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，所述的矫味剂为甘露醇和香橙香精，所述的润滑剂选自硬脂酸镁，所述托拉塞米掩味组合物中托拉塞米与甘露醇、明胶、阿司帕坦的重量配比为：1∶4∶5∶0.1或1∶5∶3∶0.1，所述的特殊工艺为：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入托拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，即得。

2.根据权利要求1所述的含托拉塞米掩味组合物的药用组合物，其特征在于此组合物为分散片。

3.根据权利要求1所述的含托拉塞米掩味组合物的药用组合物，其特征在于各组分为：

成分                  重量比(％)

托拉塞米掩味组合物    50％

微晶纤维素            35％

交联羧甲基纤维素钠    7％

甘露醇                6.75％

香橙香精              0.25％

硬脂酸镁              1％。

4.根据权利要求1所述的含托拉塞米掩味组合物的药用组合物的制备方法，其特征在于包括以下配制步骤：

1)将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入托拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；

2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)将1)中制得的托拉塞米掩味组合物与2)中辅料混合均匀，压片，即得。